Theodore yalnızlaşmanın alışkanlığa dönüştüğü ileriki bir dönemde, gönül işlerini çözmeye çalışan bir mektup yazarıdır. Theodore’un kendi yalnızlığını çözme yöntemi ise bu iş için özel olarak hazırlanmış bir işletim sistemi ile ilişkiye başlamak olacaktır.
Ekonomik bir çıkmazın içerisinde olan kuklacı Craig yeni girdiği sevimsiz işinin ofis katında, film yıldızı olan John Malkovich’in kafasına açılan bir portal keşfeder. Bu keşif herkes için açık bir yıkıma dönüşecektir.