BTK inhibitörleri ve immünoterapi, mantle hücreli lenfoma hastaları için uzun süreli sağkalım için görünümü büyük ölçüde iyileştiren daha yeni terapötik seçenekler arasındadır. Bu hedefe yönelik ilaçlara ek olarak, Tecartus (brexucabtagene autoleucel), diğer tedavi türlerini takiben yanıt vermeyen veya nüksetmiş hastalarda mantle hücreli lenfoma için ilk hücre bazlı gen tedavisi olarak 2020 yılının ikinci yarısında FDA tarafından onaylanmıştır. Bu tedavi, hastaların kendi bağışıklık hücrelerinden yapılan tek seferlik kişiselleştirilmiş bir tedavidir.
Yani, mantle hücreli lenfomayı tedavi etmek için artık kemoterapi ve kök hücre naklinden çok daha fazla seçenek mevcuttur.
Mantle hücreli lenfoma için standart birinci basamak tedavi, genellikle hiper-CVAD adı verilen dört ilaçlı bir rejimle yüksek doz kemoterapi ve ardından hastanın kendi hücreleri veya bir donörden alınan hücrelerle bir kök hücre naklidir. Rejim genellikle hastaları uzun süreli remisyona sokar, ancak yan etkiler özellikle başka hastalıkları olan hastalar için zor ve hatta tehlikeli olabilir.
Daha yeni ilaçlar ve hücre tedavisi, kemoterapi ve nakillere yanıt vermeyen veya nükseden mantle hücreli lenfoma hastalarını tedavi etmek için FDA tarafından onaylandı. Doktorlar bu terapilerle ilgili daha fazla deneyim kazandıkça, bunları yalnızca uzun vadeli remisyon şansını artırmak için değil, aynı zamanda hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek için tedavi sürecinde daha erken kullanmaya artan bir eğilim vardır.
Mantle Hücreli Lenfoma Sürücülerini Hedefleyen Tedaviler
Imbruvica, 2013 yılında mantle hücreli lenfoma tedavisi için onaylanan ilk BTK inhibitörüdür. %68 genel yanıt oranı (hastalığın tedaviye yanıt verdiği anlamına gelir) ve %21 tam bir yanıt oranı (tüm kanser belirtilerinin ortadan kalkması) gösteren bir araştırmaya dayanarak, FDA tarafından kullanım onayı verilmiştir.
Daha yakın zamanda onaylanmış BTK inhibitörleri Calquence (acalabrutinib) ve Brukinsa (zanubrutinib) bu yanıt oranlarında daha fazla iyileşme sağlamıştır. Örneğin, bir denemede Brukinsa alan hastalarda toplam yanıt oranı %89 ve tam yanıt oranı %59 olmuştur.
Bir başka hedefe yönelik tedavi olan Venclexta (Venetoclax) da mantle hücreli lenfoma tedavisi için çalışılmaktadır. Venclexta, hücre sağkalımını destekleyen ve mantle hücreli lenfomada anormal şekilde yükselen BCL2 proteinini hedef alarak hastalığın ilerlemesine yardımcı olur. Küçük bir Venclexta denemesinde, nüks MCL’li hastaların %75’i ilaca yanıt verdi, bunların %21’i tam yanıt aldı. Venclexta’nın Imbruvica ile kombine edildiği yakın tarihli bir çalışmada, medyan progresyonsuz sağkalım süresi 29 aydı.
Bununla birlikte, hedefe yönelik tedaviler birleştirildiğinde artan yan etki riski vardır. Örneğin, Imbruvica kanamaya neden olabilir ve her iki ilaç da nötrofil (bir tür beyaz kan hücresi) sayısını azaltabilir. Venclexta’nın ayrıca, tümör hücrelerinin böbrekleri ve diğer organları tehlikeye atabilecek şekilde kan dolaşımına hızlı bir şekilde salınması olan tümör lizis sendromuna neden olduğu bilinmektedir. Ancak genel olarak kombinasyonlar iyi tolere edilmektedir.
Mantle hücreli lenfoma hastalığını tedavi eden hematologlar – onkologlar arasında coşku yaratan bir başka iki ilaçlı tedavi, “R²” olarak adlandırılıyor. Bu tedavi Rituxan ve Revlimid (lenalidomid) isimli iki ilacın birlikte kullanımını içeriyor.
Yeni teşhis edilen mantle hücreli lenfomalı 38 hastada Rituxan+Revlimid ile ilgili bir çalışmada, üç yıl sonra progresyonsuz sağkalım oranı %80 idi ve genel sağkalım %90’a ulaştı. Moffitt Kanser Merkezi’nde malign hematoloji bölümünde yardımcı üye ve araştırmacılarından biri olan Dr. Bijal Shah, “Yanıt kalıcı” diyor. R-kare denemesi sırasında, hastalar tipik olarak kombinasyonda üç yıl kaldı ve ardından hastalık stabil kaldığı sürece tek başına Revlimid aldı.
Benzer faydalar, VR-CAP adı verilen bir rejim olan Velcade (bortezomib), Revlimid ve kemoterapinin bir kombinasyonu ile görülmüştür. Velcade, mantle hücreli lenfoma hücrelerinin büyümesini bozarak ve onların ölmelerini sağlayarak çalışan, hedefe yönelik bir ilaçtır.
Tedavi edilmemiş mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan bir çalışmada, Revlimid ve kemoterapiye Velcade eklenmesi progresyonsuz sağkalımı %37 oranında uzatmıştır. Velcade’in eklenmesi, 41 aya karşılık gelen medyan yanıt süresini iki katından fazla artırdı.
Uzmanlar hem R² hem de VR-CAP’nin ön saf tedavi ortamına taşındığını söylüyor. “Bununla, gerçekten belirgin klinik faydalar görebiliyoruz. Çok uzun remisyonlar gördük” diyor.
Mantle hücreli lenfoma için, kanser hücrelerinde DNA hasarına neden olarak çalışan Treanda (bendamustin) ilacını içerenler de dahil olmak üzere, birkaç başka kombinasyon stratejisi de araştırılmaktadır. Bir çalışmada, Treanda’nın Rituxan ile birleştirilmesi, mantle hücreli lenfoma veya yavaş büyüyen non-hodgkin lenfomalı hastalarda kemoterapiye göre progresyonsuz sağkalım oranlarını iyileştirdi. Treanda’yı Rituxan ve diğer mantle hücreli lenfoma tedavileriyle birleştiren 15’ten fazla çalışma devam etmektedir.
Hücre Bazlı Tedavilerle Yüksek Yanıt Oranları
Hedefli ve kombinasyon tedavileri mantle hücreli lenfomada sağkalım sürelerini uzatmış olsa da, çoğu hasta nüks eder. Şimdi bu hastalar için Tecartus adında yeni bir seçenek daha var. Tecartus, hastanın kendi bağışıklık hücrelerinden yapılan kişiselleştirilmiş bir terapidir. Tek seferlik tedavi, diğer tedavi türlerini takiben yanıt vermeyen veya nüksetmiş hastaları tedavi etmek için FDA tarafından onaylandı.
Tecartus, bazı büyük B hücreli lenfoma türlerini tedavi etmek için 2017 yılında FDA tarafından onaylanan bir CAR-T hücre tedavisi olan Yescarta’ya (axicabtagene ciloleucel) benzer bir kimerik antijen reseptörü (CAR)-T hücre tedavisidir. Yescarta gibi Tecartus da kanserli B hücrelerinde yaygın olan bir protein olan CD19’u hedefler. Tecartus, mantle hücreli lenfoma hastanın kanından T hücrelerinin çıkarılması ve bu hücrelerin kanseri tanıması ve kansere saldırması için genetik olarak modifiye edilmesiyle yapılır. Ayrıca hücreler, hastaya geri verilmeden önce yıpranmalarını önlemek için tasarlanmış bir zenginleştirme sürecinden geçirilir.
Onayla sonuçlanan klinik çalışmada, hastaların %87’si Tecartus’a yanıt verdi ve %62’si remisyona girdi. Texas Üniversitesi MD Anderson Kanser Merkezi’nde lenfoma ve miyelom bölümünde profesör olan Dr. Michael Wang, sitokin salınım sendromu ve nörolojik olaylar olarak bilinen aşırı bağışıklık reaksiyonunu içeren yan etkilerin klinik deney sırasında yönetilebilir olduğunu söylüyor.
Wang, daha önce onaylanmış CAR-T hücre tedavileriyle edinilen deneyimin, interlökin-6 inhibitörleri ve steroidler gibi anti-inflamatuar ilaçların yaygın şekilde kullanılmasına yol açtığını söylüyor. “Yan etkileri yönetmek için çeşitli destekleyici önlemlerimiz var” diyor.
Wang, Tecartus’un onayıyla, hematologların / onkologların mantle hücreli lenfomada “hayatta kalma eğrisinin düzleşmesini” öngörebileceklerini söylüyor. “Hedefe yönelik tedavilere ve kemoterapiye dirençli hale gelen insanlar için iyi bir seçenek, bazı hastaları uzun vadeli remisyonlara sokabilmemiz çok olası.” diyor.
Onaylanan yeni tedaviler ve devam eden klinik denemeler, mantle hücreli lenfomayı her geçen gün biraz daha iyi yönetilebilir hale getirmektedir.