Yeni terapötik, bağırsaklarda düzeni sağlayan bir molekülü hedefleyerek inflamatuar bağırsak hastalığını tedavi etme potansiyeline sahiptir.
Salk Enstitüsü bilim adamları, bağırsakta bir ana sıfırlama anahtarı gibi davranan yeni bir ilaç geliştirdiler. FexD olarak adlandırılan bileşiğin daha önce farelerde yağ yaktığı, kolesterolü düşürdüğü ve kolorektal kanseri önlediği bulunmuştur. Şimdi ekip, FexD’nin enflamatuar bağırsak hastalığının fare modellerinde bağırsak iltihabını da önleyebileceğini ve tersine çevirebileceğini bildiriyor. Çalışma 12 Aralık 2022’de dergide yayınlandı. Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı.
Araştırmanın kıdemli yazarı Salk Profesörü Ronald Evans, “Salk tarafından geliştirilen ilaç FexD, sindirim sistemine dengeyi yeniden sağlamak ve şu anda yönetimi çok zor olan iltihaplı hastalıkları tedavi etmek için yeni bir yol sağlıyor” diyor. Evans aynı zamanda Salk’ın Gen İfade Laboratuvarı’nın direktörü ve March of Dimes Moleküler ve Gelişimsel Biyoloji Kürsüsü başkanıdır.
Hem Crohn hastalığını hem de ülseratif koliti içeren inflamatuar bağırsak hastalığının (IBD), CDC tarafından Amerikan yetişkinlerinin yaklaşık %1,3’ünü (yaklaşık 3 milyon kişi) etkilediği tahmin edilmektedir. Bağırsaktaki sitokinler olarak bilinen aşırı bağışıklık hücreleri ve inflamatuar sinyal molekülleri ile gastrointestinal sistemin kronik enflamasyonu ile karakterize edilen bir durumdur. Mevcut tedaviler çoğunlukla ya tüm bağışıklık sistemini baskılayarak ya da tek tek sitokinleri hedef alarak çalışır. Sadece bazı hastalar için etkilidirler ve çok sayıda önemli yan etki taşırlar.
Evans’ın laboratuvarı, yirmi yılı aşkın süredir Farnesoid X reseptörü (FXR) üzerinde çalışıyor. FXR, yiyecekleri sindirmeye ve besin maddelerini emmeye yardımcı olmak için sindirim sistemine iletilen safra asitlerini algılayan bir ana düzenleyici proteindir. FXR, yemeğin başında safra asitlerinde bir değişiklik saptadığında, sindirim, kan şekeri ve yağ metabolizması ile ilgili düzinelerce hücresel programı açıp kapatarak vücudu bir yiyecek akışına hazırlar.
Evans ve meslektaşları, 2015 yılında bağırsakta FXR’yi aktive eden fexaramine adlı bir hap geliştirdiler. Başlangıçta hapın kilo alımını durdurabildiğini ve farelerde kan şekerini kontrol edebildiğini gösterdiler. 2019’da, fexaramine’in güncellenmiş bir sürümünün (FexDan) bağırsaktaki kök hücrelerde kanserle ilişkili değişiklikleri de önlediğini gösterdiler. Çalışmaları, FXR’nin inflamasyonu düzenlemede de rol oynadığını öne sürdü.
“Her yemek yediğinizde, bağırsak hücreleriniz yeni moleküllerle karşılaştıkça bağırsağınızda az miktarda iltihaplanmaya neden oluyorsunuz. FXR, normal beslenme sırasında inflamasyonun kontrol altında kalmasını sağlıyor,” diyor yeni makalenin yazarlarından Kıdemli Bilim Adamı Michael Downes.
Yeni çalışmada Evans’ın grubu, FXR’yi aktive etmenin iltihaplanma kaynaklı hastalıklarda semptomları hafifletmek için kullanılabileceğini keşfetti. Araştırmacılar, IBD’li farelere bağırsak iltihabının başlamasından önce veya sonra günlük bir oral FexD dozu verdiğinde, ilaç iltihabı önledi veya tedavi etti. FexD, FXR’yi etkinleştirerek doğuştan gelen lenfoid hücreler olarak adlandırılan yüksek düzeyde enflamatuar bağışıklık hücreleri sınıfının sızmasını azalttı. Buna karşılık, halihazırda IBD’de yer alan sitokin seviyeleri, sağlıklı farelerde normal olarak görülen seviyelere düşmüştür.
Araştırmanın ortak yazarı Kıdemli Araştırma Bilimcisi Annette Atkins, “FXR’yi etkinleştirdiğimizde, bağırsaktaki uygun sinyal yollarını eski haline getirerek her şeyi homeostatik bir düzeye getiriyoruz” diyor.
Sitokinler, FexD tarafından tamamen bloke edilmez çünkü FXR, bağışıklık sistemi için bir kapatma anahtarından çok bir sıfırlama düğmesi gibi davranır. Bu, bir FexD dozundan sonra bağışıklık sisteminin normal şekilde çalışmaya devam ettiği anlamına gelir. Bileşik hala insanlarda kullanım için optimize edilmeli ve klinik deneylerde test edilmelidir, ancak araştırmacılar bulgularının bağırsak sağlığı ve inflamasyon arasındaki karmaşık bağlantılar hakkında önemli bilgiler sağladığını ve sonunda bir IBD tedavisine yol açabileceğini söylüyorlar.
Daha önce Salk’ta doktora sonrası araştırmacı ve şimdi Wisconsin Üniversitesi’nde yardımcı doçent olan ilk yazar Ting Fu, “IBD’li kişilerde, stratejimiz alevlenmeleri önlemede ve uzun süreli bir idame ilacı olarak potansiyel olarak çok etkili olabilir” diyor. -Madison.
Referans: Ting Fu, Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Sally Coulter, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Annette Atkins, Ye Zheng , Christopher Liddle, Michael Downes ve Ronald M. Evans. Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı.
DOI: 10.1073/pnas.2213041119
Makalenin diğer yazarları arasında Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Ruth T. Yu ve Salk’tan Ye Zheng; ve Sidney Üniversitesi’nden Sally Coulter ve Christopher Liddle.
Çalışma kısmen Ulusal Sağlık Enstitüleri (DK057978, HL105278 ve HL088093), Ulusal Kanser Enstitüsü (CA014195), Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi (hibe 1087297), Leona M. ve Harry B. Helmsley Charitable Trust (2017PG-MED001), bir SWCRF Araştırmacı Ödülü, bir Hewitt Tıp Vakfı Bursu, bir Salk Mezunlar Bursu, bir Crohn’s & Colitis Vakfı (CCFA) Ziyaret IBD Araştırma Bursu, Kanser-Kanser Araştırmaları BK-Lustgarten Vakfı’na Bir Destek Pankreas Kanseri Rüya Takımı Araştırma Bursu (SU2C-AACR-DT-20-16), Howard Hughes Tıp Enstitüsü, NOMIS Vakfı ve Ulusal Çevre Sağlığı Bilimleri Enstitüsü (P42ES010337).