İstanbul’un 1453 yılındaki fethinden sonra Ayasofya Kilisesi’ni camiye dönüştüren Fatih Sultan Mehmet, kilisenin kuzeybatısında bulunan ve o dönem papazların evi olarak kullanılan yapıyı da medreseye çevirdi.
Zaman içerisinde medrese görevini sürdüren yapı, süreç içerisinde birden çok onarım ve tadilattan da geçti.
1924 yılında İstanbul Belediyesi tarafından Öksüzler Yurdu olarak değerlendirilen medrese, 1934 yılında Ayasofya Müze olduğunda bir süre daha Öksüzler Yurdu olarak kullanıldı.
1936 yılında ise dönemin yetkilileri tarafından yıktırıldı.