Araştırmalar, SARS-CoV-2’deki mutasyonların, virüsün bağışıklık savunmasını atlatmasına nasıl izin verdiğini gösteriyor
SARS-CoV-2 ile enfekte olan kişilerin büyük çoğunluğu virüsü temizler, ancak bağışıklığı zayıflamış olanlar – örneğin otoimmün hastalıklar için bağışıklık baskılayıcı ilaçlar alan kişiler – kronik olarak enfekte olabilir. Sonuç olarak, zayıflamış bağışıklık savunmaları virüsü tamamen ortadan kaldıramadan virüse saldırmaya devam ediyor.
İnsan konukçu ve patojen arasındaki bu fizyolojik çekişme, SARS-CoV-2’nin bağışıklık baskısı altında nasıl hayatta kalabileceğini ve ona nasıl uyum sağlayabileceğini anlamak için değerli bir fırsat sunuyor.
Şimdi, Harvard Tıp Fakültesi bilim adamları tarafından yürütülen yeni bir çalışma, bu etkileşime bir bakış sunuyor ve tehlikeye atılmış bağışıklığın SARS-CoV-2’yi daha uygun hale getirip bağışıklık sisteminden kaçma yeteneğine sahip olabileceği yollara ışık tutuyor.
16 Mart’ta yayınlanan araştırma Hücre, kronik olarak enfekte olmuş bağışıklık sistemi baskılanmış bir hastadan alınan mutasyona uğramış bir SARS-CoV-2’nin, hem COVID-19’dan kurtulanlardan doğal olarak oluşan antikorları hem de COVID-19’un tedavisi için klinik kullanımda olan laboratuarda üretilen antikorları savuşturabildiğini göstermektedir.
Hasta vakası ilk olarak 3 Aralık 2020’de New England Tıp Dergisi İngiltere ve Güney Afrika varyantlarının ilk Dünya Sağlık Örgütü’ne bildirilmesinden birkaç hafta önce Brigham ve Kadın Hastanesi’ndeki bilim adamlarının raporu. İlginç bir şekilde, hastadan türetilen virüs, aşılar ve antikor bazlı tedaviler için mevcut hedef olan başak proteininde bir dizi değişiklik içeriyordu ve bu değişikliklerin bazıları daha sonra İngiltere ve Güney Afrika’daki viral örneklerde tespit edildi. Araştırmacılar, bağımsız olarak ortaya çıktığını söyledi.
İlk vaka raporuna dayanan yeni yayınlanan çalışma, daha da endişe verici bir şey gösteriyor. Hastadan türetilen virüste bulunan bazı değişiklikler, popülasyonda büyük ölçüde dolaşan dominant viral varyantlarda henüz tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, bu değişiklikler, halka açık viral sekansların veri tabanlarında zaten tespit edilmiştir. Raporun yazarları, bu mutasyonların izole kaldığını, ancak bunların popülasyona yayılabilecek viral mutantların habercisi olabileceğini söyledi.
Araştırmacılar, başlangıçta Birleşik Krallık ve Güney Afrika’da tespit edilen varyantların, sadece bölümlerinden ziyade tüm başak proteini hedefleyen şu anda onaylanmış mRNA aşılarına karşı savunmasız kaldığını vurguluyor. Bununla birlikte, çalışma sonuçları, mevcut aşıların ve tedavilerin, virüsü bağışıklık baskılarına karşı dayanıklı hale getiren sonraki dalga mutasyonlarına karşı etkinliğini kademeli olarak kaybedebileceği bir geleceğe dair bir ön izleme sunabilir.
Harvard Tıp Fakültesi Blavatnik Enstitüsü’nde mikrobiyoloji profesörü yardımcısı ve Brigham’da bulaşıcı hastalık uzmanı olan çalışmanın kıdemli yazarı Jonathan Abraham, “Deneylerimiz, viral başak proteinindeki yapısal değişikliklerin, virüsün antikor nötralizasyonundan kaçmasına izin veren geçici çözümler sunduğunu gösterdi” dedi. ve Kadın Hastanesi. “Buradaki endişe, zamanla başak proteinindeki değişikliklerin birikmesinin, başak proteinini hedefleyen monoklonal antikor tedavilerinin ve aşıların uzun vadeli etkinliğini etkileyebileceğidir.”
Abraham, senaryonun şimdilik varsayımsal kalmasına rağmen, iki şeyin öneminin altını çizdiğini söyledi. Birincisi, hem enfeksiyon önleme tedbirleri hem de yaygın aşılama yoluyla virüsün yayılmasını engelleyerek mutasyonların büyümesini ve yayılmasını azaltmak. İkincisi, virüsün daha az değişebilen kısımlarını hedefleyen yeni nesil aşılar ve tedaviler tasarlama ihtiyacı.
COVID-19 terapötikleri çalışma grubunun eşbaşkanlığını yapan Abraham, “Spike’ın bir kişide beş aylık bir süre boyunca kalıcı bağışıklık basıncına nasıl tepki verdiği, bize virüsün dünyaya yayılmaya devam ederse nasıl mutasyona uğrayacağını öğretebilir” dedi. Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness (MassCPR). “Virüsün dolaşımını durdurmaya yardımcı olmak için, her ülkedeki herkesin aşı olma şansına sahip olması için aşıların adil bir şekilde dağıtıldığından emin olmak kritik önem taşıyor.”
Bir hayatta kalma oyunu
Mutasyonlar, bir virüsün yaşam döngüsünün normal bir parçasıdır. Bir virüs kendi kopyalarını çıkardığında ortaya çıkarlar. Bu mutasyonların çoğu önemsizdir, diğerleri virüsün kendisi için zararlıdır ve yine de diğerleri mikrop için avantajlı hale gelebilir, bu da onun konakçıdan daha kolay yayılmasına izin verir. Bu son değişiklik, bir varyantın daha aktarılabilir olmasına izin verir. Bir varyantta bir değişiklik virüse bir tür evrimsel avantaj sağlarsa, bu varyant yavaş yavaş diğerleriyle rekabet edebilir ve baskın hale gelebilir.
Pandeminin ilk aylarında, SARS-CoV-2’nin çok hızlı değişmeyeceği varsayımı ve umudu, çoğu RNA virüsünden farklı olarak, görevi çok fazla değişikliği önlemek olan bir “düzeltici” proteine sahiptir. viral genom. Ancak geçen sonbaharda, SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş bir otoimmün bozukluk için bağışıklık baskılayıcı tedavi gören bir hasta, Abraham ve meslektaşlarının ilgisini çekti – ve ardından alarma geçti -. Hasta kronik bir enfeksiyon geliştirmişti. Hastanın virüsünün genomik analizi, virüsün insan hücrelerine girmek için kullandığı ve mevcut antikor tedavilerinin ve aşılarının hedefi olan viral spike proteininde sekiz mutasyon kümesi gösterdi. Spesifik olarak, mutasyonlar, SARS-CoV-2’nin insan hücrelerine girmesini önlemek için antikorların kilitlendiği kısım olan reseptör bağlama alanı (RBD) olarak bilinen bir sivri uç segmentinde kümelenmişti.
Abraham ve meslektaşları, değişikliklerin virüsün hastanın bağışıklık savunmasına yönelik geçici çözümler geliştirdiğinin bir işareti olduğunu biliyordu. Ancak bu mutasyonlar, virüsün, hastanın kendisine ait olmayan antikorların bağışıklık saldırısından kurtulmasına izin verir mi?
Abraham ve meslektaşları, soruyu yanıtlamak için, beş ay içinde biriken çeşitli yapısal değişiklikleri taklit eden, hasta virüsünün laboratuar yapımı, bulaşıcı olmayan kopyalarını yarattılar.
Bir dizi deneyde, araştırmacılar sahte virüsü hem COVID-19’dan kurtulanlardan antikor açısından zengin plazmaya hem de şu anda klinik kullanımda olan farmasötik olarak üretilmiş antikorlara maruz bıraktılar. Virüs, hem doğal olarak oluşan hem de farmasötik sınıf antikorlardan kaçtı.
İki antikor içeren bir monoklonal antikor ilacı ile yapılan deneyler, virüsün kokteyldeki antikorlardan birine tamamen dirençli olduğunu ve bir şekilde, tamamen olmasa da diğerinden geçirimsiz olduğunu gösterdi. İkinci antikor, mutasyona uğramış virüsü nötralize etmede dört kat daha az etkiliydi.
Sekiz mutasyonun tümü virüsü antikorlara eşit derecede dirençli hale getirmedi. Hem doğal hem de laboratuvarda yetiştirilen antikorlara en büyük direnci iki özel mutasyon sağladı.
Son bir deneyde, araştırmacılar, SARS-CoV-2’yi tanımak ve SARS-CoV-2’yi daha iyi tanımak ve onu daha sıkı bir şekilde kavramak için zamanla gelişen doğal olarak oluşan antikorlardan proteinleri bir araya getirerek bir süper antikor yarattılar. Antikor afinite olgunlaşması olarak bilinen süreç, mevcut antikorları güçlendirmek için kullanılan aşı takviye aşılarının arkasındaki prensiptir. Hastanın enfeksiyonu sırasında geç meydana gelen mutasyonları içeren spesifik bir varyant, bu süper güçlü antikora bile dayanabiliyordu. Ancak süper güçlü antikor, enfeksiyon sırasında farklı bir zamanda tespit edilen viral mutasyonları nötralize etmeyi başardı.
Abraham, “Bu gözlem iki noktanın altını çiziyor: Virüsün en güçlü antikor tedavilerimiz etrafında bile sonunda gelişecek kadar akıllı olduğu, ancak yeni varyantlar ortaya çıkmadan önce şimdi yeni güçlü antikorları ‘pişirerek’ öne geçebileceğimizi,” dedi.
Virüsün önüne geçmek
Araştırmacılar, birlikte ele alındığında, SARS-CoV-2’ye karşı insan antikor tepkilerini daha iyi anlama ve virüs ile insan konakçı arasındaki karmaşık etkileşimi çözme ihtiyacının altını çiziyor. Bunu yapmak, bilim insanlarının virüsteki değişiklikleri tahmin etmesine ve yaygınlaşmadan önce bu mutasyonlar etrafında karşı önlemler tasarlamasına izin verecektir.
Kısa vadede bu, dik proteinin mutasyona yatkın RBD bölgesinin ötesinde daha kararlı, daha az değişebilen kısımlarını doğrudan hedefleyen antikor bazlı tedaviler ve aşılar tasarlama ihtiyacının arttığını gösteriyor.
Uzun vadede bu, bilim adamlarının antikor bağışıklığının ötesine geçen ve ayrıca T hücreleri tarafından yönlendirilen sözde hücresel bağışıklığı da içeren terapiler geliştirmeye yönelmeleri gerektiği anlamına gelir – bağışıklık sisteminin antikor bazlı bağışıklıktan bağımsız ayrı bir dalı.
Bununla birlikte, Abraham, en acil çıkarımın, agresif genomik gözetim yoluyla ortaya çıkan mutasyonların üstünde kalmak olduğunu söyledi. Bu, bir hasta örneğinde yalnızca SARS-CoV-2 olup olmadığını tespit etmek yerine, testlerin viral genomu analiz etmesi ve mutasyonları araştırması gerektiği anlamına gelir. Bunu yapacak teknoloji, birçok ülkede viral davranışı izlemenin ve popülasyondaki virüsteki değişiklikleri izlemenin bir yolu olarak mevcuttur ve kullanılmaktadır.
Abraham, “Özellikle Amerika Birleşik Devletleri’nde strateji, bir kişinin enfekte olup olmadığını test etmek ve söylemektir,” dedi. “Ancak bu örnekte, virüsün mutasyona uğrayıp uğramadığını izlememize yardımcı olacak çok daha fazla bilgi var. Dünya genelinde dizileri daha agresif bir şekilde izlemek için ortak çabalar beni cesaretlendiriyor – bunu yapmak çok önemli.”
Abraham laboratuvarı üyesi ve doktora öğrencisi dördüncü sınıf öğrencisi olan çalışmanın ilk yazarı Sarah Clark, “Gelişmeye devam ederken bu virüsün önünde kalmak bizim için önemlidir” dedi. Harvard Üniversitesi’nde Viroloji Programı. “Umarım çalışmamız, bunu yapmaya devam etmemize izin veren içgörüler sağlar.”
Sarah A. Clark vd. Bağışıklık sistemi zayıflamış bir konakta SARS-CoV-2 evrimi, paylaşılan nötralizasyon kaçış mekanizmalarını ortaya çıkarır.
16 Mart 2021 DOI:doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.027