Otizmde gözlemlenen davranış bozuklukları şunlardır: çok sayıda genetik değişiklikle ilişkilidir. Hector Translasyonel Beyin Araştırmaları Enstitüsü’nden (HITBR) bilim adamları şimdi bu durum için başka bir moleküler neden buldular. MYT1L transkripsiyon faktörü normalde sinir hücrelerinin moleküler kimliğini korur. İnsan sinir hücrelerinde veya farelerde genetik olarak kapatılırsa, otizme özgü fonksiyonel değişiklikler ve semptomlar ortaya çıkar. Hücre zarındaki sodyum kanallarını bloke eden bir ilaç, MYT1L başarısızlığının sonuçlarını tersine çevirebilir ve farelerde işlevsel ve davranışsal anormallikleri hafifletebilir.
Otizm spektrum bozuklukları (ASD, otizm spektrum bozuklukları) yalnızca sosyal etkileşim, iletişim, ilgi oluşturma ve basmakalıp davranış kalıplarındaki bozukluklarla kendini gösterir. Buna genellikle epilepsi veya hiperaktivite gibi diğer anormallikler eşlik eder.
Bilim adamları, bu karmaşık gelişimsel bozukluğa katkıda bulunan moleküler anormallikleri yoğun bir şekilde araştırıyorlar. Sinir hücrelerinin moleküler programlarını etkileyen çok sayıda genetik faktör, otizm gelişimiyle zaten bağlantılıdır.
Hector Translasyonel Beyin Araştırmaları Enstitüsü’nden (HITBR) Moritz Mall, uzun süredir otizmin rolünü araştırmaktadır. çeşitli nöronal hastalıklarda MYT1L proteini. Protein, hücrede hangi genlerin aktif olup hangilerinin olmadığına karar veren sözde bir transkripsiyon faktörüdür. Vücuttaki hemen hemen tüm sinir hücreleri, tüm yaşam süreleri boyunca MYT1L üretir.
Mall birkaç yıl önce MYT1L’nin bir hücreyi kas veya bağ dokusuna doğru programlayan diğer gelişimsel yolları baskılayarak sinir hücrelerinin kimliğini koruduğunu göstermişti. MYT1L’deki mutasyonlar, şizofreni ve epilepsi gibi çeşitli nörolojik hastalıklarda ve ayrıca beyin malformasyonlarında bulunmuştur. Mall ve ekibi, Avrupa Araştırma Konseyi ERC tarafından finanse edilen mevcut çalışmalarında, bir ASD’nin gelişiminde “nöronal kimliğin koruyucusunun” kesin rolünü incelediler. Bunu yapmak için hem farelerde hem de laboratuvarda yeniden programlanmış kök hücrelerden türetilen insan sinir hücrelerinde MYT1L’yi genetik olarak kapattılar.
MYT1L’nin kaybı, fare ve insan nöronlarında elektrofizyolojik hiperaktivasyona yol açtı ve Böylece sinir fonksiyonu bozulur. MYT1L’den yoksun fareler, daha ince bir serebral korteks gibi beyin anormalliklerinden muzdaripti. Hayvanlar ayrıca, sosyal eksiklikler veya hiperaktivite gibi çeşitli ASS’ye özgü davranış değişiklikleri de gösterdi.
MYT1L eksikliği olan nöronlarda özellikle çarpıcı olan şey, normalde esas olarak kalple sınırlı olan aşırı sodyum kanalları üretmeleriydi. Kas hücreleri. Bu gözenek şeklindeki proteinler, sodyum iyonlarının hücre zarından geçmesine izin verir ve bu nedenle elektriksel iletkenlik ve dolayısıyla hücrelerin işleyişi için çok önemlidir. Bir sinir hücresi bu kanal proteinlerinden çok fazla üretirse, sonuç elektrofizyolojik hiperaktivasyon olabilir.
Klinik tıpta, sodyum kanallarını bloke eden ilaçlar uzun süredir kullanılmaktadır. Bunlar, epileptik nöbetleri önlediği varsayılan ajan lamotrijin içerir. MYT1L eksikliği olan sinir hücreleri lamotrijin ile tedavi edildiğinde elektrofizyolojik aktiviteleri normale döndü. Farelerde ilaç, hiperaktivite gibi OSB ile ilişkili davranışları bile dizginleyebildi.
“Görünüşe göre, yetişkinlikte ilaç tedavisi beyin hücresi işlev bozukluğunu hafifletebilir ve böylece otizme özgü davranış anormalliklerini yok ettikten sonra bile etkisiz hale getirebilir. MYT1L’nin yüzdesi, organizmanın gelişim aşamasında zaten beyin gelişimini bozmuştur” diye açıklıyor Moritz Mall. Ancak, sonuçlar hala farelerde yapılan çalışmalarla sınırlıdır; ASD spektrumundan bozuklukları olan hastalarda klinik çalışmalar henüz yapılmamıştır. İlk klinik çalışmalar erken planlama aşamasındadır.
Referans: “İnsan nöronlarında ve farelerde MYT1L haploins yetmezliği, genetik ve farmakolojik müdahale ile tersine çevrilebilen otizmle ilişkili fenotiplere neden olur”, yazan Bettina Weigel, Jana F. Tegethoff , Sarah D. Grieder, Bryce Lim, Bhuvaneswari Nagarajan, Yu-Chao Liu, Jule Truberg, Dimitris Papageorgiou, Juan M. Adrian-Segarra, Laura K. Schmidt, Janina Kaspar, Eric Poisel, Elisa Heinzelmann, Manu Saraswat, Marleen Christ, Christian Arnold, Ignacio L. Ibarra, Joaquin Campos, Jeroen Krijgsveld, Hannah Monyer, Judith B. Zaugg, Claudio Acuna ve Moritz Mall, 14 Şubat 2023, Moleküler Psikiyatri.
DOI: 10.1038/s41380-023-01959 -7
Hector Translasyonel Beyin Araştırmaları Enstitüsü (HITBR), Merkezi Ruh Sağlığı Enstitüsü (ZI), Alman Kanser Araştırma Merkezi (DKFZ) ve Hector Vakfı II tarafından kurulan ortak bir kurumdur. . HITBR’nin amacı, ağır psikiyatrik hastalıkların ve beyin tümörlerinin tedavisi için yeni moleküler ve işlevsel hedefler belirlemektir.