Amerikan Güzeli, orta yaş krizi geçiren Lester Burnham'un hikayesiyle başlar. Lester, banliyöde sıradan bir yaşam sürmektedir. Baskıcı bir eşi olan Carolyn ve kendisiyle anlaşamayan genç kızı Jane ile birlikte sıradan bir aile yaşantısı sürdürmektedir. Ancak, bir gün Lester, genç ve çekici komşuları Angela ile tanışır ve hayatı baştan sona değişir. Angela'ya olan aşkı ve hayattan aldığı tatmin olmamışlık hissi, Lester'ın yaşamında derin bir uyanışa neden olur. Kendini yeniden keşfetmeye başlar ve sıradan yaşamının dışına çıkmaya karar verir. Bu kararlarıyla birlikte, Lester'ın yaşamı ve ailesi üzerinde büyük etkileri olur. Film, Lester'ın içsel dönüşümünü, ailesiyle olan ilişkilerini ve toplumun beklentilerine meydan okumasını derinlemesine inceler. Carolyn, Lester'ın değişimine direnirken, Jane'in de kendi içsel mücadeleleri vardır. Lester'ın komşusu Ricky Fitts ile olan ilişkisi de hikayenin önemli bir parçasıdır. Ricky, Lester'ın gençlikteki özgürlük ve hayatın anlamı hakkındaki yeni bakış açısını paylaşır.