TechBio platformunun belki de en bariz örneği, yalnızca 2021'de taahhüt edilen yaklaşık 4,1 milyar dolarlık sermaye ile finansmanda çığır açan bir yıl yaşayan bir sektör olan AI-etkin ilaç keşfidir (AIDD) . Adından da anlaşılacağı gibi, AIDD, bir ilacı araştırmadan kliniğe görmek için gereken zamanı ve sermayeyi hızlandırma umuduyla, ilaç keşif ve geliştirme sürecine hesaplama araçlarının uygulanmasıdır. AIDD ile ilaç keşfinden bilinçli ilaç tasarımına geçmeyi umuyoruz . Potansiyelini tam olarak anlamak için ilaç keşif süreci hakkında yorum yapmaya değer.
İlaç keşfi, 1) biyolojik bir hedef ve 2) hedefe etki eden bir ilaç bulmakla ilgilidir . Geri adım atacak olursak, hedef, hastalık biyolojisinin kontrolünde yer alan herhangi bir hücresel yapıdır. Bir protein, enzim, hormon, nükleik asit dizisi veya başka bir biyolojik yapı olabilir. Bunu akılda tutarak, herhangi bir hastalık için milyonlarca olası hedef olduğu ortaya çıkıyor. Ve arzu edilen bir terapötik etkiye neden olmak için hedefe bağlanabilen veya başka şekilde etkileşime girebilen başka bir milyon olası ilaç. Bu, kaba kuvvet ıslak laboratuvar deneylerini kullanarak gerçekleştirilecek çok sayıda permütasyon.
Erken aşamadaki ilaç keşfi, bir anahtara kilit takmaya çok benzer. Önce doğru kilidi (hedefi) bulmamız, ardından o kapıyı açacak doğru anahtarı (ilaç) bulmamız gerekiyor. Ancak, bunlardan herhangi birini yapmadan önce, ilk etapta hangi odayı (hastalık/belirti) açmak (veya kilitlemek) istediğimizi seçmemiz gerekir. Biyolojideki hiçbir şey karmaşık katmanlar olmadan olmadığından, bazı göstergeleri hedeflemek çok daha zordur, diğerlerinin ise açıkça uyuşturulabilir hedefleri yoktur. İlk bakışta, birçok kapı içeriden kilitli görünüyor.
Farmakolojiye iki yaklaşım vardır - klasik ve ters . Klasik farmakoloji ile hastalıklı ve sağlıklı durumların neye benzediğini bilirsiniz, böylece geleneksel olarak hedef tanımlama olarak düşünülen şeyde istenen fenotipik değişikliğe neden olan bileşikleri tararsınız. Ters farmakolojide, hastalığa hangi moleküllerin/hedeflerin dahil olduğu hakkında bir fikriniz vardır ve bu hedefi bir şekilde inhibe etmek/aktive etmek istersiniz, böylece hedefi bağlayan bileşikleri tararsınız. Genellikle hedef tanımlamayı atlıyoruz ve bunun yerine doğrudan deneysel doğrulama ve isabet oluşturmaya geçiyoruz. Ne olursa olsun, nihai hedef, modüle edilecek bir hedef ve bunu yapan ilgili bir ilaç adayı bulmak olduğu için süreç benzerdir .
Hedef tanımlamanın amacı, potansiyel ilaçların hastalık aktivitesini değiştirmek için etkileşime girebileceği birkaç önerilen biyolojik bölge veya molekül bulmaktır.
Geleneksel olarak, belirli hastalık yollarını karakterize eden deneyler yoluyla hedefler keşfedildi. Bu çalışmalar, doğası gereği yoğun bir şekilde biyokimyasaldır ve hastalığın büyük resminde hedefin uygunluğunu karakterize etmeyi içerir. Sorulması gereken ilgili bir soru, bu hedefi inhibe etmek veya aktive etmek hastalık aktivitesinde olumlu bir değişikliğe neden olur mu?
Bununla birlikte, hastalık aktivitesini etkileyen umut verici bir hedef bulsanız bile, bu iş için en iyisi olmayabilir. Sorun şu ki, orada daha iyi bir hedef olduğunu bilemezsiniz çünkü yalnızca görüntülediğiniz şeyi alırsınız. Ekranlar deneysel kapasiteyle sınırlı olmayacağından, makine öğreniminin yardımcı olabileceği yer burasıdır.
Hedef(ler) belirlendikten sonra odak doğrulamaya döner . Hedef tanımlama, ilgilenilen bir hastalıkla ilgili moleküler bir elementin bulunmasıyla ilgiliyken , doğrulama, hedefin modüle edilmesinin hastalık üzerinde istenen bir etkiye sahip olabileceğinden emin olmakla ilgilidir. Hedefler, gen nakavtlarının oluşturulması, protein etkileşimlerinin ölçülmesi ve bağlanma ve/veya kinetiklerin değerlendirilmesi dahil olmak üzere çeşitli biyokimyasal deneylerle doğrulanabilir .
Bir hedef doğrulandıktan sonra, sonraki adım hedef(ler)le olumlu etkileşime giren “isabetler” veya moleküller bulmaktır… ilaç adayları! İstenen ilacın türüne bağlı olarak, bu, hedefe karşı büyük küçük molekül kitaplığı ekranlarından, hedefe bağlanan molekülleri (genellikle proteinler) kasıtlı olarak tasarlamaya kadar değişebilir. AIDD şirketleri özellikle moleküler özellikleri ve yapısal kısıtlamaları öngörerek bilinçli ilaç tasarımı için bir tercih geliştirmeye başlıyorlar. Bazı şirketler ayrıca, onlar için yeni kullanımları ortaya çıkarmak için halihazırda FDA onaylı ilaçların panellerine karşı tarama yapıyor ( ilaçların yeniden kullanım amacına bakın ).
"Hedef", "isabet" ve "öncülük"ün farklı araştırmacılar için farklı anlamları olduğunu belirtmekte fayda var. İsimler değişebilse de, ilaç keşif süreci tutarlı kalıyor. Bu makale için, hedefleri biyolojik alanlar, isabetleri hedeflerle etkileşime giren potansiyel ilaç adayları ve daha fazla ilerleme için seçilmiş ilaç adayları olarak potansiyel müşteriler olarak tanımlayacağız.
Başarılı isabet tespiti, gelecek vaat eden ilaç adaylarının daha sonraki araştırmalarda ve nihayetinde denemelerde daha fazla değerlendirilmesi ile sonuçlanır. Bu aşamada, yalnızca hedef/ligand bağlama ve hastalık etkisi değerlendirilmekle kalmaz, aynı zamanda isabetlerin farmakokinetik (PK) ve farmakodinamik (PD) özellikleri de değerlendirilir. Bu özellikler genellikle ADME/Toksik (emilim, dağılım, metabolizma, eliminasyon ve toksisite) olarak adlandırılır ve ilk isabetler arttıkça zayıf ilaç adaylarını ayıklamak için hem in silico (bilgisayar tarafından çalıştırılan) hem de ıslak laboratuvar çalışmaları yoluyla test edilebilir. "Öncüye isabet" veya olası satış yaratma adı verilen bir süreçte rafine edilir .
In silico testleri, isabetleri ilerletmeyi seçmeden önce ADME/Tox özelliklerini kontrol etmenin hızlı ve ucuz bir yoludur. Schrödinger'in QikProp programı, böyle bir testin nasıl çalışabileceğinin bir örneğidir. Lipinski'nin 5 Kuralıayrıca hit ekranlara yardımcı olmak için hala meşgul. 1990'ların sonlarında Christopher Lipinski tarafından önerilen Lipinski'nin kuralları, Merck ve Pfizer'den alınan klinik ilaç adayı verilerine dayanarak ilaç tasarımına rehberlik etmek için formüle edildi. Bu kurallar oldukça spesifiktir ve formülasyona bağlıdır; örneğin, "ağızdan aktif bir ajan, 5'ten fazla hidrojen bağı vericisine ve 10'dan fazla hidrojen bağı alıcısına sahip olmamalıdır." Ayrıntı düzeyine rağmen, çarpıcı biçimde doğrudurlar ve ilaç keşfine ve optimizasyonuna rehberlik etmek için büyük miktarda veriyi analiz etmenin ne kadar değerli olduğunun altını çizerler.
Her zaman tam olarak uygulanmasa da, bu tür genellemeler, isabet aramasını kolaylaştırmak için faydalı kılavuzlardır. Belirli bir hedef için umut verici isabet bulunmazsa, çizim tahtasına geri döner.
İsabetler belirlendikten sonra odak, lider optimizasyonuna veya lider adayı klinik öncesi bir adaya ilerletmeye dönüşür. Bu dönüşüm, artan etkinlik ve azaltılmış toksisite için kurşunun özelliklerinin (ADME/Toksik, yapısal, vb.) geliştirilmesine dayanır; bunların her ikisi de FDA'nın Araştırmaya Yönelik Yeni İlaç onayından önce arayacağı güvenlik ve etkinlik profilleri ile uyumludur. ve denemeler. Hedef/kurşun etkileşimlerini ve genel toksisiteleri ölçmek için hayvan modeli çalışmaları, dozlama çalışmaları ve hem in vitro hem de in vivo testler yapılır.
Odak noktası, biyolojik yapı ve fenotipin belirsizliği ve karşılıklı bağımlılığı göz önüne alındığında çarpıcı biçimde zor bir görev olan, daha önceki olumlu özelliklerini korurken ilaç adayının eksik yönlerini iyileştirmektir. Örneğin, olası satışın absorpsiyon profilini artırırken geliştiriciler, toplamayı da artırmamaya dikkat etmelidir. Bunu, çok boyutlu bir Rubik Küpü her seferinde bir tarafı çözmeye çalışmak olarak düşünebilirsiniz.
Hesaplamalı modellemenin inanılmaz derecede faydalı hale geldiği yer burasıdır. Müşteri adayı optimizasyonu ile geliştirilen adayın mükemmele yakın olması gerekir. Birden fazla özellik paralel olarak ince ayarlanıyor, bu da birkaç yıllık bir zaman diliminde lead'in sonsuz varyasyonlarını oluşturmanın kolay olduğu anlamına geliyor. Algoritmalar, değişiklikleri tahmin etmeyi ve test etmeyi daha veri odaklı ve verimli hale getirir.
Müşteri adayı optimizasyonunda kilitli olan değer ve karmaşıklık, onu birkaç şirketin tek odak noktası haline getirecek kadar yüksektir. Bir isabet ve müşteri adayı kombinasyonu ortaya çıktığında, optimize edilmiş lider adayları ilaç keşfinden ayrılır ve ilaç geliştirme sürecinin en uzun aşaması olan klinik araştırmaya başlar.
Bu bağlamda, yapay zekanın yalnızca keşfi hızlandırmada değil, aynı zamanda daha aslına uygun adayları keşfetmeye yardımcı olmada keşif sürecini kesintiye uğratması için nasıl yer olduğunu görmek kolaydır. Hesaplamalı yaklaşımlar, alanı keşiften uzaklaştırabilir ve doğrudan tasarıma yaklaştırabilir.
İlaç keşfi için geçerli olan tüm hesaplama yöntemlerini kapsamak, okyanusu kaynatmaya benzer. Bunun yerine, Manolis Kellis'in hesaplamalı biyoloji ders serisinden ödünç alınan bir döküm olan aşağıda birkaç yaygın yaklaşımı vurguladık .
Kullanılan algoritma türlerinin (derin öğrenme, bilgisayarla görme, doğal dil işleme, vb.) çakışması göz önüne alındığında, AIDD'deki şirketleri diğerlerinden ayıran ve rekabet avantajı sağlayan genellikle kullanılan veri türüdür. Amaç, neredeyse her zaman, hastalığı anlamlı bir şekilde modüle etmek için etkileşime giren bir hedef ve yol bulmaktır. Bunu çözmek için zorlayıcı olan iki tür veri kümesi vardır: verileri ve bileşik kitaplıkları sıralamak ve tescilli ve halka açık veri kümelerinden her ikisinin bir kombinasyonunu kullanarak her şirkette verileri görüntülemek.
Daha sonra, ilaç keşif sürecinin hangi aşamasına gittiğinize bağlı olarak, verileri anlamlandırmak ve hedef belirleme veya isabet oluşturma için öğrenilmiş tahminler oluşturmak için çeşitli algoritmalar kullanılır. Aşağıda üç hesaplama yöntemi açıklanmıştır:
Yapay zeka destekli ilaç tasarım şirketlerinin kliniğe sermaye verimliliği açısından ilk on ilacı geride bırakmasını bekliyoruz. İyimser olmamıza rağmen, önemli bir uyarı, AI tarafından keşfedilen ilk ilacın henüz en yüksek klinik doğrulamayı - FDA onayı ve pazar sonrası gözetimi - almadığıdır. Bu nedenle, jüri resmi olarak henüz yokken, erken veriler , isabet oranını yükseltmede, verimliliği artırmada , yeni ilaçlar için kliniğe gitme süresini kısaltmada ve nihayetinde hastalar için sonuçları iyileştirmede en iyi yolumuz olarak yapay zekayı ilaç keşfine uygulamaya işaret ediyor .
Aşağıda, AI Drug Discovery'deki bazı oyuncuların ana terapötik modaliteye göre bölümlere ayrılmış bir anlık görüntüsü verilmiştir. TechBio ve AIDD girişimlerini karakterize eden daha uzun bir gönderi için bizi izlemeye devam edin…
Eric Dai , Jonny Hsu , Nima Ronaghi , Benji Liebowitz , Dana Watt ve Ian'a bu yazının etrafındaki sohbetler ve revizyonlar için çok teşekkürler
asla kırılmayan, kendi yolunu bulan, ateşle şıngırdayan, her zaman inanmak isteyen, başka her şey neden önemli olsun ki, her şey bir yolunu bulup dururken, yavaş yavaş kalbimi veren türden. Bir yabancıya, hiç ayrılmak istemeyeceklerini umarak, umarım yeterli olur, her şey zorlaştığında ve umarım bir gün, o kadar da sert olmadığımı bilerek, kendimi yeterli bulurum. gerçekten blöf dediğim bu 'korkusuz Varlık'ta.
Bugün farklı bir yolculuğa çıkıyoruz. Çoğunlukla resimler.
Bazen, Morgan Stanley'de çalışırken, bir çarşamba günü en iyi arkadaşınla yatmak isteyen Dalton adında bir adamla sarhoş olursun. Continental'den çıkıp St.
Mars, Uranüs ve Kuzey Düğümü, 1 Ağustos 2022'de 18 derecede Boğa burcunda kavuşuyor. Yataklarımız yanarken nasıl uyuruz?-Gece yarısı yağı Yılın en önemli astrolojik yönlerinden biri olan Mars ve Uranüs'ün kaderin Kuzey Düğümü ile kavuşumu, gerçek bir aciliyet hissinin eşlik ettiği büyük bir uyandırma çağrısıdır.
Güncel özet: Mevcut makro durum değişmeden kalsa da, faiz oranlarını artırma zamanı yaklaştıkça daha "öngörülü" fişler piyasadan çekilecek, ki bu normaldir. yatırımcılar üzerinde bir etki, bu etki sadece duygusal değil, aynı zamanda tüm Amerikalıları yiyecek, giyecek, barınma ve ulaşım gibi çeşitli yönlerden etkiliyor. İşte tam da bu nedenle daha fazla yatırımcı chiplerini borsalara önceden transfer ediyor veya önceden diplerde satmaya hazırlanıyor.Sadece faiz artırımından sonra trend üzerine bahse girmek istemiyorlar.Durum hala iyi, ancak sabah 6:45'te parçalandı ve şu ana kadar parçalandı. Bu, düşüşün duygusal tarafındaki panik ve iyi zamanlanmış. Ama yine de bir haftadır söyledim.Şu anda makro oyun koşulları büyük çaplı düşüş ve yükseliş trendini desteklemiyor.Faiz oranları ve GSYİH'nın tam olarak inmesi için genel şok düzenini değiştirmek zor. . Aslında her sabah Cumartesi ve Pazar günleri bu seviyede bir ezilme oluyor, daha iki gün önce yakalandı ve sonra hareket olmadı, bugün yakalanmadı ve ardından panikli bir takibi tetikledi. Bu sabah 10:00 itibariyle BTC pozisyonlarının fiyat dağılımı ve dün gece 23:00'ten bugüne veriler, bu sabahın erken saatlerinde başlayan ancak büyük bir artış görmeyen hızla yükselen ve ardından düşen düşüşü yaşadı. BTC adreslerindeki değişikliklerin sayısı Değişikliğin ölçeği, çünkü bu iniş ve çıkışların aşırı güçlü bir tepkiye neden olmayacağı, ancak borsada önceden depolanan çiplerin duygusal değişimlerinin daha fazla olacağı yargısına varılabilir. Her iki taraftaki aşırı fiyatlara bakılırsa, eskilerin elindeki BTC, hafta sonu boyunca hala normal dalgalanma aralığını izliyor, sadece 200 BTC'den fazlası bir bütün olarak piyasadan ayrılıyor, yüksek seviyede tutulan fişler büyük ölçüde dalgalanıyor, yaklaşık 51.000 $ civarında. Yaklaşık 1.900 BTC'lik BTC değişimi, ancak çapraz karşılaştırmadan sonra, en büyük olasılık hala borsaların değişiminden geliyor, bu nedenle aslında, yüksek seviyede kilitlenen fişlerin değişimi sadece 150'den az . Bu transfer dahil olsa bile, toplam kayıp yığınındaki 24.000 doların üzerindeki düşüş 4'ü geçmedi, 200 BTC Bu, ister kısa vadeli bir yükseliş, ister fiyatta düşüş olsun, en büyük oranı kaplayan kaybeden chiplerin tepki vermediği anlamına geliyor.Bu yüzden büyük ölçekli bir düşüş olmayacağına karar vermemin nedeni bu. Hafta sonları kalan düşük volatilite yerine adresler değişiyor. Üstelik, yalnızca erken dönem kâr ve zarar fişlerindeki değişiklikler azalmakla kalmıyor, mevcut anlaşmazlık fiyatı altındaki kısa vadeli işlem fişleri bile fazla yanıt vermedi ve hafta sonu genel satış baskısı hala düşük. Borsaya aktarılan BTC verisine bakılırsa, bu sabah saat 8:00 itibariyle satış baskısı gerçekten de düşmeye devam ediyor, bu da satış için güçlü bir isteklilik olmadığını gösteriyor. Ayrıntılı verilerde, 6:45'te düşmeye başlamasına rağmen, bu dönemde oluşan satış baskısının büyük olmadığı, sadece sabah 8:30'dan sonra ortaya çıkan güçlü satış baskısının olduğu da görülebiliyor. Borsaya aktarılan satış baskısı ile karşılaştırıldığında, borsadan çekilen para miktarı çok fazla değil.Genel satış baskısını karşılayabilse de, bu alım gücü seviyesi şokların durumunu değiştirmek için hala yeterli değil.Fiyat dalgalanıyor likiditenin düşük olduğu hafta sonları. Ayrıntılı verilerden, Pekin saatinden 8:00'den sonra satış baskısındaki artışla birlikte, para çekme sayısının da artmaya başladığı, ancak nispeten konuşursak, bazılarının hazırlıksız yakalandığı görülebilir. Bununla birlikte, genel oyun durumu açısından bakıldığında, satışta çok fazla fiş olmadığı ve satın alma gücü durmadığı için, aksine, aktif olarak satın alıyorlar ve karşılık gelen fişleri devre dışı bırakmaya devam ediyorlar. Bu aynı zamanda fonların reaksiyondan sonra satın alma arzusunun devam ettiğini, bu nedenle büyük ölçekli bir düşüşün gerçekleşmesinin zor olduğunu kanıtlıyor. Sarsıntı hala ana tema. Borsanın BTC hisse senedi verilerinden, hafta sonları düşük tiraj durumunda bile, borsadan kaybolmaya devam eden çok sayıda chip olduğu görülebilir, bu sadece satın alma gücünün çok daha yüksek olduğunu göstermez. satış baskısından ziyade, aynı zamanda mevcut ekonomik fraksiyonu temsil eder.Enflasyonda bir zirve ve fiyatlarda bir dip beklentileri. Hisse senedinin detaylı verilerinden sabah 8:00'den önce borsa hissesinin fiyat düşse bile sürekli düşüşte olduğu görülüyor. Saat sekizden sonra, tamamen farklıydı. Dolayısıyla fiyat düştüğünde genel satışın sabah 6:45'te başlamadığı, tam tersine şu anda daha büyük bir dalgalanma olmadığı açıkça görülüyor. Daha büyük ölçekli bir satış, ancak bu noktadan sonra duyarlılık tarafından yönlendirildi. Mevcut fon miktarının düşük olduğu ve taahhüt kapasitesinin yetersiz olduğu doğru olmakla birlikte, büyük çaplı panik satışlarını tetiklememiştir. Mevcut BTC sürekli sözleşme verilerine bakılırsa, fonlama oranı fiyat düşüşüyle düşüşe geçmedi, bunun yerine büyük ölçekli bir yükseliş hissiyatı var, bu da mevcut hissiyatın daha fazla olduğunu gösteriyor Yatırımcılar bunun sadece aşamalı bir düşüş olduğuna inanıyor. ve ABD enflasyonu zirveye ulaştığında BTC hala dibe vuracak. Aslında, bugünün düşüşü için bir neden yok ve bu sadece hissiyattaki düşüş eğiliminden kaynaklanmıyor çünkü bu Cuma BTC ve ETH opsiyonlarının aylık teslimatı olacak çünkü önceki aylar düşüşte.Durum, fiyat teslimattan önce her zaman en büyük acı noktasından uzaktır, bu nedenle opsiyon teslimatına dikkat eden çok daha az küçük ortak var, özellikle opsiyon satıcıları güçsüz ve bu ay farklı. Temmuz sonunda, BTC opsiyonlarının en büyük acı noktası 23.000 ABD doları ki bu tam olarak bu sabahki düşüşten önceki fiyat.Önceki aylardaki yaklaşık 10.000 ABD doları açıkla karşılaştırıldığında, bu ay aslında bu fırsatı yakalama fırsatı var. en büyük acı noktasına ulaşmak ve aynı zamanda en uzun-kısa oyun yoğun bir durumdur. Mevcut kısa-uzun oran 0,83 ve boğalar küçük bir aralıkta liderliğini sürdürüyor.Mevcut açık opsiyonlar 76.654 ve beklenen miktar yaklaşık 1,7 milyar ABD doları. Dolayısıyla rekabet daha yoğun olacak. ETH'nin en büyük acı noktası sadece 1400 dolar.Mevcut fiyat, son aylarda nadir görülen en büyük acı noktasından hala daha yüksek.Kısa-uzun oranı bile son aylarda 1'den 0'a düştü.