Naziler zihinsel engelli hastaların öldürülmesiyle (“ötenazi”) 1939'da zehirli gazları toplu cinayet amacıyla kullanmaya başladı. Nazi güzellemesi “ötenazi” sözcüğü Nazilerin zihinsel rahatsızlıkları ya da fiziksel engelleri nedeniyle “yaşamaya değer” bulmadığı Almanların sistematik olarak öldürülmesi anlamına gelir. Ötenazi Programı kapsamında 6 adet gaz odası tesisi kuruldu: Bernburg, Brandenburg, Grafeneck, Hadamar, Hartheim ve Sonnenstein tesisleri. Bu ölüm merkezlerinde saf, kimyasal olarak işlenmiş karbon monoksit gazı kullanıldı.
Almanya'nın Sovyetler Birliği'ni işgal ettiği ve Einsatzgruppe'nin (Mobilize Katliam Birlikleri) sivilleri toplu halde öldürdüğü Haziran 1941'den sonra, Naziler toplu cinayet amacıyla gaz arabalarında deneyler yaptı. Gaz arabaları dahilî bölüme verilecek egzozlarla, hava ve su geçirmeyecek şekilde sımsıkı kapatılmıştı. Einsatzgruppe üyelerinin savaş yorgunluğu ve çok sayıda kadın ve çocuğu öldürmenin getirdiği zihinsel ıstırap nedeniyle şikâyet etmelerinin ardından gaz arabaları kullanılmaya başlanıldı. Gaz odalarının maliyetinin daha düşük olduğu da ortaya çıktı. Einsatzgruppen (Mobilize Katliam Birlikleri) çoğunluğu Yahudi, Roman (Çingene) ve zihinsel engelli kişilerden oluşan yüz binlerce insanı gaz odalarında öldürdü. 1941'de SS, Yahudilerin gaz odalarında öldürülmek üzere imha kamplarına sürgün edilmesinin, “Nihai Sonucu” gerçekleştirmek için en etkin yöntem olmadığına karar verdi. Aynı yıl, Naziler Polonya'da Chelmno kampını kurdu. Polonya'nın Lodz bölgesinden gelen Yahudiler ve Romanlar üç mobilize gaz arabasında öldürüldü.
Sabit gaz odalarında (dizel motorların ürettiği karbon monoksit gazıyla) sistematik toplu ölümler 1942'de, Polonya'nın her yerinde Belzec, Sobibor ve Treblinka'da başladı. Kurbanlar sığır vagonlarından “indirilirken”, onlara “duşlarda” temizlenmeleri gerektiği söylendi. Nazi ve Ukraynalı subaylar bazen gaz odasına mümkün olduğunca fazla kişinin sığabilmesi için kollarını kaldırarak “duşlara” girme emri verdikleri kurbanlara hakaret etti ya da onları dövdü. Gaz odasına ne kadar çok kişi sığarsa, kurbanların boğulması o kadar çabuk gerçekleşiyordu.
Naziler sürekli daha etkin imha yöntemlerinin peşindeydi. Polonya'daki Auschwitz kampında, Zyklon B (daha önce fumigasyon için kullanılmıştır) gazıyla 600 Sovyet savaş esirini ve 250 hasta esiri Eylül 1941'de öldürdü. Zyklon B topakları, havayla temas ettiğinde ölümcül bir gaza dönüşüyordu. En hızlı gazla öldürme yöntemini buldular ve Auschwitz'de toplu cinayet aracı olarak seçtiler. Sürgünler en yüksek noktaya ulaştığında, her gün Auschwitz'de 6.000 Yahudi öldürüldü.
Özellikle imha kampları olarak tasarlanmayan Stutthof, Mauthausen, Sachsenhausen ve Ravensbrueck toplama kamplarında da gaz odaları vardı. Gaz odaları görece küçük olmakla birlikte, Nazilerin çalışmaya “elverişsiz” buldukları esirleri öldürmesi için inşa edilmişti. Söz konusu toplama kamplarının çoğunda öldürme aracı olarak Zyklon B gazı kullanıldı.