Genç yaşındayken, devrinin tanınmış hattatı olan Hayreddin-i Maraşi'den ders aldı ve kendinden önceki büyük hattatların yazılarını toplayıp onlara bakarak meşketmek suretiyle ilerlemeye başladı.
Hamdullah henüz Amasya'da iken orada valilik etmekte olan Şehzade Bayezid'in dikkatini çekti ve geleceğin padişahına yazı öğretmeye başladı. Şehzade, babası Fatih Sultan Mehmed'in ölümünden sonra Amasya'dan İstanbul'a hükümdar olarak giderken hocası Hamdullah'ı da başkentine davet etti. Artık İstanbul'a yerleşen Hamdullah'ın hayatının ikinci dönemi başlamıştı. Sarayda büyük bir sevgi ve aláka gördü ama devrin padişahı tarafından el üstünde tutulmasına rağmen asla gurura kapılmadı.
İkinci Bayezid'den sonra Yavuz Selim'in ve Kanuni Süleyman'ın hükümdarlık dönemlerini de gören Hamdullah, yazmayı çok ileri yaşlarına kadar sürdürdü ve 1520 senesinin sonlarına doğru hayata veda ederek Karacaahmed Mezarlığı'na defnedildi. Kabrinin bulunduğu ve 'Şeyh sofası' denilen yere gömülmek, sonraki hattatlar için bir şeref sayılmıştır.
Hamdullah'ın sanatı, koyduğu estetik kaidelerin kesinliği ile özetlenebilir. O, yazıya yeni matematik ve geometrik ölçüler getirerek eski sertliği tatlı bir görünüme dönüştürdü.