YANGININ SİSTEMİK ETKİLERİ
Etkene karşı oluşan güçlü bir yangısal tepkiden önce lezyonun sınırlandırılması beklenir. Sınırlandırılarak yayılması önlenen etkenin ve medyatörlerden zarar görerek parçalanan doku artıklarının temizlenmesini, kayıpların giderilmesi ve normal işlevlere dönüşün sağlanması (iyileşme) süreci izler.
İyileşme sürecindeki başarı, bağışıklık sisteminin gücü ve tıbbi desteğin katkılarına bağlıdır. Herhangi bir etkene karşı gösterilen tepki her zaman istenildiği biçimde sonuçlanmaz:
(1) Canlı etken sınırlandırılmazsa kan dolaşımına girer, sepsis ve septik şok tablosu gelişir (streptokok infeksiyonları).
(2) Etkenin temizlenmesi uzarsa süreç kronikleşir (tüberküloz).
(3) Kayıpların giderilmesinde ve parçalanan doku artıklarının temizlenmesi sonrasında sekeller kalabilir (seröz zarlarda fibrozise bağlı yapışıklıklar).
Yukarıda örnekleriyle verilen aksaklıkların klinik yansımalarındaki bulguların büyük bölümü yangı sürecinde beliren medyatörlerin etkisiyle ortaya çıkar. Bu bulguların başlıcaları aşağıda verilmiştir:
AKUT EVRE TEPKİLERİ
-
AKUT FAZ PROTEİNLERİ
Yangı sürecine karşı gelişen fizyolojik savunma tepkileridir. Klinikte ateş, lökositoz, dalgınlık, uyku bozuklukları saptanır. Laboratuvar incelemelerinde plazmadaki “akut faz proteinleri (reaktanları)”nin düzeylerinde değişmeler bulunur; sayıları 30 kadar olan proteinlerin büyük bölümü karaciğerde üretilir. Akut yangı, travma, cerrahi operasyon, vb etkilerle ortaya çıkan sitokinlerin tetiklemesiyle dolaşıma verilirler.
En güçlü tepkiler travma, infeksiyon, yanık, infarkt ve kanser gibi etkilerle ortaya çıkar. Doğum ve güçlü ekzersizler orta derecede etkilidir. Akut fa proteini üretimini kamçılayan sitokinlerin (IL-1, IL-6, TNF-alfa) büyük bölümü makrofajlarca ve miktarda da endotel hücreleri ile fibroblastlar tarafından üretilir. Söz konusu proteinler “akut faz” gibi bir niteleme alsa da kronikleşen yangılarda, otoimmun hastalıklarda ve kanserlerde de saptanırlar.
Önemli akut faz proteinleri: C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, ferritin, serum amiloid A (S-AA) proteini, a-1 antikimotripsin, a-1 antitripsin, haptoglobulin ve seruloplazmindir.
Akut faz tepkilerinde plazma değerlerinde saptanan bulgular şunlardır;
-
Plazma düzeyi yükselenler: C3, seruloplazmin, CRP, alfa-1-antitripsin, fibrinojen, SAA.
-
Plazma düzeyi azalanlar: ferritin.
Sedimentasyon (ESR) yükselmesi, doku yıkımının varlığını ve akut faz proteinlerinin düzeyindeki artışı gösteren en önemli bulgulardan biridir.
Akut faz proteinleri @ işlevleri (örnekler):
CRP @ Opsonizasyon
Fibrinojen @ Koagülasyon
a-1 antitripsin @ Serine protease inhibitörü
Seruloplazmin @ Antioksidan
Serum amiloid A proteini @ Apolipoprotein
-
ATEŞ
Yangıya özgü en önemli göstergelerden biridir. Ekzojen pirojenlerin büyük bölümü endotoksin üretebilen canlı etkenlerdir (bakteri, virüs). Endojen pirojenler ise lökositlerce üretilir ya da zarar gören dokulardan (lösemi, lenfoma) açığa çıkar. Ateş pirojen maddelerin anterior hipotalamustaki “termoregülasyon” merkezini etkilemesinin sonucudur. Yangı sürecinin başlamasıyla birlikte ortaya çıkan çeşitli sitokinler (interlökinler) ve interferonlar endojen pirojenler olarak bilinirler. TNF, IL-1, IL-6 ve MPI-1 monositlerin ürettiği endojen piretiklerdir. Örneğin ateş yükselmesinde önemli etkisi olan IL-1, prostoglandin (PGE2) sentezini uyararak hipotalamustaki termoregülasyon merkezini etkiler. Ateşin yükselmesiyle birlikte titreme, bazal metabolizma hızlanması, kalp ritminde hızlanma, periferik vazodilatasyon bulguları ve terleme izlenir. Hastaya verilen aspirin prostoglandin sentezini “cyclooxygenase” aşamasında bozarak antipiretik etkisini gösterir; vazodilatasyon ve terleme ateşin düşmesine yardımcı olur.
Tıp tarihinin ilginç tedavi yöntemlerinden biri Nobel ödülüyle ödüllendirilmiştir (Wagner-Jauregg, 1927); araştırmacılar sifilis tedavisinde hastalara malarya bulaştırarak ateşlerini yükseltmiş böylece etkenin temizlenmesini sağlamıştır (T.pallidum 41°C üzerinde canlı kalamaz). Pnömokoklar 40°C’den yüksek ısılarda ölürler.
-
AĞRI
Ağrı eşiği bireyler arasında farklılıklar gösterir. Ortalama bir ağrı uyaranı bir bireyde yaşamı çekilmez yapabilirken başka birinde hafif bir yakınmayla geçiştirilir. Bazı bireylerde ise ağrıya yol açabilecek hiçbir neden olmasa da ağrı yakınmaları vardır (fantom ağrıları, psikosomatik ağrılar gibi soyut ağrılar). Bir başka hasta grubunun batma-yanma gibi yakınmalarla tanımladığı ağrı türleri periferik nöropatilerin sonucudur.
Yangılarda ve doku zararlarında saptanan somut ağrıların algılanmasında 3 aşama vardır. (a) ağrı reseptörlerinin uyarılması (nociception), (b) ağrının algılanması, (c) ağrıya tepki ve/veya ağrıdan yakınma. Ağrı reseptörleri mekanik (travma, çekme, vb), kimyasal (yangı medyatörleri, asidler, alkaliler, vb) ve ısı değişiklikleri (sıcak, soğuk) gibi uyaranlara oldukça duyarlıdır. Reseptörlerce algılanan ağrı sensitif sinir lifleri aracılığıyla beyne iletilir. Ağrıyı algılayan beyin etkenden uzaklaşmaya yönelik eylemi sağlar. Örnek; elimize iğne battığını varsayalım, hemen elimizi çeker ve bekleriz. Ağrı geçerse eylem tamamlanmış olur. Ağrı geçmezse, kurtulmak için yeni girişimlerde bulunuruz (ağrı kesici almak, vb).
Yangı ağrılarında en önemli neden kininler, histamin, NO, prostanoidler, sitokinler ve büyüme faktörleri gibi medyatörlerdir. Kinin ailesinden bradikinin grubu özellikle “B tipi” ağrı reseptörlerinin uyararak etkili olur. TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8 gibi sitokinler ile prostoglandinler ve büyüme faktörleri ağrıya duyarlılığı arttırır.
-
SEPSİS ve SEPTİK ŞOK
Akut infeksiyon (özellikle Gram-) hastalıklarında canlı etkenlerin kan dolaşımına girmesi (sepsis) ile birlikte çok sayıda medyatör devreye girer. İnterlökinler ile TNF-a başta olmak üzere birçok sitokin ve başkaca medyatörler şoka kadar gidebilen komplikasyonlara yol açabilir (bkz Sepsis ve Septik şok). Olguların bir bölümünde yaygın trombus oluşumu (dissemine intravasküler koagülasyon-DIC) nedeniyle fibrinojenin tüketilmesine bağlı güçlü kanama eğilimi ortaya çıkar.
Canlı etkenlerin neden olduğu kronik yangılardaki akut alevlenmelerde de sepsis oluşabilir.
-
FONKSİYON BOZUKLUĞU
Genellikle sikatrislere bağlıdır. Örneğin lümeni pek geniş olmayan yerlerdeki ülserler stenoz yapar (mide ülserindeki pilor ve kardia stenozu gibi). Plevra yapışıklıklarında solunum güçlüğü saptanır.
-
KANAMA
Kavern ve ülser gibi nekrozlu yangılardaki geniş doku yıkımı içeren lezyonlarda damarlar yırtılabilir (diabrosis kanaması). Kanama bazan öldürücüdür. DIC tablosunun geliştiği olgularda yaygın kanamalar meydana gelir.
-
AMİLOİDOZİS
Doku yıkımlarının yoğun olduğu kronik yangılarda sekonder amiloidoz ortaya çıkabilir (tüberküloz, kronik osteomiyelit, lepra).
-
KANSERLEŞME
İnsan organizmasında ortaya çıkan kanserlerin bir bölümünün nedeni kronik yangılardır. Kronik yangılarda kanser riskini ortaya çıkaran başlıca nedenler şunlardır;
Metaplazi: kronik yangılarda özgün epitel örtüleri çok katlı yassı epitele değişebilir (metaplazi). Metaplazik epitelden karsinom çıkma oranı yüksektir (kronik bronşitteki bronş epiteli metaplazisinden gelişen bronş karsinomu). Metaplazi ve kanserleşme etyolojisi:
Süregen hücre proliferasyonu: kronik yangıda oluşan doku defektlerinin kapatılmaya çalışılması sürecinde meydana gelen mutasyonlar (ülseratif kolit, kronik mide ülseri),
Serbest radikallerin metabolitleri: genom zararı oluşturan metabolitlerin (nitrözamin) belirmesi,
Bağışıklık sisteminin sürekli uyarılması: hücresel bağışıklık sistemini inhibe eden sitokinlerin üretimindeki artış,
Apoptozisin inhibisyonu: kronik yangılarda hücre proliferasyonu artar apoptozis olgusu azalır. Böylece mutasyon gösteren hücrelerin sayısı artar.
Angiogenezis: kronik doku defektlerinin kapatılmasını desteklemek için oluşan yeni damarlar mutasyon gösteren hücreleri besler.
-
İMMUN SİSTEM ve RES DEĞİŞİKLİKLERİ
Bölgesel lenf düğümlerinde reaktif hiperplazi saptanır; germinatif merkezler çoğalır ve genişler, sinüslerde endotel hücresi proliferasyonu vardır. Bakteri ya da toksinleri tüm dolaşıma girerse etkisi de genelleşir; genel bir lenf düğümü büyümesi (lenfadenomegali) ve dalak büyümesi (splenomegali) saptanır. Sıvısal bağışıklık sistemi uyarıldığı sürece antikor yapımı vardır. Antikor yapımının yüksek düzeylerde olduğu olgularda hipergammaglobulinemi saptanır. Kronik antikor yapımını izlenen hastalıklarda (tb, lepra, romatoid artrit) amiloidoz görülebilir.
-
KAN TABLOSU BULGULARI
Akut yangıda ve kronik yangıda farklı olabilir.
Lökositoz (leukocytosis): akut bakteri infeksiyonlarında ve geniş doku yıkımı olgularında periferik kandaki nötrofil polimorf sayısı artar. Dolaşımdaki nötrofillerin bazıları immatürdür. Makrofajların ve T-lenfositlerinin ürettiği özgün proteinler (colony-stimulating factor’ler) kemik iliğini uyararak lökosit üretimini arttırır. Kemik iliğindeki matür ve immatür nötrofillerin periferik kana dökülmesinde nedenleri arasında makrofaj kökenli medyatörler ilk sırada yer alır. Bazı olgulardaki aşırı lökositoz “lösemi” izlenimi verebilir; bu tür lökositozlar için “lökemoid reaksiyon” tanımı kullanılır. Virüs infeksiyonlarında saptanan lökositozda periferik kandaki lenfosit sayısı artmıştır (lenfositoz). Parazit infeksiyonlarında ve allerji olgularında ise eozinofil polimorf sayısı yüksektir (eozinofili). Lökositoz yapan önemli nedenler;
Fizyolojik nedenler (ruhsal ve fiziksel yüklenme)
İnfeksiyon hastalıkları
Yanıklar
İnfarktlar
Otoimmun hastalıklar
Metabolik hastalıklar (üremi, gut, eklampsi, ketoasidoz)
Tümörler
Akut eritrosit kaybı (hemoliz, kanama)
Lökopeni (leukopenia): lökositozun tersini anlatır; periferik kanda total lökosit sayısındaki azalmadır. Kemik iliği inhibisyonunun sonucudur. Bağışıklık sisteminin önemli düzeylerde güçsüzleştiği kronik yangılarda, beslenme bozukluklarında, irradyasyon sonrasında, bazı ilaçların uzun süreli kullanımı nedeniyle ve kanser olgularında belirir. Bazı bakteri (salmonella, brusella), virüs ve riketsiya infeksiyonlarında da lökopeni gelişir.
Nötropeni (neutropenia): kandaki nötrofil polimorf sayısının azalmasıdır. Nedenleri:
Nötrofil üretiminde azalma: radyasyon, ilaçlar (kemoterapi, antihistaminikler, antibiyotikler, vd), infeksiyon hastalıkları (tüberküloz, tifo, hepatit, malarya, sepsis), beslenme bozuklukları (anoreksi, açlık), folik asid eksikliği, B12 eksikliği.
Nötrofil yıkımında artma: splenomegali, otoimmun hastalıklar (otoimmun nötropeni, SLE), anafilaksi, kardiyopulmoner bypass.
Anemi (anemia): malaryada, clostridium ve mycoplasma infeksiyonları ile kronik infeksiyonlarda en sık saptanan sonuçlardan biridir; genellikle normokromik normositik tiptedir. Nekrozlu yangılardaki yineleyen kanamalar hipokromik mikrositik anemi’lere yol açabilir.
Monositopeni (monocytopenia): kandaki monosit sayısının azalmasıdır. Nedenleri:
Akut infeksiyonlar
Kortikosteroid tedavisi
Splenektomi
-
HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-ADRENAL AKSI ETKİLENMESİ
Çoğu kronik yangı olgusunun gidişi hipotalamus-hipofiz-sürrenal aksı tarafından yönetilir. Endokrin üçlünün güçlü çabasıyla üretilen glukokortikoidlerin anti-inflamatuvar yapısı kronik yangının sürecini etkiler. Sürrenal korteksi işlevlerinin yetersizliği prognozun kötüleşmesine yol açar.
-
ÖTEKİ DEĞİŞİKLİKLER
Başağrıları, eklem ve kas ağrıları, iştahsızlık, kilo kaybı, yorgunluk, libido kaybı, vb bulgular serbest radikallerin ve çeşitli sitokinlerin neden olduğu başlıca bulgulardır.
YANGIYI ETKİLEYEN GENEL FAKTÖRLER
Yangının oluşması ve gidişi üzerinde değişiklik yapan çeşitli faktörler vardır.
-
HORMONLAR: Yangı arttırıcı etkisi olanlara proflojistik hormonlar, azaltıcılara da antiflojistik hormonlar denir.
Proflojistik hormonlar: somatotrop hormon (STH), tireotrop hormon, desoxycorticosteron acetate (DCA veya DOCA). Bu hormonlar eksüdasyonu arttırır. Yangının iyileşme döneminde fibrositlerin gelişmesi, lif ve esas madde yapması, damarlanma üzerinde arttırıcı etkileri vardır. ECM polimerizasyonu azaldığından, etkenin ve eksüdanın doku içinde yayılması kolaylaşır.
Antiflojistik hormonlar: Adrenokortikotrop hormon (ACTH), cortison, hydrocortison gibi. Bunlar eksüdasyonu ve granülasyon dokusu yapımını azaltırlar. Eksüdasyonun azalması, bu hormonların kapiller permeabilitesini azaltmasına bağlıdır; yangılı dokuda çok az serum, fibrin ve lökosit görülür. Lökositlerin marginasyonu, diapedesisi ve emigrasyonu önlenir. Granülasyon dokusunda fibroblast, ECM ve yeni damar yapımına engel olunur. ECM’nin az üretilmesine karşın yüksek derecede polimerize olması etkenin ve eksüdanın doku içinde yayılmasını önler. RES bloke edilir. Vücudun etkenlere karşı direnci azalır, sepsis olasılığı artar. Gerek yangı bölgesinde, gerekse timus ve lenf bezlerinde plazmositler ve lenfositler azalır. Ateş düşer. Periferik kandaki lenfositler ve eozinofiller azalır.
-
İLAÇLAR: Anti-inflamatuvar ilaçların büyük bölümü lökositlerin işlevlerini ve sayısını değiştirerek yangı sürecini etkiler. Lokal anestetikler, salisilatlar ve steroidler kemotaksis hızını keser.
-
VİTAMİNLER: C vitamini eksikliğinde antikor yapımı bozulmaz. Buna karşın kapillerlerin bazal membranlarında ve ECM yapısında bozukluk vardır. Kanamalar olur. Yangı sınırlandırılamaz, etken yayılır. Nötrofil polimorfların fagositoz gücü azalır. Riboflavin, biotin, pyridoxin eksikliğinde antikor yapımı azalır.
-
PROTEİN EKSİKLİĞİ: Yetersiz protein alan hastalarda antikor yapımı azalır. Nefrotik sendromda idrarla (bol proteinle birlikte) antikorlar çıkar, vücudun direnci azalır. Opsonin eksikliğinde lökositlerin fagositoz yapması zorlaşır.
-
ALKOLİZM: Nötrofil polimorf işlevleri bozulur. Folik asid ve B12 eksikliğine bağlı anemi nedeniyle hipoksik yansımalar görülür. Akciğer infeksiyonları görece sıktır.
-
DIABETES MELLITUS: Diabetlilerdeki yangılarda dokudaki laktik asid ve şeker niceliği görece daha fazladır. Şekerden zengin bir ortamda bakteriler daha kolay çoğalır. Diabette böbrek lezyonları (Kimmelstiel-Wilson hastalığı) sonucu opsoninler ve öbür antikorlar idrarla atıldığından lökositlerin fagositoz gücü azalır infeksiyonlara direnç giderek ortadan kalkar. Diabetiklerin nötrofil polimorflarındaki işlev bozuklukları prognozu etkiler.
-
KAN HASTALIKLARI: Ağır kan hastalıklarında antikor yapımı da etkilenir. Anemilerdeki oksijen eksikliği yangı hücrelerinin işlevlerini olumsuz biçimde etkiler. Agranülositozda fagositoz yapacak hücreler çok azaldığından saprofitler bile ağır (nekrozlu) yangı yapabilirler. Lösemi hastalarının normal lökositleri çok azdır.
-
DOLAŞIM BOZUKLUKLARI: Organizmanın kendisini iyi savunabilmesi için yangı sırasında o bölgeye yeterince kan gelmesi ve boşalabilmesi gerekir. Bu bakımdan damar hastalıkları ve genel dolaşım bozuklukları yangı üzerinde olumsuz etki yapar. Örnekler: diabette yangının daha ağır olması ve geniş nekrozlar meydana gelmesinde, ateroskleroz ve diabetik mikroangiopatinin önemli rolü vardır. Gençlere göre yaşlılarda yangının daha zor iyileşmesi başka faktörlerle birlikte ateroskleroza bağlıdır. Varisli ekstremitelerde yangının gidişi uzar ve iyileşmesi gecikir.
-
ETKENİN ÖZELLİKLERİ: Etkenin cinsi, etki süresi, niceliği ve gücü, yangının tipi ve başka özellikleri üzerinde değişiklik yapar.
-
TÜMÖRLER: Kanserlerin büyük bölümünde periferik kanda kemotaksisi inhibe eden maddelere rastlanır. Kemoterapi ilaçlarının çoğu kemik iliğinde inhibisyona neden olur.
-
İNFEKSİYON HASTALIKLARI: Tüberküloz, tifo, hepatit, malarya gibi infeksiyon hastalıklarında ve sepsis olgularında nötrofil sayısı azalır.