TP53 Geni: Tümör Proteini p53
Normal Fonksiyonlar
TP53 geni, tümör proteini p53 (veya p53) adı verilen bir proteinin yapılması için talimatlar sağlar. Bu protein, çok hızlı büyüyen ya da kontrolsüz bölünen hücrelerin büyümesini ve bölünmesini düzenlediği için tümör baskılayıcı görevi görür.
P53 proteini, vücudun bütün hücrelerinde hücrenin çekirdeğinde DNA’ya bağlı olarak bulunur. Hücredeki DNA, toksik kimyasallar, radyasyon veya ultraviyole (UV) ışınları gibi ajanlar tarafından hasara uğradığında, bu protein DNA hasarının onarılıp onarılmayacağı veya programlı hücre ölümünün (apoptoz) gerçekleşip gerçekleşmeyeceğine karar verilmesinde önemli bir rolü vardır. Hücredeki DNA hasarı onarılabilirse, p53 bu hasarı gidermek için diğer genleri aktive eder. Ancak, DNA hasarı onarılamıyorsa, bu protein hücrenin bölünmesini engelleyerek hücrenin apoptoza uğramasına neden olur. Böylece, mutasyona uğramış veya hasar görmüş DNA’nın bölünmesini engelleyerek, p53, tümör gelişmesini önlemeye yardımcı olur.
P53 hücre bölünmesini düzenlemek ve tümör oluşumunu önlemek için gerekli olduğundan, bu protein “genomun koruyucusu” olarak adlandırılmıştır.
Genetik Değişiklerle İlgili Sağlık Sorunları
Meme Kanseri
TP53 genindeki kalıtsal değişiklikler, Li-Fraumeni sendromu (aşağıda açıklanmıştır) olarak adlandırılan nadir bir kanser sendromunun bir parçası olarak, diğer birçok kanser türünün yanı sıra meme kanseri geliştirme riskini de büyük ölçüde artırır. Bu mutasyonların tüm meme kanseri vakalarının sadece küçük bir kısmını oluşturduğu düşünülmektedir.
TP53 genindeki kalıtsal olmayan (somatik) mutasyonlar, tüm meme kanserlerinin yüzde 20 ila 40’ında meydana gelir ve kalıtsal mutasyonlardan çok daha yaygındır. Bu somatik mutasyonlar kişinin yaşamı boyunca kazanılır ve sadece kanserli hale gelen hücrelerde bulunur. Somatik mutasyonlarla ilişkili kanserler, bir kanser sendromunun bir parçası olarak ortaya çıkmaz. Bu mutasyonların çoğu, proteinin tümör baskılayıcı işlevini azaltan veya ortadan kaldıran p53 proteinindeki tek protein yapı bloklarını (amino asitler) değiştirir. Bu değiştirilmiş p53 proteini, hücre çoğalmasını etkili bir şekilde düzenleyemez. Spesifik olarak, mutasyona uğramış veya hasar görmüş DNA’lı hücreler de apoptozu tetikleyemez. Sonuç olarak, DNA hasarı hücrelerde birikebilir. Bu hücreler, kontrolsüz bir şekilde bölünmeye devam ederek tümör büyümesine yol açabilir.
TP53 gen mutasyonları ile oluşan meme kanserleri, TP53 gen mutasyonuyla oluşmayan meme kanserleri ile karşılaştırıldığında, bu genetik değişikliklere sahip tümörler daha kötü bir prognoza sahip olma eğilimindedir. Bu tür kanserlerin agresif olma, bazı anti-kanser ilaçları ve radyasyonla tedaviye dirençli olma ve tedaviden sonra tekrarlanmaları daha olasıdır.
Mesane Kanseri
Bazı mesane kanseri vakalarında somatik TP53 gen mutasyonları bulunmuştur. Bu mutasyonların çoğu p53’teki tek amino asitleri değiştirir. Bu değiştirilmiş p53 proteini, hücre proliferasyonunu düzenleyemez ve mutasyona uğramış veya hasar görmüş DNA ile hücrelerde apoptozu tetikleyemez. Sonuç olarak, DNA hasarı hücrelerde birikebilir. Bu hücreler, kontrolsüz bir şekilde bölünmeye devam ederek tümör büyümesine yol açabilir. TP53 genindeki mutasyonlar, mesane kanserinin ilerleyip yakın dokulara yayılıp yayılmayacağını ve tedaviden sonra hastalığın tekrarlanıp tekrarlanmayacağını öngörmeye de yardımcı olabilir.
Baş ve Boyun Skuamöz Hücreli Karsinomu
TP53 genindeki somatik mutasyonlar, tüm kafa ve boyun skuamöz hücreli karsinomlarının (HNSCC) neredeyse yarısında bulunmuştur. Bu tip kanserli tümör ağız, burun ve boğazın nemli astarında ortaya çıkar. HNSCC’de bulunan TP53 gen mutasyonlarının çoğu p53’te tek amino asitleri değiştirir; Bu değişiklikler proteinin işlevini bozar. P53’ün işleyişi olmadan, hücre proliferasyonu düzenlenmez. Sonuç olarak, hücreler DNA hasarını biriktirir ve kontrolsüz bir şekilde bölünmeye devam ederek tümör büyümesine yol açar.
Li-Fraumeni Sendromu
TP53 genindeki somatik mutasyonlar birçok kanser türünde bulunmasına rağmen, Li-Fraumeni sendromu bu genin kalıtsal mutasyonları ile ilişkili tek kanser sendromu gibi görünmektedir.Bu durum, meme kanseri dahil olmak üzere kemik kanseri, yumuşak doku sarkomları gibi çeşitli kanser türlerini geliştirme riskini özellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde büyük ölçüde artırır. Li-Fraumeni sendromlu bireylerde TP53 geninde en az 140 farklı mutasyon tespit edilmiştir.
Li-Fraumeni sendromu ile ilişkili mutasyonların çoğu, p53 proteininin DNA’ya bağlanan kısmındaki tek amino asitleri değiştirir. Diğer mutasyonlar, genden küçük miktarlarda DNA’yı siler. Bu mutasyonlar, hücre proliferasyonunu etkili bir şekilde düzenleyemeyen ve mutasyona uğramış veya hasar görmüş DNA’lı hücrelerde apoptozu tetikleyemeyen değiştirilmiş bir p53 proteiniyle sonuçlanır ve bu nedenle DNA hasarı hücrelerde birikebilir. Bu hücreler, kontrolsüz bir şekilde bölünmeye devam ederek tümörlerin büyümesine yol açabilir.
Akciğer Kanseri
Tüm akciğer kanserinin yaklaşık yarısında TP53 genindeki somatik mutasyonlar bulunmuştur. Akciğer kanseri, akciğerlerdeki bazı hücrelerin anormal hale geldiği ve bir tümör oluşturmak için kontrol edilemeyecek kadar çoğaldığı bir hastalıktır. Hastalığın erken evrelerinde belirtiler ve semptomlar meydana gelmeyebilir.
Akciğer kanseri genellikle küçük hücreli akciğer kanseri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olmak üzere hücrelerin büyüklüğüne dayalı olarak iki türe ayrılır. Küçük hücreli akciğer kanserleri neredeyse her zaman TP53 gen mutasyonlarına sahiptir; bununla birlikte, bu mutasyonlar küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde de ortaya çıkabilir.TP53 gen mutasyonları, p53’te protein fonksiyonunu bozan tek amino asitleri değiştirir.
P53’ün işleyişi olmadan, hücre proliferasyonu etkili bir şekilde düzenlenmez ve hücrelerde DNA hasarı birikebilir. Bu hücreler, kontrolsüz bir şekilde bölünmeye devam ederek tümör büyümesine yol açabilir. Ek genetik, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri kişinin kanser riskine katkıda bulunur; uzun süreli tütün içicisi olmak akcciğer kanserinde en büyük risk faktörüdür.
Melanoma
Yumurtalık Kanseri
Yumurtalık tümörlerinin neredeyse yarısında somatik TP53 gen mutasyonları yaygındır. Bu mutasyonlar, hücre proliferasyonunu kontrol edebilen daha az bir p53 proteiniyle sonuçlanır. Spesifik olarak, mutasyona uğramış veya hasar görmüş DNA’lı hücrelerde apoptozu tetikleyemez. Sonuç olarak, DNA hasarı hücrelerde birikebilir. Bu hücreler, kontrolsüz bir şekilde bölünmeye devam ederek tümör büyümesine yol açabilir.
Wilms Tümörü
Diğer Kanserler
TP53 genindeki somatik mutasyonlar, tüm kanserlerin yaklaşık yarısında meydana gelen en yaygın genetik değişikliklerdir. Yukarıda tarif edilen kanserlere ek olarak, somatik TP53 gen mutasyonları çeşitli beyin tümörlerinde, kolorektal kanserde, karaciğer kanserinde, osteosarkom olarak adlandırılan bir kemik kanseri, rabdomiyosarkom adı verilen bir kas dokusu kanseri ve adrenokortikal karsinoma adı verilen bir kanserde tanımlanmıştır.
Çoğu TP53 mutasyonu, p53 proteinindeki tek amino asitleri değiştirir, buda, hücre proliferasyonunu kontrol edemeyen ve mutasyona uğramış veya hasar görmüş DNA’lı hücrelerde apoptozu tetikleyemeyen proteinlerin üretilmesine yol açar. Sonuç olarak, DNA hasarı hücrelerde birikebilir. Bu hücreler, kontrolsüz bir şekilde bölünmeye devam ederek tümör büyümesine yol açabilir.
Kromozomal Yer
Sitogenetik Yeri: 17p13.1 ,17. kromozomun kısa kolunda (p) 13.1. pozisyonunda
Moleküler Yeri: Baz çiftleri 668,402– 7,687,55 arasında, kromozom 17
Görsel: Genom Dekarasyon Sayfası/NCBI
Bu Genin Diğer İsimleri
- Antijen NY-CO-13
- Hücresel Tümör Antijeni p53
- P53
- P53 Tümör Supresör
- P53_HUMAN
- Fosfoprotein p53
- Dönüşümle ilişkili protein – 53
- TRP53
- Tömor proteini p53 (Li-Fraumeni sendromu)
- Tümör Supresör p53
Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TP53