Dünyada 2 milyar insan hepatit B virusu (HBV) ile infektedir-seropozitif- ve bunların 400 milyonu HBsAg pozitif, yani kronik HBV infeksiyonu olan kişilerdir. Bir kısmı inaktif HBsAg taşıyıcısı (daha doğru bir ifade ile inaktif HBV İnfeksiyonu) tanısı ile ile izlenirken, büyük bölümü kronik hepatitli hastalar arasından olmak üzere toplam havuzun %15-40'ında yıllar ile dekatlar içinde siroz ve/veya hepatoselüler karsinoma (HSK) gelişecektir (1). Amaç kronik B hepatitli bu popülasyonda medikal tedavi ve/veya karaciğer nakli ile kötü sonu önlemektir.
Hepatit B son 15 yıldır yalnız değildir. Kendisine bir yardımcı mı yoksa bir asalak mı olduğu tartışılabilecek hepatit D (delta) virusu (HDV) yanısıra, bu alandaki büyük hakimiyetini hepatit C virusu (HCV) ile paylaşmak zorunda kalmıştır. Yine de dünyanın önemli bir kısmında, öncelikle Asya, Afrika, Ortadoğu ülkeleri, Güneydoğu Avrupa ve Akdeniz ülkeleri ile Güney Amerika'nın bazı kesimlerinde ve en önemlisi de Türkiye'de siroz ve hepatoselüler karsinomanın en sık sebebi önmeli oranda tek başına ve kısmen de HDV'nin katkısı ile birlikte HBV infeksiyonudur (1-3). HCV'nin de oyuna katılması siroz ve HSK riskini kat be kat arttırarak inasanoğlu için kötü sonu hızlandıran bir kumpas oluşturur (4). Mücadele bu oyundan kurtulmak, insanoğlunun viral hepatitle olan savaşını kazanmak içindir. İki dekat önce başlanan ve son 10 yıldır Türkiye dahil 100'ün üzerinde uygulanan üniversal aşılama bu alandaki ilk zaferdir. Olumlu sonuçları rapor edilmektedir (5). Ancak aşının bir yararının olmadığı HBV ile infekte insanların tedavisi en az primer profilaksi kadar önemli bir konudur ve biz hepatologların en önemli uğraşı alanıdır.
Durum tesbitinde önemli bilgiler;
-2 milyar HBV seropozitif, 400 milyon HBsAg pozitif insan vardır.
-HBV dünyada siroz ve HSK'nın en sık sebebidir.
-Türkiye'de siroz ve HSK'nın en sık sebebi HBV infeksiyonudur.
-Üniversal aşılama programı etkildir, genişletilmelidir.
-Kronik HBV infeksiyonlu kişiler tedavi edilmelidir.
Tedavinin amacı
Kronik B hepatiti tedavisinin ideal amacı HBV infeksiyonunu ortadan kaldırmaktır. Yani kişiyi HBsAg negatif, anti-HBs pozitif duruma getirmektir. Bu bugünkü ilaçlarla hastaların, önceden kestiremediğimiz çok az bir kısmında mümkün olmaktadır. Genel olarak ulaşılabilir bir hedef değildir. O halde tedavinin asıl amacı HBV replikasyonunun kalıcı olarak tamamen önlenmesi veya belirli bir derecede baskılanması sonucu (kalıcı HBV DNA negatifliği veya baskılanması) , HBV replikasyonu ile ilişkili hastalık ilerlemesinin dolayısıyla karaciğer sirozu ve/veya HSK gelişmesinin önlenmesidir. Bunun sonucu doğal olarak HBV infeksiyonuna bağlı morbidite ve mortalitenin azalması olacaktır. Çünki HBV DNA düzeyinin gerek karaciğer hastalığının prognozunu, yani siroza ve HSK'ya ilerlemesini öngörmede, gerekse tedaviye cevabı belirlemede en önemli tek ölçüt olduğunu gösteren geniş epidemiyolojik ve klinik çalışmalar mevcuttur (6-13). Bu çalışmaların sonuçları Tablo-1'de özetlenmiştir.
Tedavi amacı olarak HBV DNA'nın duyarlı PCR testleri ile negatif olması istenir. Bu sağlanamıyorsa baskılama tedavisinde hedeflenen HBV DNA düzeyi ise <60 IU/ml (<300 kopya/ml) olmalıdır (14-16).
Bu düzeylerde bir HBV replikasyonu immun sistem tarafından kolaylıkla kontrol altında tutulacak ve karaciğer hasarı önlenecektir.
1. HBV DNA aktif viral replikasyonu yani hastalığı gösterir.
2. Karaciğerdeki hasar ve bunun sonuçları (siroz, HSK) hastalığın neticesidir.
3. HBV DNA düzeyi ile siroz ve HSK gelişmesi arasında doğrudan ve kuvvetli bir ilişki vardır.
4. Hastalığın yani HBV replikasyonunun baskılanması, önlenmesi siroz ve HSK riskini azaltır.
5. Kalıcı viral cevap (HBV DNA negatifliği veya baskılanması) iyi prognozla birliktedir.
6. Kalıcı HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu kalıcı HBV DNA negatifliği veya baskılanması ile birliktedir.
7. Siroz ve HSK komplikasyonu için risk oluşturan HBV DNA değeri 10.000 kopya/ml ve üzeri olarak belirtilmiştir. Doğrulanması gereken bir bilgidir.
8. HBV DNA düzeyi tek başına HBeAg/anti-HBe durumu ve ALT düzeyinden bağımsız olarak HSK için en önemli risk faktörüdür.
9. HBeAg pozitif hastalarda HBV DNA değeri hemen daima 100.000 kopya/ml'nin üzerindedir.
10. İnaktif HBV infeksiyonu ile HBeAg negatif kronik B hepatiti arasında ayırt edici HBV DNA değeri bilinmemektedir (30.000 ve 10.000 kopya/ml önerilmştir).
11. Tedavinin etkinliği HBV DNA düzeyi ile ölçülür.
12. Tedaviye direnc ve mutasyonların saptanması HBV DNA düzeyi takibi ile belirlenir.
Mevcut ilaçlarla bu amaca ulaşabiliyormuyuz? Kronik B hepatiti tedavisinde en uzun süre kullanılmış ilaçlar olan standart interferon (sIFN) alfa preparatlarını bu açıdan ele alırsak; kalıcı viral cevap sağlanan hastalarda çok belirgin olmasa da siroz ve HSK gelişiminin tedavisiz gruba göre daha az olduğu ve sağkalımın arttığı belirtilmiştir (17). Lin ve ark.nın (18) HBeAg pozitif kronik B hepatitli ve IFN-alfa tedavisi alan 233 hasta ile 233 kontrol hastasını içeren çalışmaları, bu konudaki en çarpıcı sonuçları ortaya koymuştur (Tablo-2). Çokdeğişkenli analizde IFN alfa tedavisi, HBeAg serokonversiyonu ve genotip B daha iyi uzun süreli prognozun göstergeleridir.
Oral antiviral ilaçlarla yapılan tedavilerde IFN' a benzer uzun süreli izleme sonuçları henüz oluşmamıştır. Ancak sirozlu hastalarda yapılan tedavilerde, gerek klinik düzelme (Child-Pugh skorunda düzelme) gerekse siroz komplikasyonlarının (varis kanaması, ensefalopati, asit infeksiyonu vb.) önlenmesinde uzun süreli lamivudine veya lamivudine dirençli hastalarda add on yaklaşımı ile lamivudine ve adefovir dipivoksil kombine tedavisinin etkili olduğu, ancak HSK riskinin azaldığına dair bir verinin sağlanamadığı belirtilmiştir (19-21). Lamivudin direnci gelişmesi olumsuz prognostik bir faktördür, özellikle dekompanse hastalarda ve transplant alıcılarında kaçınılması gereken rsikli bir durumdur. Gerek adefovir gerekse entecavir ile primer tedavi sirozlu hastalarda maliyet-etkin bulunmuş ve direnç profili açısından lamivudine üstün oral antiviral ilaçlardır (22). Lamivudine dirençli hastalarda ise adefovir ile kurtarma tedavisi daha maliyet etkindir.
Tedavi ile ilgili tanımlamalar-terminoloji:
Bu konudaki terminoloji hızla değişmektedir. Son verilere göre kronik B hepatiti tedavisine cevpla ilgili tanımlamalar şu şekilde özetlenebilir (14, 15, 23);
Tedaviye cevapla ilgili tanımlamalar
Virolojik cevap
HBeAg pozitif hastalar HBeAg kaybı
HBeAg/anti-HBe serokonverisyonu
HBV DNA <20.000 kopya/ml
HBeAg negatif hastalar HBV DNA <10.000 kopya/ml
Biyokimyasal cevap ALT normalleşmesi
Histolojik cevap Tedavi öncesi biyopsiye göre nekro - inflamatuvar skorda en az 2 puan azalma olması (fibrozis skoru kötüleşmeden)
Tam (complete) cevap Ek olarak HBsAg/anti-HBs
serokonversiyonu
Cevabın zamanlamasına ait tanımlamalar
Tedavi sırasında cevap Tedavi devam ederken oluşan virolojik cevap hali
Tedavi sonu cevap Tedavi bitiminde virolojik cevap durumu
İzleme sırasında cevap Tedavi bitiminden sonraki zaman diliminde virolojik cevap durumu
Kalıcı cevap (sustained response) Hepatit B tedavisi için hangi zaman diliminden sonra kalıcı cevaptan söz edilebilir? Bu tam bilinmemektedir
Breakthrough (kırılma noktası) Tedavi devam ederken virolojik nüksün (HBV DNA artışı ve/veya HBeAg/anti-HBe reversiyonu) ve/veya ALT artışının olması
Oral antiviral tedavi ile ilgili ek tanımlamalar
Tam virolojik cevap 24. haftada HBV DNA negatif veya <60 IU/ml (<300 kopya/ml)
Kısmi virolojik cevap 24.haftada HBV DNA'da en az 2 log10 azalma veya <20.000 IU/ml (<100.000 kopya/ml) olması
(Tam veya kısmi viral cevap olmaması primer cevapsızlık olarak tanımlanmalıdır*).
Virolojik breakthrough Tedavi sırasında tam veya kısmi cevaplı hastada serum HBV DNA düzeyinde 1 log10 IU/ml artış olması (örneğin 1000 IU/ml'den >10.000 IU/ml olması)
Genotipik direnç Direkt HBV DNA analizi ile HBV polimeraz mutasyonlarının saptanması
Fenotipik direnç Hücre kültüründe in vitro olarak mutasyonun ilaca direncinin gösterilmesi
*bazı yazarlara göre antiviral tedaviye primer cevapsızlık ilk 3 ayın sonunda HBV
DNA daki azalmanın 1 log 10 IU/ml'nin altında kalması, sekonder cevapsızlık ise
tedavi ile sağlanan yeterince düşük veya negatif HBV DNA'da 1 log 10 IU/ml artış
olmasıdır (24).
Tedavi indikasyonları
Aşağıda son literatür bilgileri (1, 14, 15, 21, 23, 25) ve mensubu olduğum bilim dalının deneyimleri çerçevesinde kronik B hepatiti tedavisi ile ilgili algoritmalar verilmiştir-ana kaynak olarak 23 nolu yazı kullanılmıştır.
1)HBeAg pozitif kronik B hepatiti
HBV DNA ALT (U/L) Karar
<105 kopya/ml normal Tedavisiz izle
3-6 ayda bir ALT ve viroloji
Histoloji ciddi (≥F2) ise daha düşük viral
yükte (HBV DNA ≥10.000 kopya/ml) bile
tedavi düşün
≥105 kopya/ml normal Genç hasta-immunotolerans dönemi-izle
≥40 yaş, biyopsi ≥F2 fibrozis; Tedavi düşün
≥105 kopya/ml yüksek Tedavi düşün. Peg IFN, lamivudine,
entecavir, adefovir ilk tercih olabilir
-HBV DNA çok yüksek (>1 milyon kopya/ml) ise oral antiviraller ilk tercih olabilir
-Genotip A ve B'de Peg IFN alfa ilk seçenek olmalıdır. Oral antiviraller açısından genotipler arası farklılık bilinmiyor. (Türkiye'de genotip %100'e yakın D'dir.)
2)HBeAg negatif kronik B hepatiti
HBV DNA ALT Karar
<104 kopya/ml normal Tedavisiz izle-inaktif HBsAg taşıyıcı olabilir
3 ayda bir ALT (ALT yükselince HBV DNA)
Biyopside ≥F2 fibrozis; Düşük viral yükte bile
(HBV DNA >1000 k/ml ise) tedavi düşün
≥104 kopya/ml normal Büyük ihtimalle ALT dalgalanan kronik B
hepatiti ALT ile izle veya biyopsi düşün,
biyopside ≥F2 fibrozis ise tedavi düşün
≥104 kopya/ml yüksek Biyopside ≥F2 fibrozis; Tedavi düşün, daha
hafif histolojide karar bireysel olmalıdır
Oral antivirallerle tedavi uzun süreli, belki de
ömür boyu olmalıdır. İlk tercih peg IFn alfa
preparatları veya oral antiviraller (entecavir,
adefovir) olabilir. Lamivudine ?
-Bu hasta grubunda lamivudine tedavisi düşünüşmemelidir, Çünki hem peg IFN alfa hem de entecavir daha etkilidir ve lamivudin direnci bu grupta çok sıktır ve tedavi üzerine olumsuz etkisi söz konusudur.
3) Kompanse sirozda tedavi (HBeAg pozitif veya negatif)
HBV DNA ALT Karar
<103 kopya/ml yüksek HBV DNA pozitif ise tedavi et
<103 kopya/ml normal 3-6 ayda bir ALT/HBV DNA takibi
≥103 kopya/ml yüksek tedavi et-ilk tercih entecavir veya adefovir
veya olabilir. Lamivudin ile direnç sıktır
normal İyi seçilmiş vakalarda Peg IFN olabilir.
-Klinik olarak sirozu belirgin (hipersplenizm ve belirgin özofagus varsileri var) hastalarda peg IFN tedavisinde dikkatli olunmalıdır.
-HBeAg pozitif hastalarda hemen daima HBV DNA yüksek düzeylerde olacaktır. Sorun daha çok HBeAg negatif ve ALT normal vakalarda karar verme zorluğudur.
İlk tedavi seçeneği olarak lamivudini tercih edip, 3 ayda bir HBV DNA takibi ile genotipik direnç gelişince adefovir eklenmesinin (add on) en etkili tedavi olacağını ileri süren gruplar vardır.
4)Dekompanse sirozda tedavi (HBeAg pozitif veya negatif)
HBV DNA saptanabilen (kalitatif veya kantitatif pozitif) hastalarda ALT düzeyine bakılmaksızın oral antivirallerle (antecavir, adefovir, lamivudine) tedavi yapılmalıdır.
-HBeAg pozitif hastalarda hemen daima HBV DNA yüksek düzeylerde olacaktır. Sorun daha çok HBeAg negatif ve ALT normal vakalarda karar verme zorluğudur.
İlk tedavi seçeneği olarak lamivudini tercih edip, 3 ayda bir HBV DNA takibi ile genotipik direnç gelişince adefovir eklenmesinin (add on) en etkili tedavi olacağını ileri süren gruplar vardır.
1)Kronik B Hepatiti
-HBeAg pozitif (wild tip) 9-10 MU/hüg ≥6 ay
-HBeAg negatif (mutant tip) 9-10 MU/hüg ≥12 ay
2)Kompanse siroz değişken değişken
3)Dekompanse siroz kontrendike (özel durumlarda tedavi)
4)Ekstrahepatik tablolar (Glomerulonefrit, Vaskülit vb.)
Pegile IFN-alfa
1)Kronik B hepatiti
-HBeAg pozitif (wild tip) 180 ug/hafta 12 ay
1.5 ug/kg//hafta 12 ay
-HBeAg negatif (mutant tip) 180 ug/hafta 12 ay
1.5 ug/kg/hafta 12 ay
2)Kompanse siroz aynı kronik B hepatiti gibi
3)Dekompanse siroz kontrendike (özel durumlarda tedavi)
4)Ekstrahepatik tablolar yeterince deneyim yok
Lamivudine
1)Kronik B Hepatiti
-HBeAg pozitif 100mg/gün ≥ 12 ay
-HBeAg negatif 100mg/gün ≥ 12 ay
-Viral yük çok yüksek (HBV DNA >1.000.000 kopya/ml ve üzeri) HBeAg pozitif ve
ALT düzeyi belirgin yüksek(>4-5 xnüs) hastalar en etkili olduğu grubu oluşturur.
-HBeAg pozitif vakalarda HBeAg/anti-HBe serokonversiyonunun sağlanmasından
sonra 6-12 ay daha devam edilmelidir.
-Anti-HBe pozitiflerde tedavi süresi belirsizdir, ömür boyu olabilir (histolojisi ciddi-
belirgin fibrozisi olanlarda tercih edilmelidir?). Bu nedenle direnç gelişmesi riski
yüksektir (3 yılda >%50) ve artık ilk tedavi seçeneği olarak önerilmemektedir.
-Direnç gelişen hastalarda tercihan adefovi ve ikinci seçenek olarak da entecavir
tedavisi yapılabilir. Peg IFN ile ilgili yerli denyim yoktur.
2)Kompanse veya Dekompanse Siroz 100 mg/gün ≥ 12 ay
Aslında tedavi ömür boyudur. Virolojik ve biyoşimik kırılma (tedavi sırasında ALT yükselmesi ve HV DNA pozitifliği ile belirlenir) gelişmesi halinde Adefovir Dipivoksil (add on) tedavisine geçilmelidir.
3)Akut Karaciğer Yetersizliği 100mg/gün 12 ay ?
4)İmunosüpresif (özellikle kortikosteroid içeren) tedavi alacak HBsAg pozitif hastalarda preemptive-profilaktik tedavi: 100mg/gün 6-12 ay
-immunosüpresif tedavi tamamlandıktan sonra en az 3-6 ay devam edilmelidir.
5)Transplant alıcılarında pre ve postop HBV profilaksisi değişken
6)Yüksek viremili gebelerde son ayda perinatal bulaşmayı önlemek için
7)Yüksek viremili sağlık personelinden hastaya bulaşmayı önlemek için
Hemodiyaliz hastaları, renal transplant alıcıları veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan karaciğer hastalarında doz ayarlaması gerekir.
Adefovir Dipivoksil 10mg/gün ≥ 12 ay
1)Lamivudine dirençli kronik B hepatiti (HBeAg pozitif/HBeAg negatif)
2)Lamivudine dirençli HBV-siroz (kompanse/dekompanse) add on tedavi yapılmalı, yani lamivudin kesilmeden adefovir eklenmeli ve birlikte kullanılmalıdır.
3)Lamivudine dirençli transplant alıcılarında hepatit B tedavisi
4)Naive ciddi histolojili (evre 3-4 fibrozis) kronik B hepatiti
5)Naive HBV-siroz (kompanse/dekompanse) hastaları
-Adefovir dipivoksil dozu böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Dekompanse sirozlu hastalarda nefrotoksisite açısından daha dikkatli olunmalıdır.
Entecavir
1)Naive ciddi histolojili (evre 2-4 fibrozis) kronik B hepatiti
2)Naive HBV-siroz (kompanse/dekompanse) hastaları
3)Lamivudine dirençli kronik B hepatiti (HBeAg pozitif/HBeAg negatif)
4)Lamivudine dirençli HBV-siroz (kompanse/dekompanse)
5)Lamivudine dirençli transplant alıcılarında hepatit B tedavisi
-Entecavir antiviral etkisi yüksek ve direnç gelişme riski naif hastalarda en düşük olan antiviral ilaçtır. Bugüne kadar naif hastalarda virolojik ve biyokimyasal kırılma ile karakterli direnç yok denecek kadar azdır (3 yılda <%1). Ancak lamivudine dirençli hastalarda direnç(3 yılda %18) gelişebilir (25).