Progresif ailesel intrahepatik kolestaz (PFIC), tipik olarak karaciğer yetmezliğine yol açan bir hastalıktır. PFIC’li insanlarda, karaciğer hücreleri; bir sindirim sıvısı olan safrayı salgılamada yetersiz olurlar bundan dolayı karaciğer hücrelerinde safra birikimi sonucu bireyler karaciğer hastalığına maruz kalır.
PFIC’in belirti ve semptomları tipik olarak bebeklik döneminde başlar, safra birikimi ve karaciğer hastalığı ile ilişkilidir. Spesifik olarak; şiddetli kaşıntı, cildin ve gözlerin beyazlarının sararması (sarılık), büyüme ve gelişimde gerilik, karaciğerde kanı sağlayan damardaki yüksek kan basıncı (portal hipertansiyon) ve genişlemiş bir karaciğer, dalak (hepatosplenomegali) gibi semptomlar görülür.
Bilinen üç PFIC türü vardır: PFIC1, PFIC2 ve PFIC3. Tipler bazen normal karaciğer fonksiyonu için gerekli olan belirli proteinlerin eksikliğine bağlı olarak tanımlanmaktadır. Her tipin farklı bir genetik nedeni vardır.
Karaciğer hastalığı ile ilgili belirti ve semptomlara ek olarak, PFIC1’li kişilerde kısa boy, sağırlık, ishal, pankreas iltihabı (pankreatit) ve yağda çözünen vitaminlerin eksikliği (A, D, E ve K vitaminleri) bulunabilir. Etkilenen bireylerde (tipik olarak) yetişkinlikten önce karaciğer yetmezliği görülür.
PFIC2’nin belirti ve semptomları tipik olarak sadece karaciğer hastalığı ile ilgilidir; Bununla birlikte, bu belirti ve semptomlar PFIC1 olan kişilerin yaşadıklarından daha şiddetli olma eğilimindedir. PFIC2’li insanlarda genellikle yaşamın ilk birkaç yılında karaciğer yetmezliği gelişir. Ek olarak, etkilenen bireyler, hepatoselüler karsinom adı verilen bir tür karaciğer kanseri geliştirme riski altındadır.
PFIC3 olan çoğu kişinin yalnızca karaciğer hastalığı ile ilgili belirti ve semptomları vardır. PFIC3’ün belirti ve semptomları genellikle bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde ortaya çıkmaz; nadiren insanlara erken yetişkinlik döneminde tanı konur. Karaciğer yetmezliği PFIC3 olan kişilerde çocuklukta veya yetişkinlikte ortaya çıkabilir.
Sıklık
PFIC’in dünya genelinde 50.000 ila 100.000 kişiden 1’ini etkilediği tahmin edilmektedir. PFIC tip 1 Grönland’ın Inuit popülasyonunda ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki Old Order Amish popülasyonunda çok daha yaygındır.
Nedenler
ATP8B1, ABCB11 ve ABCB4 genlerindeki mutasyonlar PFIC’e neden olabilir.
ATP8B1 gen mutasyonları PFIC1’e neden olur. ATP8B1 geni, bir safra bileşeni olan safra asitlerinin uygun bir dengesini korumaya yardımcı olan bir protein üretiminde etkilidir. Safra asidi homeostazı olarak bilinen bu işlem, safranın normal salgılanması ve karaciğer hücrelerinin düzgün çalışması için kritiktir.
Bazı araştırmacılar safra asidi homeostazını sürdürmedeki rollerinde; ATP8B1 proteininin, bazı yağların hücre zarları boyunca taşınmasında rol oynadığına inanmaktadır. ATP8B1 genindeki mutasyonlar, karaciğer hücrelerinde safra asitlerinin birikmesine, bu hücrelere zarar vermesine ve karaciğer hastalığına neden olur. ATP8B1 proteini vücutta bulunur, ancak bu protein eksikliğinde kısa boy, sağırlık ve PFIC1’in diğer etki ve semptomlarına olan etkisi belirsizdir.
ABCB11 genindeki mutasyonlar PFIC2’den sorumludur. ABCB11 geni, safra tuzu verme pompası (BSEP) olarak adlandırılan bir proteinin üretimini sağlar. Bu protein karaciğerde bulunur ve ana rolü safra tuzlarını (safranın bir bileşeni) karaciğer hücrelerinden çıkarmaktır. ABCB11 genindeki mutasyonlar, karaciğer hücrelerinde safra tuzlarının birikmesiyle sonuçlanır, bu hücrelere zarar verir ve karaciğer hastalığına neden olur.
ABCB4 gen mutasyonları PFIC3’e neden olur. ABCB4 geni, hücre zarları boyunca fosfolipid yağları hareket ettiren bir protein üretimi için talimatlar sağlar. Karaciğer hücrelerinin dışında, fosfolipitler safra asitlerine bağlanır. Fosfolipidlere bağlı olmadıklarında büyük miktarlarda safra asidi toksik olabilir. ABCB4’teki mutasyonlar genel olarak safra asitlerine bağlanmak için mevcut olan fosfolipit eksikliğine yol açar. Serbest safra asitlerinin birikmesi karaciğer hücrelerine zarar verir ve karaciğer hastalığına yol açar.
Bazı PFIC’li hastalarda ATP8B1, ABCB11 veya ABCB4 geninde bir mutasyon görülmez. Bu gibi durumlarda, hastalığın nedeni bilinmemektedir.
Kalıtımı
Bu durum otozomal resesif bir kalıtsal kalıtımla ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyona sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.
Diğer İsimleri:
• ABCB4 ile ilişkili intrahepatik kolestaz
• ABCB11 ile ilişkili intrahepatik kolestaz
• ATP8B1 ile ilişkili intrahepatik kolestaz
• BSEP eksikliği
• Byler hastalığı
• Byler sendromu
• FIC1 eksikliği
• Düşük γ-GT ailesel intrahepatik kolestaz
• MDR3 eksikliği