Colorado Boulder araştırmacıları, bir gün, romatoid artritin ve diğer otoimmün hastalıkların tedavisinde, vücudu kendi dokularına saldırmaya başlamaya teşvik etmek için bir enstrümantal proteini inhibe ederek devrim yaratacak güçlü, uyuşturucu benzeri bir bileşik keşfetti. BioFrontiers Enstitüsü’ndeki bir biyokimya profesörü Hang Hubert Yin ve bugün Nature Chemical Biology’de yayınlanan ve keşfi anlatan bir makalenin yazarının başında “Bu proteini dinlendirici bir durumda kilitleyecek bir anahtar keşfettik” dedi. “Bu, paradigmanın değişmesi olabilir.”
23.5 milyondan fazla Amerikalı aşırı duyarlı bir bağışıklık karşılığının ağrı, inflamasyon, cilt bozuklukları ve diğer kronik sağlık problemlerine yol açtığı romatoid artrit, skleroderma ve lupus gibi otoimmün hastalıklardan muzdarip. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki ilk beş satılan uyuşturucudan üçü semptomlarını hafifletmeyi amaçlıyor. Fakat tedavi yoktur ve tedaviler pahalıdır ve yan etkileri vardır.
“Bu hastalıkların yaygınlığı göz önüne alındığında, alternatifler için büyük bir adım var,” dedi Yin. Bilimadamları yıllarca Toll benzeri reseptör 8 (TLR8) adlı bir proteinin doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde anahtar rol oynadığından şüphelendi. Bir virüsün veya bakterilerin varlığını hissettiğinde, pasiften aktif duruma geçmek için bir dizi adım geçer ve yabancı invaderle savaşmak için bir dizi iltihap sinyali tetikler. Ancak, Yin açıkladığı gibi, “aşırı tepki verdiği zaman hastalığa neden olan” çift taraflı bir kılıç olabilir “.
TLR8 benzersiz bir moleküler yapıya sahip olduğu ve hücrenin yüzeyinde değil, hücre içindeki sonsuz küçük bir kabarcık olan endosomun içinde saklandığı için, ilaç geliştirme için son derece zor bir hedef olduğu kanıtlanmıştır.
“Bu çok az başarı ile uzun süredir aranan bir hedef” dedi Yin. Ancak yaptığı çalışma, CU-CPT8m adı verilen ilaca benzer bir molekülün, nadir bir otoimmün hastalık olan artrit, osteoartrit ve Still hastalığı bulunan hastaların dokularına TLR8’e bağlandığını ve TLR8’i inhibe ettiğini ve “güçlü anti-inflamatuar etkiler” uyguladığını gösteriyor.
Araştırmacılar, tümör hücrelerini 2D ve 3D morfolojileri arasında değiştirmenin yollarını buluyor, Bilim adamları CJD hastalarının ciltteki patolojik prion proteinlerini tespit ediyorlar; Bilim adamları, laboratuardaki Creutzfeldt-Jakob hastalığını incelemek için yeni bir yöntem geliştiriyorlar; Çalışma için Yin ve arkadaşları, TLR8’e bağlanmak için doğru kimyasal yapıya sahip olup olmadıklarını belirlemek için 14.000’den fazla küçük molekül bileşiğini incelemek için yüksek verimli taramayı kullandılar. Benzer bir yapı paylaşan dört tane tespit ettiler.
Bu yapıyı bir model olarak kullanarak, yüzlerce yeni bileşiği kimyasal olarak sentezleyerek TLR8’e mükemmel bir şekilde bağlanan ve inhibe eden bir bileşik buldular. Proteini hedefleyen daha önceki çabalar, aktif halindeyken proteini kapatmaya odaklandı. Ancak Yin keşfedilen bileşik, pasif haldeyken harekete geçmesini engelliyor.
“Daha önce insanlar kapıyı kapatmak için açık kapıyı kapatmaya çalışıyorlardı, kapıyı içeriden kilitlemek için anahtar bulduk, asla açılmıyor,” dedi Yin. Çok daha fazla araştırma gereklidir, ancak bu sadece semptomları tedavi etmek yerine, otoimmün hastalıkların kökenine etki eden tedavilere yol açabilir.
CU’nun Teknoloji Transfer Ofisi’nden yardım alan Yin, halihazırda bir patent başvurusunda bulundu ve önümüzdeki iki yıl içinde hayvan çalışmaları ve klinik araştırmalara geçmeyi umuyor. Bu arada, yeni bileşik, TLR8’in ve diğer dokuz paralı reseptörlerin vücutta tam olarak ne yaptığını anlamak için birinci sınıf bir araç olarak hizmet edebilir. “Araştırmamız, bu proteini kapatacak ilk küçük molekül aracı sunuyor ve böylece patogenezini anlayabiliyoruz” dedi.
Kaynak:
https://www.colorado.edu/today/2017/11/20/arthritis-autoimmune-disease-discovery-could-lead-new-treatments