COVİD 19 Tanısı
COVİD 19 Tanısı Nasıl Konulur? Bu çalışmada, Türkiye’de 11 Mart- 16 Temmuz 2020 tarihleri arasında, COVID-19 günlük tanısal test sayıları ve tanı konulan yeni vaka sayıları arasında kısa ve uzun süreli nedensellik analizi yapıldı.
Türkiye’de Günlük COVID-19 Test Sayısı ve Yeni Vaka İlişkisinin Kısa-Uzun Süreli Nedensellik Analizi
Klasik sıklık istatistikleri yanısıra, vektör otoregresyon (VAR) modeli, Granger nedenselliği analizi ve tam düzenlenmiş en küçük kareler (FMOLS) testi kullanıldı. Granger nedensellik analizine göre, VAR modelinin önerdiği beş gecikme uzunluğu ile günlük olarak gerçekleştirilen COVID-19 tanı testlerinin sayısı, günlük yeni vakaların nedeni olarak belirlendi. Buna karşın, günlük yeni vakaların sayısı COVID-19 test sayısının bir nedeni olarak tespit edilmedi. Sonuçlara göre, COVID-19 günlük testinden günlük yeni tanı konan vakaya doğru tek yönlü bir nedensellik olduğu sonucuna varıldı.
Uzun vadeli nedensellik ilişkisi tahmini FMOLS tarafından analiz edildi. Bağımlı değişken yeni tanı konan vaka sayısı alındığında, bağımsız değişken test sayısında uzun dönemde meydana gelen %1’lik bir artışın, yeni tanı alan vaka sayısında %0.71 artış sağlayacağı tespit edildi. Test sayısı ile yeni tanı konan vaka sayısı arasında pozitif bir ilişki bulundu. Eğer denkleme uzun dönem eşbütünleme katsayıları da eklenir ise %1’lik bir COVID-19 test sayısı artışının, %0.47 yeni tanı alan vaka sayısında artışa neden olabileceği öngörüldü.
Çin’in Wuhan şehrinden 12 Aralık 2019'de ilk SARS benzeri hastalığın bildirilmesi ve ardından genom analizi ile korona virüs olduğunun tespitinden kısa bir süre sonra 12 Ocak 2020'de Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından COVID-19 olarak adlandırıldı. 11 Şubat 2020'de ise uluslararası koronavirüs çalışma grubu etkeni SARS grubu virüs olması nedeniyle de SARS-Cov-2 olarak adlandırıldı. Bir ay sonra, 11 Mart 2020'de WHO’nun pandemi ilan ettiği gün de Türkiye'deki ilk resmi vaka tespit edildi ( ).
Erken tanı koymak bütün salgın hastalıklar için önemlidir. COVID-19 tanısı için kullanılan laboratuvar testlerinin iki grubu vardır. İlk grupta viral RNA genomunu veya proteinlerini tespit edenler yer alır. Bu testler yeni enfeksiyonun tespiti için kullanışlıdırlar. Yine de enfeksiyonun ilk günlerinde daha az tanısaldırlar. Viral RNA sıklıkla kantitatif real-time, reverse transkriptaz, PCR yöntemi ile tespit edilir. COVID-19 tanısının erken konması hastalığın tedavisi ve bulaşmasının azaltılması açısından önemlidir. Bu amaçla tüm dünyada ve ülkemizde ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (rT-PCR) testi ve serolojik testler yapılmaktadır.
Prensip olarak da herkese test yapılmamakta ve WHO önerileri doğrultusunda ve Sağlık Bakanlığının güncellemeleriyle, klasik belirtiler yanında zaman içerisinde sebebi açıklanamayan birçok semptomlu (baş ağrısı, ishal, koku kaybı gibi) kişilere ya da COVID-19 tanısı olan kişilerin temaslılarına tanısal amaçlı COVID-19 rT-PCR testi yapılmaktadır.
Ne yazık ki, COVID-19 için rT-PCR testinin yalancı pozitif ve negatiflik oranları vardır. Bu sebeple de test sonucuna bakıp kesin olarak virüs yok veya var demek mümkün olamamaktadır. Bu yönüyle testler tanısal amaçlı yararlıdır ancak sonuçları olasılık yönünden değerlendirilmelidirler.
Yine de COVID-19 rt-PCT testlerinin analitik sensitivitesi yüksektir ve çok az miktardaki viral SARS-Cov-2-RNA tespit edilebilmektedir. COVID-19 rT-PCR testlerinin sensitivitesi %50-70 kadar düşük tespit edilmişken, spesifitesi %99 ile oldukça yüksektir.
COVID-19 rT-PCR testleri genelde hızlı çalışılır ve genellikle sonuçlar üç saat gibi kısa bir sürede çıkabilir ( ). Ancak test örneklerin alınması, laboratuvara uygun koşullarda ulaştırılması, teste tabi tutulması ve raporlanması gibi zaman alan süreçlere tabidirler. Buna ek olarak tanısal yapılan COVID-19 rT-PCR testleri ve yeni vaka sonuçları, günlük bir düzen içinde açıklansa da, test örnek alımları, sonuçların raporlanması daima aynı takvim gününe ait olmamakta ve önceki günlerden sonraki günlere testlerin kaymaları ve birikimleri olmaktadır. Pozitif çıkan sonuçlara göre de o günkü yeni vakaların sayısı bildirilmektedir.
Bizim günlük olağan bir ilişki olarak düşündüğümüz test sayısı ve yeni vaka sayısı nedenselliği, anlaşılacağı üzere zorunlu zamansal kaymalar içermektedir. Diğer yandan testlerin yanılgı payları içerisinde pozitif çıkan bazı hastalar yalancı pozitif olabileceği gibi, negatif çıkan bazı kişiler de aslında virüs taşıyabilmekte ya da enfekte olabildiği halde yalancı negatiflik hanesinde yer alabilmektedir.
Sonraki gün veya günlerde tekrarlanan testlerde de bu kişiler pozitif hasta sayısı içine eklenmektedir. Bu çalışmanın amacı günlük bildirilen ve Sağlık Bakanlığınca açıklanan COVID-19 rT-PCR test sayısı ile o gün yeni tanı aldığı belirtilerek açıklanan sayılar arasındaki nedensel ilişkiyi kısa ve uzun vadeli olarak zaman serileri analizi yöntemleri ile incelemektir. Aynı zamanda görünmeyen test uygulama-sonlanma-tanı koyma süreçlerinin oluşturduğu zaman kaymalarının yeni vaka tanısı koymaya yansıma ilişkisini araştırmaktır. Diğer bir amaç da günlük test sayısının artışının yeni vaka sayısını arttırdığını düşünmemize karşın, vaka sayısının filyasyon ekiplerinin tespitleri ile de temaslılara yüksek oranda ulaşılması test sayısını geri dönüşlü arttıracaktır. Bu şekilde iki yönlü görünen nedensel ilişkinin olup olmadığını analiz etmektir. Son olarak bir bütün olarak yeni vaka, test sayısı, yoğun bakımdaki hasta ve vefat sayıları arasındaki kısa vadeli nedensel ilişkileri incelemektir.
GEREÇ VE YÖNTEMLER
İstatistiksel Yöntemler
Çalışma için Türkiye’de COVID-19 vakaların ilk tespit edildiği 11 Mart - 16 Temmuz 2020 arasındaki 127 günlük Sağlık bakanlığı tarafından açıklanan resmi veriler kullanıldı. Bu çalışmanın kapsadığı tarihler arasında 4.149.909 COVID-19 rT-PCR testi yapıldı, toplam 216.873 kişiye tanı kondu, 198.820 kişi iyileşti ve toplamda 5440 kişi vefat etti. Analiz için kullanılan test sayısı 4 milyonun üzerinde yüksek bir değerdir. Bu veriler Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığının resmi web sitesinden günlük tekil testler olarak elde edildi. Açık verileri üzerinden istatistiksel analiz yapıldığı için etik kurul onayına gerek görülmedi.
Verilerin analizi için ileri istatistiksel testlerden önce klasik istatistiksel yöntemlerle (ilk vakadan 7 gün sonra günlük test sayısı düzenli açıklanmaya başlandığı için) 127 günlük verilerde günlük test sayısı, günlük vaka sayısı, günlük ölüm, yoğun bakım ve vantilatöre bağlı hasta sayısı korelasyon katsayıları ve anlamlılığına bakılarak ilişkisellikleri araştırıldı. Bu amaçla Pearson momentleri korelasyon katsayı değerleri hesaplandı. Aynı veriler üzerinden günlük test COVID-19 rT-PCR sayısı ve yeni tanı konan vaka sayısı arasındaki basit regresyon eşitliği araştırılarak, günlük yapılan test sayısının yeni vakayı belirleme gücü tespit edildi.
Günlük COVID-19 rT-PCR test ve günlük yeni vaka sayısı kısmen rastsal (stokastik) olan iki ayrı zaman serisi grubunu oluşturmaktadır. Korelasyon ve regresyondan farklı olarak, zaman serileri analizi X ile Y arasındaki fonksiyonel ilişkiyle değil, Yt ile Yt-(1,2,…t) arasındaki ilişkiyle ilgilenir. RT-PCR testi teması olan kişilere ve şüpheleri kişilere uygulandığından, rT-PCR test sayıları sürekli olarak, geniş bir aralıkta değişmektedir (en düşük 1981 test ve en çok 57.829 test/gün). Aynı zamanda da salgınının başından sonra ülke içinde birçok merkezde testin yapılabilirliğinin artması nedeniyle de günlük test sayısında yükselen trend ortaya çıkmaktadır.
Bu şekilde günlük COVID-19 rT-PCR test sayısının zamanla artışı bir trende ve değişen varyansın da seride durağanlıktan uzaklaşmaya neden olacağı tahmin edilebilir. Bu nedenlerle verilerin tümünün (zaman serilerinin) log10(x) dönüştürmeleri yapıldı. Zaman serilerinde log10(x) dönüşümleri bağımlı ile bağımsız değişken sürekli artan eğilimde ise modeli doğrusallaştırmak için klasik istatistik yöntemlerde yaygın kullanılmaktadır. Bu dönüşüm üzerinden zaman serisi modeli oluşturularak analizler yapıldı.
Serilerin Durağanlık Analizi
Günlük COVID-19 rT-PCR test sayısı ve yeni vaka sayısı zaman serileri durağanlığı demek; belirli bir zaman boyunca değişmeyen sabit bir ortalamaya, sabit bir varyans ve k gecikme uzaklığına bağlı olarak sabit bir kovaryansa sahip olması şeklinde ifade edilmektedir ( ). Diğer yandan bir zaman serisinin ortalaması, varyansı ve kovaryansı zaman boyunca sabit kalıyorsa serinin durağan olduğu kabul edilir. Durağan olmayan serilerde, seride bazı dönemlerinde büyük dalgalanmalar görülebilir ve salgın durumlarında insan davranışları çok değişken olduğundan, test sayısı ve yeni vaka tespitinde de dalgalanmaya neden olur.
Bu tür dalgalanmalar gösteren seriler “durağan olmayan zaman serileri” kabul edilir. Diğer yandan, zaman serilerinden öngörüm/tahmin yapabilmek için seriye düzensiz görünüm veren hareket veya dalgalanmaların düzeltilmesi gerekir. Düzensiz hareketler; varlığı daha önceden tahmin edilemeyen, etkisini devamlı olarak göstermeyen bazı olaylar sonucunda ortaya çıkar. COVID-19 salgını sürecinde uygulanan hafta sonu, dini ve resmi bayramlarda sokağa çıkma yasaklarının günlük COVID-19 rT-PCR test sayısı ve yeni vaka sayısında gecikmeli ama düzensiz dalgalanmalara neden olabileceği tahmin edilebilir.
Zaman serilerinin durağan olup olmadığı (ya da birim köklü olup olmama) durumu Augmented Dickey Fuller (ADF) testi ile ortaya konulabilmektedir. Bu istatistiksel test üç farklı regresyon denklemi ile ifade edilebilmektedir.
Sabit terimin ve trendin olmadığı modellerde
〖∆Y〗_(t )=〖δY〗_(t-1)+ ∑_(i=1)^m▒〖α_i 〖∆Y〗_(t-i)+ε_t 〗
Sabit terimin bulunduğu modellerde
〖∆Y〗_(t )=〖β_1+δY〗_(t-1)+ ∑_(i=1)^m▒〖α_i 〖∆Y〗_(t-i)+ε_t 〗
Sabit terimin ve trend bulunan modellerde
〖∆Y〗_(t )=〖β_1+β_2 t+δY〗_(t-1)+ ∑_(i=1)^m▒〖α_i 〖∆Y〗_(t-i)+ε_t 〗
gösterildiği şekilde modellenebilmektedir (14).
Testinin genel hipotezi H0: