Temel Veteriner Farmakoloji ve Toksikoloji: Metabolizma (Biyotransformasyon)
İlaçlar, vücut için yabancı maddelerdir. Vücuda girdikleri andan itibaren birçok metabolik değişikliğe uğrarlar. Kısmen ester bileşikler hariç, suda kolay çözünen maddeler vücutta pek biyotransformasyon (BT) tepkimelerine maruz kalmazlar; değişmemiş halde idrarla atılırlar. Yağda iyi çözünenler vücutta büyük ölçüde metabolize edilirler. Bu değişiklikler, başlıca karaciğerde olmak üzere, enzimlerle geçekleştirilir. BT tepkimleri ile ilaçlar genellikle etkisiz veya zayıf etkili, suda kolay çözünen ve vücuttan hızla atılan şekle sokulurlar.
Bu durumda BT, biyoetkinsizleşme diye bilinir; birleşme tepkimeleri ürünleri (glukuronid, sülfat gibi) bu tür olayların örnekleridir. İlaçlar ve diğer maddeler BT sonucu kendilerinden daha etkili veya zehirli metabolitlere de çevrilebilirler; bu durumda BT ise biyoetkinleşme olarak bilinir. Bazı maddeler ön-ilaç halindedirler; biyoetkinleşme ile etkin metabolit (veya etkin şekli) oluşur. BT ile ilaçlardan oluşan bileşiklere metabolit adı verilir; metabolitlerden bazıları ana bileşikten daha zayıf, bazıları ana madde kadar, bazıları da daha güçlü etkilidirler (Tablo 2.2).
Bir maddenin tümü BT’ye uğramaz; bir kısmı değişmemiş halde çıkarılır. Asetazolamid, azotoksit, eter, furosemid, strofantin G gibi ilaçlar vücutta pek değişikliğe uğramazlar. BT ile, ilaçların etkinlikleri yanında, farmakokinetikleri de değişir; moleküllerinde iyonize olabilen veya iyonize olmamakla beraber yağdaki çözünürlüklerini azaltan gruplar şekillenir ya da moleküle bu özellikleri kazandıran gruplar bağlanır. Bunun sonucu ilaçların yağ/su dağılım katsayıları küçülür ve suda daha kolay çözünür hale gelirler; daha polar (iyonize) özellik kazanırlar. Böylece, oluşan metabolitler böbrek tubüllerinden daha az oranda emilir ve idrarla kolay atılırlar (Şekil 2.2).
Biyotransformasyona Giren Enzimler
İlaçların BT’sine katılan enzimler, başta karaciğer olmak üzere, vücudun tüm doku ve organlarında (akciğer, böbrek, sindirim kanalı, burun mukozası, göz, beyin, deri, adrenal bezler, pankreas, dalak, kalp, testisler, plazma, alyuvarlar, lenfositler, yumurtalıklar, plasenta gibi) bulunurlar. Vücudun enzim miktarı ve çeşitliliği bakımından en zengin organı karaciğerdir. Karaciğerde BT yönünden en önemli enzim grubu mikrozomal enzimler(ME’ler)’dir; stokrom P450 enzimleri diye de bilinirler. Karaciğer ve diğer doku ve organlarda, özellikle Faz I tepkimelerde olmak üzere, ilaçların BT’sinde görev yapan stokrom P450 enzimleri endoplazmik retikuluma (ER) yerleşmiş ve zara bağlıdırlar. Stoplazmanın çözünebilir kısmı (sitozol), mitokondria, lizozomlar ve çekirdekte de az miktarda enzim vardır.
Özellikle ME’ler olmak üzere, çeşitli maddelerle (dioksin gibi çevre kirleticileri de dahil) enzimlerin etkinliği artırılabilir veya bazı maddelerle (kloramfenikol, simetidin gibi) azaltılabilir. Enzim etkinliğini artması ve/veya azalması ilaçların metabolizmasının hızlanması veya yavaşlamasıyla sonuçlanır. Bu durum, ilaçların etkilerinin (istenen ve/veya istenmeyen etkiler) şiddetlenmesine ve/veya zayıflamasına yol açabilir.
Biyotransformasyon Yolları
İlaçların vücutta maruz kaldıkları tepkimeler yükseltgenme (oksidasyon), indirgenme (redüksiyon), kopma (hidroliz) ve birleşme (sentez, konjugasyon) diye dört grupta toplanır (Şekil 2.2).
Bu tepkimelerden ilk üçü presentetik nitelikte olup Faz I tepkimeler diye bilinirler. Yükseltgenme-indirgenme tepkimeleri ile ilaç moleküllerindeki bir grup daha polar şekle sokulur. Kopmada, eterleşme veya esterleşme ile maskelenmiş olan polar grup bu tepkime sonucu serbest hale gelir. Birleşme olarak bilinen son tepkime (Faz II tepkime) aslında bir sentez olayıdır; esasta Faz I tepkimelerle değişikliğe uğrayan molekül kısmında oluşur. Faz I tepkimelerle polar şekle sokulan ilaç molekülü, başta karaciğerde olmak üzere, bir amino asit veya şeker grubuyla birleştirilerek daha polar şekle sokulur. BT tepkimelerinin başlıcaları ile tipleri Tablo 2.3’de verilmiştir.
ATILMA
Vücuda giren ilaçlar değişmemiş veya metabolitleri halinde vücudu çeşitli yollarla terk ederler. İlaç ve metabolitlerinin atılması bakımından en önemli organ böbreklerdir. Ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından emilmeyen kısımları ile bu kanala safrayla salgılananların çıkarılmasında dışkı da önemli bir atılma yoludur. Gaz ve buharlar akciğerlerden, ilaçların bazıları süt, ter, tükürük, deri gibi yollarla da çıkarılırlar. Safrayla bağırsaklara gelen etkin veya etkin olmayan metabolitler (özellikle glukuronidler) burada bazı enzimler (β-glukuronidaz gibi) tarafından ayrıştırılır; serbest kalan ilaç molekülleri kısmen emilerek karaciğere ve oradan da sistemik dolaşıma geçerler; bu durum bağırsak-karaciğer dolanımı diye bilinir.
Yarı-Ömür (t1/2)
Herhangi bir ilacın yarı-ömrü (plama yarı-ömrü, atılma yarı-ömrü diye de bilinir) vücutta (veya plazmada) başlangıçta bulunan miktarının yarıya inmesi için geçen süre olarak tanımlanır. Bu terim; ilaçların etki süreleri ile ilişkilidir. Yarı-ömürlerine göre ilaçlar beş grupta toplanırlar (Tablo 2.4).