Beyni koruyan hücreler olan Mikroglia, aşırı tepki vermemek üzere sıkı bir şekilde düzenlenmiştir. Bu düzenleyici mekanizmalar kontrolden çıktığında ne olur?
Mikroglia, beynin bağışıklık sistemini oluşturan hücrelerdir. Normal koşullar altında, beyin fonksiyonu için hayati olan rutin bakım yaparlar. Ancak patojenler mevcut olduğunda, diğer hücrelerle iletişim için moleküllerin ve reseptörlerin üretimini arttırırlar. Bu geçiş sağlıklı dokulara zarar verebilir – beyne gelince geri dönüşü olmayan bir süreçtir, çünkü nöronlar genellikle yenilenmez. Weizmann Bilim Enstitüsü’nden Michal Schwartz ve Ido Amit’in yakın tarihli bir derleme makalesi, bu hasarı sınırlayan düzenleyici mekanizmaların daha önce düşünülenden daha karmaşık olduğunu ortaya koymaktadır.
Beyindeki bağışıklık aktivitesinin düzenleyici mekanizmalarından biri, sinir sisteminin dolaşım sisteminden izolasyonudur: bağışıklık hücrelerinin beyne girişini sınırlayan kan-beyin bariyerine ek olarak, beyin omuriliğini izole eden bir bariyer de vardır. Tüm bunlar merkezi sinir sisteminin genellikle beynin bağışıklık sistemini uyarabilen az sayıda beyaz kan hücresi içermesini sağlar. Ancak bu engeller kırıldığında – inme, kanama veya otoimmün hastalıklar durumunda – örneğin, mikroglia kuvvetle tepki verir, böylece hastalığı şiddetlendirir.
Başka bir mekanizma, mikrogliada gen ekspresyonu üzerindeki kontrolü içerir. Bu tip kontrol, bağışıklık sistemi ile diğer sistemler arasında bir iletişim aracı olarak hizmet eden TGFβ molekülüne bağlıdır. Bu moleküle sahip olmayan fareler, nöron ölümü, nöronlar (sinapslar) arasındaki bağlantıların esnekliğinin yanı sıra, motor disfonksiyonları ile birlikte bağışıklık tepkisi sırasında mikroglialarında gen ekspresyonunda bozulma gösterirler.
Nöronal büyüme faktörleri ve nörotransmitterler de bağışıklık tepkisini düzenleyebilir. Örneğin, nörotransmiterler GABA, adrenalin ve asetil kolin reseptörleri aktive edildiğinde, bağışıklık tepkisini inhibe ederler.
Düzenleme ters gittiğinde
Yaşlı insanlarda veya nörodejeneratif bir hastalığı olanlarda, mikroglial düzenleyici mekanizmaların bazıları dengesizdir. Bu bozulma sinaps kaybolma hızını hızlandırırken, aynı zamanda yarattığı toksik protein kümelerinin alımını azaltır, böylece toksin birikmesine yol açar. Bu da, bilişsel işlevde bir düşüşle kendini gösteren nörodejeneratif hastalıkların ayırt edici özelliklerinden biridir. Düzensiz mikroglial aktivitenin nedeni belirsizdir; bir açıklama, eski nöronların beynin bağışıklık sistemini inhibe edebilen daha az protein salgılamasıdır.
Beyin hasarı olduğunda, mikroglial düzenleme beynin bağışıklık sistemi hücrelerinin hasarla baş etmesini zorlaştırabilir. Bir hipoteze göre, mikroglia hastalıklı duruma “alışmaya” ve düzenleyici mekanizmalarını azaltıncaya kadar, sinir sistemine önceden verilen hasarı onarmak için çok geçtir. Bunun bir çözümü, bu düzenleyici mekanizmaları erken hastalık aşamalarında bloke etmek veya alternatif olarak bağışıklık sistemini, bunların üstesinden gelmek için yeterince teşvik edecek bir uyarana maruz bırakmaktır.
Bu amaçla kullanılabilecek uyaranlardan biri, belirli bakteri suşlarının dış zarının bir bileşeni olan LPS’dir. Bağışıklık sistemi stimülasyonu için kullanıldığında, mikroglia’nın Alzheimer hastalığı hastalarında görülen toksik protein kümeleri olan amiloidleri yutma yeteneğini yenileyebilir.
Buna karşılık, mikroglial aktiviteyi inhibe eden CX3CR1 geninin susturulmasının etkisinin, hastalığın ilerlemesi aşamasına bağlı olduğu görülmektedir. Bu genin hücrelerinden çıkarıldığı genetik olarak tasarlanmış fareler üzerine yapılan bir 2016 araştırmasında, fareler kafa travmasını takiben motor yeteneklerinde bir iyileşme gösterdi. Ancak sadece yaralanmadan sonraki ilk günlerde. Bununla birlikte, bir ay sonra tekrar incelendiğinde, motor fonksiyonları normal farelerden çok daha kötüydü. Beyin dokusu hasarının derecesi incelendiğinde, benzer şekilde kısa süreli iyileşme ve uzun süreli kötüleşme paterni de görülmüştür. Bu nedenle, bağışıklık yanıtı aktivasyonunun kafa travmasını takip eden ilk aşamalarda faydalı olduğu, ancak daha sonraki aşamalarda zararlı olabileceği görülmektedir.
Alzheimer Üzerine Araştırma
Hücre (Cell) dergisinde yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada, Michal Schwartz ve Ido Amit, Alzheimer hastalığı olan farelerin beyin bağışıklık sisteminin, her hücre tipinin ifade ettiği genlerdeki farklılıklara göre farklı hücre popülasyonlarını karakterize ettiler. Bu analiz yeni ve nispeten nadir görülen bir mikroglia türünün keşfedilmesine yol açtı. “Hastalıkla İlişkili Mikroglia” olarak adlandırılan bu hücreler, CX3CR1 geninin daha düşük ekspresyon seviyelerine sahiptir. Ayrıca amiloid fragmanları içerirler, bu nedenle amiloidleri yutabildikleri ve hatta belki de nörodejenerasyonu engelleyebildikleri görülmektedir.
Bu nedenle, mikroglial düzenleyici mekanizmaların inhibisyonunun hastalar için faydalı mı yoksa zararlı mı olduğu sorusunun sadece bu inhibisyonun zamanlamasına değil, aynı zamanda düzenlenen spesifik mikroglial popülasyona da bağlı olduğu görülmektedir. Bunlar, mikrogliyal düzenleyici kontrol noktalarının daha iyi ve daha derin bir şekilde anlaşılmasının, gelecekte nörodejeneratif hastalıklar için daha etkili ilaçların bulunmasına nasıl yardımcı olabileceğine iki örnektir.