Bebeklerde Sensörinöral Duyma Kaybı SNHL İçin Progenitör Hücre Rehabilitasyonu
SNHL’li bebekler ve çocuklar arasında% 23-50’si, Corti uzvunun gelişimini negatif etkileyen bir genetik değişinimin neticeyi oluşur. connexin 26, değişinim, Waardenburg belirtiyi, Usher belirtiyi, Mitokondriyal Bozukluklar, vb. Öbür sebebi de yaygın olarak prematüre, enfeksiyon utero veya doğum sonrası fazla hengame veya ototoksik ilaçlara maruz kalma ile karakterize olarak sonradan edinilir. Muayenehane evveli ve muayenehane çalışmalarda, akut […]
SNHL’li bebekler ve çocuklar arasında% 23-50’si, Corti uzvunun gelişimini negatif etkileyen bir genetik değişinimin neticeyi oluşur. connexin 26, değişinim, Waardenburg belirtiyi, Usher belirtiyi, Mitokondriyal Bozukluklar, vb. Öbür sebebi de yaygın olarak prematüre, enfeksiyon utero veya doğum sonrası fazla hengame veya ototoksik ilaçlara maruz kalma ile karakterize olarak sonradan edinilir.
Muayenehane evveli ve muayenehane çalışmalarda, akut nöro-patolojik zararları felç, travmatik beyin zararı, omurilik yaralanması, vb. Takiben mezenkimal progenitör hücrelerin intravasküler verilmesi ciddi derecede umut vericidir. Bunun yanına hudutlu hayvan ve insan bilgileri, memeli kokleanın onarımının progenitör hücre rehabilitasyonunun ardından mümkün olduğunu göstermektedir. Bu erken neticeler SNHL için onarıcı bir rehabilitasyona çevrilebilirse, işitsel yine habilitasyonda dönüştürücü bir ilerleme olabilir.
SNHL Rehabilitasyonunda Kök hücre Aktifliği
image description
Mezenkimal progenitör hücreleri kullanılan hayvan çalışmaları, deneysel olarak sağırlaştırılmış hayvanlarda alaka çekici neticeler sağlamıştır. Kanamisin ve hengame ile deneysel olarak sağırlaştırılmış NOD-SCID farelerini kullanan Revoltella ve ark. İnsan göbek kordonu kanından türetilen CD-133 + hücreleri ile intravenöz rehabilitasyonu takiben işitsel işlevin iyileştiğini bildirmiştir. Kordon kanı kök hücrelerinin bir kısmının kokleaya eriştiği gösterilmiştir. Aynı grup tarafından yapılan sonraki bir çalışmada Bettini ve ark. Kemik iliğinden veya yağ dokusundan türetilen mezenkimal kök hücreler ile kanamisin ile sağırlaştırılmış rehabilitasyon edilen NOD-SCID fareleri üzerine araştırma yapılmıştır.
Her iki hücre tipi de zararlı farelerin kokleasında aşılanarak zararlı duyu yapılarının yenilenmesini sağlar. Kokleada birkaç hibrit insan-fare füzyon hücresi bulundu, ancak saç hücrelerinde bulunmadı. Bilgiler, insan MSC’lerinin doğrudan kayıp hücrelerin yerine geçmediğini, ancak rejeneratif potansiyellerini temel olarak parakrin tesirler yoluyla uyguladıklarını göstermektedir. Bir SNHL denek modeli kullanarak, Choi ve ark. insan göbek kordonu kanından türetilen mezenkimal kök hücreler ile rehabilitasyon edilen hayvanların kokleasında hem fizyolojik hem de anatomik büyüme göstermiştir.
Distorsiyon mahsulü otoakustik emisyonları DPOAE’ler eksilmiş ve işitsel beyin sapı cevabı ABR eşikleri, rehabilitasyon edilen deneklerde 40-50 desibel dB iyileştirilmiştir. Ek olarak, rehabilitasyon edilen hayvanlar, hakimiyet hayvanlarına mukayeseyle hem saç hücrelerinde hem de spiral gangliyon hücrelerinde bir çoğalış göstermiştir.
SNHL Rehabilitasyonunda Kök Hücre Faalliğine Dair Muayenehane İspatlar
DaCosta vd. mukopolisakkaridozlu hastalarda miyeloablasyonu takiben kordon kanı naklinin SNHL üzerindeki tesirini bildirmiştir. Mukopolisakkaridozlar MPS, glikosoaminoglikositlerin GAG’ler ayrılınmasından mesul enzimlerden birinde beceriksizliğin olduğu bir grup lizozomal ambar hastalığıdır. Hücrelerde ilerleyen GAG birikimi doku ve uzuv yaralanmalarına neden olur. MPS’li hastaların çoğu, karmaşık duyma kaybı ile müracaat etir. MPS ilerledikçe, GAG’ler nazofarenksin dokularında birikerek neticede Östaki borusu işlevine müdahale eder ve kronik otitis medyaya neden olur. MPS tip 1 ve 2, genellikle SNHL geliştirir ve MPS ile ilişkili SNHL’nin kesin etiyolojisi net değildir. Ancak koklea veya koklear asapta GAG birikimine sekonder edinilmiş bir zarara karşı genetik bir konjenital SNHL olabilir.
MPS’de uzun yarıyıllı metabolik düzenleme ve nörobilişsel düzelme gösteren tek rehabilitasyon hematopoietik kök hücre transplantasyonudur. DaCosta’nın serisinde, 30 hastadan 26’sında MPS 1 ve 2 vardı. Kemik iliği transplantasyonunu takiben, ABR tıklama eşiği vasati olarak 19 dB arkasıydı ve 30 hastadan 20’si sensörinöral duymada bir iyileşme yaşamıştır. SNHL üzerindeki tesir, 25 aylıktan minikken kemik iliği nakli yapılan çocuklarda daha aşikardı. Transplantasyon için kullanılan kordon kanı allojenikti ve MPS değişinimlerinin hiçbirini taşımıyordur.
SNHL Göbek Kordonu Kanı Rehabilitasyonu
Faz 1 sınamasında, şiddetli ila derin genetik olmayan SNHL’si olan 6 yaşından minik 11 çocuk intravenöz olarak kendi göbek kordonu kanı mononükleer fraksiyonu ile rehabilitasyon edildi. Kobaylar, bankanın hasta e-posta portalı aracılığıyla tek bir özel kordon kanı bankasından, kordon kanı kayıtlarından alındı. Hastalar rehabilitasyondan evvel ve rehabilitasyondan 1, 6 ve 12 ay sonra değerlendirilmiştir. Değerlendirmeler arasında fiziksel ve nörolojik tetkikler, konuşma dili patoloji testleri, odyoloji değerlendirmeleri, difüzyon tensör görüntüleme DTI ile 3 Tesla MRI ve laboratuvar testleri yer almıştır.
Çalışma sırasında hiçbir ehemmiyetli yan tesir alana gelmedi. Sınama süresince on kobay konuşma dili patolojisi test puanlarında beklenen bir iyileşme yaşadı. Büyüyemeyen tek kobay, çalışma lüzumlu amplifikasyona uymadı ve işitsel laflı konuşma dili terapisini önermiştir, bu korunmasız popülasyonda konuşma dili terapisinin ehemmiyetini göstermiştir. Rehabilitasyon edilen 11 kobaydan takribî 5’i, ölçülen üç frekansta rehabilitasyon popülasyonunda istatistiksel anlamlılığa erişen ABR eşiklerinde bir büyüme yaşadı. ABR eşiğindeki iyileşme 15 ila 20 dB arasında değişiyordur.
Kraniyal asap VIII Vestibulo-koklear asap süresince sinyal mesajımının gecikmesinde iyileşmeye doğru bir meyil vardı. Hem ABR eşiklerinde hem de CN VIII gecikmesindeki büyümeler 1 aylık takip testinde aşikardı ve 12 aylık çalışma süresi süresince kalıcıydı. Gecikmedeki süratli ve kalıcı farklılık beklenmedi bir gidişattır.
SNHL için hUCB rehabilitasyonundan evvel solda ve sonra sağda cevap veren bir kobayın 4000 Hz’de altta temsili odyogramları üstte ve ABR kayıtları. Tutum testindeki odyogram büyümeler, ABR kayıtlarında fizyolojik bulunan farklılıklarla eşleşir. Kordon kanı rehabilitasyonundan evvel ve 12 ay sonra bir araya gelen 3 T MRI bilgilerini kullanarak, ABR eşikleri rehabilitasyonu takiben ABR eşikleri değişmeyen kobaylarla karşılaştırılmıştır.
DTI, beyaz maden yolu tamlığının ve miyelinasyonun bir göstergeci olan fraksiyonel anizotropiyi FA ölçer. Cevap veren kobaylarda işitsel yollar süresince iyileşme meylindedir. FA’daki farklılıklar en çok, ilk işitsel korteks olan Heschl girusundaki beyaz maddede keskindir.
Çocuklarda SHNL için kordon kanı mononükleer rehabilitasyonunun ardından Heschl’in girusundaki alaka alanlarındaki cevap veren mavi ve cevap vermeyen turuncu kobaylar arasındaki vasati fraksiyonel anizotropinin grafiksel temsili çıkarılmıştır. Bilgiler, cevap veren kobaylarda fraksiyonel anizotropide bir çoğalış olduğunu, ancak cevap vermeyenlerde olmadığını göstermektedir. Fraksiyonel anizotropide bir çoğalış, gelişmiş beyaz maden yolu tamlığını ve muhtemelen ilk duyma korteksinin onarımını gösterir. Bu sınama, otolog intravenöz kordon kanı rehabilitasyonunun kokleanın onarımını basitleştirebileceği kavramını desteklemektedir. Bilgiler aynı zamanda progenitör hücre rehabilitasyonunun ardından tüm duyma yolundaki iyileşmenin alana gelebileceğini de göstermektedir.
Muhtemel Tesir Mekanizmaları
Hudutlu olmakla beraber, mevcut bilgiler, progenitör hücre rehabilitasyonunun koklear saç hücrelerinin doğrudan değiştirilmesine yol açmadığını, ancak dahili bir onarım aygıtının çalışmasını sağladığını göstermektedir. Sistemik olarak hareket eden MSC’lerin immünomodülatör tesiri ve koklear stroma ve muhtemelen koklear kök hücrelere erişen ve bunlarla etkileşime giren MSC’lerin yerel tesiri saç hücresi başkalaşımını basitleştirebilir. Kan beyni ve kan labirentinin manilerini aşan ve doğrudan beyin dokusuyla etkileşime giren MSC’leri kapsayan eş bir harekât, duyma yolunun beyaz madde yollarının onarımını ve yine tertip edilmesini basitleştirebilir.
Bazı infüze edilen mezenkimal progenitör hücreler kan beyin bariyerini geçip kokleaya erişirken çoğunluk bunu yapamaz. Mezenkimal kök hücreler, çoğu terminal arteriyolden daha büyük hücre çaplarına sahip olduğundan, infüze edilen MSC’lerin çoğu, infüzyondan sonraki dakikalar içinde akciğerlerin kılcal damarlarında bulunur. Hem insanlarda hem de hayvanlarda, bu süratli pulmoner sıkışmayı akciğerlerden klirens ve sonraki saatler ile günler arasında karaciğer ve dalakta birikme izlenmektedir.
MSC’ler tuzağa düşürüldüklerinde dolaşımdaki sitokinlerde ve bağışıklık sistemi fenotipinde keskin bir farklılığa neden olur. Özellikle, insan MSC’lerinin, bir yaralanma bölgesine göç edebildiği ve dokuya has progenitör hücreleri toplayabildiği ve immünomodülatör sitokinlerin ve enzimler, kodlama ve kodlamayan Ribo Nükleik Asit’lar ve sihrime etkenleridir. MSC’lerin ayrıca hem doğuştan gelen hem de adaptif immün tepkileri modüle eden moleküller salgıladığı öğrenilmektedir. Salgılanan bu moleküller, monositlerin antijen sunan dendritik hücrelere olgunlaşmasını inhibe eder.
Makrofaj fenotipinde M1’den M2’ye bir kaymayı teşvik eder, B ve T lenfositlerinin proliferasyonunu ve aktivasyonunu inhibe eder ve tertip edici T lenfositlerin klonal genişlemesini teşvik eder. Bağışıklık sistemindeki bu kapsamlı sistemik farklılık, sistemik bir parakrin tesiri yoluyla onarımı basitleştirebilir. Benzer biçimde, MSC’lerin koklear takviye hücreleriyle evvelden belirlenmiş füzyonu da koklear takviye veya koklear kök hücrelerin saç hücrelerine değişikleşmesine izin verebilir. Rejenerasyonun epigenetik tertip etmesi son zamanlarda saç hücresi replasmanına giden muhtemel bir yol olarak ortaya çıkmıştır.
Heschl’in girusunda bulunan gelişmiş FA, işitsel korteksin sesten yoksun görsel mukadderattan orijinal duyma işlevine geri kurtarılmasını temsil edebilir. Bu iyileşme, koklea, spiral ganglion, sekizinci kraniyal asap ve duyma yollarının beyaz madde yollarının onarımına bağlı gibi görünmektedir. Tüm bu onarımlar intravenöz mezenkimal kök hücre rehabilitasyonu ile basitleştirilebilir.
SNHL, kalıcı bir duyusal bozukluk ve dünya çapında ehemmiyetli bir ulus sıhhati meseleyidir. Rehabilitasyon edilmeyen ses yoksunluğu, evvel müdahale eden ve sonra konuşma dilinin gelişimini yasaklayan işitsel yolların kalıcı olarak yine tertip edilmesine neden olur. Mevcut rehabilitasyonlar, zararlı bir kokleanın işlevini artırmaktadır ve şu anda hiçbir onarıcı rehabilitasyon mevcut değildir.
Hem muayenehane evveli hem de muayenehane bilgiler, progenitör hücrelerle rehabilitasyonun memelilerde koklear onarım ile sonuçlanabileceğini göstermektedir. Ek olarak, çok hudutlu bilgiler, onarım sürecinin kokleanın ötesine geçerek duyma yollarına ve duyma korteksine uzanabileceğini düşündürmektedir. Bu büyüyen araştırma alanı, genetik olmayan SNHL için onarıcı bir rehabilitasyonun geliştirilmesine izin verebilir.
Bibliyografi:
https://www.researchgate.net/publication/336154467_Progenitor_Cell_Therapy_for_Sensorineural_Hearing_Loss_in_Infants
https://www.semanticscholar.org/paper/Progenitor-Cell-Therapy-for-Sensorineural-Hearing-Baumgartner-Seidman/0f2726f40bc24199669e42a8797b5a9ecd500178
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu