Sasani ordusu, on yılın sonunda 349 yılında Anadolu'da ilerleyerek Amid (Diyarbakır)’e şiddetli hücumda bulundu. ll.Şapur komutasında Sasani ordusu Amid'i aldıktan sonra ilerlerken ağır bir sele maruz kalmasaydı Bizans Anadolusunun içlerine kadar ilerleyecekti.15 Bizans ordusu, 350 yılında Singara’da Sasani ordusunu ağır bir mağlubiyete uğrattı. Bu tarihten sonra Bizans’ın doğu sınırında Bizans-Sasani mücadelesi karşılıklı akınlarla 361 yılında Julianus'un Bizans İmparatoru olmasına kadar devam etti.
Bizans İmparatoru Julianus (361-363) yüzyıllar boyunca süregelen anlaşmazlık ve son yıllarda artan Sasani saldırılarına son vermek için 5 Mart 363’te, 65.000 askerden oluşan bir orduyla Antakya’dan Anadolu’nun doğusunda Bizans-Sasani sınırına doğru hareket etti. İmparator Julianus’un bu sefere çıkmaktaki asıl amacı Sasani ordusuna büyük bir darbe vurarak doğu sınırını güvenlik altına almaktı. Sasani Kralı II. Şaptır, elçi göndererek İmparator Julianus’un bu seferini durdurmak istemişse de İmparator, Sasani elçisiyle görüşmedi. İmparator Julianus komutasındaki Bizans ordusu Sasani başkenti Ktesiphon’u kuşattı. Fakat Bizans ordusunun bu kuşatması 26 Haziran 363’te Sasani askerlerinin her yönden saldırıya geçmesiyle başarısızlıkla sonuçlandı. Hatta bu kuşatmada Bizans İmparatoru Julianus da öldü. Bizans İmparatoru Julianos’un Sasani ordusu ile yapılan savaşta öldürülmesinden sonra, varisi olmamasından dolayı, imparatorun kim olacağı sorunu belirdi.
Savaş sırasında başsız kalan ordu, kendi içinde Hıristiyan komutan Jovian’ı imparator seçerek imparatorluk sorununu çözdü. Yeni imparator Jovian, Sasanilerle, Bizans için hiç de uygun olmayan koşullarda barış yaptı. İmparator Jovian, ordudan ayrı olarak 22 Ekim 363 tarihinde Antakya’ya geldi. Burada, Sasanilere taviz vererek antlaşma yapması sebebiyle hoş karşılanmadı. İmparator Jovian Antakya’dan İstanbul’a doğru yola çıktı ve yolda Kasım ayında öldü. İmparator Jovian’dan sonra imparator olan Valens (364-378) döneminde II. Şapur komutasında Sasani ordusu, 370 yılının kış ayında Anadolu’ya girdi. 0 Bizans İmparatoru Valens, Sasani ordusunun Anadolu’ya girdiğini haber alınca Magister Miliiumper 0/7e/ı/em(Başkumandan) Prokopios’u büyük bir orduyla Sasani ordusunun Anadolu'da ilerlemesini durdurmak için gönderdi.
Bizans-Sasani ordusu karşı karşıya geldiğinde Sasani Kralı II. Şapur, Bizans komutanı Prikopios’a mektup göndererek “ Bütün ordunun savaşması yerine benim seçtiğim bir asker dövüşsün ve kimin askeri galip gelirse o ordu savaşı kazanmış sayılsın. Savaşı kazanan devletin lehine elli yıllık bir barış da yapalım.” Şeklinde bir teklifte bulundu. Her iki tarafta bu teklifi kabul etti. II. Şapur, Ardazanes adında bir askeri seçerken Bizans komutanı Prokopios, Areobindos adında bir askeri seçti. Bu dövüşten Areobindos galip geldi ve böylece bu savaşı Bizans ordusunun kazandığı varsayılarak Bizans’ın lehine elli yıllık barış antlaşması yapıldı. Bu savaşın galibi olarak Bizans Komutanı Prokopios ve asker Areobindos İstanbul'a döndüler.
Bizans İmparatoru 1. Theodosios, M.S. 395 yılında büyük oğlu Arkadios'u devletin doğu, küçük oğlu Honorios’u ise batı yarısına imparator tayin etti. İmparator I. Theodosios’un yaptığı taksim aslında hiç de yeni bir şey değildi. Ancak önemli olan husus, bu taksimden sonra Batı Roma İmparatorluğu’nun ortadan kalkışına kadar devletin iki kısma ayrılmış olarak kalmış olmasıdır. Bununla beraber devletin birliği düşüncesi devam ediyordu. Ortada iki devlet değil, bir devletin iki imparator idaresinde bulunan iki parçası vardı. I. Theodosios (379-395)’un imparatorluk döneminde Bizans Devleti’nde Hıristiyanlık resmi din olarak kabul edilirken Bizans-Sasani mücadelesi yeni bir şekil aldı.
Bizans Devleti’ni yöneten Arkadios öldüğünde sekiz yaşında olan oğlu II. Theodosios (408-450) imparator oldu. İmparator Arkadios, 408 yılında vefatından önce çocuklarının küçük yaşta olduğundan dolayı Sasani Hükümdarı I. Yezdigirt (399-421)’i vasi bıraktı. 1. Yezdigirt, memnuniyetle bu vasiliği kabul etti ve II. Theodosios’a bakmak için kendi hanesinden bir mürebbi gönderdi. Daha sonra Sasani Hükümdarı I. Yezdigirt, Bizans eşrafına nameler göndererek çocuğa ihanette bulundukları takdirde onlara karşı sonu gelmeyen bir muharebe açacağını bildirdi. II. Theodosios, Bizans imparatoru olana kadar Sasani Hükümdarı I. Yezdigirt'in koruması altındaydı. İmparator II. Theodosios, henüz sekiz yaşında imparator olduğundan ve amcası Honorios’un oğlu olmadığından imparatorun ihtiraslı ablası Pulkheria, Bizans Devletimin yönetiminde etkili oldu.
I. Yezdigirt (399-421), Bizans Devleti ile iyi ilişkiler kurmasıyla hükümdarlığı döneminde Hıristiyanlara karşı dini tolerans uyguladı. Hıristiyanların eziyet görmelerine engel oldu. Üstelik bunun aksini uygulayan asilleri ve rahipleri de cezalandırdı. Bizans ile uzun süren bir barış antlaşması imzaladı. Bu yüzden Hıristiyanlık İranlılar arasında yayıldı ve bu konuda Maiperkat Piskoposu Marutha ara bulucu olarak çalışıyordu.
Sasani Kralı I. Yezdigirt’in krallığının son yıllarında Bizans-Sasani barışı uzun yıllar bozulmadığı için Bizans yönetimi Anadolu'nun doğusunun ekonomik ve siyasi yapılanmasıyla ilgilendi ve bu iş için doğu ordusu komutanı AnatoliusYı görevlendirdi. Doğu ordusu kumandanı Anatolius, Garin şehrine Bizans İmparatoru 11. Theodosios’un onuruna Theodosiopolis (Erzurum) adını verdi. Şehri geniş bir hendekle çevirdi, duvarların temellerini çok derinlere attı ve surların üzerine muhteşem kuleler dikti; bu kulelerden ilkine imparatorun onuruna Theodosia Kulesi adı verildi.
Şehrin ortasında, bir tepenin üstünde, çok sayıda silah deposu inşa etti ve buraya Augusteum adını verdi. Şehri silahlarla ve askeri birliklerle doldurdu. Bizans, barış döneminde bu şekilde doğu sınırını güçlendirdiği sırada Bizans İmparatoru II. Theodosios’un vasisi olan Sasani Kralı I. Yezdigirt, 421 yılında öldü. Yerine oğlu V. Behram, geçerek 17 yıl hüküm sürdü. V. Behram, babası 1. Yezdigirt’in kurmuş olduğu ve hükümdarlığı boyunca devam ettirdiği Bizans-Sasani barışını bozdu. Sasaniler, uzun yıllar devam eden barış antlaşmasını bozarak Bizans sınırına saldırıya geçtiler; fakat sonuç alamadan döndüler. Ancak bu savaş herhangi bir sınır değişikliği getirmedi ve 422 yılında, yüz sene sürmek üzere, aslında bir yıl bile devam edemeyen bir barış antlaşması yapıldı.
Bizans yönetimi Sasani Devletimden barış antlaşmasının şartı olarak yüklü miktarda para talep etti. V. Behram babasının döneminde sağlanan Bizans-Sasani dostluğunu bozduğundan dolayı yüksek miktarda tazminat içeren bu antlaşmayı kabul etti. Bizans yönetimi Sasani Devleti’nden savaş tazminatı olarak aldığı parayı Anadolu’nun doğusunda Bizans-Sasani sınırındaki kaleleri tahkim etmek için kullandı.
Sasani Kralı V. Behram, mağlubiyetin intikamını almak için Sasani ordusunu, Anadolu’nun doğusunda Bizans sınırına gönderdi. Anadolu’nun doğusunda Bizans-Sasani sınırında yapılan savaşta Sasani ordusu tekrar Bizans ordusu karşısında mağlup oldu. Bu savaştan sonra BizanslIlar, Anadolu’nun doğusunda Arzan bölgesinden 7000 esir aldılar. Amidli (Diyarbakırlı) Piskopos Acacius, kiliselerin altın ve gümüş şamdanlarını satarak lazım gelen parayı tedarik etmesiyle Arzan bölgesinden alman 7000 esirin serbest kalmasını sağladı. Sasani krallarından V. Behıam dönemi Hıristiyanlara baskının arttığı dönem olarak bilinir. Sasani Kralı 11. Yezdigirt (438-457) hükümdarlığının başlarında farklı uluslardan oluşan büyük bir orduyla Bizans-Sasani sınırını aşarak Bizans ülkesine saldırdı. Sasani ordusu Theodosiopolis (Erzurum)’i zapt etti. Bizans ordusunun kumandanı, 11. Yezdigirt'in kampına gelerek barış çağrısında bulundu.
441 yılında Sasani Kralı II. Yezdigirt’in kampında yapılan görüşmeler neticesinde Bizans-Sasani Devletleri karşılıklı olarak Anadolu sınırında istihkâm oluşturmayacaklarına dair söz verdiler. Sasani- Bizans Devletleri arasında yapılan bu barış, kısa ve önemsiz birkaç sınır çatışması dışında V. yüzyıla kadar bozulmadı. I. Kavad’ın ikinci hükümdarlığından sonra Sasani Devleti Bizans’a karşı üstün konuma geldi. Sasani Kralı I. Kavad'ın 502 yılında Mezopotamya bölgesine gönderdiği büyük Sasani ordusu Anadolu’nun doğusunda büyük metropol şehirler olan Amida (Diyarbakır) ve Theodosiopolis (Erzurum) şehirlerini Sasani hakimiyeti altına aldı. Sasani ordusu Theodosiopolis şehrine girdiğinde şehri savunan Bizans generali Konstantin de esir alındı.
Bunun üzerine Bizans İmparatoru Anastasios, doğu ordusu komutanı Heyepatios komutasında büyük bir Bizans ordusunu Sasani ordusuna karşı gönderdi. Anadolu'nun doğusunda yapılan şiddetli savaştan sonra Amida (Diyarbakır) ve Theodosiopolis şehirleri tekrar Bizans hâkimiyeti altına alındı. Bu savaştan sonra altıncı yüzyılın başlarına kadar Anadolu’nun doğusunda devam eden Bizans-Sasani Devletleri arasındaki çatışmalar sebebiyle Suriye-Mezopotamya bölgelerinde bulunan sınır eyaletlerinin surları sağlamlaştırıldı.