Hemostaz
Hemostaz ve Kanama Bozuklukları
Hemostaz: Kanamanın durdurulmasıdır. Hemostaz süreci trombosit, endotel ve pıhtılaşma sistemleri ile bunları düzenleyen mekanizmaların düzenli çalışması sonucu ortaya çıkan bir dizi fizyolojik reaksiyondur.
Hemostazı sağlayan sistemler
1)Damar sistemi
2)Trombosit sistemi
3)Pıhtılaşma sistemi
Primer hemostaz: Kan damarlarının ve trombositlerin yaralanmaya verdiği yanıttır. Damarlarda vazokonstriksiyon olur. Damarın subendoteliyal konnektif dokusuna trombositlerin adezyonu olur. Trombositlerin ATP, ADP ve Tromboksan A2 salımı olur. Trombosit agregasyonu olur.
Sekonder hemostaz: Pıhtılaşma faktörlerinin yaralanmaya verdiği yanıttır.
Tromboz: Hemostaz mekanizmalarının aşırı aktivasyonu damar içinde trombüs oluşumuna neden olarak damarı tıkar ve damarın beslediği dokunun kansız (iskemi) kalmasına yol açar. Trombüs koroner artrerlerde ise: Koroner tromboz görülür. Beyin damarlarında olursa: Serebral tromboz olur. Büyük arterlerden kaynaklanan trombüsler bazen akciğer damarlarını tıkayabilir (Pulmoner emboli).
Trombüs oluşumunu önleyen fizyolojik düzenlemeler
1)Endotelin luminal yüzeyi (-) yüklü heparan sülfat ile kaplıdır. Bu madde tıpkı heparin gibi antikoagulan etkilidir. Pıhtılaşmayı önleyici Antitrombin III’ ün etkisini arttırır.
2) Trombosit yüzeyi de (-) yüklüdür, bu nedenle damarda bir hasar olmadıkça trombositler damar yüzeyinden uzak dururlar.
KANAMA BOZUKLUKLARI
Trombosit veya damarlardaki bozukluklara bağlı olarak gelişir. Yaralanmalardan sonra durmayan kanamalar, deride ve mukozalarda peteşi veya purpura cinsi kanamalar bu tip bir bozukluğu düşündürmelidir.
Trombositopeni: Trombositlerin yapım veya yıkım bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkabilir. Eritrosit Sayısı (Normal, Düşük), Lökosit Sayısı (Normal, Yüksek, Düşük) ve Trombosit Sayısı (Düşük)(Anizositoz, atipik şekil). Kemik İliği (Megakaryositler normal veya artmış, immatür, trombosit oluşumu yoktur. Aplastik anemide kemik iliği hiposellülerdir. Lösemide blastik hücreler görülür. Malign tümör metastazları görülür) Trombosit yapımı azalmıştır. Kemik iliğinde inhibisyon yaratan nedenlerle ortaya çıkabilir. (İlaçlar, viral infeksiyonlar, radyasyon). Trombosit yıkımındaki artış nedeniyle ortaya çıkabilir. İmmunolojik mekanizmalarla (Viral infeksiyonlar ve allerjik yanıt) gelişebilir.
Trombosit işlev bozukluğu: Trombasteni (Trombosit sayısı normaldir, fonksiyonlarında bozukluk vardır). Damarsal bozukluklara bağlı purpuralar:
* Edinsel: Ağır infeksiyonlar, aşırı duyarlılık reksiyonları ve ilaç etkisi ile ortaya çıkabilir.
* Kalıtsal: Damarlardaki malformasyonlara bağlı olarak ortaya çıkabilir.
TROMBOSİTOPENİK KANAMALARIN ÖZELLİĞİ
- Deri kanamaları (Peteşi, purpura, ekimoz)
- Mukoza kanamaları (Diş eti, epistaksis, gastrointestinal kanama)
- Organ kanamaları (Serebral, retinal kanama,menoraji, hematüri)
- Vücudun birden fazla yerinden kanama olur
TROMBOSİTOPENİLERDE ORTAK LABORATUVAR BULGULARI: Trombosit sayısı (Düşük), Kanama zamanı (Uzun), Turnike testi (+), Pıhtı retraksiyonu (Gecikmiş) ve Pıhtılaşma zamanı, PZ, APTZ (Normal).
Pıhtılaşmanın temel mekanizması;
1)Kanda inaktif halde bulunan pıhtılaşma faktörlerinin aktive olması ve protrombin aktivatörü kompleksini oluşturmaları
2) Protrombin aktivatörünün protrombinin trombine dönüşümünü katalizlemesi
3)Trombinin fibrinojeni fibrin ipliklerine dönüştürmesi
Hasarlanan damar duvarı ve trombositlerden kaynaklanan aktivatör maddeler ve bazı proteinler pıhtılaşma sürecini başlatırlar. Damarın yırtılmasından 3-6 dakika sonra damarın yırtılan ucu pıhtı ile dolar. 20 dakika – 1 saat sonra ise pıhtı retrakte olur (büzülür). Kan ve dokularda pıhtılaşmayı etkileyen 50’ den fazla madde bulunmaktadır. Bu maddelerden bazıları pıhtılaşmayı sağlar (prokoagulan), bazıları ise pıhtılaşmayı engeller (antikoagulan). İki grup madde arasında denge bulunmakla birlikte normal koşullarda antikoagulanlar baskındır ve kan pıhtılaşmaz. Ancak damar zedelendiğinde hasarlanan dolaşımdaki prokoagulanlar aktive olarak pıhtılaşma başlatılır.
Protrombin (Faktör II): a2-globulin yapısında bir plazma proteinidir (MW: 72 000 D). Karaciğerde sentezlenir. Stabil olmayan bir moleküldür, kolaylıkla daha küçük yapılara dönüşebilir. Fak Xa varlığında trombine döner. Protrombinin sentezi için K vitaminine ihtiyaç vardır.
Fibrinojen (faktör I): Molekül ağırlığı 350 000 olan bir plazma proteinidir. 3 çift polipeptit zincirinden oluşur. Başlıca yapım yeri karaciğerdir. Karaciğer hastalıklarında fibrinojen sentezi bozulur. Moleküler yapısının büyük olması nedeniyle normalde çok az fibrinojen interstisyel sıvıya geçer.
Pıhtılaşmanın başlaması:
Dokularda oluşan hasar sonucu kanın hasarlanmış endotel hücreleri ve damar duvarındaki kollajen ile teması protrombin aktivatörünün oluşumuna yol açar. Protrombin aktivatörü birbirleri ile sürekli etkileşimde bulunan 2 yolla oluşturulur:
1-) Ekstrensek yol
2-) İntrensek yol
Ekstrensek yol Prothrombin Time (PT): Doku faktörünün salınımı ile başlar. Doku faktörü endotel hücrelerinde bulunur. Bir kofaktör gibi çalışır. Faktör VII’ nin aktive olmasını sağlar. Doku hasarının fazla olması doku faktörünün daha çok salınımına yol açar. Doku faktörü, Faktör VII, Ca2+ birlikte doku tromboplastinini yapar. Doku tromboplastini Fak X’ u aktifler, Fak Xa oluşur.
İntrensek yol Partial Thromboplastin Time (PTT): İn vitro cam, in vivo kollajen ile temas intrensek yolu aktive eder. Prekallikreinden oluşan kallikrein ve trombositlerden salınan HMWK (Yüksek Molekül Ağırlıklı Kininojen) Fak XII’ den Fak XIIa oluşumunu aktifler. Fak XIIa, prekallikreinden kallikrein oluşumunu indükler. Ayrıca HMWK’ den bradikinin salınımını indükler. Sırasıyla Fak XI, Fak IX aktive olur. Sonunda Fak X aktive olur ve Fak Xa oluşur. Tüm reaksiyonlarda kalsiyum ve trombosit membran fosfolipidleri kofaktör gibi çalışır.
Ortak yol: İntrensek yol ve ekstrensek yolun aktivasyonu ile oluşan Faktör XIa, Ca2+, PL (fosfolipid) ve Faktör Va birlikte Protrombin aktivatörünü yapar (PA). PA, Protrombinden trombin oluşumunu sağlar. Trombin, fibrinojenden fibrin monomerlerinin oluşumunu sağlar. Fibrin monomerleri, polimerize olurlar. Trombin ile aktive olan Fak XIIIa, fibrin polimerlerini stabilize eder.
Fibrin oluşumu:
Proteolitik etkili bir molekül olan trombin fibrinojenden 4 tane peptidi ayırarak diğer fibrin molekülleri ile polimerize olma yeteneği taşıyan fibrin monomerini yapar. Oluşan fibrin monomerleri agrege olarak uzun fibrin iplikçiklerine dönüşürler. Fibrin monomerleri polimerizasyona uğrayarak fibrin polimerlerini yapar. Polimerizasyonun başında bağların zayıf olması nedeniyle pıhtı zayıftır ve kolaylıkla çözülebilir. Trombinin etkisiyle oluşan Fak XIIIa (Fibrin Stabilize edici faktör) kovalan bağlar oluşturarak fibrin ağını güçlendirir. Fibrin iplikçikleri hasarlanmış damar duvarını ve bu bölgedeki kan hücrelerinin üzerini ağ gibi örterler.
Trombüs tipleri: 2 tip trombüs gözlenir:
Beyaz trombüs: trombüsün içinde fibrin ve trombositler mevcut olup eritrosit açısından fakirdir. Özellikle kan akımının hızlı olduğu bölgelerde (arterler) meydana gelen doku hasarlarında gözlenen trombüs tipidir.
Kırmızı trombüs: Trombüsün içinde eritrositler ve fibrin bulunur. Genellikle kan akımının yavaşladığı bölgelerde gözlenir. Tüp içinde bekleyen kanda oluşan pıhtı görünümündedir.
Koagülasyon
Pıhtı retraksiyonu: Pıhtı birkaç dakika içinde büzüşmeye başlar. Retraksiyon adı verilen bu olaydan trombositler sorumludur. Pıhtının retrakte olamaması trombosit azlığının bir göstergesidir. Retraksiyonu sağlayan maddeler trombositlerin yapısındaki trombastenin, aktin ve miyozin gibi kontraktil ptoteinlerdir. Kasılmalar trombositlerin mitokondri, endoplazmik retikulum gibi organellerinden açığa çıkan kalsiyum ile daha da güçlenir. Pıhtı küçülürken yırtılan kan damarlarının uçları birbirine yaklaşır.
Pıhtı oluşumunun (+) feed-back düzenlenmesi
Oluşan Protrombin aktivatörünün miktarı doku hasarı ile doğru orantılıdır. Ancak bir kez oluştuğu anda pıhtılaşma mekanizmasının tetiği çekilir ve pıhtılaşma dakikalar içinde çevredeki kana yayılır. Yani pıhtının kendisi (+) feed- back yolu ile daha çok pıhtının oluşumuna neden olur. Bu mekanizmayı düzenleyen trombinin kendisidir. Trombin, Fak XI, VIII ve V’ in aktivasyonunu indükleyerek pıhtılaşma reaksiyonlarının güçlenmesini sağlar.
Fizyolojik koşullarda pıhtılaşmanın önlenmesi
Endotelin düzgün bir yüzeye sahip olması nedeniyle normal koşullarda intrensek pıhtılaşma sistemi inaktiftir. Endotelin iç yüzeyini örten glikokaliks tabakası trombositleri iterek pıhtılaşmayı engeller. Pıhtılaşmanın sonlandırılması ise Trombin, endotel hücrelerinde yapılan Trombomoduline bağlanması ile gerçekleştirilir. Trombomodulin-trombin kompleksi Protein C’ yi aktive ederek Faktör V ve VIII’ in inaktivasyonuna neden olur.
Pıhtılaşma reaksiyonunun sınırlandırılması
Doku faktörü (Faktör III) karaciğer ve diğer dokulardaki fagositlerce plazmadan uzaklaştırılır. Hepatositler aktif durumdaki diğer pıhtılaşma faktörlerini yıkarlar. Plazmada bulunan Antitrombin III, trombin ve Faktör IXa, Xa, XIa ve XIIa’ yı bağlayarak inaktive eder. Plazmada bulunan bir antikoagulan olan heparin de Antitrombin III’ ün etkinliğini arttırır. Fizyolojik olarak endotel yüzeyinde bulunan heparan ve heparan sülfat Antitrombin III’ ün etkinliğini sürdürerek intrensek yolu kontrol eder.
Fibrin oluşumu