Yapılan çalışmalar şimdiye kadar, 7000'den fazla nadir mendelyan hastalık tanımlandığını ve bunların yarısının periferik ve merkezi sinir sistemini etkilediğini göstermiştir. Kalıtsal nörolojik bozukluklar, klinik ve genetik bakış açısından, genellikle ilerleyici ve şiddetli sakatlık ile karakterize edilen bir grup heterojen hastalık olarak tanımlanmaktadır. Geniş klinik görünüm yelpazesi, ataksiler, ensefalopatiler, beyin malformasyonlarının genetik formu, miyopatiler ve kas distrofileri, nöropatiler ve demans formunu içermekle birlikte farklı nörolojik hastalık türleri arasında önemli bir fenotipik örtüşme bulunmaktadır. Örneğin, Emery Dreyfuss müsküler distrofisi, uzuv kuşağı kas distrofilerinden benzer proksimal kas zayıflığı gösterebilmekle birlikte bu durum da bazen kesin teşhisi zorlaştırmaktadır. Araştırmacılar genetik bakış açısından, bu bozuklukların heterojen genetik yapısı nedeniyle nedensel mutasyonun belirlenmesinin çok zor olabileceğini belirtmişlerdir. Örneğin, 300'den fazla gen ataksi ile ilişkili olmakla birlikte 50'den fazla gen kalıtsal spastik paraplejiye neden olmaktadır.
Öte yandan, genetik temeli hala bilinmeyen nadir nörolojik hastalıklar bulunmaktadır. Araştırmacılar, bu heterojen resmin genellikle azalan penetrasyon, değişken başlangıç ve değişken ekspresyon ile karakterize olduğunu ve bu nedenlerle, nadir nörolojik bozukluklardan etkilenen birçok hastanın, moleküler tanı almadan önce uzun yıllar geçirdiğini veya genetik olarak tanı konulmadan kaldığını belirtmişlerdir. Nadir nörolojik bozuklukları olan hastalar için hızlı ve doğru tanı, semptomların başlamasından tıbbi tedaviye kadar geçen süreyi, birden fazla uzman ziyaretini, farklı klinik muayenelerin sayısını azaltabilmekle birlikte etkisiz tıbbi tedavilerden kaçınmayı da sağlar. Araştırmacılar bu senaryoda, kesin bir moleküler tanının hasta bakımı üzerinde birçok faydası olabileceğini ifade etmişlerdir. Örneğin, doğru genetik karakterizasyon, enflamatuar bir miyopati gibi ortaya çıkan progresif kas distrofilerinden etkilenen hastalarda zararlı immünosupresan tedavinin önlenmesi için faydalı olabilmekle birlikte diğer bir örnek, kas gücünü önemli ölçüde artırabilen ve mortaliteyi azaltabilen zamanında bir enzim replasman tedavisine izin veren, Pompe hastalığı ile ilişkili GAA genindeki nedensel mutasyonların saptanmasının önemli olduğu verilebilir.
Heterojen hastalıklarda nadir görülen mutasyonlar
Bu nedenle araştırmacılar, erken ve doğru bir moleküler tanının, nadir nörolojik hastalıklardan etkilenen hastalar için zamanında ve optimal tedaviye başlamak için temel olabileceğini burgulamışlardır. Yeni nesil dizileme (NGS) şu anda rutin teşhislerde genetik testin temel taşı olmakla birlikte esas olarak nörolojik bozukluklar gibi genetik olarak heterojen hastalıklarda şimdiye kadar görülmemiş büyük ölçekli dizi varyantlarının tespitine izin vermektedir. Araştırmacılar ilk sınırlamaların üstesinden gelmek için yeni zenginleştirme protokollerinin ve biyoinformatik araçlarının sürekli geliştirildiği, hızlı hareket eden bir alan olduğunu ifade etmişler ve henüz tartışılmamış avantajlara rağmen, yine de veri analizi ve varyantların yorumlanmasında bazı zorluklar bulunduğunu belirtmişlerdir. Yapılan bu derlemede, kalıtsal insan hastalıkları için yeni nesil dizileme tanı testlerinin mevcut durumu ele alınmış olup özellikle de mevcut yüksek verimli sıralama yaklaşımlarına genel bir bakış sağlandığı bildirilmiştir. Araştırmacılar bu yaklaşımları hedeflenmiş, tam ekzom ve tüm genom dizilimi dahil, ham veri analizinden moleküler teşhise kadar biyoinformatik sürecin temel kritik yönlerini tartışmak olarak belirtmişlerdir. Sonuç olarak araştırmacılar, hala açık zorluklar olsa da, NGS’nin, genetik olarak heterojen hastalıklarda nadir görülen mutasyonları tanımlamak için genişleyen bir yaklaşım sağlamakla birlikte genetik nörolojik bozukluklar için hassas tıpta yeni bir çağda daha iyi tedavi ve gen terapisinin belirlenmesinde ilerlemelere öncülük etmesinin beklendiğini belirtmişlerdir.
Di Resta C, Pipitone GB, Carrera P, Ferrari M. Current scenario of the genetic testing for rare neurological disorders exploiting next generation sequencing. Neural Regen Res. 2021 Mar;16(3):475-481. doi: 10.4103/1673-5374.293135. PMID: 32985468.+ Tüm Referansları Göster