Kanser imünoterapi için yeni gelişme: DNA kodlayan anti-CTLA4 monoklonal antikorlar
Bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılan yeni nesil immünoterapiler kanser tedavilerinde devrim yaratan gelişmeleri sağlamıştır. Aynı zamanda bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörlerinin pek çok kanser türünde standart tedavi olarak uygulanmaya başlanmasının onkolojiyi büyük ölçüde değişime uğratması, 2018 Nobel Ödülü ile adeta tescillendi.
Not: CTLA4, PD-1 ve PD-L1 gibi moleküller, bağışıklık sistemi kontrol noktalarından birkaçını oluşturur ve bağışıklık sistemi hücrelerinin diğer hücreleri dost veya düşman tanıması, bu gibi moleküller üzerinden yürümektedir.
Anti-CTLA4 ve anti-PD-L1 monoklonal antikoru yapısında ilaçlar olan immünoterapiler klinikte kullanım onaylar almıştır. Son zamanlarda genetik teknolojilerin monoklonal antikor tedavilerinde kullanılmasına yönelik çalışmalar artmıştı. Ekim 2018'de Cançer Research dergisinde yayımlanan çalışmada, DNA kodlayan anti-CTLA4 monoklonal antikorları tasarlandığı anlatıldı. Bir başka deyişle, sentetik DNA teknolojisi kullanılarak anti-CTLA4 antikorlar, vücut içinde üretilebilir.
Monoklonal antikorlar, kansere karşı bir etkili tedavi sunmasına karşın, oldukça kompleks üretim süreci ve tekrarlayan dozlarda uygulanma gereksinimi gibi zorluklara sahiptir. Bu problemleri aşmak amacıyla genetik teknikler kullanılarak yeni bir yöntem geliştirilmiştir. Araştırmada, anti-CTLA4 monoklonal antikorları kodlayan sentetik DNA plazmidleri tasarlandı. Bu plazmid, kas dokusuna enjekte edildiği zaman, hücreler DNA içeren bu plazmidden anti-CTLA4 üretmektedir. Böylelikle tek bir dozda uzun süreli etki elde edilmesi amaçlanmaktadır. Yani her 14 ya da 21 günde bir uygulanan ve yüksek maliyetli immünoterapiler yerine, aşı şeklinde tek plazmid uygulaması.
Not: Bir plazmid, kendi kendini eşleyebilen, kromozomdan ayrı bir DNA parçasıdır. Tipik olarak dairesel ve çift sarmallıdır. Genelde bakterilerde, bazen ökaryotlarda (insan hücrelerinde) bulunur.
Fare modellerinde yapılan çalışmalarda, tedavi sonrasında tümör modellerinde tamamen gerileme gözlemlenmiştir. Aynı zamanda, savaşçı T hücrelerinin başarılı bir şekilde aktif hale geldiği görülmüştür. DNA kodlanmış anti-CTLA4 monoklonal antikorların, geleneksel anti-CTLA4 monoklonal antikorlarla aynı anti-kanser etkiye sahip olduğu, aynı serum konsantrasyonuna ulaştığı fare modellerinde başarıyla gösterilmiştir.
Peki bu çalışma bize neyi ifade ediyor?
• İlk defa CTLA4'ü hedef alan DNA kodlayan monoklonal antikorlar dizayn edildi. Bu antikorlar kanser hücresinin bağışıklık sisteminden kaçmasını sağlayan CTLA4 molekülünü hedef alıyor.
• Sentetik DNA teknolojisinin kanser immunoterapisinde kullanılabileceğini gösteren ilk çalışmadır.
• Direkt olarak monoklonal antikoru almak yerine, plazmidler aracılığıyla vücut içerisinde antikorların üretilmesi amaçlanmaktadır. Bu durum, kanser tedavilerindeki başarıyı artırabilir.
• Önemle vurgulamak gerekir ki, bu plazmidler henüz preklinik aşamada test edilmektedir. İnsanda klinik çalışmalarda güvenliği kanıtlandıktan sonra kullanılabilecektir.
*
Aşağıdaki şekilde, 2018 Nobel Tıp Ödülü'nün konusu kanser immünoterapisi - bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörleri - görülebilir.
Elizabeth K Duperret ve ark.
Synthetic DNA-encoded monoclonal antibody delivery of anti-CTLA-4 antibodies induces tumor shrinkage in vivo.
Cancer Research, 4 October 2018.