Giriş
Preeklampsi (PE), kardiyovasküler, hepatik ve renal sistemleri etkileyen, artmış maternal, perinatal morbidite ve mortalite ile ilişkili multisistemik bir sendromdur.[1–4] Prevalansının dünya genelinde ortalama %4.6 (%2.7–8.2) olduğu tahmin edilmektedir.[5] Obstetrik komplikasyonlara bağlı maternal ölümlerin %10–15’i preeklampsi/eklampsi ile ilişkilidir.[1]
Preeklampsi, daha önceden normotansif olduğu bilinen bir kadında gebeliğin 20. haftasından sonra yeni başlangıçlı hipertansiyona proteinüri veya hedef organ hasarının eşlik etmesi olarak tanımlanır. Proteinürinin şiddeti PE’nin şiddeti ile orantılı değildir. Bu nedenle PE yönetiminde proteinürinin miktarı yol gösterici olmamalıdır.[6–8] Klinik bulgusu olan kadınların %10’unda proteinüri yoktur ve eklampsi tanısı almış kadınların %20’sinin nöbetten önceki haftada idrarlarında önemli miktarda proteinüri tespit edilmemiştir.[9,10] Proteinüri miktarı PE tanısından bağımsız olarak 3. trimesterde artış göstermektedir. Dipstick idrar analizi özellikle önemli miktardaki proteinüriyi belirlemek için düşük sensitiviteye (%22’den %86’ya kadar değişen) sahiptir. Dipstick testte 1+ ve üzeri proteinüri saptanan gebelerde 24 saatlik idrar analizi, proteinüri miktarını belirlemede altın standarttır.
Proteinüri, genellikle preeklampsinin geç klinik bulgusu olmasına rağmen bazı kadınlarda tansiyon yüksekliği olmadan sadece proteinüri ortaya çıkabilir ve bu durum izole gestasyonel proteinüri (İGP) olarak adlandırılır. İGP’nin preeklampsi hastalık spektrumunun bir parçası olup olmadığı belirsizdir. PE’nin klasik biyolojik markerları olan, çözünebilir FMS-like tirozin kinaz 1 (s Flt-1) ve çözünebilir endoglin düzeyleri izole proteinürili gebe kadınlarda orta düzeyde (normal gebelik ve PE arasında) artış gösterir.[11,12] Gebelerdeki izole proteinürinin PE’ye ilerlemesini değerlendiren klinik çalışmalar kısıtlıdır. Ancak yapılan bazı klinik çalışmalara göre eklampsi tanısı alan gebelerin bir kısmının ilk konvülsiyondan önceki hafta içinde sadece proteinüri bulgusunun olduğu gösterilmiştir.[13,14] Bazı klinik çalışmalar ise gebelerdeki izole proteinürinin hafif PE’nin bir türü olduğunu ileri sürmektedir.
İzole gestasyonel proteinürinin PE ile olan ilişkisi tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenle çalışmamızda İGP saptanan gebelerin PE’ye ilerleme oranları, PE gelişen ve gelişmeyen gruplarda maternal ve perinatal sonuçların karşılaştırılması ve her iki gruptaki risk faktörleri arasındaki ilişkiyi ortaya koymak amaçlanmıştır.
Yöntem
Bu retrospektif çalışmaya hastanemiz gebe izlem polikliniğine Aralık 2013 – Aralık 2014 tarihleri arasında rutin antenatal takip amacıyla başvurmuş olan 24–34 gebelik haftasındaki 57 gebe dahil edildi. Daha öncesinde bilinen renal ve otoimmun hastalığı olanlar, kronik hipertansiyon (HT), pregestasyonel diabetes mellitus ve üriner sistem enfeksiyonu, intrauterin fetal ölüm olan gebeler ve multipl gebelikler çalışma dışı bırakıldı. Çalışma için Zeynep Kamil Hastanesi yerel etik kurulundan onam alındı.
Rutin antenatal takip kapsamında kan basıncı ölçümü, tam idrar tahlili ve vücut ağırlığı ölçümü yapılmaktadır. Sistolik kan basıncının (KB) 140 mmHg ve üzeri ve/veya diastolik KB’nın 90 mmHg ve üzeri saptanması HT olarak tanımlanmaktadır. Rastgele alınan spot idrar örneğinde, eritrosit ve lökosit olmadan 1+ ve üzeri protein saptanan, daha önce yapılan idrar analizlerinde proteinüri bulgusuna rastlanmayan ve normotansif (sistolik KB <140 mmHg, diastolik KB <90 mmHg) hastalardan 24 saat idrar örneği biriktirmeleri istenmiştir. 24 saatlik idrarda 300 mg/gün üzeri protein olup ve KB yüksekliği olmaması izole gestasyonel proteinüri (İGP) olarak adlandırıldı. Bu hastaların devam eden antenatal takiplerinde yeni başlangıçlı KB yüksekliği olup PE gelişen grup P-PE (proteinüri başlangıçlı PE) grubu olarak tanımlandı. Her iki hasta grubu (İGP ve P-PE) proteinüri saptandıktan sonra en az haftada 1 defa poliklinik kontrolüne çağrılmış olup, her antenatal muayene sırasında tam kan sayımı, rutin biyokimya analizi çalışılmıştır. Buna dayanarak proteinürinin başladığı hafta ve PE gelişen grupta ek olarak KB yüksekliğinin olduğu hafta kaydedildi.
İstatistiksel yöntem
Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, medyan en düşük, en yüksek, frekans ve oran değerleri kullanıldı. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov Smirnov test ile ölçüldü. Nicel verilerin analizinde bağımsız örneklem t testi, Mann-Whitney U testi kullanıldı. Nitel verilerin analizinde ki-kare test, ki-kare koşulları sağlanmadığında Fisher testi kullanıldı. Korelasyon analizinde Spearman korelasyon analizi kullanıldı. Analizler SPSS 22.0 programı (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) ile yapıldı.
Bulgular
Çalışma kriterlerine uyan toplam 57 gebe kadının %26’sında (n=15) ilerleyen gebelik haftalarında hipertansiyon geliştiği gözlendi ve bu grup P-PE grubu (Grup 1) olarak adlandırıldı. Geri kalan 42 (%74) hastada ise KB yüksekliği gelişmemişti ve bu grup da İGP grubu (Grup 2) olarak sınıflandırılarak hastalar 2 gruba ayrıldı. Çalışmaya dahil edilen 2 hasta grubunun maternal demografik özellikleri karşılaştırıldı. Grup 1’de maternal yaş ortalaması 31.7±6.4 yıl ve Grup 2’de 28.8±5.4 yıl olarak bulundu. Hastaların gebelik öncesi boy ve kilolarına göre hesaplanan beden kitle indeksi (BKİ) değeri her iki grupta da PE için risk faktörü olarak kabul edilen 26.1 kg/m2’nin üzerinde idi. Her iki grupta hastaların yaşı, parite durumu, önceki gebelikte PE öyküsü, sigara kullanım oranı anlamlı (p>0.05) farklılık göstermedi. Grup 1’de pregestasyonel BKİ değeri Grup 2’den anlamlı (p<0.05) olarak daha yüksek bulundu. Tablo 1’de hastaların ortalama 24 saatlik idrarda protein miktarları, her iki grup için ortalama proteinüri başlangıç haftası ve Grup 1’de PE gelişen hafta gösterilmiştir.
İzole gestasyonel proteinüri olan grupta ortalama proteinüri başlangıç haftası 28.2±2.8 hafta olarak, P-PE olan grupta ise proteinürinin görülmeye başladığı ortalama gebelik haftası 29.1±3.3 hafta olarak bulundu (Tablo 1). Grup 1’de KB yüksekliğinin başladığı ortalama gebelik haftası 32.8±3.8 (sınırları 26–38 hafta arası) olarak tespit edildi. Yine bu grupta proteinüri geliştikten ortalama 3.7 hafta sonra PE geliştiği saptandı. Bu grupta proteinüri başlangıç haftası ile PE’nin geliştiği hafta arasında ilişki gösterildi.
Proteinüri başlama haftası ile preeklampsi haftası arasında anlamlı (p=0.033, r=0.552) hafif pozitif korelasyon mevcuttu. Hastaların laboratuvar testlerinde, her iki gruptaki AST, ALT, LDH, ürik asit, kreatinin ve trombosit değerleri karşılaştırılmış olup iki grup arasında trombosit, kreatinin, AST, ALT, LDH, ürik asit değeri anlamlı (p>0.05) farklılık göstermedi (Tablo 2).
Her 2 hasta grubunda 24 saatlik idrarda proteinüri miktarı ile laboratuvar değerleri arasındaki ilişki incelendi (Tablo 3). 24 saatlik idrar miktarı ile ile trombosit, kreatinin, AST, ALT değeri arasında (p>0.05) korelasyon yoktu. Maternal komplikasyonlar ve sonuçlar incelenmiş olup, her iki grupta maternal mortalite izlenmedi. Şiddetli PE bulguları olarak kabul edilen pulmoner ödem, renal yetmezlik (serum kreatinin >1.2), eklampsi, nörolojik bulgular her iki hasta grubunda da görülmedi. Erişkin yoğun bakım ünitesi ihtiyacı her 2 grupta da olmadı. Grup 1’deki 15 hastanın %13’ünde (n=2) hipertansiyonun şiddetlenmesi (sistolik KB’nin ≥170 mmHg, diastolik KB’nin ≥110 mmHg olması) ve %20’sinde (n=3) HELLP sendromu gelişmesi nedeniyle gebelik haftasına bakılmaksızın acil doğum kararı verildi.
Grup 1 ve 2’de doğum şekli dağılımı arasında anlamlı bir fark saptanmadı, ancak her iki grupta da sezaryen ile doğumun normal doğumdan daha fazla olduğu görüldü. Ortalama doğum ağırlığı her iki grup arasında anlamlı farklılık (p>0.05) göstermedi. 2500 gramın altında doğum kilosu olanlar, Grup 1 için %67 (n=10) iken Grup 2 için %57 (n=24) bulundu. Ortalama doğum haftası Grup 1’de 34.6±3.1 hafta, Grup 2’de ise 36.5±2.8 hafta olarak bulunurken olup Grup 1’de doğum haftası Grup 2’den anlamlı (p<0.05) olarak daha düşüktü. Grup 1’de 15 hastanın 9 tanesi (%60) 37 haftanın altında doğum yaparken, Grup 2’de 42 hastadan 20 tanesi (%48) 37 haftanın altında doğum yapmış idi. Grup 1 ve Grup 2’de Apgar 1. ve 5. dakika değerleri, Apgar 5. dakikada 7’nin altında olan yenidoğan oranı, perinatal mortalite oranı anlamlı (p>0.05) farklılık göstermedi (Tablo 4).
Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde yatış sırasında mekanik ventilatör ihtiyacı, RDS oranları arasında anlamlı bir fark izlenmedi. İntraventriküler kanama, nekrotizan enterokolit ve sepsis her iki hasta grubunda da görülmedi. Yine erken/geç neonatal mortalite her iki grupta da izlenmemiş olup Grup 1’de sadece 1 fetüste takipler sırasında inutero mort durumu gelişmiştir. Proteinüri başlangıç haftası ile doğum haftası arasında anlamlı (rs=-0.010; p=0.939) korelasyon yoktu.
Tartışma
2013 yılında American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG), preeklampsi tanısı için yeni kriterler tanımlamış ve bu kriterlerde proteinüriyi PE için esansiyel kriter olmaktan çıkarmıştır. Ayrıca şiddetli PE kriterleri arasına ağır proteinüri varlığı (5 gram/gün) dahil edilmemiştir. Buna rağmen PE’li kadınların çoğu proteinüri varlığı ile tanı almaktadırlar. Bu nedenle gebelikte proteinüri taraması önemlidir. Daha önceden bilinen bir hastalığı olmayan sağlıklı bir kadında, 20. gebelik haftasından sonra başlayan izole proteinürinin patogenezi net olarak aydınlatılamamıştır. Gebelerdeki izole proteinürinin, PE hastalık spektrumunun bir parçası mı yoksa gebelikteki fizyolojik renal değişikliklerin bir sonucu mu olduğu tartışmalıdır. Konsepsiyon öncesi bilinen bir renal hastalığa bağlı gebelikte alevlenen prooteinürinin artmış kötü obstetrik sonuçlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Buna rağmen izole gestasyonel proteinürinin obstetrik sonuçları iyi bilinmemektedir. Günümüzde izole proteinüri gebelerin ilerleyen gebelik haftalıklarında PE’ye ilerleme riskini tanımlayan prospektif bir çalışma yoktur ve yapılan retrospektif çalışmalar da kısıtlıdır.
Bu durum ilk kez 2008 yılında literatüre girmiş olup, Morikawa ve ark.’nın yapmış oldukları çalışmada, hipertansiyon yokluğunda proteinüri gelişen 37 kadının 19’unda (%51) ilerleyen gebelik haftalarında HT geliştiği saptanmıştır.[15] Buradaki 37 hastanın ortalama proteinüri başlangıç haftası 32.8±4.8 bulunmuş olup, bunların 19’unda (%51) ortalama 33±4.7 gebelik haftasında HT gelişmiş ve P-PE tanısı konmuştur. İzole proteinüri tanısı alan gebelerin proteinüri başlangıç haftaları ile PE haftası ilişkili bulunmuştur. P-PE’li grupta proteinüri ile PE gelişmesi arasındaki geçen süre ortalama olarak 2.1±1.7 haftadır. Proteinüri başlangıç haftası ile doğuma kadar geçen süre arasında ise anlamlı fark bulunmamıştır. P-PE gelişen grupta, ortalama gebelik süresi 35.1±4.1 hafta bulunmuş olup, %57.9 hasta 37. gebelik haftasından önce, %26.3 hasta ise 33. gebelik haftasından önce erken doğum yapmışlardır. İGP olan grupta ise ortalama doğum haftası 38.3±1.4 olarak saptanmıştır.[15]
2009’da Holston ve ark. gestasyonel proteinürinin obstetrik sonuçlarını ve serumda anjiyogenik faktörlerin değişimini araştırdıkları olgu-kontrollü bir çalışmada, kötü obstetrik sonuçların nadir olduğunu ve serumdaki anjiyogenik faktör düzeylerinin PE ile benzer olduğunu bularak, İGP’nin hafif PE’nin bir varyantı olduğu hipotezini desteklemişlerdir.[11]
Macdonald-Wallis ve ark. yapmış oldukları bir çalışmada, PE için tanımlanmış olan risk faktörlerinin, normal term gebelikte meydana gelen proteinüri ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır.[16] 11.651 olgu ile yaptıkları çalışmada, artmış gebelik öncesi BKİ, genç yaş, nulliparite ve ikiz gebelik risk faktörlerinin varlığı ile gebelikte herhangi bir proteinüri çeşidi arasında artmış ilişki saptamışlardır. Sigara ve proteinüri gelişimi arasında ise negatif bir ilişki olduğunu ortaya koymuşlardır. Bunların sonucu olarak da tanımlanmış PE risk faktörlerinin sağlıklı term gebelerde proteinüri ortaya çıkması ile ilişkili olduğunu saptayıp, İGP’nin PE’nin erken bir bulgusu olabileceği hipotezini desteklemişlerdir.
2011 yılında ise Yamada ve ark., 2 olgu sunumu yayınlamışlar ve gebelerdeki izole proteinürinin, şiddetli PE’nin başlangıç belirtisi olabileceğini belirtmişlerdir.[17] Protein miktarı 24 saatlik idrarda 300 mg/gün’ün üzerinde ve normotansif olan bu iki olgudan birinde dekolman plasenta, diğerinde ise posterior reversibl ensefalopati geliştiğini yayınlamışlardır ve bunun sonucu olarak da izole proteinürinin gebelerde kötü sonuçlarla birlikte olabileceğini belirtmişlerdir.[17]
Literatürde bu konu ile yapılmış olan son çalışma ise 2015 yılında yayınlanmıştır. Shinar ve ark., yaptıkları retrospektif kohort çalışmasında, 2009–2014 yılları arasındaki 5 yıllık sürede toplam 99 izole proteinüri tanısı almış kadının %21’inde (n=21) PE geliştiğini saptamışlardır. Özellikle primipar ve yüksek miktarda proteinürisi mevcut olan İGP’li gebelerin PE için artmış risk taşıdıklarını, bu nedenle de doğum sonrasına kadar yakın takip edilmeleri gerektiğini vurgulamışlardır.
Bizim yapmış olduğumuz çalışmada, 57 izole proteinürili gebe kadının %26’sında (n=15) ilerleyen gebelik haftalarında PE gelişmiştir. Ancak, proteinürinin PE’nin geç klinik bulgusu olduğunun kabul edilmesi göz önüne alınırsa bu önemli bir orandır. PE hiçbir semptomu ve KB yüksekliği olmayan kadınlarda sadece proteinüri ile ortaya çıkabilir. Yine proteinüri başlangıç haftası da bizim çalışmamıza göre her iki grupta da benzer olarak bulunmuştur.
Bu çalışmada preeklampsi için tanımlanmış olan risk faktörlerini her iki hasta grubunda karşılaştırarak bu risk faktörlerinin benzer olup olmadığını bulmayı amaçladık. Daha önceden bilinen kronik bir hastalığı bulunmayan, tekil gebelikleri çalışmamıza dahil ettik. İki grubu PE için tanımlanmış olan risk faktörlerinden yaş (45 y), parite, gebelik öncesi BKİ, önceki gebelikte PE öyküsü olup olmaması açısından karşılaştırdık. İki grup arasında gebelik öncesi BKİ değerleri arasında anlamlı farklılık saptansa da, her iki grupta da BKİ’nin PE için tanımlanmış risk faktörlerinde olduğu gibi 26.1’in üstünde olduğunu gördük. Her iki grup arasında maternal yaş, önceki gebelikte preeklampsi öyküsü, sigara kullanımı ve parite açısından anlamlı fark saptamadık. PE risk faktörlerinden farklı olarak multipar hastaların daha önceki gebeliklerinde PE öyküsü olmayanlarının oranını daha yüksek bulduk. Ayrıca iki grupta da sigara içmeyenlerin oranını daha yüksek bulduk.
Proteinüri başlangıç haftası ile P-PE gelişme haftası arasında pozitif korelasyon saptadık. Kadınların %73’ünde proteinüri başladıktan sonra en geç 3 hafta içinde PE meydana gelmişti. Proteinüri ne kadar erken başlarsa PE de aynı şekilde erken gebelik haftasında ortaya çıkabilecektir. Erken başlangıçlı PE’de düşük doğum ağırlıklı fetüs oranı geç başlangıçlı PE’ye göre yüksektir.[18] Ayrıca erken başlangıçlı PE’nin daha yüksek fetal ölüm, perinatal ölüm ve ciddi neonatal morbidite ile ilişkili olduğu saptanmıştır.[19,20] İzole proteinüri saptanan gebelerde ilk başta KB yüksekliği olmasa bile antenatal takip sıklığını arttırmak faydalı olabilir. Yine Yamada ve ark.’nın çalışmasına benzer şekilde proteinüri başlama haftası ile doğum haftası arasında pozitif korelasyon saptamadık. Aynı çalışmaya benzer şekilde, çalışmamızda Grup 1’de doğum haftasını Grup 2’den anlamlı (p<0.05) olarak daha düşük bulduk.[17] Grup 1’deki daha erken ortalama doğum haftası bulgusu, bunun nedeninin P-PE’nin şiddetlenerek acil preterm doğum gerektirdiği durumunu düşündürebilir. İzole proteinüri saptanan gebelerde durumun P-PE’ye mi ilerleyeceği ya da aynı mı kalacağının önceden ayrımını yapabilmek bu hastaların yönetiminde önemlidir. Bunun dışında ağır PE belirtilerinin İGP’li gebelerde görülmemesi izole proteinürinin hafif PE’nin bir varyantı olabileceğini düşündürebilir ve yönetim hafif PE’de yapılan ile benzer olabilir.
Sonuç
Preeklampsi tüm dünya genelinde artmış maternal ve perinatal morbidite ve mortalite ile ilişkili bir gebelik komplikasyonudur ve bazen hipertansiyon olmadan sadece izole proteinüri varlığı ile bulgu verebilir. Özellikle erken gebelik haftalarında İGP saptanan gebelerin antenatal takiplerinin düzenli ve sık aralıklarla yapılmasında fayda vardır çünkü bu gebelerin bir kısmında takip eden haftalarda PE gelişerek preterm doğumlara yol açabilir. Bizim yaptığımız çalışma gebelerdeki izole proteinürinin özellikle proteinüri başlangıçlı PE ile hem risk faktörleri hem de perinatal sonuçlar açısından benzer olduğunu göstermiştir. Bulgularımızı doğrulamak ve yeni takip ve tedavi modaliteleri geliştirmek için daha yüksek olgu sayılı çalışmalara ihtiyaç vardır.