Profesör Alexander Steinkasserer, Erlangen Üniversite Hastanesi, Bağışıklık Modülasyonu Bölümü'nde çalışmaktadır. Araştırma alanları, uzun vadeli amacı otoimmün bozukluklardan muzdarip veya transplantasyona ihtiyaç duyan hastalar için yeni tedavi stratejileri geliştirmek amacıyla bağışıklık sistemine odaklanmıştır. Profesör Steinkasserer, Bağışıklık Modülasyonu bölümündeki meslektaşları ile birlikte, bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde bir protein olan CD83'ün rolüne çok ışık tuttu.
Bağışıklık tepkileri vücut tarafından sürekli olarak izlenir; Aşırı bağışıklık tepkisi vücudun kendi dokularının kazara hasar görmesine neden olabilir, ancak çok zayıf bir tepki, bakteri / virüs veya kanser hücreleri gibi patojenlerin oluşturduğu tehditle savaşmada başarısız olacaktır. Bu süreç, düzenleyici, proinflamatuar veya antiinflamatuar olan immün hücrelerin alt kümelerini içerir.
Tehlike arayışıyla çevresini sürekli örnekleyen bir hücre tipi, dendritik hücredir (DC). DC'ler, T hücreleri adı verilen bağışıklık hücrelerine peptit antijenler adı verilen küçük patojen parçalarının sunulmasında çok önemli bir rol oynar. Bu antijen sunan DCler, bir patojenin potansiyel olarak tehlikeli olup olmadığına karar verir ve T hücrelerine, ona karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturmanın uygun olup olmadığını bildirir. Olgun DH'ler için en karakteristik hücre yüzeyi markörlerinden biri CD83 adı verilen bir proteindir. Son zamanlarda, birkaç çalışma, CD83'ün bağışıklık tepkilerini kontrol etmede ve çözmede kritik bir rol oynadığını ortaya koydu.
CD83'ün rolü
DC'lere ek olarak, CD83 molekülü, B ve T hücreleri, düzenleyici T hücreleri, monositler, nötrofiller ve ayrıca mikroglia dahil olmak üzere çok sayıda aktive edilmiş bağışıklık hücresinin yüzeyinde tanımlanmıştır.
CD83, bir zara bağlı (mCD83) ve bir çözünür (sCD83) form olmak üzere iki izoformda mevcuttur. CD83'ün membrana bağlı formu, timustaki CD4 + T hücrelerinin gelişimi için hayati öneme sahiptir, çözünür form, inflamasyonun uygun şekilde çözülmesi için gerekli olan güçlü immün modülatör etkilere sahiptir. Ek olarak, mCD83, toleransın geliştirilmesi ve sürdürülmesi için önemli bir faktördür.
CD83 ayrıca antikor üreten bağışıklık hücreleri olan B hücreleri için bir işaret olarak kullanılmıştır. Aslında çalışmalar, CD83 ekspresyonunun B hücresi aktivasyonu ile ilişkili olduğunu ve B hücresi diğer hücrelerle etkileşime girdikten sonra yukarı regüle edildiğini göstermiştir. CD83, B hücrelerinden spesifik olarak silinirse, bu CD83 eksik B hücreleri, aktivasyonlarında bir kusur ve bozulmuş bir proliferasyon gösterir. Bu, CD83'ün B hücresi bağışıklık tepkilerinin yanı sıra T hücresi bağışıklık yanıtlarında da rol oynadığını göstermektedir.
CD83, bağışıklık tepkilerinin kontrol edilmesinde ve çözülmesinde kritik bir rol oynar, böylece otoimmün hastalıkları önler.
Bununla birlikte, CD83 ile etkileşime giren moleküllerin yanı sıra etki ettiği sinyal yollarının tanımlanması, son on yıldır bir muamma olmuştur ve bu nedenle, her iki izoform da son birkaç yıldır yoğun araştırma konusu olmuştur. Erlangen Üniversite Hastanesi İmmün Modülasyon Bölümü'nden Profesör Alexander Steinkasserer'in daha fazla keşfetmeye çalıştığı bu immünomodülatör özelliklerdir.
CD83 ve immün tolerans
CD83'ün, vücut sağlıklı kaldığında veya hastalıkla mücadele etmesi gerektiğinde tolerans ve enflamasyon arasındaki dengeyi koruma kabiliyetine sahip olduğu belirtilmiştir. Bağışıklık toleransı, belirli bir antijene karşı bir bağışıklık tepkisinin önlenmesini tanımlamak için kullanılan bir terimdir, bir oto-bağışıklık tepkisi ortaya çıkarma potansiyeline sahip yabancı bir madde. Örneğin, bağışıklık sistemi genellikle kendi antijenlerine toleranslıdır ve bu nedenle genellikle vücudun kendi hücrelerine ve dokularına saldırmaz.
CD83 ayrıca, bağışıklık tepkilerinin kontrol edilmesine katkıda bulunan ve bağışıklık toleransının korunmasında önemli olan bir grup bağışıklık hücresi tarafından ifade edilir. Düzenleyici T hücreleri veya Treg'ler, otoimmün hastalıkları önlemeye, alerji ve astımı bastırmaya ve otoreaktif immün yanıtlar tarafından vücuda verilen hasar düzeyini sınırlamaya / önlemeye yardımcı olur.
Profesör Steinkasserer'in grubu, Tregs tarafından ifade edilen CD83'ün bu hücrelerin farklılaşması ve stabilitesi için gerekli olduğunu ve bu nedenle iltihabın çözülmesinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. İlginç bir şekilde, CD83 içermeyen Treg'ler, hayvan modellerinde artan otoimmünite ve bozulmuş enflamasyon çözünürlüğü ile ilişkili olan oldukça proinflamatuar özellikler gösterir.
Virüsler CD83'ü hedefler
Dahası, HSV-1, HSV-2 veya HCMV gibi spesifik virüsler, spesifik olarak CD83 yüzey ekspresyonunu hedefleyerek bağışıklık sistemi tarafından tanınmayı önler ve böylece bir viral immün kaçış mekanizmasını indükler. Böylece, bir şey önemliyse, bir virüs bunu bilecektir.
Terapötik potansiyel
CD83'ün immünomodülatör özellikleri, multipl skleroz, romatoid artrit, üveit ve enflamatuar barsak hastalığı modelleri dahil olmak üzere birçok spesifik insan hastalık modeline uygulanan terapötik potansiyelini vurgular. Profesör Steinkasserer, diğer araştırma gruplarının yanı sıra, sCD83'ün kalp, kornea, deri ve böbrek nakli dahil olmak üzere organ nakillerinin reddini engellediğini göstermek için klinik öncesi nakil modellerini kullandı. Bu nedenle sCD83, otoimmün hastalıklarla mücadele ve transplant reddi riskini azaltmak için umut verici bir terapötik seçenektir. Bunu Treg'ler ve tolerojenik dendritik hücreler dahil olmak üzere düzenleyici mekanizmaların indüksiyonu yoluyla yapar.
Böyle bir örnek, CD83'ün romatoid artritteki rolüdür. Romatoid artrit, kendi antijenlerine karşı tolerans kaybı ve bunun sonucunda vücudun kendi hücreleri ve dokularına karşı inflamatuar yanıtın olduğu bir otoimmün hastalıktır. Mevcut tedaviler, iltihaplanmaya neden olan maddeleri bloke etmeyi amaçlamaktadır, ancak hastaların sadece bir kısmı bu tedavilere yanıt vermektedir. Bu nedenle, uzun süreli remisyona ve hatta romatoid artritin tedavisine izin vermek için daha etkili yaklaşımlara ihtiyaç vardır.
… SCD83'ün uygulanması, kemirgen modellerinde nakil reddini önemli ölçüde geciktirir ve bazı durumlarda reddi tamamen engeller.
Profesör Steinkasserer ve meslektaşları tarafından bir fare artrit modeli kullanılarak yürütülen araştırma, sCD83'ün iltihaplanma seviyelerini güçlü bir şekilde azalttığını ve eklemlere verilen hasar miktarını engellediğini gösterdi. Bunun altında yatan mekanizmanın, sCD83'ün indolamin 2,3-dioksijenaza bağımlı bir şekilde katkıda bulunduğu Treg'lerin bir genişlemesi olduğu önerilmektedir.
Bu çalışmadan beklenmedik bir bulgu, sCD83 ile tedavi edilen farelerde, anti-enflamatuar özelliklere sahip olan metiyonin adı verilen bir amino asit seviyelerinin artmasıydı. Bunun tersine, metabolit homosisteini proinflamatuardır, bu nedenle artan metiyonin konsantrasyonları istenir. Metiyoninin mevcut bir molekülden sentezlenmesi gerekir (sıfırdan yapılamaz), bu nedenle başka bir amino asit olan homosisteinin artan seviyelerinin bir sonucu olarak meydana gelebilir. Profesör Steinkasserer, artan homosistein düzeylerinin proinflamatuar olduğuna ve romatoid artritli kişilerde kardiyovasküler hastalıkla ilişkili olduğuna dikkat çekiyor. Bu nedenle, daha fazla metiyonin ve daha az homosisteine geçiş, romatoid artritte anti-inflamatuar özellikler sağlayabilir.
Transplantasyon
Mevcut immün baskılayıcı ilaçların çeşitliliğine rağmen, transplante edilen organlar genellikle alıcının immün sistemi tarafından reddedilir. Profesör Steinkasserer, nakledilen organların reddini önlemede CD83'ün potansiyel faydasını gösteren birkaç araştırmaya dikkat çekiyor. Örneğin, sCD83'ün uygulanması, kemirgen modellerinde nakil reddini önemli ölçüde geciktirir ve bazı durumlarda reddi tamamen engeller.
Tregs
CD83 ekspresyonunda CD83 delesyonunun etkileri Treg farklılaşması ve stabilitesi için gereklidir. Profesör Steinkasserer, bir fare modeli kullanarak bunun için kanıt sağlamıştır. Farelerde CD83 eksikliği vardı ve bu nedenle, iltihaplanmanın kontrolden çıkmasını önlemek için normalde meydana geleceği gibi çözülemeyen yüksek iltihap seviyeleri vardı.
CD83'ün potansiyeli
Sonuç olarak, bu veriler immün yanıtta CD83'ün temel bir modülatör fonksiyonunu ortaya koymaktadır. DC'lerde veya Treg'lerde CD83'ün spesifik silinmesi, bunların normalden daha aktif olmalarına neden olur ve bu, olumsuz otoimmün tepkilere ve bozulmuş enflamasyon çözülmesine yol açabilir.
Son on yıllarda, CD83 molekülünün, uygun bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde ve ardından iltihabın çözülmesinin indüklenmesinde çok önemli bir rol oynadığı ortaya çıktı. Özellikle, CD83'ün membrana bağlı formu, T hücrelerinin gelişimi için hayati önem taşır ve devam eden veya aşan bağışıklık tepkilerini azaltan düzenleyici mekanizmaların indüksiyonu yoluyla otoimmüniteyi inhibe eder. Öte yandan, çözünür CD83 proteini, düzenleyici mekanizmaların indüksiyonu yoluyla otoimmün bozuklukları yönetmek ve transplant reddini inhibe etmek için büyük terapötik potansiyele sahiptir. Bu nedenle gelecekteki çalışmalar, sCD83 molekülünün terapötik potansiyelini daha da geliştirmek için CD83'ün tüm bağışıklık düzenleyici repertuarını daha da ayrıntılı olarak ortaya çıkarmalıdır.
CD83'ün potansiyel faydalarını preklinik modellerden klinik modellere çevirmede sonraki adımların neler olduğunu düşünüyorsunuz?
SCD83 molekülünün terapötik potansiyelini daha da geliştirmek için, onu çok maliyetli olan İyi Üretim Uygulamaları (GMP) kalitesinde üretmek ve farmakolojik özellikleri açısından test etmek gerekir. Ancak daha sonra klinik faz I deneyleri öngörülebilir.
Makale Referansları
Bock F, vd. (2013). Çözülebilir CD83'ün topikal uygulaması, IDO aracılı immün modülasyonu indükler, Foxp3 + T hücrelerini arttırır ve allojenik kornea greftinin hayatta kalmasını uzatır. J. of Immunology; 191: 1965–1975. doi: 10.4049 / jimmunol.1201531
Döbbeler M, vd. (2018). CD83 ekspresyonu, Treg hücre farklılaşması ve stabilitesi için gereklidir. JCI öngörüsü , 3 (11). pii: 99712. doi: 10.1172 / jci.insight.99712
Eckhardt J, vd. (2014). Çözünür CD83, farelerde deneysel koliti iyileştirir. Mukozal İmmünoloji; 7 (4): 1006–1018.https://doi.org/10.1038/mi.2013.119
Ge W, vd. (2010). Çözünür CD83'ü içeren immünosupresyon, kardiyak allogreft reddini önleyen tolerojenik dendritik hücreleri indükler. Transplantasyon. 90 (11): 1145–1156. doi: 10.1097 / TP.0b013e3181f95718
Grosche, L., vd. (2020). CD83 molekülü - önemli bir bağışıklık kontrol noktası. Ön. Immunol. 11: 721. doi: 10.3389 / fimmu.2020.00721
Grosche L, vd. (2017). Etrafta Dolaşan Şey Geliyor - Monositten Türetilmiş Dendritik Hücrelerde HSV-1 Replikasyonu. Ön Microbiol. 8: 2149. doi: 10.3389 / fmicb.2017.02149. eCollection
Krzyzak L, vd. (2016). CD83, B hücresi aktivasyonunu ve germinal merkez tepkilerini modüle eder. J. Immunol. 196: 3581–3594. doi:https://doi.org/10.4049/jimmunol.1502163
Rohrscheidt J, vd. (2016). Timik CD4 T hücresi seçimi, kortikal epitel hücrelerinde March8 aracılı MHCII dönüşümünün CD83 yoluyla zayıflatılmasını gerektirir. J. Exp. Med. 213 (9): 1685–1694.https://doi.org/10.1084/jem.20160316
Royzman, D, vd. (2019). Çözünür CD83, IDO'ya Bağlı Şekilde Artrit ve Sürekli Enflamasyon Kontrolünü Tetikler Ön. Immunol. 10 (633). doi: 10.3389 / fimmu.2019.00633
Turan A, vd. (2019). Laminlerin otofajik degradasyonu, Herpes Simplex Virus tip-1'in nükleer çıkışını kolaylaştırır. Journal Cell Biology, 218 (2): 508–523. doi: 10.1083 / jcb.201801151
Wild AB, vd. (2019). CD83, dendritik hücrelerde kendine ve bensizliğe karşı bağışıklığı düzenler. JCI Insight. 4 (20). pii: 126246. doi: 10.1172 / jci.insight.126246
Zinser E, vd. (2004). Çözünür CD83 ile deneysel otoimmün ensefalomiyelitin (EAE) önlenmesi ve tedavisi. J. Exp. Med. 200, 345–351. doi: 10.1084 / jem.20030973
Araştırmanın Arkasında
Profesör Alexander Steinkasserer (PhD), Üniversite-Hastane-Erlangen'de Bağışıklık Modülasyonu bölümünün başına Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg'de Profesör olarak atandı. Araştırma ilgi alanları bağışıklık sistemi etrafında odaklanmıştır ve uzun vadede otoimmün bozukluklardan muzdarip veya transplantasyona ihtiyaç duyan hastalar için yeni tedavi stratejileri geliştirmeyi amaçlamaktadır.
Kronik nörolojik bir hastalık olan Multipl Skleroz/MS hastasıyım. MS, 400 Kanadalıdan 1'ini etkiler.
Kelimenin tam anlamıyla aynı anda başladı, Boris çok geç ve çok kafa karıştırıcı olsa da bir tür eyleme geçti ve havada şüpheli bir virüs olabileceğini anladı. O benim baş parmağımdı.
Homeostazı sürdürme yeteneğimizdeki aşamalı bir düşüş (fizyolojik unsurlar arasında stabil denge) insan yaşlanmasına işaret ederek yaşa bağlı hastalıkların başlamasına ve nihayetinde ölüme yol açar. Bildiğiniz gibi, bireyler arasında önemli bir değişkenlik var.
Sheena Roetman için bir fitness takipçisi takmak bir spot ışığı altında dolaşmak gibi geldi. 34 yaşındaki kar amacı gütmeyen bir medya profesyoneli olan Roetman, geçmişte düzensiz beslenme sorunu yaşadı.
Tretinoine başladığı ilk hafta, Jordyn Alexander-Johnson kimyasal bir yanıkla sonuçlandı. “Nemlendirici kullanmıyordum” diyor.
COVID-19 salgını, aşırı kalabalık hastaneler, kişisel koruma ekipmanlarının kıtlığı ve genel olarak güvenli olmayan çalışma koşullarıyla karşı karşıya kalan sağlık çalışanları için yeniden hayranlık uyandırdı. Amerika Birleşik Devletleri'nin salgını nasıl ele aldığının göstergesi olarak hastanelerin spot ışığı altında olduğu bir zamanda “sağlık hizmeti kahramanı” idealinin yeniden ortaya çıkması doğal görünüyor.