Etken Madde(ler): Sirolimus 1 mg/ml
Piyasa Şekilleri: 60 ml’lik enjektör adaptörlü cam şişede, 30 dozaj enjektörü ve kapağı ve taşıma kılıfı içeren ambalajlarda.
Kullanım Şekli: Yetişkinler: Başlangıç tedavisi (transplantasyonu takip eden 2-3 ay); mutad dozu, transplantasyondan hemen sonra verilen 6 mg oral yükleme dozu ve ardından günde bir defa verilen 2 mg idame dozudur. Organ rejeksiyonu için yüksek risk grubunda olan hastalarda 15 mg başlangıç yükleme dozunu takiben 5 mg/gün idame dozu verilmesi düşünülebilir. Dozu daha sonra, tam kandaki eşik konsantrasyonu 4-12 ng/ml olacak biçimde bireyselleştirilmelidir. Rapamune tedavisi steroid ve siklosporin mikroemülsiyonunun kademeli olarak azaltılması ile optimize edilmelidir. Rapamune, siklosporin uygulamasından 4 saat sonra verilmelidir. Transplantasyondan sonraki 2-3 ay için önerilen siklosporin eşik konsantrasyonu 150-400 ng/ml’dir. İdame Tedavisi: Siklosporin 4-8 haftada kademeli olarak azaltılarak kesilmeli ve Rapamune dozu tam kan eşik konsantrasyonu 12-20 ng/ml olacak şekilde ayarlanmalıdır. Rapamune, kortikosteroidlerle birlikte verilmelidir. Siklosporinin kesilmesi başarısız olan veya mümkün olmayan hastalarda, siklosporin ve Rapamune kombine tedavisine transplantasyondan sonra 3 aydan uzun süre ile devam edilmemelidir. Bu tip hastalarda, klinik olarak uygun görülürse, Rapamune kesilerek alternatif bir immünosüpresif rejim başlanmalıdır. Sirolimusun 13 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili etkinlik ve güvenirliliği belirlenmemiştir. Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik olan hastalarda idame dozun yaklaşık üçte bir oranında azaltılması önerilir. Şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda sirolimusun farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik olan hastalarda sirolimus tam kan eşik seviyeleri takip edilmelidir. Terapötik ilaç takibi: Optimal tedavi, bütün hastalarda terapötik ilaç konsantrasyonunun takip edilmesini gerektirir. Pediyatrik hastalarda, karaciğer yetersizliği olanlarda, CYP3A4’ün güçlü uyarıcıları ve baskılayıcıları ile birlikte uygulamada, siklosporin dozu ciddi düzeyde azaltıldığında veya kesildiğinde, özel doz ayarlamalarının yapılması gerekeceğinden, sirolimus tam kan eşik konsantrasyonları yakından takip edilmelidir. Siklosporin tedavisini kestikten sonra önerilen hedef eşik düzey 12-20 ng/ml’dir. Siklosporin sirolimus metabolizmasını engeller ve ardından, eğer sirolimus dozu arttırılmaz ise, siklosporin kesildikten sonra sirolimus düzeyleri düşer. Farmakokinetik etkileşimin olmaması (2-kat artma) ve siklosporin yokluğunda artan immünosüpresyon gereksiniminin (2-kat artma) karşılanmasına duyulan ihtiyaç nedeniyle, sirolimus gereksinimi ortalama 4-kat artar. Sirolimus dozundaki artış hızı siklosporin eliminasyon hızına tekabül etmelidir. Oral solüsyondaki dozaj enjektörü şişeden önerilen miktardaki ilacı alabilmek için kullanılır. Enjektöre alınan Rapamune, içinde en az 60 ml su veya portakal suyu bulunan sadece cam veya plastik bir bardağa aktarılır. Sulandırmak için greyfrut suyu dahil başka hiç bir sıvı kullanılmamalıdır. İyice karıştırılıp hemen içilmelidir. Daha sonra bardak tekrar su veya portakal suyu ile doldurulup (en az 120 ml) karıştırılmalı ve hemen içilmelidir.
Endikasyonları: Böbrek transplantasyonu uygulanmış ve düşük-orta düzeyde immünolojik risk taşıyan yetişkin hastalarda, organ rejeksiyonundan korunmada endikedir. Başlangıçta 2-3 ay süre ile siklosporin mikroemülsiyon ve kortikosteroidler ile birlikte kullanılması önerilmektedir. Eğer, siklosporin kademeli olarak kesilebilir ise, kortikosteroidlerle birlikte idame tedavisi olarak devam edilebilir.
Kontrendikasyonları: Sirolimus veya deriveleri veya içerdiği yardımcı maddelere karşı aşırı hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir.
Uyarılar: İmmünosupresif etkiden dolayı enfeksiyonlara eğilim, olası lenfoma gelişimi ve özellikle ciltte habis oluşumların gelişme riskleri artabilir. İmmün sistemin aşırı baskılanması fırsatçı enfeksiyonlar, öldürücü enfeksiyonlar ve sepsis dahil enfeksiyonlara duyarlılığı da arttırabilir. Sirolimusun immünosupresif tedavideki etkinlik ve güvenilirliği karaciğer transplant hastalarında kanıtlanmadığından bu amaçla kullanımı önerilmez. Siklosporin, azatioprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksik antikorlar dışında kalan immünosupresanlar ile birlikte kullanımı henüz geniş çaplı olarak araştırılmamıştır. Yüksek immünolojik risk altında bulunan hastalarda yeterli düzeyde araştırılmamıştır. Sirolimus dahil immünosupresanlar ile tedavi sırasında aşının etkinliği azalabilir. Sirolimus ile tedavi sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır. Sirolimus farmakokinetiği şiddetli hepatik yetersizliği olan hastalar üzerinde çalışılmamıştır. Sirolimus tam kan eşik düzeylerinin, hepatik yetersizliği bulunan hastalarda yakından takip edilmesi önerilmektedir. Potansiyel etkileşimlerinden dolayı, faydası risklerin çok üzerinde olmadığı takdirde, CYP3A4 güçlü uyarıcıları (örneğin rifampin, rifabutin) veya baskılayıcıları (örneğin ketokonazol) ile uygulanması önerilmemektedir. İmmünosupresyon lenfoma ve özellikle ciltte diğer habis oluşumların gelişim riskini artırabilir. Bu nedenle sirolimus kullanan hastalar güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörü taşıyan güneş kremleri kullanmalıdırlar. Profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmayan hastalarda Pneumocystis carinii pnömonisi rapor edilmiştir. Bu nedenle, transplantasyonu takip eden ilk 12 ay Pneumocystis carinii pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır. Özellikle artmış sitomegalovirus (CMV) riski olan hastalarda, transplantasyondan sonra 3 ay CMV profilaktik tedavisi önerilmektedir. Böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda sirolimus kullanılması ile, serum kolesterol ve trigliseridlerde tedavi gerektiren bir artma meydana gelebilir. Sirolimus verilen hastalar, laboratuvar testleri ile hiperlipidemi için kontrol edilmeli ve eğer hiperlipidemi gözlenirse diyet, egzersiz ve lipid düşürücü ilaçlar gibi ajanlarla tedavi başlatılmalıdır. Bir HMG-CoA redüktaz baskılayıcı veya bir fibrat ile birlikte sirolimus verilen hastalar rabdomiyoliz ve bu ajanlara bağlı diğer advers etkilere karşı dikkatle izlenmelidir. Gebelik kategorisi C’dir. Gebelerde kullanımı ile ilgili yeterli ve kontrollü çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarında mortalite ve fetus ağırlığında azalma (iskelet kemik oluşumunda gecikme) ile embriyo/feto toksisite saptanmıştır. Sirolimus ancak muhtemel yararı, embriyo/fetus’a karşı riskinden fazla ise kullanılmalıdır. Tedavi süresince ve tedavi bırakıldıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. İnsanlarda sirolimusun süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme veya sirolimus tedavisinin kesilmesi kararı değerlendirilmelidir.
Yan Etkileri: Klinik çalışmalarda, hastaların çoğu siklosporin ve kortikosteroidlerle tedavi edilmiştir; bu nedenle sirolimus için yer alan advers reaksiyonlar siklosporin ve kortikosteroidlerin birlikte kullanılmasında gözlenmiştir. Sirolimus ile gözlemlenen etkiler genellikle doz/konsantrasyona bağlıdır. Çok sık (>=%10): Lenfosel, periferal ödem, abdominal ağrı, diyare, hipokalemi, laktik dehidrojenazda artma (LDH), artralji, akne, idrar yolu enfeksiyonları, özellikle yüksek dozlarda; anemi, hiperkolestrolemi, trombositopeni, hipertrigliseridemi (hiperlipemi). Sık (>=%1-10): İyileşmede anormallik, ödem, ateş, mantar, viral ve bakteriyel enfeksiyonlar (örn: Mikobakteriyel enfeksiyonlar, Epstein-Barr virüsü, CMV ve Herpes zoster), Herpes simpleks, sepsis, taşikardi, stomatit, lökopeni, trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremi sendromu, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, SGOT ve SGPT’de yükselme, kemik nekrozu, burun kanaması, pnömoni, pnömonit, döküntü, piyelonefrit. Sık olmayan (>=%0.1-1): Pankreatit, lenfoma/transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar, pansitopeni. İmmünosupresif etki, lenfoma ve özellikle ciltte olan diğer habis oluşumların gelişmesinde duyarlılığı arttırır. Sirolimus dahil immünosupresif tedavi uygulanan hastalarda bazen fatal olabilen ve enfeksiyon etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı (pnömonit ve seyrek olarak bronkolit obliterans organize pnömoni ve pulmoner fibroz dahil) oluşmuştur. Bazı durumlarda, interstisyel akciğer hastalığı sirolimusun kesilmesi veya doz düşürülmesini takiben düzelmiştir. Risk, sirolimus eşik seviyeleri artınca yükselebilir. Hepatotoksisite bildirilmiştir, risk sirolimus eşik seviyelerinin yükselmesi ile artabilir. Yüksek sirolimus eşik seviyeleri ile bildirilen nadir fatal hepatik nekroz vakası vardır. Transplant cerrahisini takiben fasiyal açılma ve anastomoz açılması (örn. yara, hava yolu, üreteral, biliyer) dahil iyileşmede anormallik bildirilmiştir.
İlaç Etkileşimleri: Sirolimus bağırsak duvarında ve karaciğerde CYP3A4 izozimi tarafından önemli derecede metabolize edilir. CYP3A4 baskılayıcıları sirolimus metabolizmasını azaltıp, sirolimus seviyelerini yükseltebilir. CYP3A4 uyarıcıları sirolimus metabolizmasını yükseltip, sirolimus seviyelerini azaltabilir. Sirolimus kan seviyelerini artıran ilaçlar; kalsiyum kanal blokerleri (diltiazem, nikardipin, verapamil), antifungal ajanlar (ketokonazol, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol), makrolid antibiyotikler (klaritromisin, eritromisin, troleandomisin), gastrointestinal prokinetik ajanlar (sisaprid, metoklopramid), diğer ilaçlar (bromokriptin, simetidin, danazol, HIV proteaz inhibitörleri -örn. ritonavir, indinavir-) ve greyfurt suyudur. Sirolimus kan seviyelerini düşüren ilaçlar; antikonvülsiyanlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin), antibiyotikler (rifampisin, rifabutin, rifapentin), bitkisel preparat Hypericum perforatumdur (hiperisin). Diltiazem, ketakonazol, rifampisin CYP3A4 baskılayıcıdırlar. Beraber uygulandığında sirolimus seviyeleri takip edilmelidir, sirolimus dozunun azaltılması gerekebilir. Sirolimus ince bağırsakta çoklu-ilaç eflüks pompası P-glikoprotein (P-gp) substratıdır. Bu nedenle sirolimusun emilimi ve sistemik olarak absorbe olmuş miktarın eliminasyonu P-glikoproteine etki eden ilaçlar tarafından etkilenebilir. Sirolimusun siklosporin ile beraber uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir. Sirolimusun, siklosporin mikroemülsiyon uygulamasından 4 saat sonra alınması önerilir. Renal transplantasyondan sonra 6 ay boyunca, siklosporin mikroemülsiyondan 4 saat sonra tekrarlanan doz sirolimus uygulamasını takiben, siklosporin oral-doz klirensi azalmış ve hedef siklosporin konsantrasyonunu devam ettirmek için siklosporin mikroemülsiyonunun düşük dozlarına gereksinim olmuştur. Siklosporin oral solüsyon; ortalama sirolimus eşik konsantrasyonlarındaki artış, siklosporinsiz uygulamaya oranla %67-86 aralığında gözlenmiştir. Sirolimusun HMG-CoA redüktaz baskılayıcıları ve/veya fibratlar ile birlikte uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir. Sirolimus dahil immünosüpresanlar ile tedavi sırasında aşının etkinliği azalabilir. Tedavi sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır. Sirolimus tedavisi ile oral kontraseptiflerin etkinliğini değiştirebilecek olası farmakokinetik farklılıklar tamamen dışlanamaz. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı sirolimus metabolizmasını önemli derecede azaltır. Sirolimus ile beraber alınmamalı veya seyreltme için kullanılmamalıdır.