Dizi 1958 yılında, New Yorkun Yukarı Batı Yakasında yaşayan, harika bir aileye sahip sıradan bir ev hanımı olan Miriam Midge Maiselın hayatının birden bire nasıl değiştiğini işlemektedir. Mrs. Maisel hayatını tamamen eşi Joel Maisela (Michael Zegen) ve eşinin eğlence için yaptığı stand-up gösterilerinin başarısına adamıştır. Eşi Joel Maiselın onu terk etmesiyle birlikte Miriamın hayatı adeta bir dönüm noktasına girer ve her şey terk edildiği akşam kendisini sahnede başından geçen olayları komik bir şekilde anlatırken, birdenbire alkışları toplamasıyla başlar.