Zayıf Yumurtalık Rezervi ve Tüp Bebek Tedavisi
'Tüp bebek tedavisine başlayacak hastalar için yumurtalık rezervinin değerlendirilmesi çok önemlidir'
Yumurtalık Rezervi Nedir?
İnsan yumurtalığının tüm primordial (henüz olgunlaşmamış) foliküllerinin oluşumu fetal dönemde tamamlanır yani bir kadının hayatı boyunca sahip olacağı tüm yumurtalar henüz anne karnındayken oluşur ve sayısı o dönemde bellidir. Bu aktif olmayan primordial foliküller havuzundan her ay bazılarının olgunlaşmak üzere seçilmesi, bu havuzun giderek azalmasına ve reprodüktif (üreme anlamında) yaşlanmaya neden olur.
Primordial (olgunlaşmamış) foliküllerin seçimi ergenlikten önce başlar ve bu seçim sürekli olarak devam eder (ilk seçilme dönemi) Ergenlikten sonra ise her adet döneminde daha önce seçilen, küçük ve büyümekte olan foliküllerden bazıları tekrar seçilir (döngüsel seçilme dönemi). Son olarak da bu gruptan bazı foliküller bu kez yumurtlama için seçilir. Dolayısıyla her dönemde primordial foliküllerin büyük çoğunluğu inaktif (dormant) durumdadır. Nihayet seçildiklerinde ise pek çoğu yumurtlama öncesi evreye ulaşamadan, foliküler gelişimin ilk evrelerinde işlevselliğini kaybederek atılmaya mahkumdur.
Yumurtalık Rezervinin Belirleyicisi Anti-Müleryan Hormonu
Günümüzde Anti-müleryan hormonunun (AMH), primordial havuzdan foliküllerin erken evrede seçimini düzenleyen ana mekanizma olduğu bilinmektedir. Araştırmalarda AMH'u olmayan farelerin primordial folikül sayısının hızla azaldığı ve küçük, gelişmekte olan folikül sayısının üç katına çıktığı görülmüştür. Üstelik gelişmekte olan folikül sayısındaki bu artış, kandaki düşük FSH (folikül uyarıcı hormon) seviyesine rağmen olmaktadır. Bunun anlamı, AMH olmadığında, foliküllerin FSH'a ve foliküler gelişimin ilk evrelerindeki gelişmelere daha duyarlı olmalarıdır.
Erişkinlikte ise, AMH primordial foliküller yerine foliküler gelişimin ileri evreleri tarafından üretilmesine rağmen, primordial folikül sayısı ile AMH seviyeleri birbiriyle doğrudan ilişkilidir. Sonuç olarak, kadının erişkinlik hayatı boyunca primordial folikül havuzunun azalışına paralel olarak, mevcut AMH da düşüş gösterir ve menopozdan birkaç yıl önce kanda ölçülemeyecek düzeye kadar iner.
Yakın zamanda 9600 tüp bebek hastası üzerinde yapılan bir araştırmayla bir AMH grafiği oluşturulmuş ve daha önce doğurganlığı kesin olan kadınlar üzerinde yapılan daha küçük çalışmaların sonuçları ile karşılaştırılarak doğrulanmıştır. Bu grafiğe göre örneğin 30 yaşında bir kadın için 2,3 pmol/L değerinde bir AMH çok düşüktür.
AMH'nun, kontrollü yumurtalık uyarılmasına alınacak cevabın en iyi göstergesi olduğu kanıtlanmıştır. Aynı zamanda AMH değerleri ile toplanabilecek yumurta sayısı da doğrudan ilşkilidir. AMH, yardımcı üreme teknikleri ile oluşacak hamileliklerin canlı doğum ile sonuçlanıp sonuçlanmayacağını tahmin etmede de yararlı bir göstergedir.
Sonuç olarak tüp bebek tedavisine başlayacak , AMH değeri 2,3 olan 30 yaşında bir kadının, yumurtalıklarının uyarılmasına vereceği cevap muhtemelen zayıf olacaktır ve sadece 2-3 yumurta gelişme ihtimali olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. AMH'nun düşük olması aynı zamanda doktor için ilk siklusta düşük maliyetle optimal sonucu doğuracak uyarma yönteminin seçilmesi konusunda bir uyarıdır. AMH'nun düşük olmasıyla canlı doğum olasılığı düşse de tüp bebek tedavisinden sadece bu kriter yüzünden vazgeçilmemelidir çünkü bu konuda AMH testi sınırlı bir göstergedir. AMH ölçümü, yumurtalık uyarılmasına zayıf cevap verme ihtimali olan hastaların belirlenerek bu hastaların üretilecek yumurta sayısı ve canlı doğum ihtimali konusundaki beklentilerini düzenlemek için kullanılmalidır.
Yumurtalık Rezervinin Diğer Göstergeleri Nelerdir?
Yumurtalık rezervinin diğer göstergeleri arasında FSH düzeyleri ve antral folikül sayımı vardır. Antral folikül sayımının güvenilirliği AMH ölçümü ile benzerdir.
Yumurtalık Cevabını İyileştirebilecek Yöntemler Nelerdir?
Zayıf yumurtalık cevabının değişik tanımları olmakla birlikte genellikle kabul edilen tanımı; gonadotropin uygulanmasından sonra oluşan folikül saysının 3 ya da daha az olması ve kandaki estradiol seviyesinin 300 pg/ml'den düşük olmasıdır.
Yumurtalık cevabını iyileştirmek için pek çok yöntem ortaya atılmış olsa da hangisinin en faydalı olduğu konusunda araştırmalar ve bulgular yetersizdir.
Yeterli FSH düzeyinin sağlanması gerekliliği, pek çok doktorun günlük gonadotropin dozunu en az 300 üniteye çıkarmasına neden olur. Bunu daha da artırmak iyi bir çözüm gibi gözükse de, günlük olarak 300 ünitenin üzerine çıkmanın daha etkili olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur. Gonadotropini çok yüksek dozlarda kullanmanın herhangi bir etki yaratmaması, seçilmeye uygun tüm foliküllerin 300 ünite kullanılarak zaten seçildiğini bize göstermektedir. Etkili olabilebilecek bir çözüm olarak, birinci ve ikinci günlerde 12 saatte bir enjeksiyon yapılarak FSH seviyesinin sabitlendiği düzeye daha çabuk ulaşılması ve böylece öncelikli folikül havuzundan daha hızlı seçim yapılması sağlanabilir.
GnRH (Gonadotropin releasing hormone) Agonistleri ve Antagonistlerinin Etkileri Nelerdir?
Erken LH salınımını ve yetersiz folikül gelişimini engelleyerek hamilelik oranlarını iyileştirdikleri için, kontrollü yumurtalık uyarılmasıında çoğunlukla GnRH agonistlerinin kullanımı tercih edilmektedir. GnRH agonistlerinin kullanımında da değişik yaklaşımlar mevcuttur: kısa protokol, ultra kısa protokol, mikrodoz kısa protokol ve uzun protokol gibi. Bu yöntemlerden herhangi birinin daha iyi sonuç verdiği konusunda yeterli bir bilgi olmamakla birlikte, kısa protokolün hasta açısından daha az gonadotropin enjeksiyonu gerektirmesi nedeniyle daha az maliyetli olma avantajı vardır.
Teorik olarak GnRH antagonistlerinin, yumurtalık cevabı zayıf olması beklenen hastalar için avantajları vardır: Daha kısa uyarılma süresi, daha düşük gonadotropin dozu, yumurtalık kisti oluşma riskinin daha düşük olması, menopoz benzeri belirtilerin yaşanmaması, daha düşük maliyet, sikluslar arasındaki sürenin daha kısa olması ve dolayısıyla hastalar tarafından daha kabul edilebilir olması gibi. Ancak standart agonist uzun protokol veya kısa protokol ile karşılaştırıldığında şimdiye kadar hiçbir araştırma antagonist kullanımının canlı doğum oranlarında bir iyileştirme sağladığını göstermemiştir.
Zayıf Yumurtalık Rezervi Olan Kadınlar İçin Araştırılmakta Olan Yardımcı Yöntemler Var mıdır?
Yardımcı yöntem olarak aspirin, nitrik oxit, nitrogliserin, sildenafil sitrat, heparin ve estradiol destekleri gibi pek çok maddenin kullanımı denenmiş ancak hiçbirinin etkili olduğu gösterilememiştir ve dolayısıyla bunların kullanımı önerilmemektedir.
Yumurtalık cevabı zayıf olan kadınlarda GH (büyüme hormonu) ve DHEA kullanımı çok ilgi çeken bir konu olmuştur. İnsanlar ve hayvanlar üzerinde yapılan bazı araştırmalar GH'un yumurtalıkların hormon mekanizması ve folikül gelişimi üzerinde önemli bir rolü olduğunu öne sürmüştür. Çok kapsamlı olmamakla birlikte en son yapılan çalışmalar yumurtalık cevabı zayıf olan ve tüp bebek tedavisi görecek kadınlarda yumurtalıkların uyarılması sırasında GH kullanımının hamilelik ve canlı doğum oranını bir miktar artırdığını göstermektedir. DHEA ile ilgili olarak da bazı pozitif bulgular elde edilmiştir. Ancak GH ve DHEA kullanımı konusunda daha geniş kapsamlı araştırmaların yapılması gerekmektedir.
Özetlemek gerekirse bugüne kadar yapılan araştırmalar ile ne yazık ki yumurtalık cevabı zayıf olan kadınlarda kullanılabilecek yöntemlerin hiçbirinin etkinliği kanıtlanmamıştır. Dolayısıyla şu aşamada yapılabilecek en doğru şey AMH ve AFC (Antral Folikül Sayımı) gibi göstergelere dayanarak yumurtalık rezervinin ölçülmesi ve tedaviye başlamadan önce çiftlerin beklentilerinin buna göre ayarlanmasıdır.
Bunun yanısıra tüm hastalara sigara içmenin yumurtalık rezervinin azalmasını hızlandırdığı konusunda bilgi verilmeli ve sigara içen kadınlar sigarayı bırakmaları yolunda teşvik edilmelidir.