İnflamasyon vücudun süper güçlerinden biridir. Enfeksiyonlarla savaşmamıza ve yaraları iyileştirmemize yardımcı olur. Birleşik Krallık’taki Birmingham Üniversitesi’nde kronik inflamasyon üzerine çalışan profesör Ed Rainger, WordsSideKick.com’a yaptığı açıklamada “inflamasyon yoksa o zaman ölürsünüz” dedi. “Bu kadar basit. Ancak kısa vadeli bir tepkiden aylarca veya yıllarca süren bir tepkiye dönüşürse, kronik inflamasyon siroz, romatoid artrit (RA) ve kalp hastalığı gibi hastalıkları tetikleyebilir.”
Geçmişte doktorlar, kötü yan etkileri olan ve her zaman işe yaramayan tüm iltihapları kapatarak bu hastalıkları tedavi etmeye çalıştılar. Ancak şimdi bilim adamları, iltihabı tamamen ortadan kaldırmayan, bunun yerine onu besleyen hücreleri yeniden programlayan tedaviler tasarlıyorlar. Tümörlerin, büyümelerini hızlandırmak için iltihabın iyileştirici tarafını ele geçirdiği kanser gibi hastalıklarda, yeni tedaviler bunun yerine tam tersi bir yaklaşım benimsiyor; iltihabı, bu mutasyona uğramış hücrelere daha iyi saldırabilmesi için savaş durumuna geri itiyor. Bağlama bağlı olarak inflamasyon yararlı veya zararlı olarak görülebilir, ancak yeni araştırmalar sayesinde her iki durumda da tekrar kontrol altına alınabilmektedir.
Akut ve Kronik İnflamasyon
İnflamasyon, vücudun fiziksel travmaya, enfeksiyona veya toksinlere karşı verdiği doğal tepkidir ve doktorlar bunu antik çağlardan beri tanımlamaktadır. Latince “ateşe vermek” anlamına gelen “Inflammare”, 2. yüzyılda Roma imparatoru Marcus Aurelius’un doktoru Galen tarafından ateş, kızarıklık, şişlik, ağrı ve fonksiyon kaybı olarak beş “önemli belirti” olarak tanımlamıştır.
Bu ilk doktorların tanımladıkları şey, akut inflamasyonun ayırt edici özellikleriydi. Kızarıklık ve ısı, hasarlı dokuya daha fazla hücre taşımak için kan damarlarının lokal genişlemesinden kaynaklanırken, prostaglandinler gibi bileşiklerin salınması ağrı ve şişmeye neden olur. Enfeksiyonları engellemek için bağışıklık sistemi ayrıca prostaglandin üretimini daha da artırarak ateşe neden olan pirojen adı verilen kimyasalları da salgılar.
Harvard Üniversitesi’nde tıp profesörü olan Robert Anthony, WordsSideKick.com’a şöyle konuştu: “İnflamasyonun asıl amacı, bir enfeksiyonu kontrol etmek, yayılmasını durdurmak ve ardından iyileşme sürecinin başlamasına izin vermektir.”
Akut inflamasyon sırasında, hasarlı hücreler, bağışıklık hücrelerini saldırı bölgesine çeken “tehlike” sinyalleri gönderir. Bu ilk müdahale ekipleri, zararlı istilacıları ve nötrofilleri silip süpüren, bu düşmanları yakalayıp öldüren amip benzeri makrofajları içerir. Bu hücreler aktive edildikten sonra sitokin adı verilen ve pozitif bir geri besleme döngüsü içinde iltihabı güçlendiren kimyasallar üretir. Bu akut inflamasyon şiddetlendikçe, bağışıklık sistemi düşmanı daha seçici bir şekilde hedeflemeyi öğreniyor.
Anthony, normalde akut inflamasyonun ilk saldırıdan yaklaşık yedi gün sonra zirve yaptığını ve yaklaşık üç gün sonra çözülmeye başladığını söyledi. Aynı zamanda, bazı hücreler yaraları iyileştirmek, antiinflamatuar sinyaller salgılamak ve yeni kan damarlarının ve bağ dokusunun oluşumunu teşvik etmek için çalışır.
Bilim insanları vücudun akut inflamasyonu nasıl durdurduğunu tam olarak anlayamıyor. Ancak bazen – örneğin bağışıklık sistemi bir enfeksiyonu tam olarak kontrol edemiyorsa – bunu başaramaz. Daha sonra iltihap temelden zararlıya dönüşebilir.
Anthony, “Bu geçişi 10. günde durdurursanız, o zaman işler kronik aşamaya geçer” dedi.
Kronik inflamasyonda nötrofiller, makrofajlar ve diğer beyaz kan hücreleri inflamasyon bölgesinde kalır. İnflamasyonu güçlendiren sitokinleri salgılarlar. İnflamatuar hücreler ayrıca hücre bölünmesini besleyen büyüme faktörleri ve doku hasarına neden olan enzimler üretir ve bu da döngünün devam etmesi için daha fazla “tehlike” sinyali gönderir.
Kronik inflamasyon, eklemleri etkileyen RA dahil bir dizi hastalıkta rol oynar; siroz veya ciddi karaciğer yara izi; ve ateroskleroz veya kan damarlarında kalp krizi ve felce yol açabilen plaklar. Kronik inflamasyonun neden olduğu hücresel çoğalma ve mutasyon, kanserin gelişmesi için mükemmel bir ortam yaratabilir.
İnflamasyonun Tarihi
Geçmişte tedaviler iltihabı tamamen susturmayı amaçlıyordu. Örneğin, 1950’lerde bilim adamları, steroid adı verilen ve daha geniş bağışıklık tepkisinin hacmini azaltan, doğal olarak oluşan bir grup bileşiğin anti-inflamatuar etkilerini keşfettiler. O zamandan beri steroidler RA gibi kronik inflamatuar hastalıklarda temel tedavi yöntemi haline geldi. Ancak bağışıklık sistemini geniş ölçüde baskılamanın yanı sıra steroidler, yüksek tansiyon, mide ülseri ve ruh hali değişimleri gibi yan etkilere de neden olabilir. Daha sonra 1990’larda ilaç şirketleri biyolojik olarak adlandırılan ilaçları piyasaya sürmeye başladı. Bunların çoğu, iltihabı güçlendiren kimyasal sinyaller olan farklı sitokinleri susturarak çalışır.
Bununla birlikte, steroidler gibi biyolojik maddeler de sıklıkla bağışıklık sisteminin geniş alanlarını baskılar ve bu da enfeksiyon riskini artırabilir. Örneğin, RA için tofacitinib ilacı birçok sitokin tarafından paylaşılan bir sinyal yolunu hedef alıyor ve sonuç olarak insanları herpes zoster virüsüne, zatürreye ve idrar yolu enfeksiyonlarına karşı daha savunmasız hale getirebiliyor. Ve tam olarak anlayamadığımız nedenlerden dolayı biyolojik ilaçlar her hastada işe yaramıyor. Bu nedenle bilim insanları, çoğunlukla sürece dahil olan bağışıklık hücrelerini yeniden programlayarak, zararlı iltihabı yeniden yönlendirmenin daha hedefe yönelik yollarını arıyorlar.
Hücresel Yeniden Programlama
Birleşik Krallık’taki Edinburgh Üniversitesi Rejeneratif Tıp Merkezi ve Rejenerasyon ve Onarım Enstitüsü müdürü Stuart Forbes, karaciğer fibrozunda skar dokusu oluşumunda makrofajların rolünü araştırıyor. Kendisi ve diğerleri aslında iki tip makrofajın olduğunu buldular: M1 olarak adlandırılan, zarar veren inflamatuar tip ve M2 olarak adlandırılan ikinci tip. Fareler üzerinde yaptığı araştırma, bu ikinci türün iltihabı kapattığını ve doku yenilenmesini hızlandırdığını buldu.
Forbes’un ekibi, ciddi karaciğer yarası olan hastaların kanından monosit adı verilen makrofaj öncü hücrelerini filtreliyor. Bir laboratuvar kabında ekip, bu monositleri rejeneratif M2 versiyonu haline getirmek için kimyasal sinyaller kullanıyor. Araştırmacılar daha sonra yeniden programlanan bu makrofajları hastalara geri aşılıyor.
Forbes, WordsSideKick.com’a şöyle konuştu: “Yaklaşımımızı kullanarak, yapmaya çalıştığımız şey, bu karaciğerlerin yenilenmesini teşvik etmektir, bu da yara dokusunun parçalanması anlamına gelir ve bu, iltihabın hasar oluşturan iltihaplanmadan onarım oluşturan iltihaplanmaya dönüştürülmesi anlamına gelir.”
Yaklaşımın, 2019’da dokuz hasta üzerinde yapılan Faz I klinik deneyinde güvenli olduğu görüldü; Forbes tarafından Kasım ayında Amerikan Karaciğer Araştırmaları Derneği’nin bir toplantısında sunulan 50 hastada yapılan Faz II etkinlik denemesinden “cesaret verici” sonuçlar elde edildi. Hastalıklar dedi. Ekip, bir yıl süren denemede, makrofaj tedavisinin, tedaviyi almayan bir kontrol grubuyla karşılaştırıldığında potansiyel olarak ölümcül, karaciğere bağlı komplikasyonların sayısını azalttığını buldu.
Dokuya Özel Hücreler
Oxford Üniversitesi’nden translasyonel romatoloji profesörü Dr. Chris Buckley, WordsSideKick.com’a yaptığı açıklamada, inflamatuar hastalıklardaki temel sorunu tedavi etmek için belirli dokulardaki kritik hücreleri bilmeniz gerektiğini söyledi.
Örneğin RA’da adaptif bağışıklık sisteminin bir parçası olan beyaz kan hücreleri yanlışlıkla eklem dokusunu hedef alır. Bu beyaz kan hücreleri, eklem iltihabını ateşleyen makrofajları ve fibroblast adı verilen bağ dokusu oluşturan hücreleri aktive eder. Tipik RA tedavileri, hileli beyaz kan hücrelerini hedef alır. Ancak RA’lı hastaların yalnızca %50’si remisyona girer.
Ancak Nature dergisindeki 2019 tarihli bir makalede Buckley ve meslektaşları, eklemdeki bir tür fibroblastın RA’da iltihaplanmayı tetiklediğini, diğerinin ise osteoartritte kemik ve kıkırdak hasarını tetiklediğini keşfetti. Bu, her bir duruma özgü fibroblastları hedef alarak bu hastalıkların tedavi edilmesi ihtimalini artırmaktadır: RA’da inflamatuar fibroblastlar ve osteoartritte kemiğe ve kıkırdağa zarar verenler. Buckley, örneğin RA için hem beyaz kan hücrelerini hem de fibroblastları hedef alabilirlerse %100 iyileşme sağlayabileceklerini söyledi.
Tedavisi henüz başlangıç aşamasında. Bununla birlikte, 2021 yılında, eklemlerdeki fibroblastların çoğalmasını baskılayan seliciclib adlı ilacın, RA’lı 15 hastada yapılan Faz I klinik denemesinde güvenli olduğu bulundu ve ilacın etkinliğini değerlendirmek için gelecekteki denemelerin önünü açtı.
Gelecekte İnflamasyonun Önemi ve Yeri
Forbes ve meslektaşları, Faz II klinik deneyi kapsamında siroz nedeniyle hastaneye kaldırılan hastalarda makrofaj tedavisinin gelişmiş bir versiyonunu test etmek istiyor. Forbes, “Şu anda ileri karaciğer sirozu olan hastalar için ömür boyu bakım gerektiren karaciğer nakli tek seçenektir” dedi. Makrofaj terapisi bu nedenle “bu büyük ve büyüyen hasta popülasyonu için yeni bir tedavi seçeneği” sağlayabilir. Buckley, hücresel düzeyde, fibroblastları hem iltihaplanma hem de kıkırdak hasarına neden olan duruma neyin sürüklediği hakkında daha fazla bilgi edinmek, iki formun ortak bir öncü hücreden gelişip gelişmediğini ortaya çıkarmak ve hangi faktörlerin bu süreci düzenleyebileceğini belirlemek istiyor. Buckley ve meslektaşları 2021 tarihli bir inceleme makalesinde, bu fibroblastlar hakkında hem sağlık hem de hastalık açısından daha fazla bilgi sahibi olmanın “doku onarımındaki terapötik potansiyellerinin kilidini açabileceğini” yazdı.
Abdou ve ekibi tarafından geliştirilmekte olan kanser tedavisine gelince, hala birçok soru var, dedi. Örneğin ekibin hastalara verilecek dozun tam olarak ayarlanması ve hangi kanser türüne karşı daha etkili olabileceğinin değerlendirilmesi gerekiyor. Yine de testin bir sonraki aşaması olan Faz II klinik denemesine geçebileceklerinden ve başarılı olursa bir gün bunu hastalara uygulayabileceklerinden umutlular. Sonuçta Abdou ve diğerlerinin yaptığı şey inflamasyonu görme şeklimizi yeniden düzenlemek; yalnızca düzeltilmesi gereken bir kusur olarak değil, daha ziyade kontrol edilebilecek ve iyi bir şekilde dizginlenebilecek inanılmaz bir güç olarak.