Hastanın kromozom sayısı değişmiştir.
Kromozom mutasyonu: Kromozom sayısı değişmeden, genetik materyalin yeniden dizilimini ve kromozomda yapısal bir değişimin gerçekleşmesini tanımlar. Kromozomdaki değişim submikroskobiktir. Parsiyel ya da komple gen delesyonları örnektir.
Nokta mutasyonu: Diğerlerinden daha sık izlenir. Bir ya da iki baz çiftini ilgilendiren araya girme veya delesyon tipinde değişimdir.
‘Missense’ mutasyon: Burada gelişen nokta mutasyon sonucu normal dizideki aminoasit değişir; orak hücreli anemide; b-globülin dizisinde glutamik asit yerine valinin geçmesi -CTC veya GAG yerine CAC veya GUG geçmesi iyi bir örnektir.)
‘Nonsense’ mutasyon (stop kodon): b-talasemide CAG (glutamin) yerine UAG (stop) geçmesi örnektir. Üretilen proteinin eksik, kısa üretilmesi ile sonuçlanır.
Daha nadir mutasyonlarda bir veya iki baz çifti DNA’ya eklenebilir (insersiyon), ayrılabilir (delesyon); DNA’da dizininin okunmasını değiştirir (frameshift mutasyonu).
Trinükleotit tekrarlayan mutasyonlar: Üç nükleotitlik bir dizinin anlamsız bir şekilde binlerce kez tekrarlanmasını tanımlar. Bu diziler hemen daima sadece G ve C içeren dizilerdir. Frajil X sendromunda FMR-1 olarak bilinen gen içinde CGG dizisi 200-4000 kez tekrarlar. Normal popülasyonda bu tekrar 29 civarındadır. Frajil X bilinen en sık izlenen tekrarlayan trinükleotit mutasyon hastalığır.
Mutasyonların genetik materyalde yarattığı değişim bir sonraki nesile aktarılacak ise bu otozomal dominant (00), otozomal resesif (OR) veya X’e bağlı geçiş gösterir. Bazı otozomal mutasyonlar heterozigotlarda kısmen, homozigotlarda tam bulgu verir. Örnek: Orak hücreli anemi.
Gen ekspresyonu genellikle dominant veya resesif olarak tarif edilmekle birlikte bazı genlerde gen çiftinin her iki alleli heterozigotlarda tam olarak eksprese edilebilir (kodaminans); kan grubu antijenleri, histokompatibilite antijenleri en güzel örneklerdir.
|Trinükleotit unstabil nükleotit tekrarları ile gelişen diğer hastalıklar|
|Tekrarlayan dizi||Hastalık||Geçiş||Etkilenen protein|
|Noncodin (promoter ya da intronlar) bölgeyi etkileyen genişlemeler|
|CGG||Frajil X Sendromu||X||FMR-1|
|CTG||Miyotonik distrofi||OD||Miyotonik protein kinaz|
|GAA||Friedreich ataksisi||OR||Frataksin|
|GC rich 12 mer||Progresif miyoklonus epilepsisi||OR||Sstastotin|
|Codin (ekson) bölgeyi etkileyen genişlemeler|
|CAG||Spinobulbar musküler atrofi (Kennedy hastalığı)||XR||Androjen repestör|
|CAG||Huntington hastalığı||OD||Huntingtin|
|CAG||Spinoserebellar ataksi tip 1||OD||Ataksin 1|
|CAG||Dentorubropallidolusian atrofi||OD||Atrophin|
Tek bir gen mutasyonu çok sayıda fenotipik etki yapabilir pleotrofi. Marfan sendromunda bağ dokusu elemanlarından elastik liflerin yapı taşı olan fibrilinde defekt
vardır ve bu defekt iskelet, göz, kardiyovasküler sistem gibi vücuttaki pek çok sistemde etkisini gösterir.
Pleotrofinin tersine birkaç farklı genetik bölgedeki mutasyonlar, klinikte aynı bulguları oluşturabilir; bu genetik heterojenite olarak adlandırılır. Anormal retinal pigmentasyon ve görme kaybı ile karakterli retinitis pigmentoza farklı tipte mutasyonların sonucunda gelişebilen ortak bir klinik sonuçtur.
Penetrans
Mutant geni almış bazı kişiler fenotipik olarak normal olabilir. Penetrans azalması otozomal dominant hastalıklarda beklenen bir tablodur. “% 50 penetrans” terimi gen i taşıyanların % 50’sinde hastalık yönünde belirti oluşacağı anlamına gelir. Belirti vermeyen kişiler de hastalığı bir sonraki nesillere geçirebilirler.
Ekspresivite
Mutant gen i taşıyan kişilerde bulgular farklı şekillerde ortaya çıkabilir. Değişken ekspresivite özellikle otozamal dominant hastalıklarda beklenen bir tablodur. Nörofibromatozis tip 1 olgularının bazılarında yalnızca cilt lekeleri ile kendini gösterir. Bazı hastalarda ise cilt lekeleri, nörofibromlar, skalyoz, maligniteler ve göz bulguları gibi çok geniş klinik bulgular izlenir.
Genel kural olarak O. D. hastalıklarda penetrans değişken, ekspressivite geniştir. O.R. hastalıklarda ise penetrans % 100; ekspressivite ise dardır.