LİPOPROTEİN METABOLİZMA BOZUKLUKLARI
Hiperlipidemi : Popülasyon dağılımının en yüksek % 5-10’u (90-95. persentil) olarak tanımlanmıştır. Batı toplumlarında erişkinlerde kolesterolün 240 mg/dl, trigliseridin 200 mg/dl’nin üzerinde olması
genel kabu görmüştür. Plazma lipid konsantrasyonları yaşla arttğı için çocuklarda hiperlipidemi sınır değerleri daha düşüktür (kolesterol için 200 mg/dl, trigliserid için 140 mg/dl). 130 mg/dl’den düşük kolesterol düzeyleri ise hipolipidemik olarak kabul edilebilir. Hiperlipidemi plazma lipoproteinlerinin konsantrasyon artışına bağlıdır. Artmış yapım veya dolaşıma salınım ya da azalmış klerens veya dolaşımdan uzaklaştırılma nedeniyle bir veya daha fazla lipoprotein sınıfı kanda birikebilir. Metabolik olaylardaki bu değişiklikler sıklıkla lipoprotein metabolizması ile ilgili proteinlerdeki apolipoproteinler, reseptörler, enzimler veya kofaktörlerdeki değişikliklere bağlıdır. Genetik değişikliklere bağlı ortaya çıkan böyle değişiklikler lipid metabolizmasının primer bozuklukları olarak sınıflanır. Diabetes mellitus veya hipotiroidizm gibi lipoprotein metabolizmasını değiştiren diğer olaylar plazma lipoprotein konsantrasyonlarını arttırırlar; bu gibi durumlara ise ikincil bozukluklar denir.
genel kabu görmüştür. Plazma lipid konsantrasyonları yaşla arttğı için çocuklarda hiperlipidemi sınır değerleri daha düşüktür (kolesterol için 200 mg/dl, trigliserid için 140 mg/dl). 130 mg/dl’den düşük kolesterol düzeyleri ise hipolipidemik olarak kabul edilebilir. Hiperlipidemi plazma lipoproteinlerinin konsantrasyon artışına bağlıdır. Artmış yapım veya dolaşıma salınım ya da azalmış klerens veya dolaşımdan uzaklaştırılma nedeniyle bir veya daha fazla lipoprotein sınıfı kanda birikebilir. Metabolik olaylardaki bu değişiklikler sıklıkla lipoprotein metabolizması ile ilgili proteinlerdeki apolipoproteinler, reseptörler, enzimler veya kofaktörlerdeki değişikliklere bağlıdır. Genetik değişikliklere bağlı ortaya çıkan böyle değişiklikler lipid metabolizmasının primer bozuklukları olarak sınıflanır. Diabetes mellitus veya hipotiroidizm gibi lipoprotein metabolizmasını değiştiren diğer olaylar plazma lipoprotein konsantrasyonlarını arttırırlar; bu gibi durumlara ise ikincil bozukluklar denir.
Primer Hiperlipidemi Bozuklukları
Ailesel Hiperkolesterolemi : Karaciğer hücrelerinde ve periferik dokularda reseptör eksikliği veya yokluğuna yol açan LDL reseptör gen mutasyonlarına bağlı olarak ortaya çıkar ve Plazma ve LDL kolesterol düzeylerinde artışla sonuçlanır. Heterozigotlarda plazma kolesterolü 2-3, homozigotlarda 3-6 kat artar. Tendon ksantomları ve erken koroner kalp hastalığı (KKH) görülebilir.
Ailesel Defektif ApoB100 : LDL reseptör ligandı apoB100’deki mutasyona bağlı olarak ortaya çıkar. Yüksek LDL ve total kolesterol seviyeleri ve KKH’na artmış eğilimle seyreder. Fenotip olarak AH’ya benzerdir.
Ailesel Kombine Hiperlipidemi : Sebebi bilinmeyen bu genetik bozukluk dominant ailesel bir paternle yüksek plazma kolesterol ve trigliserid seviyeleri ve artmış KKH eğilimi ile seyreder. Klinik fenotip ailesel hiperapobetalipoproteinemi, küçük-yoğun lDL partiküllerinin plazmada yüksek olduğu kişiler ve Sendrom X’li bireylere benzerlik gösterir.
Tip III Hiperlipoproteinemi (Ailesel Disbetalipoproteinemi) : Plazmada kolesterolden zengin artık partiküllerin birikmesi nedeniyle ortaya çıkan orta ciddi derecede hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi ile karakterizedir. Erken periferik damar hastalığı ve KKH sıkı görülür. Bozukluğun nedeni lipoprotein reseptörlerine hatalı bağlanma ile sonuçlanan birkaç değişik apoE mutasyonudur.
Lipoprotein Lipaz Eksikliği : LPL eksikliği ile plazmadan trigliseridden zengin lipoproteinlerin temizlenmesindeki kesintiye bağlı ciddi hipertrigliseridemiye yol açan LPL gen mutasyonları (LPL yokluğuna veya inaktif olmasına yol açar) sonucunda gelişir. Şilomikronemi Sendromu olarak bilinen plazmadaki trigliseridden zengin lipoprotein birikimi pankreatit dahil bir takım klinik bulugularla ortaya çıkabilir.
ApoCII Eksikliği : Otozomal resesif bir bozukluk olup LPL eksikliğine benzeyen bir şilomikronemi sendromu ile ortaya çıkar. Şilomikronlar (tipI), VLDL (tipIV) veya her iki lipoproteinin (tipV) artması sonucudur. LPL’nin kofaktörü olan apoCII eksikliği sonucu ortaya çıkar.
Ailesel Hipertrigliseridemi : Otozomal dominant bir bozukluktur, artmış VLDL konsantrasyonları ile karakterizedir. Normale yakın apoB üretimi yanında VLDL trigliseridlerin aşırı yapımına bağlıdır. Trigliseridden zengin büyük VLDL yapımı görülür.
Yüksek Plazma Lipoprotein (a) : LDL apoB proteininin bir diğer protein apo(a)’a kovalent olarak bağlandığı yüksek modifiye LDL partikül seviyesinden ibarettir. Lp(a) >30 mg/dl seviyeleri yüksek kabul edilir.
Polijenik Hiperkolesterolemi : Diğer birincil genetik nedenlerin elenerek birinci derece akrabalarında tendon ksantomları ve hiperkolesteroleminin % 10’dan daha az orand a görüldüğünün gösterilmesi ile konur.
Sporadik Hipertriglisridemi : Bilinmeyen genetik ve çevresel faktörler yüksek plazma trigliserid seviyelerine yol açar. Akrabalarda hipertrigliserideminin yokluğu ile diğer ailesel sendromlardan ayırd edilir.
HDL METABOLİZMASININ BİRİNCİL BOZUKLUKLARI :
Ailesel Hipoalfalipoproteinemi : Sık görülen otozomal dominant geçişli bir sendromdur. Düşük plazma HDL kolesterolü ve artmış erken KKH riski ile ortaya çıkar. HDL kolesterol seviyelerinin erkeklerde 30 mg/dl, menopoz öncesi kadınlarda 40 mg/dl’den düşük olması tanıyı düşündürür. Kesin nedeni bilinmemektedir.
Kolesteril Ester Transfer Protein Eksikliği : Azalmış plazma CETP aktivitesine bağlı olarak yükselmiş plazma HDL kolesterol seviyeleri ile sonuçlanır. Homozigotlarda HDL kolesterol düzeyleri 100 mg/dl’nin üzerindedir. HDL’de daha fazla CE bulunur.
Lesitin Kolesterol Açiltransferaz Eksikliği : Bu çok nadir otozomal resesif bozukluk genç erişkinlerde korneal opasiteler, normokromik anemi ve böbrek yetmezliği buluguları ile ortaya çıkar. Kolesterolün yetersiz esterleştirilmesi sonucu muhtemelen tes kolesterol taşınımında bozukluğa bağlı olarak, hem lipoprotein partikülleri üzerinde hem de periferik dokularda serbest kolesterolün birikimine neden olur. Kolesterol, kornea, eritrosit zarları, böbrek glomerülleri gibi dokularda birikerek hastalığa neden olur. LCAT eksiklğinde plazma kolesterol seviyeleri değişkendir ve HDL kolesterol seviyeleri çok azalmıştır. Serbest kolesterolün ester kolesterole oranı artmıştır (normalde 1/3). Balık Gözü Hastalığı LCAT eksikliğinin bir varyantıdır. LCAT genindeki bir bozukluğa bağlı ortaya çıkar, gfakat buluguları daha hafiftir (anemi, böbrek yetmezliği, erken KKH yoktur).
Tangier Hastalığı : Bu çok nadir <<<hdl metabolizma hastalığı hem HDL hem LDL kolesterol düzeylerinde düşüklükle ve portakal rengi tonsillerle karakterizedir. Korneal opasite, karaciğer ve dalak büyüklüğü ve periferi nöropati görülebilir. HDL katabolizmasında artış söz konusudur ve retiküloendotelial sistem makrofajlarında aşırı CE birikimi söz konusudur.
BİRİNCİL GENETİK HİPOLİPİDEMİLER
Ailesel Hipobetalipoproteinemiler : Bu otozomal dominant bozuklukta heterozigotlarda normalin yarısı plazma kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri, homozigotlarda ise aşırı hipokolesterolemi (< 50 mg/dl) ile seyreder. 30’dan fazla mutasyon saptanmıştır.
Abetalipoproteinemi : Otozomal resesif geçişli bu nadir bozukluk, plazmada apoB içeren lipoproteinlerin yokluğuna neden olan MTP eksikliğine bağlıdır. MTP trigliserid veya fosfolipidlerin endoplazmik retikulumda yeni oluşan apoB içeren lipoprotein parçacıkların üzerine taşınmasında gereklidir. Bebek veya çocukta aşırı düşük plazma kolesterol (< 50 mg/dl) ve trigliserid seviyelerine eşlik eden yağ malabsorbsiyonu ile konur.
DİĞER NADİR BİRİNCİL LİPİD BOZUKLUKLARI
Hepatik Lipaz Eksikliği : Yüksek plazma kolesterol (250 – 1500 mg/dl) ve trigliserid (395 – 8200 mg/dl) konsantrasyonları ile birlikte palmar ve tüboerüptif ksantomlar ve prematür arkuk korneayı içerir. Plazma lipoproteinleri yüksek b-VLDL ve LDL ile HDL fraksiyonlarındaki 3-5 kat trigliserid artışı yönünden farklıdır. HDL kolsesterol seviyeleri normal veya hafif yüksektir. Ateroskleroz eğilimi yüksektir.
Sitosterolemi : Normalde barsaktan emilemeyen diyetteki sitosterol ve diğer bitki steroidleri anormal bir şekilde yüksek oranlarda absorbe edilerek plazma ve periferik dokularda birikime yol açar. Kesin moleküler bozukluk bilinmemektedir. Çocukta tendon ksantomları ve normal-yüksek plazma LDL-kolesterol seviyeleri ile ortaya çıkar. Tanı, anormal steroidlerin gösterildiği plazma lipidlerinin gaz-sıvı kromatografisi ile doğrulanır.
Serebrotendinöz Ksantomatozis : Sterol metabolizmasının bu çok nadir bozukluğu genç erişkinlerde nörolojik hastalık, tendon ksantomları ve kataraktla ortaya çıkar. Muhtemelen vitamin D metabolizmasındaki değişikliklere bağlı olan osteoporoz da bildirilmiştir. 27-hidroksilaz geninde mutasyona bağlı enzim aktivitesinde eksiklik görülür. Kolesterol ve kolestanol tendon ve sinir sisitemi dokularında birikir.
Asid Kolesteril Ester Hidrolaz Eksikliği : Bu çok nadşr otozomal resesif sendrom lizozomal esteraz eksikliğine bağlı kolesteril esterler ile trigliseridlerin aşırı bir şekilde lizozomlarda birikimine bağlı olarak ortaya çıkar. Wolman Hastalığı’nda enzimin tam eksikliği söz konusudur ve hayatın birinci yılında ölümle sonuçlanır. Kolesteril Ester Depo Hastalığı biraz artık esteraz aktivitesi bulunan daha hafif bir formdur, etkilenen bireyler çocukluk çağını geçerler, fakat erken KKH görülebilir.
Ailesel İzole Vitamin E Eksikliği : Düşük vitamin E seviyeleri ve ilerleyici nörolojik dejeneratif hastalıkla beraber ortaya çıkar. Hepatik a-tokoferol transfer protein yokluğuna bağlıdır. Bu proteinin VLDL’nin yapısına a-tokoferolün katılmasını sağladığı düşünülmektedir; sonuçta dokulara a-tokoferol taşınımı bozulmuş olur.
LİPİD METABOLİZMASININ İKİNCİL BOZUKLUKLARI
Bazı metabolik hastalıkların ve ilaç tedavilerinin plazma lipidleri üzerinde önemli etkileri vardır.
Diabetes Melitus : Hipertrigliseridemi hastaların 1/3’de görülür ve insülinin trigliseridden zengin lipoproteinlerin yapımında ve plazmadan temizlenmesinde oynadığı önemli role bağlıdır. İlaveten diabet ile ilgili lipid anormallikleri sıklıkla yüksek plazma aterojenik lipoprotein seviyeleri ile erken KKH’na yol açan düşük plazma HDL’ye neden olur. Tip I diabette insülin eksikliği ve kötü glisemi kontrolü plazma trigliserid ve apoB içeren seviyelerinin artışı başlıca iki noktada ilişkili olabilir: periferik dokular ve karaciğer. Periferik dokularda insülinin eksikliği bozulmuş LPL aktivitesi ve trigliseridden zengin partiküllerin plazmadan temizlenmesinin bozulması ile sonuçlanır. İnsülin eksikliği lipolizde artışa neden olur bu da karaciğere yağ asidi girişini arttırır. Karaciğerde yağ asştlerinin artışı trigliserid ve VLDL yapımını arttırır. Plazma LDL kolesterol seviyeleri de artabilir. Diabetik lipemi denen bir şilomikronemi (tip I patern) tablosunda plazma trigliserid seviyeleri 2000 mg/dl düzeylerine çıkabilir. Nedeni insülin yokluğuna bağlı ikincil olarak gelişen LPL eksikliğidir.
Tip II diabette ise sık görülen anormallikler besinlerle alınan yağ miktarına bağlı olan ve değişik derecelerde şilomikroneminin (tip V patern) eşlik ettiği VLDL artışı ile karakterize orta deerecede hiperlipidemidir. Tipik olarak plazma trigliserid ve kolesterol konsantrasyonları orta derecede yüksektir ve HDL-kolesterol konsantrasyonu düşük olabilir. Tip II diabetiklerde görülen hiperlipidemi sıklıkla özellikle aterojenik olduğu düşünülen küçük, yoğun LDL artışı ile karakterizedir. Bu küçük-yoğun LDL artışı bariz hiperlipidemi olmadan da görülebilir. Ek olarak plazma LDL’nin bir kısmı glikolizasyona girerek oksidasyona da eğilimli bir hale gelir. Tip II diabette gözlenen lipoportein anormalliklerine katkıda bulunan LPL aktivite azalması ve karaciğere fazla serbest yağ asidi girişidir.
Hipotiroidizm : Tiroid hormonlarındaki değişiklikler plazma lipid metabolizmasında önemli etkilere yol açabilir ve belirgin hiperlipidemisi olan her hasta hipotiroidi yönünden araştırılmalıdır. Klasik bulgu LDL-kolesterolün 250-600 mg/dl düzeylerindedir, trigliserid konsantrasyonunda da artış olabilir. HDL-kolesterol seviyeleri hipotiroidizmde genellikle değişmez veya hafifçe düşük bulunurken hipertiroidizmde azalır. LDL-kolesterol yüksekliği LDL’nin plazmadan temizlenme bozukuluğu sonucudur, bu da LDL reseptör ekspresyon azalmasına bağlıdır. Hipotiroidizm ayrıca LPL aktivitesinde düşüş ile de ilgilidir.
Östrojen Tedavisi : Özellikle eğilimli olan bireylerde ciddi hipertrigliseridemiye neden olabilir. VLDL yapımını arttırarak trigliserid artışına neden olur. LDL-kolesterol düzeylerinde ise temizlenmenin artmasına bağlı düşüş görülür. Başlıca HDL2 olmak üzere HDL-kolesterol düzeyini arttırırlar.
Alkol Kullanımı : Yüksek miktarda alkol kullanımı trigliserid metabolizmasını önemli ölçüde etkiler. Alkol karaciğerde yağ asidi oksidayonunu baskılar ve yapımını arttırır. Bu değişiklikler artmış trigliserid düzeyleri, yağlı karaciğer ve artmış VLDL yapımına yol açar. VLDL birikimi tip IV patern gösterir. Şilomikronemi eklenebilir (tip V). Hipertrigliseridemi pankreatit oluşumuna neden olabilir.
Nefrotik Sendrom : Başlıca LDL artışına (tip IIa patern) bağlıdır, fakat yüksek VLDL seviyeleri (tip IV) patern ile de ortaya çıkabilir. Plazma lipidleritotal, VLDL ve LDL kolesterol, trigliserid ve apoB seviyelerinde artış görülür. Totalkoestero/HDL*kolesterol oranı azalmıştır. Plazma Lp(a) seviyeleri de artabilir. Aşırı VLDL yapımına yol açan mekanizma bilinmemektedir, fakat karaciğerdeki hipersekresyona bağlı olabilir. Bu hastalarda miyokard infarktüsü, böbrek yetmezliğinden sonra ikinci ölüm nedenidir.