Bulunan Yeni Yöntem ile Hastalık Yapıcı Proteinleri Yok Etmek Hedefleniyor
Fotoğraf: Weiping Tang, Wisconsin-Madison Üniversitesi’nde eczacılık ve kimya profesörü.
Wisconsin-Madison Üniversitesi’ndeki bilim insanları, hastalık yapıcı proteinleri yok etmek için hücrenin kendi geri dönüşüm mekanizmasını -tamamen yeni türde ilaçlar üretebilen bir teknoloji ile- kullanabilmesinin bir yolunu geliştirdiler.
Örneğin bazı kanserler, anormal proteinlerle veya fazla miktarda çoğunlukla zararsız proteinlerle ilişkilidir. Araştırmacılar, bunları ortadan kaldırarak hastalığın altında yatan nedeni tedavi edebileceklerine ve hücrelerde sağlıklı bir denge yaratabileceklerine inanıyorlar.
Yeni teknik, bir hücrenin içindeki proteinleri çıkarmak için araştırmacılar ve ilaç şirketleri tarafından kullanılan daha önceki bir stratejiye dayanıyor ve bu sistemi karaciğer hücrelerinin dışındaki veya yüzeyindeki proteinleri içerecek şekilde ayrıntılarıyla açıklıyor.
Wisconsin-Madison Üniversitesi’nde eczacılık ve kimya profesörü olan ve ayırca bu yeni araştırmayı yöneten Weiping Tang “Geçmişte, yeni bir ilaç geliştirmek için genellikle ilgilenilen proteine bağlanan ve aynı zamanda proteinin işlevini değiştiren bir molekül bulmamız gerekiyordu. Ancak hastalıklarla ilişkili olan ve fonksiyonunu kolayca engelleyemeyeceğiniz birçok potansiyel protein var” diyor. Ve ekliyor; “Hedeflenen protein parçalama stratejisiyle, bu proteinlerin çoğunun peşine düşebiliriz.”
Tang ve UW-Madison Eczacılık Okulu’ndaki meslektaşları, laboratuvar ürünü karaciğer hücreleri üzerine olan kavram kanıtlama deneylerinde yeni metotlar gösterdiler. Kanserle ilişkili bir protein olan EGFR de dahil olmak üzere birçok hücre dışı proteini nötralize edebildiler. Bilim insanları, araştırma bulgularını 4 Mart’ta ACS Central Science dergisinde yayınladılar.
Bu teknoloji, tıpkı bir şehrin çöp toplama sistemi gibi çalışır. Antikorlar, belirli proteinleri imha için seçip bağlanırlar ve onları istenmeyen olarak işaretlerler. Karaciğer hücresinde bir tür çöp kamyonu görevi gören mekik proteini, bu işaretleri tanır, proteini yutar ve proteini tekrar kullanılabilir parçalara ayıran hücrenin protein sindirim bölmesine taşır.
Son yıllarda Tang’ın grubu da dahil olmak üzere birçok araştırmacı, PROTAC adında; hücrelerin içinde bulunan ve belirli hücresel proteinleri seçici olarak yok etmek için hedef almış araçlar geliştirdiler. Birçok PROTAC bazlı ilaç şu anda bir takım kanser çeşitlerini tedavi etmek amaçlı klinik araştırmalardan geçiyor.
Şu anda Tang’ın laboratuvarı hedeflerinin kapsamını, karaciğer hücresinin dışında veya yüzeyinde bulunan diğer proteinlere genişletiyor. Araştırmacılar, ilgilerini hücrenin dışarıdan yuttukları da dahil olmak üzere her türlü materyali sindiren ve yok eden bir hücre bölmesi olan lizozoma döndürdüler. Karaciğer vücuttaki proteinleri parçalayan birincil organ olduğundan, istenmeyen proteinlerin seçici olarak parçalanması için ideal bir doku olur.
Lizozoma erişim sağlamak için, araştırmacılar ASGPR adında bir lizozom mekiğine güvendiler. Mekik ilk olarak karaciğer hücresinin yüzeyinde bulundu. Protein üzerindeki belirli şekerleri tanır ve sindirim için o proteinleri lizozoma iletir.
Daha önceki çalışmalardaki araştırmacılar, ASGPR’yi hastalık yapıcı proteinleri tanımaya ve onları yok etmeye teşvikte yardımcı olmak için proteinlere üç spesifik şeker bağlayabileceklerini öğrendiler. Ancak öncelikle onları elimine edecekleri proteinlere nasıl bağlayacaklarını anlamaları gerekiyordu.
Tang’ın grubu, belirli proteinleri tanıdıkları ve onlara bağlandıkları için ideal adaylar olan antikorlara odaklandı. Ekip, ASGPR’yi aktive edecek şekerli etiketi, yok etmeyi umdukları belirli proteinleri takip edecek olan antikora bağladı. Böylelikle bilim insanları, bu yüksek hedefli çöp toplama sistemiyle; proteinlerin karaciğer hücrelerinin lizozomuna mekik dokumasını sağlayabildiler.
Teknolojilerini, tümörlerin aşırı ürettiği EGFR dahil olmak üzere çeşitli proteinlere karşı test ettiler. Bilim insanları, şekerli etiketi bir EGFR antikoruna bağlayarak, laboratuvar ürünü olan kanserli karaciğer hücrelerinin dışında birikmiş önemli miktardaki proteini bitirmeyi başardılar.
Tang’ın laboratuvarı şimdi ASGPR metodunu daha etkili kılmak için geliştirmek ve stratejisini genişletmek için diğer hücre türlerinin yüzeyindeki proteinleri de yok etmeye çalışıyor. Ayrıca, hastalık yapıcı daha geniş bir protein dizisinin ortadan kaldırılmasını test etmelerine yardımcı olmak için diğer araştırmacılarla iş birliği yapmakla da ilgileniyorlar.
Tang son olarak, “Önümüzde harika bir gelecek olduğuna inanıyorun ancak bizim araştırmalarımıza yatırım yapılmasına ve protein parçalama stratejisini daha fazla araştırmak için zamana ihtiyacımız var” diyor.
Kaynak: phys.org