Reklamlari:
Indir 36.38 Kb.
|ANTİKOAGULAN, ANTİTROMBOSİTİK VE TROMBOLİTİK İLAÇLAR|
Arterlerin ve venlerin çeperinde ve içinde kan dolaşan yapay yüzeylerde, trombus (damar-içi pıhtı) oluşmasını ve gelişmesini inhibe eden ilaçlara (antikoagülanlar ve antitrombositikler gibi) ve oluşmuş pıhtıyı eriten ilaçlara (fibrinolitikler gibi) antitrombotik ilaçlar denilir.
Bunlar heparin ve benzeri ilaçlar ve oral antikoagülanlardır. Bu iki grup, kimyasal, farmakokinetik ve farmakodinamik olarak farklıdır.
Ayrıca, iki antikoagülan protein mevcuttur: Lepirudin, sülüğün tükrüğünde bulunan hirudinin rekombinant formudur; ve insan antitrombin III, endojen bir insan antikoagulanının ticari preparatıdır.
Antikoagulanların başlıca kullanım alanı, dolaşımın yavaş olduğu venler içinde trombus oluşumunu veya önceden var olan ve trombositler ve eritrositlerle dolu bir fibrin ağından oluşan trombusun büyümesini önlemektir. Bu nedenle, bacaklardaki derin ven trombozlarının önlenmesi ve tedavisinde yaygın olarak kullanılırlar.
Kan akışının daha hızlı olduğu damarlarda trombuslar çok az miktarda fibrin ve bol miktarda trombositten oluştuğu için, arterlerdeki trombus oluşumunun önlenmesinde antikoagulanların rolü daha azdır.
Kalp kapak protezleri üzerinde trombus oluşumunun önlenmesi için de kullanılırlar.
a) Heparin
Eti için kesilen bazı hayvanların akciğer veya ince barsağından ekstrasyon ve saflaştırma suretiyle elde edilen bir sülfatlanmış polisakarid (glikozaminoglikan) karışımıdır (mol. ağ. 5.000-30.000 dalton). Adı geçen organların mast hücreleri içinde depolanmıştır.
Bayağı (konvansiyonel) heparin yanında, düşük molekül ağırlıklı heparin fraksiyonu (DMAHF, mol. ağ. 5.000-8.000 dalton) da ilaç olarak kullanılır. Bu fraksiyon daha güçlü antitrombotik etkinlik gösterir; hemorajik etkinliği ve antitrombositik etkinliği daha düşük, ciltaltından biyoyararlanımı daha yüksek ve etki süresi daha uzundur.
Dalteparin, enoksaparin, parnaparin, reviparin, sertoparin ve tinzaparin düşük molekül ağırlıklı heparinlerdir.
Heparin, karaciğerde K vitaminine bağımlı olarak sentez edilen, kandaki antitrombin III (AIII)'ü aktif duruma getirerek antikoagülan etki yapar.
Aktive edilmiş AIII, kanda trombin, faktör XIIa, XIa, Xa, IXa ve kalikreini inhibe ederek pıhtılaşmayı bozar.
Heparin, damar endotelindeki lipoprotein lipazı aktive eder ve böylece lipemiyi berraklaştırıcı etki yapar.
Trombositlerin agregasyonunu koşullara göre artırabilir veya azaltabilir.
Heparin, derin ven trombozu ve akciğer embolizminde başlangıç tedavisi için i.v. yükleme dozunda, ardından sürekli i.v. infüzyon veya aralıklı s.c. enjeksiyon ile verilir. Heparin ile aynı zamanda bir oral antikoagulana başlanır ve oral antikoagulan etki göstermeye başlayana kadar en az 5 gün kullanılmalıdır. Ayrıca, miyokard enfarktüsü tedavisinde, stabil olmayan angina pectoris tedavisinde ve akut periferik arter tıkanması tedavisinde de kullanılır.
Heparin dozu, tam kanda aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ) ve aktive edilmiş koagülasyon zamanı (aKZ) testi ile izlenir. Heparin ile aPTZ'nin normalin 1.5-2.5 katına ve aKZ'nin 2-2.5 katına kadar uzaması istenir.
Tromboz profilaksisi için, genel cerrahi girişim uygulanacak olan “yüksek riskli” (yani obez, malignitesi, derin ven trombozu veya akciğer embolizmi öyküsü olan, 40 yaşın üstünde ya da büyük ya da komplike ameliyat geçirecek) hastalarda ameliyat sonrası derin ven trombozu veya pulmoner embolizmi önlemek amacıyla ciltaltından düşük doz uygulama kullanılabilir. Bu standart proflaksi uygulamasında laboratuar testleri ile izlemek gerekli değildir.
Büyük ortopedi ameliyatlarında artmış olan riske karşı ayarlanmış dozlu bir tedavi programı uygulanabilir (izleme ile birlikte) veya düşük molekül ağırlıklı heparin seçilebilir.
Ayrıca, kardiyopulmoner bypass ve hemodiyalizde vücut dışı devrelerin açık kalması için de kullanılır.
Bazı kimseler heparine rezistans gösterirler; bu nadir bir durumdur ve faktör VIII düzeyinin yüksekliğine veya AIII eksikliğine bağlıdır.
Heparinin en önemli yan tesiri aşırı dozda, kanama yapmasıdır. Normal dozlarında da, purpura, ekimoz, melana ve hematüri şeklinde ufak çapta kanama yapabilir. Duyarlı kimselerde ciltaltına injeksiyon yerinde nekroz yapabilir. Erken ve geç (klinik açıdan önemlidir ve 6-10 günden sonra gelişebilir) tipte trombositopeni yapması sorun oluşturabilir. Aldosteron salgılanmasının inhibisyonu sonucu hiperpotasemi gözlenebilir (özellikle 7 günden uzun tedavilerde kan düzeyi izlenmelidir). Uzun süre kullanılışta osteoporoz yapabilir.
Heparinin aşırı dozunun yaptığı kanamaya karşı, antidot olarak i.v. protamin sülfat injeksiyonu yapılır. Bu madde fazla baziktir ve fazla asidik olan heparini bağlayarak etkisini kimyasal antagonizma suretiyle nötralize eder. Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin etkilerini ancak kısmen giderir.
b) Oral antikoagülanlar
K vitamini antimetaboliti olmaları nedeniyle, karaciğerde K-vitaminine bağımlı olarak sentez edilen protrombin (faktör II), faktör VII, IX ve X'un sentezini ve özellikle bu faktörlerin aktive edilebilir hale gelmesi için gereken, moleküllerinin glutamik asid rezidülerinin ribozomlarda gama-karboksiglutamik asid (Gla) rezidüsüne dönüştürülmesi olayını inhibe ederler. Bu olayın bozulması, olaya kenetli K vitamini epoksidinin indirgenmiş K vitaminine dönüşmesi olayını katalizleyen epoksid redüktazın inhibisyonuna bağlıdır. Böylece, yukarıda sayılan faktörlerin kandaki düzeyini azaltırlar.
Bu azalma geç ortaya çıktığından, antikoagülan etkileri, heparin ile olduğu gibi hemen değil, ilaç verildikten en az 48-72 saatlik bir latent süreden sonra tam olarak ortaya çıkar. Bu süre içinde, acil durumlarda heparin ile antikoagülasyon hemen başlatılmalıdır.
Oral antikoagulan tedavi için başlıca endikasyon derin ven trombozudur.
Pulmoner embolizmi olan hastalar ile atriyal fibrilasyonu olup emboli oluşma tehlikesi olanlar ve mekanik kalp kapakçığı protezi olanlar da tedavi edilmelidir. Bu hastalarda, antitrombositik ilaçlar da yararlı olabilir.
Oral antikoagulanlar, beyin trombozunda veya periferik arter tıkanmasında birinci sıradaki tedavi olarak kullanılmamalıdır. Asetilsalisilik asit, geçici iskemik ataklarda riskin azaltılması için daha uygundur.
Oral antikoagülanlar, ağızdan verilirler; absorpsiyonları ve hepatik metabolizma hızları bireyler arasında fazla değişkenlik gösterdiğinden, doz elde edilen cevaba göre bireyselleştirilmelidir.
Başlıca ilaçlar, kumarin türevleri olan varfarin, dikumarol, etilbiskumasetat ve indandion türevi fenindion'dur.
En sık kullanılan varfarindir. Başlangıçta erişkin dozu, 2 gün boyunca günde 10 mg’dır (Daha yüksek dozlar artık tavsiye edilmemektedir). Daha sonraki idame dozu, protrombin zamanına bağlıdır. Bu doz, genellikle 3-9 mg’dır. Protrombin zamanı, INR (International Normalized Ratio: Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) olarak belirtilir. INR’nin hastanın riski ile ilişkili olarak 2-3.5 arasında bir değer olması istenir. INR, tedavinin ilk günlerinde her gün veya 2 günde bir, sonra daha uzun aralıklarla (yanıta bağlı olarak) ve daha sonra da 12 haftada bir ölçülür.
Yan tesirleri, aşırı dozda, heparin için belirtilen şekilde kanama yapmalarıdır.
Varfarin, alopesi, dermatit ve ürtiker yapabilir.
Gebelerde teratojenik etkileri nedeniyle kontrindikedirler; gebelerde antikoagülasyon gerekirse, sakıncasına rağmen heparin kullanılabilir.
Aşırı doza bağlı kanamalarda, kanama fazla ise, taze dondurulmuş plazma ya da tam kan infüzyonu yapılabilir.
Antidot olarak, 5 mg fitomenadion (K1 vitamini), yavaş i.v. injeksiyonla ya da kanama açısından risk faktörleri varsa ağızdan verilir. Etkisi geç başlar ve protrombin zamanı 4-8 saatten önce düzelmeye başlamaz.
Oral antikoagülanlar ve heparin, kanamaya eğilim bulunan klinik durumlarda kontrindikedirler.
2. Antitrombositik İlaçlar
Trombositlerin aktivasyonu engelleyerek, onların birbiri ile yapışmalarını (agregasyonu) ve damar endoteline yapışmalarını (adezyonu) önleyen ilaçlardır.
Trombosit aggregasyonu pıhtılaşma olayında merkezi rol oynamaktadır ve özellikle arteryal dolaşımda oluşan pıhtılar açısından önemlidir. Trombositlerin özellikle koroner ve serebral arter tıkanmalarında önemli olduklarına inanılmaktadır. Trombosit aggregasyonu tromboksan, adenozin difosfat (ADP), fibrin, serotonin ve diğer maddelerce kolaylaşır. Prostasiklin ve artmış intrasellüler cAMP agregasyonu inhibe eder.
Sınıflama ve Prototipler: Antitrombositik ilaçlar aspirin, steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ), dipiridamol, ADP reseptör inhibitörleri (tiklodipin ve klopidogrel) ve glikoprotein IIb/IIIa reseptör inhibitörleridir (absiksimab, tirofiban ve eptifibatid). Bu ilaçlar kanama zamanını uzatırlar, kanama zamanı aynı zamanda etkilerini izlemek için kullanılan bir testtir.
Etki Mekanizması: Aspirin ve diğer NSAİİ’lar siklooksigenaz enzimi bloke ederek tromboksan sentezini inhibe ederler. Tromboksan A2, trombosit aggregasyonunun potent stimülatorüdür. Aspirin, enzimi geri dönüşümsüz olarak bloke ettiğinden özellikle çok etkilidir. Çünkü trombositler yeni protein sentezleyemezler ve aspirinle inhibisyon yeni trombositler oluşuncaya kadar devam eder (birkaç gün). Diğer NSAİİ’ların antitrombosit etkileri daha az sürer (saatler). Tiklodipin ve klopidogrelin etki mekanizması ADP reseptörünün geri dönüşümsüz inhibisyonudur, böylece ADP aracılıklı trombosit agregasyonu inhibe olmuş olur. Absiksimab, fibrinojenin trombositler üzerindeki glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerine bağlanmasını bloke ederek trombosit agregasyonunu önleyen monoklonal antikordur. Dipiridamol, trombositlerin adenilat siklazını aktive ederek ve endotelyal prostasiklinin antiagregant etkisini potansiyalize ederek antiagregant etki yapar.
Antitrombositik ilaçlar, trombosit agregasyonunu azaltarak, arteriyel dolaşımda trombüs oluşmasını engelleyebilirler. Arteriyel dolaşımda antikoagülanların etkisi azdır.
Trombotik serebrovasküler ya da kardiyovasküler hastalığa yönelik ikincil korumada, asetilsalisilik asit kullanılır. İskemik olaydan sonra, tercihan su içerisinde dağıtarak ya da çiğnenerek tek doz asetilsalisilik asit alınmalıdır. Miyokard infarktüsü ve iskemik (hemorajik değil) inmeden sonra 300 mg’lık doz verilir. İlk dozdan sonra günde 75-300 mg asetilsalisilik asit ile idame tedavisine geçilir.
Vasküler olaylara karşı birincil koruma için de, on yıllık tahmini koroner kalp hastalığı riskinin en az %15 olduğu vakalarda, hipertansiyonun kontrol altında tutulması koşuluyla, düşük doz asetilsalisilik asit yararlıdır.
Koroner bypass ameliyatından sonra da, düşük doz asetilsalisilik asit (günde 75-100 mg) verilir. Atriyal fibrilasyonda, stabil anginada ve intermitan klodikasyonda da kullanılır.
Aspirin (asetilsalisilik asit): Trombositlerin siklooksjjenaz l (COX 1) enzimini asetilleyerek irreversibl şekilde inhibe eder ve böylece trombositlerde TxA2 oluşumunu azaltır.
Bu hücrelerde adı geçen enzim sentez edilemediğinden, antitrombositik etki, yeni üretilen hücrelerin eskilerin yerini alması ile ortadan kalkar (trombositlerin ömrü yaklaşık 7-10 gündür). Bu nedenle, tek bir dozunun etkisi uzun sürer.
İnhibisyon için, aspirin'in analjezik dozuna (bir kezde 0.5 g) göre çok düşük dozda (günde bir kez 70-80 mg) verilmesi yeterlidir; 160-320 mg’lık dozla tam bir inhibisyon olur. Adezyonu önlemez. Kanama süresini uzatır; kanamaya eğilim yaratabilir.
Düşük dozda bile, gastrointestinal kanalda zedelenme, ülser, kanama ve beyinde hemorajik inme riskini az da olsa artırır.
Dipiridamol: Koroner dilatörü olarak çıkarılmıştır; fakat bu bakımdan etkisizdir. Trombositlerin adenilat siklazını aktive ederek ve endotelyal prostasiklinin antiagregant etkisini potansiyalize ederek antiagregant etki yapar. Ayrıca, trombositlerin yabancı yüzeylere (boru çeperi gibi) yapışmasını önler.
Kalp kapak protezleriyle ilişkili tromboembolizm proflaksisinde oral antikoagulanlarla birlikte, oral yoldan kullanılırlar. Modifiye salınımlı preparatları iskemik inme ve geçici iskemik ataklara yönelik ikincil koruma için onaylanmıştır.
Başağrısı, baş dönmesi, flushing, hipotansiyon ve gastrointestinal bozukluk yapabilir.
Klopidogrel ve tiklopidin: Fibrinojenin trombositlere yapışmasını inhibe ederek, antiagregant etki yaparlar. Semptomatik iskemik hastalık öyküsü bulunan hastalarda iskemik olayların önlenmesi için kullanımları onaylanmıştır. Tedaviye hastanede başlanılmalıdır.
Seyrek de olsa ağır, fakat reversibl nötropeni gözlenebilir.
Absiksimab, eptifibatid ve tirofiban: Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri olup, fibrinojenin trombositler üzerindeki reseptörlere bağlanmasını bloke ederler. Stabil olmayan anginalı hastalarda myokard infarktüsünü önlemek için heparin ve asetilsalisilik asit ile birlikte kullanımları onaylanmıştır. Ancak uzmanlar tarafından kullanılmalıdırlar.
Dekstranlar: Trombositlerin adezivitesini azaltarak ve vasküler stazı önleyerek antitrombositik etki yaparlar.
Venöz tromboembolizm riski olan ameliyatlardan sonra iv. infüzyonla verilebilirler. Antitrombotik etkinlikleri, heparine ve oral antikoagülanlara göre daha düşüktür.
Antitrombositik ilaçlar, akut myokard infarktusu sırasında ve özellikle bu hastalığı geçirenlerin sekonder profilaksisinde, aortokoroner greftlerin açıklığını korumada, serebrovasküler bozukluklara bağlı geçici iskemik nöbetlerin sekonder profilaksisinde, unstable angina'nın infarktusa dönüşmesini önlemede, preeklampisinin önlenmesinde ve kalp kapakçığı protezi takılanlarda kullanılırlar.
3. Trombolitik (fîbrinolitik) ilaçlar
Fibrinoliz, pıhtılaşma sonucu oluşan fibrinin parçalanmasına bağlı olarak pıhtının erimesidir.
Fibrinoliz olayı, plazmada inaktif durumda olan plazminojen (profibrinolizin)'in aktivasyonu sonucu oluşan plazmin (fibrinolizin) adlı proteolitik enzim tarafından katalize edilir.
Vücutta sentez edilen iki endojen plazminojen aktivatörü vardır: Doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve ürokinaz.
Doku plazminojen aktivatörü, damar sisteminde, endotel hücrelerinde yaygın olarak sentez edilir; çift-zincirli şekli tek zincirli şekline göre daha etkilidir. t-PA, fibrinden başka fibrinojeni de yıkar ve plazma düzeyini azaltır (defibrinasyon).
Ürokinaz, sadece böbrek tubuluslarında oluşur ve idrar yolunda fibrinolitik etki yapar.
Halen kullanılan trombolitik ilaçlar:
Streptokinaz, ürokinaz, alteplaz (rekombinant t-PA), reteplaz, tenekteplaz
Bunlardan alteplaz, reteplaz, tenekteplaz ve ürokinazın tek-zincirli şekli, fibrine özgül ilaçlardır; trombus içinde, fibrine yapışmış olan plazminojeni aktive ederler. Fakat istenmeyen bir durum olan plazmadaki serbest plazminojenin aktivasyonuna pek neden olmazlar.
Streptokinaz ve çift zincirli ürokinaz fibrine özgül değildir. Streptokinaz yaşamı tehdit eden ven trombozu ve pulmoner embolizm tedavisinde kullanılır; ancak tedaviye zaman geçirmeden başlamak gerekir.
Trombolitik ilaçlar, esas olarak akut myokard infarktusunda ilk 4 saat içinde, koroneri tıkayan trombusu eritmek suretiyle rekanalizasyon yapmak için i.v. yoldan kullanılırlar. Hastalardan yalnız yaşları nedeniyle trombolitik tedavi esirgenmemelidir.
Ürokinaz, immünojen olmamasına karşın, Türkiye dışında birçok ülkede kullanımdan kaldırılmıştır. Ancak, ABD’de yeniden kullanıma girmiştir.
Bir süre iskemik kalmış olan dokunun yeniden kan alması, reperfüzyon aritmilerine neden olur.
Bu ilaçlar ayrıca, ilk 24 saat içinde trombini aktive ederek, ters etki (hiperkoagülabl durum) yapabilirler.
Yüksek dozda, trombositlerin stimülasyonuna neden olabilirler. Bu nedenlerle, açılan arterin tekrar tıkanmasına (reoklüzyona) neden olabilirler.
Bu ilaçlar, diğer trombotik durumların {ağır akciğer embolisi, derin ven trombozu, periferik arter trombozu ve ağır unstable angina gibi) tedavisinde de kullanılabilirler.
Trombolitik tedavi sırasında, hemoraji riski (intraserebral kanama dahil) fazladır.
Trombolitik ilaçlara bağlı kanamanın tedavisi için, taze dondurulmuş plazma veya tam kan verilerek, dolaşan kanda azalan faktörler yerine konur ve/veya antifibrinolitik ilaç (i.v. infüzyonla epsilon-aminokaproik asid ya da i.v. injeksiyonla traneksamik asid) verilir.