Rabdomyosarkoma ve Diğer Yumuşak Doku Sarkomları
Rabdomyosarkoma ve Diğer Yumuşak Doku SarkomlarıYumuşak doku sarkomları primitif mezenkimden köken alan heterojen bir malin tümör grubudur. Kas, bağ dokusu, destek dokusu ve damar dokusundan köken alırlar. 15 yaş altındaki çocuklardaki yumuşak doku sarkomlarının nerdeyse yarısını rabdomyosarkoma (RMS) oluşturur. Diğer yumuşak doku sarkomlarının sıklığı yaş ilerledikçe artma gösterir. Bu tümörler lokal olarak yayılma ve lokal nüks etme özeliği gösterirler. Metastazlarını daha çok kan yoluyla, daha az da lenfatik sistem aracılığı ile gerçekleştiriler. Ortak çalışmalar sonucunda RMS'in tedavisinde dramatik ilerlemeler kaydedilmiştir. Diğer yumuşak doku sarkomları ise erişkindekilerden daha iyi prognoza sahiptirler.
EpidemiyolojiRabdomyosarkoma çocukluk çağının en sık görülen yumuşak doku tümörüdür. 0-14 yaş arasındaki çocuklarda milyonda 4.6 sıklıkla ortaya çıkar. Çocuklardaki tüm malin solid tümörlerin %5.8'ini oluşturur. Beyin dışı solid tümörler arasında nöroblastoma ve Wilms tümöründen sonra üçüncü sırada gelir. 2-6 ve 15-19 yaşlar arasında en sık görülür. İlk yaşta en sık görülen fibrosarkoma, rabdomyosarkoma dışı yumuşak doku sarkomlarının (RMSDYDS) en çok rastlananıdır.
Patolojik sınıflamaRMS'in çocukluk çağında görülen lenfoma, Ewing sarkomu, PNET ve nöroblastoma gibi diğer yumuşak doku tümörlerinden ayırmak için; - elektron mikroskopisi
- immünhistokimya
- sitogenetik
gibi tekniklerin kullanılması gerekir. RMS'nin değişik histolojik tipleri vardır: - embryonal RMS (%57) genellikle 3-12 yaşlar arasında ve baş boyun bölgesi, göz, genütoüriner yol gibi bölgelerde görülür.
- botiroid tip (%6) 0-8 yaş arasında, mesane, vajina, nasofarinks ve safra kanalında görülür.
- spindle hücreli tip (%3) 2-12 yaşlarda ve testis çevresinde ortaya çıkar.
- alveoler tip (%24) 6-21 yaş arasında, kol ve bacaklarda, gövdede ve adolesanlarda perine bölgesinde görülür.
- farklılaşmamış (%3.5) tip bir yaş altında kol ve bacaklarda ve gövdede en çok görülür.
- diğer (%6.5) tip heterojen bir gruptur, 6-21 yaşlarda gövdede ve kol ve bacaklarda ortaya çıkar.
Moleküler genetik faktörlerAlveolar RMS 13q14 ile 2q35 arasında veya daha az sıklıkla 1p36 kromozomları arasında translokasyon ile karakterizedir. Embroyonal RMS 11p13 bölgesinde heterozigosite kaybı ile karakterizedir RMS tümör hücrelerinden IGF-2 yapım ve salınımı söz konusudur. Bu hormon RMS hücrelerinin gelişimini de uyarmaktadır. RMS da görülen diğer kromozom anomalileri 5q+, 9q+, 16p+, 12p+, del (1) ve bazı kromzomların kopya sayısında artma şeklindedir. DNA miktarı veya ploidi RMS da prognozu etkileyen bir faktördür. Diploid tümörler hiperdiploid tümörlerden daha iyi prognoza sahiptir. Hiperdiploid hücrelerde 51 veya daha fazla kromozom bulunmaktadır.
Klinik genetik faktörlerRMS Li-fraumeni sendromu ile ilişkisi olan bir tümördür. p53 tümör baskılayıcı geninde germ hücresi düzeyinde meydana gelen bir mutasyon sonucunda aile bireylerinde meme kanseri, sarkomlar, beyin tümörleri ve böbrek üstü bezi kanserleri görülebilmektedir. RMS, NF-1, basal hücreli nevomatosis, akciğer adenomatosisi gibi hastalıklarla ilişkilidir. Merkezi sinir sistemi, genitoüriner sistem, gastrointestinal sistem ve kardiyovasküler sistemle ilişkili anomaliler görülebilmektedir. Anne ve babanın esrar ve kokain kullanması ile çocukta RMS gelişmesi arasında ilişki olduğu düşünülmektedir.
Klinik bulgularRMS vücutta çizgili kasın bulunduğu her yerden veya hiç çizgili kasın olmadığı mesane veya ana safra kanalı gibi yerlerden çıkabilir. En sık baş ve boyun bölgesinden kaynaklanır. Göz, nasofarinks, orta kulak, paranasal sinüsler, infratemporal ve pterigopalatin boşluklar sayılabilecek yerlerdir. Bu bölgeden çıkan tümörler en sık akciğer beyin ve kemiğe metastaz yaparlar. RMS ikinci sıklıkla genitoüriner bölgeden çıkar. Mesane ve prostat, vajina, uterus ve testis etrafındaki dokular bu bölgede sayılabilecek organlardır. Akciğer, kemik, kemik iliği ve bölgesel lenf bezlerine metastaz görülür. Gövde RMS'leri 3. sıklıkta karşımıza çıkarlar. Daha çok kol ve bacaklardan kaynaklanırlar. En sık akciğere ve kemiğe metastaz yaparlar.RMS en sık kitle şeklinde kendini gösterir. Primer tümörün çıktığı yere göre verdiği belirtiler değişiklik gösterir. Boyun bölgesinde yumuşak doku kitlesi, ses kısıklığı, yutma zorluğu gibi belirtiler ortaya çıkarken nasofarinks tümörlerinde ağrı, sinüzit, burun kanaması ve yutma zorluğu görülür. Paranasal sinüslerde sinüs tıkanıklığı, sinüzit, tek taraflı burun akıntısı, lokal ağrı, şişlik ve burun kanaması ortaya çıkar. Ortat kulak ve mastoid bölgeden çıkan tümörlerde kronik otit, kulaktan kanlı akıntı, periferik yüz siniri felci meydana gelir.
Göz tümörlerinde göz küresinde öne doğru çıkma, ve göz siniri felçleri görülebilir. Vajina ve uterus tümörlerinde kanama, vajinadan dışarı çıkan üzüm salkımı şeklinde kitle, üretra tümörlerinde idrar yaparken yanma, prostat tümörlerinde idrar yaparken zorlanma ve kabızlık saptanır. Mesane tümörleri ise zor idrar yapma ve idrarda kan görülmesi şeklinde belirti verirler. Testis etrafındaki dokulardan çıkan RMS'ler ağrısız skrotal veya inguinal kitle oluştururlar. Periton arkasında ise RMS karın ağrısı, karında kitle ve barsaklarda tıkanıklık meydana getirirler. Ekstremite ve gövde tümörleri ise belirtisiz veya ağrılı kitle ile kendini gösterirler. Baş ve boyun bölgesinde parameningeal bölge tümörlerinde %25-35 olasılıkla merkezi sinir sistemi tutulumu meydana gelir. Beyin zarlarına yakın olmayan tümörlerin ise yine %7 kadarı merkezi sinir sistemine metastaz yapabilirler. Karaciğer ve safra yolları RMS'lerin %3 kadarının çıktığı bölgelerdir. Tıkayıcı sarılık ve büyük bir kitle meydana getiriler. Ana safra kanalından çıkan bu tümörler karaciğerin her iki lobuna da yayılabilirler. Diğer ender tutulan bölgeler %2 sıklıkla göğüs boşluğu ve anüs etrafı bölgeleridir. RMS 10 yaş altındaki çocuklarda en sık baş boyun ve genitoüriner bölgelerden çıkarlar. Adolesanlarda ise en fazla ekstremite, gövde ve testis etrafında RMS'leri görülmektedir.
Tanısal değerlendirmeÖncelikle iyi bir öykü alınması ardından da tam bir fizik inceleme yapılması gerekmektedir. Tam kan sayımı, serum biyokimya tetkikleri, LDH ve alkalen fosfataz, primer tümörün MRI veya BT ile görüntülenmesi, akciğer tomografisi, kemik sintigrafisi, iki yanlı kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi ve şüpheli lenf bezlerinin biyopsisinin yapılması gerekmektedir. Parameningeal baş ve boyun tümörlerinde genel anestezi altında değerlendirme, göz muayenesi, beyin omurilik sıvısının hücresel incelenmesi, beyin MR'ı, kemik tutulumunun değerlendirilmesi için BT yapılmalıdır. Kesin tanı için cerrahi biyopsi gereklidir. Göz tümörleri hariç tümörün büyük ölçüde çıkartılması genellikle mümkün olamamaktadır. Genitoüriner tümörler ssitoskopi/vajinoskopi, ultrasonografi, ve lenf nodları için BT ile değerlendirilmelidir. Cerrahi veya sistoskopik biyopsi alınmalıdır. Toraks tümörleri akciğer grafisi, BT ve MRI ile incelenmelidir. Mümkünse tümörün tam çıkartılmasına çalışılmalıdır. Kol ve bacak tümörleri kemik grafileri ve MRI ile görüntülenmelidir. Bölgesel lenf bezlerinin örneklenmesi ve tümörün geniş bir cerrahi ile çıkartılmasına çalışılmalıdır. Gövdeden çıkan tümörler MR ile değerlendirilmelidir ve tam çıkartılması mümkünse cerrahi olarak çıkartılmalıdır. Gastrointestinal tümörlerde karaciğer sintigrafisi yapılmalı ve tümör mümkünse cerrahi olarak çıkartılmalıdır.
EvrelemeTümörün tam olarak evrelenmesi çok önemlidir zira tedavi ve prognoz evrelemeye göre belirlenmektedir. Tümörün büyüklüğü, lokal yayılımı, lenf bezlerini tutması ve uzak bölgelere metastaz evrelemede kullanılan parametrelerdir. Tümör aynı zamanda lokalize olup olmadığına, tam çıkartılıp çıkartılmadığına, tutulan lenf nodlarına ve tanı anında uzak metastaz olup olmadığına göre 1-4 arasında gruplara da ayrılmaktadır. Evreleme ve gruplama bir arada değerlendirilerek tümöre en uygun tedavi şekli belirlenmekte ve multidisipliner olarak uygulanmaktadır.
Tedavi
Genel prensiplerTedavisinin başarıya ulaşması için hem lokal hem de sistemik hastalığın başarı ile tedavi edilebilmesi gereklidir. Lokal kontrol cerrahi ve/veya radyoterapi, sistemik tedavi ise kemoterapi ile gerçekleştirilir.
Cerrahi:Eğer tümör etrafında yeterli derecede sağlıklı ve işlevsel bir doku bırakılarak cerrahi olarak tam çıkartılabiliyorsa çok iyidir. Eğer bu mümkün değilse geniş bir biyopsi alındıktan sonra önce kemoterapi ile tümör küçültülmeye çalışılır ve daha sonra ikinci bir cerrahi girişim ile geri kalan tümör çıkartılır. Göz, baş, boyun, kol ve bacakların belirli bölgelerinden çıkan tümörlerde geniş ve çıkartıcı cerrahiden kaçınılır. Tümör kemoterapi ve radyoterapi ile kontrol edilmeye çalışılır. Radikal cerrahi kemoterapi ve radyoterapiden sonra eğer geride hastalık kalmışsa uygulanır. Klinik olarak şüphelenilen lenf bezleri nerede olursa olsun çıkartılmalıdırlar. Lenf bezlerinin en çok tutulduğu bölgeler: - kol ve bacaklar
- genitoüriner bölge
- anüs etrafı
- testis çevresi
Radyoterapi:RMS radyasyona orta derecede hassastır ve bu nedenle yüksek doz radyasyon verilmesi gerekmektedir. Doz hastanın yaşına ve tümörün büyüklüğüne göre değişmektedir. Genellikle primer tümöre ve metastatik bölgelere verilecek radyoterapi tedavinin 9. haftasında başlar. Baş boyun bölgesindeki beyin sarlarına yakın bölgelerden çıkan ve bu zarlara uzanım gösteren tümörlere radyoterapi tedavinin başında uygulanmaya başlanmalıdır. Acil radyoterapiye gereksinim duyulan omurilik basısı gibi durumlarda radyoterapi hemen başlanmalı ve tamamlanmalıdır.
Kemoterapi:Tüm hastalara kemoterapi verilmelidir. RMS'de etkili kemoterapi ilaçları siklofosfamid, ifosfamid, melfalan, aktinomisin D, adriamisin, sisplatin, karboplatin, vinkristin, etoposit, topotekan ve irinotekandır. Tedavide en sık kullanılan vinkristin, aktinomisin ve siklofosfamid kombinasyonudur (VAC)
Tedaviden sonra izlemTedaviden sonraki ilk yıl 2 ayda bir muayene, akciğer filmi ve 3 ayda bir primer tümöre yönelik CT ve MR ile izlenmelidir. Ekokardiyogram ile 1. yılın sonunda muhtemel kardiyotoksisite değerlendirilmelidir. İkinci ve üçüncü yıllarda her 4 ayda bir muayene, akciğer grafisi ve primer tümörün görüntülenmesi yapılmalıdır. Dördüncü ve onuncu yıllar arasında ise yıllık muayeneler ve gerekli çalışmalar gerçekleştirilmelidir On yıldan sonra ise yıllık muayene veya telefon ile temas sağlanmalı, puberte, doğurma ve ikinci kanserler hakkında kayıtlar tutulmalıdır.
Genel incelemeler:- fizik muayene
- yıllık kan basıncı ölçümleri
- cinsel gelişim evrelerinin kaydedilmesi
- erkellerde yıllık testis büyüklüğünün ölçülmesi
- kızlarda adet kanamalarının başlangıcının kaydedilmesi
- siklofosfamid alan hastalarda gonad işlevlerinin hormon çalışmaları ile değerlendirilmesi
Özgün bölgelere yönelik incelemeler:Baş ve boyun: yıllık büyüme ölçümleri, yıllık göz muayenesi ve diş muayenesi yapılmalıdır.Gövde: radyasyon almış kemiklerin yıllık grafilerinin çekilmesi, yıllık böbrek fonksiyon testleri, oturma ve ayakta durma yükseklik oranlarının ölçülmesi yapılmalıdır. Akciğer ve göğüse radyoterapi verilmişse eksersizde yorulma ve nefes darlığı öyküsü sorulması.
Genitoüriner bölge: yıllık böbrek fonksiyon testleri, kızlarda cinsel gelişmenin ve over işlevlerinin yıllık dğerlendirilmesi, erkeklerde ise boşalma işlevinin ve sperm işlevinin ve sayısının değerlendirilmesi gerçekleştirilmelidir.
Kol ve bacaklar: yıllık kol ve bacak ölçümleri yapılmalıdır ve primer tümör bölgesindeki kemik büyüme anormallikleri grafilerle değerlendirilmelidir.
PrognozRMS iyi tedavi edilen hastalarda %70'in üzerinde tedavi edilme şansı olan bir tümördür. Prognoz aşağıda sıralanan faktörlere bağlıdır; Lokalize ve cerrahi ile tam olarak çıkartılabilen tümörlerde prognoz yaygın ve cerrahi sonrası geride tümör kalan hastalara göre belirgin derecede daha iyidir.Tanı anında tümör bükülüğü 5 cm den azsa prognoz daha iyidir. Tanı anında metastaz yapmış tümörler en kötü prognoza sahiptirler. Metastaz sayısı 2 veya daha az olanlar 3 veya daha fazla olanlara göre daha iyi bir gidiş gösterirler. Histolojik tipin de prognoz üzerinde önemi vardır. Alveolar histolojili hastalar en kötü prognoza sahiptirler. Bu histolojik tip genellikle kol ve bacak tümörlerinde görülür. Beyin zarlarına komşu olmayan baş ve boyun tümörleri ve prostat ve mesane dışındaki genitoüriner tümörlerde prognoz iyidir.
Bir ve 9 yaş arasındaki hastalar daha büyük çocuklara göre daha iyi bir prognoza sahiptirler. Bu durum büyük çocuklarda alveoler tip ve ileri evre hastalığın daha sık görülmesine bağlıdır.
En anlamlı prognostik faktör tedaviye verilen yanıttır. Tedaviye tam yanıt vermeyen tümöre sahip hastalar malesef sağ kalamazlar.
DNA indeksi normalin 1.5 katı olan tümörlerde tedaviye cevap ve prognoz daha iyidir.