Yeşil sahalara Barmbeck Uhlenhorst ile adım atan Brehme, 1980'de 1. FC Saarbrücken'de profesyonel oldu. 36 maçta 3 gol atan Brehme, Kaiserslautern'e transfer oldu. 6 yıl boyunca kaldığı Alman kulübünde 154 maçta atıı 34 gol atarak bir defans oyuncusundan beklenmeyecek bir performans gösterdi. 1986'da Bayern Münih'e transfer olan Brehme, ikinci sezonunda Bundesliga şampiyonluğu yaşadı. 2 sezonda 63 maçta görev yapan oyuncu, ağları 7 golle salladı.
Brehme, milli takımdan arkadaşları Jürgen Klinsmann ve Lothar Matthaus'la birlikte 1988'de Inter Milan'a katıldı. 1988-89 sezonunda Serie A şampiyonluğunu ve bir sezon sonra da UEFA Kupası'nı elde eden Brehme, 1992'ye kadar 116 maçta 11 gol attı. Ülkesine tekrar döndüğünde tercihini eski klübü Kaiserslautern'den yana kullandı. 1996'da Almanya Kupası'nı kazanan Brehme, 1998'e kadar 88 maçta oynadı. 37 yaşındayken kariyerini Bundesliga şampiyonluğuyla tamamladı.
8 Ekim 1998'de futbol kariyerine nokta koyan Brehme, Kaiserslautern'le "Dünya Karması"nın karşılaştığı maçta, tribünleri son kez selamladı.[1]
Batı Almanya milli formasını 24 yaşından itibaren giymeye başlayan Brehme, 15 Şubat 1984'te ilk milli maçını Bulgaristan karşısında oynadı. Sahneye ilk çıkışından üç ay sonra Batı Almanya, 1984 Avrupa Futbol Şampiyonası'nda başarı yakalayamadı. Bundan sonra Franz Beckenbauer'a emanet edilen milli takım, Meksika'da düzenlenen 1986 FIFA Dünya Kupası'na katıldı. Brehme, yarı finalde Fransa'ya attığı golle ülkesinin finale yükselmesine katkıda bulundu. Arjantin'e 3-2 kaybedilen finalde Batı Almanya'nın attığı 2 gol de, Brehme'nin kullandığı korner vuruşlarından geldi.[1]İtalya'daki 1990 FIFA Dünya Kupası'nda 1-0 kazanarak, Arjantin'den 4 yıl öncenin rövanşını alan Batı Almanya'da Brehme, kupayı kazandıran turnuvadaki 3. golünü Arjantin ağlarına penaltıdan attı. Almanya'nın çeyrek finalde elendiği 1994 FIFA Dünya Kupası'nda da mücadele eden Brehme, milli takıma 86 maçta 8 golle veda etti.
Antrenörlük eğitimi alan Brehme, 2000 yılında Kaiserslautern'de teknik direktörlük görevine getirildi. İlk sezonunda ligi 8. sırada tamamladı. Brehme takımı istenen seviyeye çıkaramayınca, 22 Ağustos 2002'de görevine son verildi. 2004 yılının başlarında 2. Bundesliga ekiplerinden SpVgg Unterhaching'i çalıştırmaya başlayan Brehme, 28 haftalık görev süresi boyunca beklentileri karşılayamadı ve bir süre sonra Giovanni Trapattoni'nin yardımcısı olarak birkaç aylığına göreve alındı.