Empagliflozin kalp yetmezliğine yardımcı olur
arka fon
HFpEF (korunmuş ejeksiyon fraksiyonu ile kalp yetmezliği) olan hastalarda kalbin gevşeme yeteneği bozulmuştur. Kalp yetmezliği olan hastaların yarısı bu tür kalp yetmezliğinden muzdariptir. Sol ventrikül o kadar kalın ve serttir ki artık yeterince genişleyemez ve sözde diyastolik fazda kanla dolmaz. Sonuç olarak, kalbin daha sonraki kasılması sırasında, sistolik faz, artık yeterince oksijen bakımından zengin kan vücuda girmez. Şu anda bu kalp yetmezliği için hastalığın nedenleriyle savaşan hiçbir tedavi yoktur. İlaçlar sadece hastanın semptomlarını hafifletebilir.
Empagliflozin, sodyuma bağlı glukoz ko-transporter 2'yi inhibe eder ve Almanya'da yetişkinlerde tip II diabetes mellitus tedavisi için oral antidiyabetik olarak onaylanmıştır. Empagliflozinin etkisi, yakın zamanda büyük bir klinik çalışmada, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, aynı zamanda kardiyovasküler hastalığı olan diyabet hastalarında araştırılmıştır. Şaşırtıcı bir şekilde, empagliflozin yalnızca genel mortaliteyi ve kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan ölümlerin sayısını her biri% 30'dan fazla azaltmakla kalmamış, aynı zamanda plaseboya kıyasla kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış sayısını% 35 azaltmıştır. Altta yatan mekanizmalar şu anda belirsizdir. Olumlu etkiler sadece iki ay sonra ortaya çıktığı için, araştırmacılar kalp kası üzerinde doğrudan bir etkiden şüpheleniyorlar.
Hedef belirleme
Klinikte gözlenen etkileri anlamak için, Profesör Samuel Sossalla çevresindeki Alman Kardiyovasküler Araştırma Merkezi'nden (DZHK) bilim adamları, empagliflozinin miyokardiyum üzerinde doğrudan pleiotropik etkilere sahip olup olamayacağını laboratuvardaki bir çeviri projesinde araştırdılar [1, 2].
Yöntemler ve sonuçlar
Kalp kasında gevşemeyi iyileştirir
Sossalla ve meslektaşları, bir donör kalp aldıklarında kalp yetmezliği hastalarından alınan eksplante edilmiş insan kalplerinden alınan dokuyu incelediler. Empagliflozinin olası doğrudan miyokardiyal etkilerini değerlendirmek için ventriküler trabeküller üzerinde kontraktilite deneyleri yaptılar. Empagliflozin diyastolik tansiyonu önemli ölçüde azaltırken sistolik kuvvet değişmemiştir.
Bu sonuçlar, diyabetik ve diyabetik olmayan farelerin miyokardında doğrulanarak, diyabetik koşullardan bağımsız mekanizmalar olduğunu düşündürdü.
Moleküler Açıklama
Bilim adamları, etki mekanizmasına yönelik araştırmalarında, empagliflozin uygulamasından hemen sonra belirli kasılma proteinlerinin fosforilasyonunun önemli ölçüde arttığını gösterebildiler. HFpEF'de, sağlıklı bir kalbe kıyasla kalp kasının bu kasılma proteinlerine önemli ölçüde daha az fosfat grubu bağlanır ve böylece miyofilamanın pasif sertliği artar. İlk yazar Pabel, bu gözlem, empagliflozin uygulamasının kalp kasının gevşeme yeteneğini neden tekrar artırdığını açıklıyor.
Artan gevşeme kabiliyeti için akla gelebilecek bir başka mekanizma olan kalp kasında kalsiyum iyonlarının konsantrasyonundaki değişiklik, araştırmacılar deneysel olarak dışlamayı başardılar. Empagliflozin uygulamasının insan kardiyomiyositlerinde geçici kalsiyum genliği veya diyastolik kalsiyum seviyesi üzerinde hiçbir etkisi olmadığını gösterdiler.
Hayvan modelinde doğrulama
HFpEF ile anestezi uygulanmış sıçanlara empagliflozinin intravenöz enjeksiyonu, ekokardiyografi ile ölçüldüğü üzere diyastolik işlevi önemli ölçüde iyileştirmiştir.
Sonuç
Empagliflozin, diyastolik sertliği azaltarak ve böylece diyastolik işlevi iyileştirerek miyokard üzerinde doğrudan pleiotropik etkilere sahiptir. Bu etkiler, diyabetin varlığından bağımsız olarak gözlendi. Şimdiye kadar diyastolik disfonksiyon ve kalp yetmezliği için farmakolojik bir tedavi yoktur. Mevcut sonuçlar, yeni çeviri çalışmaları için ipuçları sağlar ve EMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki bulguların anlaşılmasına katkıda bulunur.
Laboratuvarda aylarca yetiştirilebilen sözde kök hücreli kalp kası hücrelerini kullanan Sossalla çalışma grupları, artık etki mekanizması ve ayrıca empagliflozinin uzun vadede nasıl çalıştığı hakkında daha fazla bilgi edinmek istiyor. Çünkü şimdiye kadar sadece akut etkiyi gözlemlediler - izole edilmiş kalp kası hücreleri laboratuvarda 48 saatten fazla hayatta kalamıyor.