Alzheimer ve Geroprotektörler (GSMH) Nedir?
Alzheimer, demansın en yaygın nedenidir, hafıza, düşünme ve davranış problemlerine neden olan bir demans türüdür. Belirtiler genellikle yavaş gelişir ve zaman içinde daha da kötüleşerek günlük işlere müdahale edebilecek kadar şiddetli hale gelir.Alzheimer hastalığı bunama durumlarının yüzde 60'ini yüzde 80'e hesaplar. Yaşlılık, Alzheimer hastalığı (AD) ve kanser de dahil olmak üzere birçok hastalık için en büyük risk faktörüdür.
Geroprotektörler, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıkların kök nedenini etkilemeyi ve böylece hayvanların ömrünü uzatmayı amaçlayan bir senoterapötiktir. Yeni Salk araştırmaları, AD ilaç adayları olan ve farelerde yaşlanma sürecini yavaşlatan geroneuroprotektörler (GNP'ler) olarak adlandırılan bu bileşiklerin benzersiz bir alt sınıfını tanımlamıştır.
Alzheimer hastalığının nedeni
Araştırmacılar, Alzheimer hastalığının tek bir nedeni olmadığını düşünüyor. Alzheimer hastalığını nasıl alıyorsunuz? Hastalık büyük olasılıkla genetik, yaşam tarzı ve çevre gibi çeşitli faktörlerden kaynaklanmaktadır. Bilim adamları Alzheimer riskini artıran faktörleri belirlediler. Bazı risk faktörleri - yaş, aile öyküsü ve kalıtım - değiştirilemezken, ortaya çıkan kanıtlar etkileyebileceğimiz başka faktörler olabileceğini göstermektedir.
-Yaş
Alzheimer için bilinen en büyük risk faktörü yaşını arttırıyor, ancak Alzheimer yaşlanmanın normal bir parçası değil. Yaş riski arttırırken, Alzheimer'ın doğrudan bir nedeni değildir.
Hastalığı olan çoğu kişi 65 ve daha yaşlıdır. 65 yaşından sonra Alzheimer riski her beş yılda iki katına çıkar. 85 yaşından sonra risk yaklaşık üçte birine ulaşır.
-Aile öyküsü
Bir diğer güçlü risk faktörü aile öyküsüdür. Alzheimer'lı ebeveyni, erkek kardeşi veya kız kardeşi olanların hastalığı geliştirme olasılığı daha yüksektir. Birden fazla aile ferdi hastalığa yakalanırsa risk artar.
-Genetik (kalıtım)
Bilim adamları, genlerin Alzheimer'da bulunduğunu biliyor. İki gen kategorisi, bir kişinin bir hastalık geliştirip geliştirmediğini etkiler: risk genleri ve deterministik genler.
-Kafa yaralanması
Kafa travması ile gelecekteki bunama riski arasında bir bağlantı vardır. Beyninizi, emniyet kemerinizi bağlayarak, spora katılırken kaskınızı takarak ve evinizi “sonbahardan koruma” ile koruyun.
-Kalpalı bağlantı
En güçlü kanıtlardan bazıları beyin sağlığını kalp sağlığına bağlar. Bu bağlantı mantıklıdır, çünkü beyin vücudun en zengin kan damarı ağlarından biri tarafından beslenir ve bu kan damarlarından beyine kan pompalamaktan kalp sorumludur.
Alzheimer ilacı (AD ilacı) adayları: J147, CMS121, CAD31
Bugün, Alzheimer biyomedikal araştırmaların ön saflarında yer almaktadır. Araştırmacılar, Alzheimer hastalığının ve diğer demansların mümkün olduğunca fazla yönünü ortaya çıkarmak için çalışıyor. En dikkat çekici ilerlemelerden bazıları Alzheimer'ın beyni nasıl etkilediğine ışık tuttu. Umut bu daha iyi bir anlayış, yeni tedavilere yol açacaktır. Pek çok potansiyel yaklaşım şu anda dünya çapında araştırılmaktadır.
Salk Hücresel Nörobiyoloji Laboratuvarı, tıbbi özellik gösteren bitkilerde bulunan iki kimyasal madde ile başlamıştır: meyve ve sebzelerden elde edilen doğal bir ürün olan fisetin ve köri baharatı zerdeçalından kurkumin. Bunlardan, takım üç sentezledi AD ilaç adaylar, yaşlanan beyin ile ilişkili birden fazla toksisiteden nöronları koruma yeteneklerine dayanmaktadır. Laboratuar, bu üç sentetik adayın (CMS121, CAD31 ve J147) fisetin ve kurkumin ile birlikte, yaşlanmanın yanı sıra demansın moleküler markörlerini azalttı ve farelerin ya da sineklerin ortanca ömrünü uzattı.
Önemli olarak, grup, bu AD ilaç adayları tarafından tutulan moleküler yolakların birçok hayvanın ömrünü uzattığı bilinen diğer iki iyi araştırılmış sentetik bileşikle aynı olduğunu gösterdi. Bu nedenle ve önceki çalışmalarının sonuçlarına dayanarak, ekip fisetin, curcumin ve üç AD ilaç adayının hepsinin geroneuroprotektör olma tanımını karşıladığını söylüyor.
Laboratuardaki diğer çalışmalar, bu bileşiklerin beyin dışındaki organları etkileyip etkilemediğini tespit ediyor. Schubert, “Bu ilaçların böbrek fonksiyonlarını sürdürmek ve genel kas sağlığını korumak gibi diğer vücut sistemleri için yararları varsa, yaşlanma hastalıklarını tedavi etmek veya önlemek için ek yollarla kullanılabilir” dedi.
- Alzheimer ilacı (AD ilacı) adayları: J147
KurkuminHint körili baharatı zerdeçalının ana maddesi, iltihabı, ROS üretimini, amiloid toksisitesini ve eksitotoksisiteyi azaltan ve AD'nin kemirgen modellerinde çok etkili olan, çok sayıdaki bir bileşiktir. Bununla birlikte, kurkumin çok düşük nörotrofik aktiviteye, zayıf biyoyararlanıma ve zayıf beyin penetrasyonuna sahiptir. Kurkuminin nörotrofik aktivitesini ve metabolik stabilitesini arttırmak için, farmakolojik özellikleri iyileştirmek için SAR kaynaklı yinelemeli kimya kullandık, aynı zamanda biyolojik aktivitelerinin gücünü ve yönlerini arttırdık. Başlangıçta, yüksek oranda kararsız diketo curcumin sistemi, CNB-001'in, curcumin üzerinde gelişmiş stabilite ve nöroprotektif aktivite ile yapılması için bir pirazole modifiye edildi. Üç fenil halka CNB-001 halkası üzerinde grupların sistemik olarak keşfedilmesi, yedi tarama deneyindeki aktivite için hidroksil gruplarının gerekli olmadığını ortaya koydu. Pirazole bağlı fenil halkasına iki metil grubunun eklenmesi, CNB-023 üzerinde arttırılmış gücü ile CNB-001'e yol açtı. Bununla birlikte, CNB-023 yüksek derecede lipofiliktir (cLogP = 7.66) ve yüksek lipofilikliğe sahip bileşiklerin birden fazla sorumluluğu vardır. Lipofilikliği azaltmak ve aktivite için asgari yapısal gereklilikleri belirlemek için, iki sinnamil grubundan biri çıkarıldı ve daha fazla optimizasyon, çok güçlü bir küçük moleküle yol açtı. J147. J147, 5 – 10, CNB-001 olarak tüm tarama deneylerinde kat kat daha güçlüdür, curcumin herhangi bir deneyde çok az aktivite gösterir veya hiç etkin değildir. J147 sadece çok güçlü değil, aynı zamanda iyi fizikokimyasal özelliklere sahip (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) olağanüstü terapötik etkinliğe sahip normal yaşlı ve AD modellerinde yoğun olarak çalışılmıştır.
J147'i yapan birileri, potansiyel olarak kanserojen olan aromatik aminlere / hidrazinlere bozunabilir. Bu olasılığı araştırmak için J147'in metabolik stabilitesi mikrozomlarda, fare plazmasında ve in vivo olarak incelenmiştir. Gösterdi ki J147 (1146963-51-0), iskelenin istisnai şekilde stabil olması ve insan, fare, sıçan, maymun ve köpek karaciğeri mikrozomlarındaki iki ya da üç oksidatif metabolit için modifiye edilmesi nedeniyle aromatik aminlere veya hidrazinlere indirgenmez. Bu metabolitlerin güvenliğini incelemek için, her üç insan karaciğer mikrozomal metabolitini sentezledik ve nöroproteksiyon testlerinde biyolojik aktivite açısından test ettik. Bu metabolitlerin hiçbiri toksik değildir ve metabolitlerin birçoğunun J147'inkine benzer biyolojik aktiviteleri vardır.
- Alzheimer ilacı (AD ilacı) adayları: CMS121
CMS121 bir türevidir fisetin. Geçtiğimiz birkaç yıl boyunca, flavonoid fisetin, CNS rahatsızlıklarının birkaç hayvan modelinde oral olarak aktif, nöroprotektif ve biliş arttırıcı bir molekül olduğunu göstermiştir. Fisetin doğrudan antioksidan aktiviteye sahiptir ve hücre içi GSH seviyelerini stres altında tutabilir. Ek olarak, fisetin hem nörotrofik hem de anti-enflamatuar aktiviteye sahiptir. Bu geniş çeşitlilikteki eylemler fisetin, çoklu bozukluklarla ilişkili nörolojik fonksiyon kaybını azaltma yeteneğine sahip olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, hücre bazlı analizlerde nispeten yüksek EC50 (2 – 5 μM), düşük lipofilisite (cLogP 1.24), yüksek tPSA (107) ve zayıf biyoyararlanım, ilaç adayı olarak daha fazla gelişme için sınırlı fisetin içerir.
Zorluk, fisetinin çoklu nöro-koruyucu yollardaki potansiyelini arttırırken, aynı zamanda fizikokimyasal özelliklerini, başarılı CNS ilaçlarının (moleküler ağırlık ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) .Fisetin'i iyileştirmek için iki farklı yaklaşım kullanılmıştır. İlkinde, farklı hidroksil grupları, olası sülfat / glukuronidat metabolitlerini elimine etmek için sistematik bir şekilde değiştirildi. İkinci yaklaşımda, flavon iskelesi bir kinoline dönüştürülürken, aynı zamanda fisetin ana yapısal unsurlarını korurken, çok parçalı ilaç keşif yaklaşımımızı kullanarak nöroprotektif oksitosiste ve içinde oldukça gelişmiş aktivitelere sahip bir dizi türev ürettik. vitro iskemi deneyleri. GSH'nin korunması, bakteriyel lipopolisakarit (LPS) kaynaklı mikroglial aktivasyonun inhibisyonu ve nörotrofik aktivitenin bir ölçüsü olan PC12 hücre farklılaşması dahil olmak üzere türevlerde üç ek fisetin aktivitesi korunmuştur. Flavon türevi CMS-140 ve kinolon türevi CMS-121, İskemi testinde fisetin yerine sırasıyla 600 ve 400 kat daha güçlüdür (Şekil. Böylece hem bir fizyokimyasal hem de bileşiğin farmakolojik özellikleri.
- Alzheimer ilacı (AD ilacı) adayları: CAD31
CAD31'in çoklu fizyolojik etkilerinin tümü, yaşlılıkla ilişkili nörodejeneratif hastalıklarda toksik olayların bazılarının önlenmesi bağlamında olumluydu.
CAD31, insan embriyonik kök hücre türevli nöral öncül hücrelerin çoğaltılmasını ve ayrıca APPswe / PS1®E9 AD farelerinde çoğaltılmasını teşvik etme kabiliyetine dayanarak seçilen bir Alzheimer hastalığı (AD) ilaç adayıdır. CAD-31'i kliniğe doğru hareket ettirmek için, nöro-koruyucu ve farmakolojik özelliklerini belirlemek ve ayrıca AD'nin titiz bir fare modelinde terapötik etkinliğini belirlemek için deneyler yapıldı.
CAD31, eski beyinde gözlenen toksisiteleri taklit eden altı ayrı sinir hücresi analizinde güçlü nöroprotektif özelliklere sahiptir. Farmakolojik ve ön toksikolojik çalışmalar, CAD31'in beyin penetrantlı ve muhtemelen güvenli olduğunu göstermektedir. Hastalığa terapötik bir modelde 1 ek aylar için 9 aylıkken başlayan eski, semptomatik APPswe / PS10ΔE3 AD farelerine beslendiğinde, hafıza açığında ve beyin iltihabında bir azalma ve bunun yanı sıra ifadesinde bir azalma meydana geldi. sinaptik proteinler. Beyinden ve plazmadan elde edilen küçük moleküllü metabolik veriler, CAD-31'in ana etkisinin yağ asidi metabolizması ve iltihabı üzerine yoğunlaştığını göstermiştir. Gen ekspresyonu verilerinin yol analizi, CAD-31'in sinaps oluşumu ve AD enerji metabolik yolları üzerinde büyük etkileri olduğunu gösterdi.
Sonuç
Araştırma grubu şimdi iki GSMH'yi insan klinik deneylerine almaya odaklanıyor. Fisetin türevi CMS121 şu anda FDA onayının klinik denemelere başlaması için gereken hayvan toksikolojisi çalışmalarında bulunmaktadır. Curcumin türevi, J147, gelecek yılın başlarında AD için klinik araştırmalara başlama izni için FDA incelemesi altında. Grup, potansiyel geroprotektif etkilerin denenmesi için klinik denemelere yaşlanmak için biyokimyasal belirteçleri dahil etmeyi planlıyor. Araştırmacılar, bu AD ilaç adaylarının keşfedilmesinin, ek tespit için makul bir yöntem olarak geliştirdikleri ilaç keşif modelini doğruladığını söylüyor. GSMH bileşikleri Bu sağlıklı yaşlanma teşvik yardımcı olacaktır. Bu, şu anda tedavisi olmayan yaşlanma hastalıklarını tedavi etmek için ilaçların boru hattını büyük ölçüde hızlandırabilir.