Bilim İnsanları, Down Sendromu ile İlgili Önemli Bir Genin Keşfini Yaptı
Genomik Düzenleme Merkezi (CRG) araştırmacıları, Snhg11 geninin hipokampusdaki sinir hücrelerinin işlevi ve oluşumu için kritik olduğunu ortaya koydu. Fareler ve insan dokularıyla yapılan deneyler, genin Down sendromlu beyinlerde daha az aktif olduğunu ve bu durumun hastalığı olan insanlarda gözlenen hafıza sorunlarına katkıda bulunabileceğini ortaya koydu. Bulgular, bugün Molecular Psychiatry dergisinde yayımlandı.
Genomik alanında yapılan çalışmaların büyük bir kısmı geleneksel olarak protein kodlayan genlere odaklanırken, insan genomunun sadece yaklaşık %2’sini oluşturan bu genler üzerinde yoğunlaşılmaktadır. Geri kalan kısım ise “karanlık madde” olarak adlandırılan, protein üretmeyen ancak gen aktivitesini düzenleme, genetik istikrarı etkileme ve karmaşık özellikler ve hastalıklara katkıda bulunma gibi rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınan uzun non-kodlayan DNA dizilerini içermektedir.
Snhg11, bu “karanlık madde” içerisinde bulunan bir gen olarak öne çıkmaktadır. Bu gen, protein kodlamayan bir RNA türü olan uzun non-kodlayan bir RNA’dır. Non-kodlayan RNA’lar, normal biyolojik süreçlerin düzenlenmesinde önemli bir role sahiptir ve anormal ifadeleri daha önce kanser gibi insan hastalıklarının gelişimiyle ilişkilendirilmiştir. Bu çalışma, bir kodlamayan RNA’nın Down sendromunun patogenezinde kritik bir rol oynadığına dair ilk kanıttır.
Down sendromu, trizomi 21 olarak da bilinen 21. kromozomun bir fazlasının varlığı nedeniyle oluşan genetik bir bozukluktur. Yaklaşık beş milyon kişiyi etkileyen bu durum, zihinsel engelliliğin en yaygın genetik nedenidir. Down sendromlu kişilerin hafıza ve öğrenme sorunları vardır ve bu sorunlar daha önce öğrenme ve hafıza oluşumunda rol oynayan hipokampusun anormallikleriyle ilişkilendirilmiştir.
Araştırmanın baş yazarı Dr. César Sierra, “Bu gen, özellikle öğrenme ve hafızada önemli bir rol oynayan dentat girus adlı hipokampus bölgesinde aktiftir ve yaşam boyunca sürekli olarak yeni sinir hücreleri oluşturulan nadir beyin bölgelerinden biridir. Anormal olarak ifade edilen Snhg11’in nörojenezde azalmaya ve plastisitede değişikliğe neden olduğunu bulduk. Bu da öğrenme ve hafızada doğrudan bir rol oynayan, dolayısıyla zihinsel engellilik patofizyolojisinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir,” diyor.
Yazarlar, Down sendromuna benzer genetik bir yapıya sahip fare modellerinde hipokampusu inceledi. Hipokampusun birçok farklı hücre tipine sahip olması nedeniyle çalışma, ek bir 21. kromozomun varlığının bu hücreler üzerinde nasıl etkiler yaptığını anlamayı amaçlamaktadır.
Araştırmacılar, beyin hücrelerinden çekirdekleri izole ettiler ve her bir hücrede hangi genlerin aktif olduğunu görmek için tek çekirdek RNA dizileme adı verilen bir teknik kullandılar. En dikkat çekici bulgulardan biri, araştırmacıların dentat girus hücrelerinde Snhg11 ifadesinde önemli bir azalma tespit etmesiydi. Araştırmacılar ayrıca, trizomi 21 olan insan postmortem beyinlerinden alınan aynı tür dokularda da Snhg11 düzeylerinin daha düşük olduğunu tespit ettiler, bu da insan vakaları için önemi göstermektedir.
Azalan Snhg11 ifadesinin bilişsel fonksiyonlar ve beyin işlevi üzerindeki etkilerini anlamak için araştırmacılar daha sonra sağlıklı farelerin beyinlerinde gen aktivitesini deneysel olarak azalttı. Düşük Snhg11 seviyelerinin, sinaptik plastisiteyi azalttığını yani nöron bağlantılarının zamanla güçlenme veya zayıflama yeteneğini azalttığını buldular. Sinaptik plastisite, öğrenme ve hafıza için hayati öneme sahiptir. Ayrıca, farelerin yeni sinir hücreleri oluşturma yeteneklerini de azalttılar.
Bulgularının gerçek dünya etkisini anlamak için araştırmacılar ayrıca farelerle çeşitli davranış testleri de yaptılar. Bu deneyler, düşük Snhg11 seviyelerinin Down sendromunda görülen hafıza ve öğrenme sorunlarına benzer sorunlara yol açtığını ve genin beyin fonksiyonlarını düzenlediğini gösterdi.
Snhg11 daha önce farklı kanser türlerinde hücre çoğalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Araştırmacılar, eylem mekanizmalarını keşfetmek için daha fazla araştırma yapmayı ve bu bilgilerin yeni terapötik müdahale olanaklarını açabileceğini planlamaktadır. Ayrıca, zihinsel engelliliklere katkıda bulunabilecek birçok henüz keşfedilmemiş uzun non-kodlayan RNA içeren diğer genlerin de olup olmadığını araştıracaklardır.
Araştırmanın ortak yazarı ve Genomik Düzenleme Merkezi’ndeki Hücresel ve Sistemler Nörobiyoloji laboratuvarının Grup Lideri Dr. Mara Dierssen, “Down sendromlu insanların bağımsız bir şekilde yaşamasına yardımcı olacak birçok müdahale bulunmaktadır, ancak bunların sadece birkaçı farmakolojiktir. Bu gibi çalışmalar, hafıza, dikkat ve dil fonksiyonlarını iyileştirebilecek veya yaşlanmaya bağlı bilişsel gerilemeyi önleyebilecek stratejiler bulma temellerine yardımcı olmaktadır,” diyor.