Araştırmacılar, amotrofik lateral sklerozda rol oynadığı bilinen SOD1 adlı proteinin mekanizmalarını araştırmış ve bazı şaşırtıcı bulguları ortaya çıkarmışlardır.
Bilim adamları, SOD1’in küçük agregatlarının nörolojik hastalığı sürdürebilirken, daha büyük agregatların aslında nöronları korumaya yardımcı olabileceğini buldular.
Kurşun çalışma yazarı Cheng Zhu, Ph.D. – Chapel Hill’deki Kuzey Carolina Üniversitesi’nden (UNC-Chapel Hill) – ve yakın zamanda meslektaşları sonuçlarını bildirdi.
Lou Gehrig hastalığı olarak da bilinen amiyotrofik lateral skleroz (ALS), Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 14.000–15.000 kişiyi etkilediği tahmin edilen nörodejeneratif bir hastalıktır.
ALS’de, gönüllü kas hareketini kontrol eden sinir hücreleri olan motor nöronları yavaş yavaş bozulur. Hastalık ilerledikçe, semptomlar daha da kötüleşecek ve duruma sahip insanlar sonunda yürümeleri, konuşmaları ve nefes alma yeteneklerini kaybederler.
ALS için bir tedavi yoktur ve şartlı insanların çoğunluğu solunum yetmezliği sonucu geçer. Bu en sık semptom başlangıcından 3-5 yıl sonra ortaya çıkar.
ALS’nin kesin nedeni belirsizdir, ancak araştırmacılar SOD1 genindeki mutasyonları olası bir suçlu olarak tanımlamıştır.
Çalışmalar, bu mutasyonların toksik SOD1 proteinlerinin üretimine yol açtığını ve bunların motor nöronları yok edebilen lifli agregatlar oluşturduğunu ileri sürdü.
Kırpıcılar, fibriller ve nöronlar
Zhu ve meslektaşlarının açıkladığı gibi, SOD1 proteinleri tarafından oluşturulan iki tür lifli agregat vardır: sadece birkaç SOD1 proteininden yapılan küçük agregatlar; ve birkaç SOD1 proteinini içeren daha büyük agregatlar veya fibriller.
Daha önceki bir çalışmada, ekip, sadece üç trimörden elde edilen lifli agregaların – “trimer” olarak adlandırılan – motor nöron benzeri hücreleri tahrip edebileceğini buldu. Bununla birlikte, daha büyük fibrillerin toksisitesine dair kanıtlar seyrek olmuştur, birçok çalışma nöronların zarar görmesine neden olduğunu gösterememiştir.
Dahası, ekip, motor nöronlardan daha büyük fibröz agregatları temizlemek için geliştirilen ilaçların klinik çalışmalarda hiçbir başarı göstermediğini not eder.
Bu soruyu şöyle anlatıyor: daha büyük fibröz agregatlar nöronal ölüm nedenidir? Bulmak için, Zhu ve meslektaşları, trimerlerin ve daha büyük fibrillerin nöronlar üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için yola koyuldular – ama bu onun zorlukları olmadan değildi.
“Bir meydan okuma”, Zhu’ya “düzelticiler gibi daha küçük yapıların, sadece daha büyük yapılar oluşturma yolunda geçici olarak var olma eğilimi gösterdiğine” dikkat çekiyor.
“Ancak bir SOD1 mutasyonu bulabildik” diyerek ekliyor; “trimer yapısını ve daha küçük yapıların pahasına daha büyük fibrillerin oluşumunu destekleyen başka bir mutasyonu dengeliyor.”
“Böylece, bu iki proteinin etkilerini ayırabildik.”
Daha büyük fibrilleri koruyun, yok etmeyin
Araştırmacılar, yaptıkları çalışmada, ALS’li insanlarda yok edilen motor nöronları taklit eden mutant SOD1 proteinlerinin hücreler üzerindeki etkilerini değerlendirdiler.
Normal SOD1 proteinlerine sahip olan motor nöron benzeri hücrelerle kıyaslandığında, bilim adamları, esas olarak trimerler tarafından üretilen mutant SOD1 proteinlerinin, motor nöron benzeri hücreleri öldürdüğünü buldular.
Zhu, “Çeşitli SOD1 mutantlarına baktığımızda, trimer oluşumu derecesiyle ilişkili toksisite derecesinin olduğunu gözlemledik” diyor.
Bununla birlikte, mutant SOD1 tarafından üretilen proteinlerin, trimerleri bastıran daha büyük fibriller oluşturduğu zaman, motor nöron benzeri hücrelerin işleyişinin normal SOD1 ile hücreler ile karşılaştırılabilir olduğunu keşfettiler. Bu daha büyük fibrillerin nöronları koruduğunu, onları yok etmediğini gösterir.
Araştırmacılara göre, bu bulgular beyinde fibril oluşumunu teşvik etmenin SOD1 genindeki mutasyonlarla tetiklenen ALS için potansiyel bir tedavi olabileceğini göstermektedir.
Ve olası faydalar ALS ile sınırlı olmayabilir; Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı dahil olmak üzere bir dizi nörodejeneratif hastalık, fibril tipi agregatlar tarafından yönlendirilir.
“SOD1 ile ilişkili ALS, tüm ALS vakalarının küçük bir kısmını temsil etse de, SOD1 agregasyonundaki nörotoksisitenin kökenini ortaya çıkarmak, nörodejeneratif hastalıkların tümünün altta yatan nedenlerine ışık tutabilir.”
Kıdemli yazar Nikolay Dokholyan, UNC-Chapel Hill, Ph.D.
Araştırmacılar şimdi mutant SOD1 proteinlerinin trimerler ürettikleri ve oluşumlarını engelleyebilecek ilaçları nasıl belirledikleri hakkında daha fazla bilgi edinmeyi planlıyorlar.