Lisensefali terimi düz beyin (smooth brain) karşılğı kullanılır. Beyin yüzeyinde, sulkus ve girusda yetersiz gelişim vardır. Agiri (agyria) beyin yüzeyinde girus yokluğunu tanımlar ve komplet lisensefali ile sinonimdir. Pakigiri (pachygyria) terimi bir kaç kaba ve düz grisu tanimlar ve inkomplet lisensefali ile sinonimdir.
· klasik lisensefali ve cobblestone (parke taşı) lisensefali
Lisensefalinin iki major subtipi klasik lisensefali (classical lissencephaly) ve cobblestone (parke taşı) lisensefalidir. Klasik lisensefali nöronların migrasyonunda azalma veya durmaya (undermigrasyon) bağlı gelişirken, cobblestone lisensefali nöronların aşırı migrasyonu (overmigrayon) sonu gelişir. Overmigrasyonlu yani parke taşı tipi lisensefalide musküler distrofi, miyelinizasyonda gecikme, bazı okuler anamoliler ve hidrosefali birlikteliği yüksektir.
Önceden mikrosefali vera ve radial mikrobreyin olarak tanımlanan lisensefali grubu bu gün mikrolisensefali olarak sınıflanır. Aynı şekilde diffuz polimikrogriler, bu gün polimikrogrinin bir grubu olarak sınıflanmaktadır.
Bu arada hatırlaması gereken önemli nokta, düz beyinin anormal nöronal migrasyondan başka, bir çok nedenden de kaynaklandığıdır. Özellikle sitomegalovirus enfeksiyonu olmak üzere konjenital enfeksiyonlar ve azalmış stem cell formasyonu gibi.
Cobblestone lisensefali (Walker -Warburg Syndrome),
Fukuyama Kongenital Muskuler Distrofisi,
Muscle-Eye-Brain Disease, ve ilişkili olan sendromla
Konjenital musküler distrofili hastalar klinik olarak heterojen grup hastalardır. Doğumla başlayan hipotoni, generalize kas kuvvetsizliği, değişik derecede eklem kontraktürü, bazı hastalarda birlikte SSS hastalığı ve okuler bozukluklar birlikte bulunur. Kreatinin kinaz yüksektir. Kesin tanı kas biobsisindeki distrofik değişiklikler ile konur.
Kas distrofileri ile birlikte mental reterdasyon, febril veya afebril konvulziyon, yapısal SSS değişikliliklerinin olduğu birkaç sendrom tanımlanmıştır. İlk tanımlanan genetik otozomal dominant geçiş gösteren Japonlarda prevelansı yüksek Fukuyama Tip Konjenital Müsküler Distrofidir. Diğer iyi tanımlanmış sendrom Walker-Warburg sendromu ve Muscle-Eye-Brain Disease dır.
Ayrıca, konjenital musküler distrofili ile birlikte normal ve subnormal zeka ve görüntülemede hipomiyelinasyon seyreden yukardaki sendromlar uymayan hastalar tanımlanmıştır. Bu hastalıklar oksidental tip serebro-muskuler distrofi ve merosin-deficient konjenital müsküler distrofidir. Bu hastalıklarda görüntülemede beyaz cevhere lokalize anormallik vardır.
Bunların dışında konjenital müsküler distrofi ile birlikte cobbleestone lisensefali, serebellar kortikal displazi, hypomiyelinasyon, hidrosefali ve okuler displazilerin birlikte olduğu farklı durumlar da tartışılmaktadır.
Konjenital müsküler distrofili çocuklarda iskelet kası kasılması için kritik önemi olan bir grup proteinin yetmezliği vardır. Birlikte beyine ait anormalliklerin gelişmesi, bu grup proteinlerin SSS gelişimi için de önemli olmalarındandır. Bu proteinler kan damarları bazal membranında, glial ve retinal limiting membranlarda bulunur.
Bu proteinlerin en karakteristikerinden biri merosin (laminin alfa-2), kromozom 6q2 de lokalize ekstraselüler matriks proteinidir. Merosin pure konjenital müsküler distrofilisi olan hastaların yaklaşık yarısında yoktur. Fukuyama konjenital müsküler distrofilide ise anlamlı derecede azalmıştıri Merosin bir laminin formudur. Oligodenrosit prekürsörleri için “permissive” substratedir. Bu durum, merosin yetersizliğinde neden hipomiyelinasyon görüldüğünü açıklar. Bunu destekler şekilde, birkaç araştırıcı konjenital müsküler distrofili hastalardaki anormal miyelinasyon ile merosin yetmezliği arasında yüksek korelasyon bulmuşlardır.
Diğer iskelet kası proteinleri de muhtemelen glial ve retinal limiting membran formasyonu ile ilgilidir. Bunlar nöronal migrasyon ve korteksin organizasyonunda rol alırlar. Bu proteinlerin yetersizliği cobblestone korteksdeki subaraknoid mesafeye nöronların aşırı migrasyonunu açıklayabilir. Laminin 1 ve Laminin 2 nin nöron migrasyonunu stimule ettiği ve migrasyona yol göstericilikde rol aldığı gösterilmiştir. Bu proteinler muscle-eye-brain disease ve Fukuyama konjenital müsküler distrofi de yetersiz olabilir. Walker-Warburg sendromunda Laminin Beta 2 zincirinde yetersizlik vardır. Muscle-eye-brain ve Fukuyama KMD de kaslarda merosin zayıf boyanır.
Walker-Warburg Sendromu (Cobblestone lisensefali)
Bu sendromda cobblestone lisensefali, konjenital hidrosefali, ciddi konjenital ipotoni ve ciddi konjenital göz malformasyonları (persistent hipoplastik primary vitreous, konjenital glakom veya mikro-oftalmi, optik sinir hipoplazisi) [ve posterior sefalosel olabilir. Affekte hastalar doğumda belirgin anormallik gösterirler. Okuler anormallikler ve progresiv makrosefaliye ek olarak belirgin hipotoni çoğunlukla vardır. Hastaların çoğu psikomotor gelişim geriliği gösterirler. lk sene içinde çoğu tekrarlayan aspirasyon ve solunum yetmezliğinden kaybedilirler.
Görüntülemede, Walker -Warburg sendromlu hastalarda bir kaç yüzeyel sulkus barındıran kalınlaşmış korteks, mikro-oftalmi, hidrosefali, kallosal hipogenezis ve belirgin hipomiyelinasyon vardır.
Korteksde; muhtemelen disorganize kortikal nöronların alttaki beyaz cevhere yayılımını (“bundles” olarak adlandırılır) gösteren irreguler gri-beyaz cevher birleşimi vardır. Bu cobblestone lisensefalinin karakteristik görünümünü verir.
Fukuyama Congenital Muscular Dystrophy
Fukuyama konjenital musküler distrofisi primer olarak Japon ırkında görülür. Genetik bir hastalıktır. Etkilenen hastalarda kromozom 9 q 31-33 de mutasyon vardır. Hastalarda hipotoni, ciddi düzeyde gelişim geriliği ve yaklaşık hastaların yarısında ilk yılda ortaya çıkan nöbet vardır. Serum kreatinin kinaz yüksekliği ve kas biobsisinde musküler distrofi ile ilgili değişiklikler olur. Fukuyama konjenital musküler distrofisinde normal göz bulguları olabildiği gibi, miyopi, nistagmus, korioretinal dejenerasyon gibi hafif göz anormallikleri olabilir. Hidrosefali Walker-Warburg sendromundan daha seyrek rastlanır. Korpus kallosum anomalileri ve sefaloseller seyrek olarak görülebilir.
Görüntülemede, MR gros patolojik bulgular verir. Serebral korteksde, patolojik üç tip anormallik vardır. Bunların ikisi görüntüleme teknikleri ile tespit edilir. Biri unlayered polymicrogyria, ki primer olarak frontal lobda görülür, ve diğeri cobblestone lissensefali, çoğunlukla temporo-oksipital yerleşimlidir.
Frontal polimikrogri kortikal yüzeyde irreguler yapılanma ve kortikal-beyaz cevher birleşiminde düzensizlik olarak görülür. Temporo-oksipital cobblestone lisensefali düz yüzeyli kalınlaşmış korteks olarak gözlenir. Hafif derecede irregüler iç yüzey vardır. Ayrıca, korteksin iç yüzünde, korteksden ince bir beyaz cevher ile ayrılan, yüksek rezolusyon gösteren kismen süreklilik gösteren noduler korteks yapılanması vardır. Fukuyama konjenital musküler distrofili hastaların çoğunda serebellar korteksde displazi vardır.
Muscle-Eye-Brain Disease
Diğer bir cobblestone lissensefalidir. Primer olarak Finlandiyalı hastalarda tanımlanmıştır. Klinik özellikleri yönünden Walker-Warburg sendromu ve Fukuyama KMD li hastaların arasında bir yerdedir. Görüntülemede, diffuz anormal serebral korteks vardır. Sulkusların derinliği ve sayısı azalmıştır. Korteks-beyaz cevher birleşimi irregulerdir. Miyelinasyon geçikmesi vardır. Bu gecikme T2 de hiperintens görülür. Ayrıca, ventriküller ve silvian fissur geniştir. Septum pellisidum yoktur. Korpus kallosum displastik veya hipoplastiktir. Serebellar kortikal kistler olabilir.
Klasik Lisensefali (Agyria-Pachygyria Complex)
Klasik lisensefalisi olan çocuklarda hemen her zaman global geliţim geriligi ve nöbet vardir. Klinik, malformasyonlarin agirligi ile artiţ gösterir. Klasik lisensefalili bazi hastalarda kromozom 17de 17p13.3 lokusunda defekt vardýr (87, 239,.240). 17. kromozomda mutasyonu olan bir grup hastada karakteristik yüz görünümü vardýr. Bu hastalar Miller-Dieker Sendromu olarak sınıflanır. Klasik lisensefalili diğer hastalarda kromozom Xq22.3-q23 de mutasyon vardır (X-Linked lissencephaly). Bu hastalar tipik olarak annelerinde band heterotopia olan erkek çocuklardır. Kromozom 17-Linked ve X-Linked lisensefali hastalar benzer nörolojik bulgulara sahiptir.
Komplet lisensefalisi (agiri) olanlarda tipik olarak doğumda hipotoni vardır. Sinir sistemi geliştikçe yavaş olarak gelişen appendiküler ve orofaringeal spastisite vardır ( 237,246).
İnkomplet lisensefalide (pakigiri) daha az motor anormallik ve hipotoni vardr. (237). Ciddi lezyonu olanlarda infantil spazm sıktır. Medikal dirençli epilepsi ilk yıllarda sık ortaya çıkar. Yine kliniği ağır hastalarda kulak, göz, kalp,ve böbrek anomalileri sıktır.
Bu grup hastaların çoğunda, agyri ve pakiyginin ikisi birlikte olabilir. 17. kromozomda mutasyon olanlarda , agyri en sık parietooksipital bölgede, pakgiri ise en sık frontal ve temporal lobdadır. Xq22.3-23 mutasyonu olanlarda agiriler daha çok frontal lobdadır.
Mikroskopik olarak, serebral korteks hücreden fakir (cell-sparse zone) ince dış nöron tabakası ve kalın iç nöron tabakasından oluşmuştur. Kortekse migrasyonu sırasında prematür- genç- nöronlar iç nöron tabakasında duraklayabilir. Alternatif olarak, nöronal migrasyonun durması fetal ependimada bazı anormalliklere sekonder olabilir. Sebep ne olursa olsun, bozukluk serebral kortekse nöronal migrasyonun son fazındadır.
Görüntülemede, komplet klasik lisensfalilerde azalmış beyaz cevher ve yüzeyel vertikal oryante silvian fissur ile birlikte giden düz beyin yüzeyi vardır. İnce dış kortikal tabaka arada hücreden fakir zone bulunan ve miyelinasyonu normal görünen beyaz cevher ile kalın iç kortikal tabakadan ayrılmıştır. Bu görünüm sulkusu normal gelişen 23 veya 24 haftalık fötüs beyinine oldukça benzer. Serebrum aksiyal imajlarda yüzeyel ve vertikal silvian fissurdan dolayı 8 harfi görünümündedir. Şiddetli vakalarda saggital kesitlerde kollozal hipogenezi gözlenir. Ventriküler trigon ve oksipital horn genişlemiştir. Bu durum kalkarin fissurun az gelişimine sekonderdir. Beyin sapı bölgesinde kortikospinal ve kortikobulber traktların çoğu gelişmediğinden beyin sapı anormal görülür.
İnkomplet lisensefalide, pakigri bölgeleri agri bölgeleri veya normal beyin bölgeleri ile birliktedir. Normal beyin bölgeleri komplet lisensefaliden daha fazladır. Pakigri bölgelerinde kaba grius ve yüzeyel sulkus ile birlikte kalınlaşmış korteks vardır.
Pakigri polimikrogri ayırımı
Pakigri polimikrogriden ince kesitli ve yüksek rezolusyonlu imajlar elde edilmesi ile ayrılır. Pakigride, kortikal- beyaz cevher birleşimi düzdür. Bazı vakalarda, cell-sparse zondan dolayı normal beyaz cevher tabakası görününümü olur. Polmikrogride , kortikal -beyaz cevher birleşimi irregülerdir. Pakigri fokal veya diffuz olabilir. Fokal olduğunda, hemen çoğunluk ile bilateraldir. 17p13.3 mutasyonlu hastalarda tipik olarak posterior yerleşimlidir. Diffuz olduğunda, parieto-oksipital bölgelerde daha belirgindir. X-linked pakigride posterior frontal bölgeler daha çok etkilenir. Ailede nöbet öyküsü olan bazi ailelerde band heterotopi olabilir.
Heteroptopiler
Anormal nöronal migrasyona sekonder geliţen anormalliklerin hepsine birden heterotopi denilmektedir. Bu manada normal sinir hücrelerinin anormal lokalizasyonu kastedilir. Ancak heterotopi terimi korteksden baţka yerde lokalize ektopik nöronlar için kullanýlmalýdýr.
Gri cevher heterotopisi nöronların radial migrasyondaki arrestine sekonder gelişen anormal hücre birikimleridir. Heterotopia çoğul, heterotopion tekil terimdir. Heterotopia izole olabilir veya diğer yapısal anormallikler ile birlikte olabilir
Heterotoopik gri cevherli hastalarda hemen her zaman nöbet kliniği vardır. Klinik değerlendirme ve prognoz için heterotopileri üç ayrılarak incelemek faydalıdır.
subepandimal heterotopi,
fokal subkortikal heterotopi,
band heterotopi (double korteks)
Subependimal heterotopi
Subepandimal heterotopiler iki büyük gruba ayrılabilir.
Hastaların çoğunun bulunduğu ilk grupta, asimetrik, az sayıda, ve çoğunlukla trıgon, temporal ve oksipital hornlara sınırlı heterotopiler vardır. Bunlar seyrek olarak familyaldirler. Beraberinde Chiari II malformasyonu, sefalosel, veya korpus kallosum agenzisi gibi beyin anomalileri olabilir.
İkinci gruptaki çok az sayıda hastada lateral ventrikül duvarının tamamını veya çoğunu tutan çok sayıda heterotopik nodül vardır. Bu grupta, heterotopi familyal olabilir. Kromozom Xq28 deki mutasyona sekonder olabilir.
İster sporadik olsun,ister familyal olsun, izole heterotopli çucuklar, diğer beyin veya visseral anormlaliker ile birlikte olmaksızın, çoğunlukla hafif klinik semptomlara sahiptir. Normal gelişim, normal motor gelişim ve ikinci dekatda nöbet başlangıç öyküsü vardır. Nöbetler tipik olarak kompleks parsiyel ve tonik-klonik nöbetler vardır.
X-Linked subepandimal heterotopiler sıklıkla sisterna magna ile birliktedirler. Sendromik sub-epandimal heterotopilerde kortikal malformasyon, sindaktili, kulak anormallikleri ve ağır mental reterdasyon olabilir.
Görüntülemede, subepandimal heterotopiler bütün sekanslarda gri cevher ile izointens, düz veya ovoid kitleler şeklinde görülürler. Ovoid olduklarinda uzun akslari lateral ventriküle paraleldir. Ekzofitik özellikte, lateral ventrikül duvarini aşan ve bazen ventriküle kompresyon yapacak konumda olabilirler. Bunlar tubero sklerozdaki subepandimal hamortomlardan şu özellikler ile ayrilir.
Tubero sklerozun hamartomlari irregülerdir ve uzun eksenleri komţu lateral ventrikül duvarina diktirler. Signal instentileri açýsýndan tubero skleroz hamartomlarý beyaz cevher ile kýyaslandýđýnda çođunlukla iso veya hipointensdirler. Gri cevher ile izointens deđildirler. Ýntravenöz paramagnetik kontrast tutulum göstermezler.
Fokal subkortikal heterotopi
Fokal subkortikal heterotopili hastalarda heterotopinin büyüklüğne ve üsteki kortekse etksine bağlı değişen, değişik derecede motor ve entelektüel bozukluklar vardır. Bilateral, büyük ve kalın subkortikal heterotopiler ağır gelişim geriliği ve motor disfonksiyon gösterirler. Unilateral heterotopilerde hemipleji ve eğer varsa daha hafif mental gelişme geriliği vardır. Küçük veya ince, tek taraflı heterotopilerde normal motor ve mental gelişim vardır. Hemen hemen affekte hastalar birinci veya ikinci onyılda nöbet kliniği gösterirler. Bazı yeni çalışmalarda medikal tedaviye dirençli ve subkortikal heterotopsi olan hastalarda cerrahi rezeksiyonun faydalı olduğu önerilmektedir.
Kaynaklar:
1. Neurobiology. (Textbook)
Gordon M.Shepherd
Third Edition. New York Oxford
Oxford University Press 1994.
2. Essential Developmental Biology, (Textbook)
Jonathan Slack, Blackwell Sscience. 2001.
3. Brain Development and Epilepsy. (Textbook)
Edited by Philip A.Schwartkroin,solomon L.Moshe,Jeffrey L. Noebels, John W. Swann. Oxford University Pres,İnc.1995.