Bir hücre, enerji üretimi, protein sentezi ve kalsiyum salgılaması gibi önemli görevleri gerçekleştiren özelleşmiş alt birimler olan organelleri içerir. Peki bir organelle’de bir şey yanlış giderse ne olur?
Tokyo Tıp ve Diş Hekimliği Üniversitesi’nden (TMDU) araştırmacıların yakın zamanda Amerikan Kardiyoloji Koleji Dergisi: CardioOncology’de yayımlanan bir çalışmasına göre, kemoterapi ilaçları tarafından hasar görmüş bir organelle, tüm hücre için iyi olan bir şeyi yapmak üzere ‘kendini yiyor’.
Bu hedefli bozulma eylemine otofaji denir ve kusurlu hücresel bileşenleri çıkarmak için hizmet eder. Otofaji, hücresel stres ve zararlı moleküllerden kaynaklanan hasar tarafından tetiklenir; acil sinyaller, insan vücudunda dengeyi ve işlevi sürdüren yapısal birimlerin yeniden oluşmasını tetikler.
Bu tür hasarın bir potansiyel kaynağı, anthracyclines gibi anti-kanser ilaçlarıdır. Bu ilaçlar, çeşitli kanser türleri için reçete edilir, ancak ciddi kardiyotoksisite riskiyle ilişkilendirilir. Doxorubicin (Dox) adlı bir anthracycline ilacı, kardiyositlerde protein sentezini ve kalsiyum salgılamasını kontrol eden esansiyel bir organel olan hücre içi retikulum (ER) içinde oksidatif stresi tetikleyebilir. Kardiyositlerde ciddi ER bozulması, sonunda kardiyak disfonksiyona yol açabilir. ER, ilaçla indüklenen stres sırasında otofaji gerçekleştiren organeldir.
Araştırmanın birinci yazarı olan Shun Nakagama şunları açıklıyor: “Endoplazmik retikulum-seçici otofaji (ER-faji) ilaçla indüklenen kardiyotoksisiteye karşı faydalı bir koruyucu mekanizma olabilir. Ancak, kardiyositlerde ER-faji varlığını gösteren araştırmalar eksiktir. Bu nedenle, ER-faji’nin ilaçla indüklenen ER stresinden kalbi koruyup korumadığını belirlemeyi hedefledik.”
Araştırmacılar, Dox’la indüklenen ER stresinin varlığında seçici otofajiyi kontrol eden protein düzenleyicilerini belirlemek ve ER-faji’nin aktivasyonunu görselleştirmek için kardiyositlerde yeni bir ER-faji izleme sistemi geliştirdiler. Ayrıca, memelilerde ER-faji’nin kardioprotektif rolünün doğru bir temsilini belirlemek için bir fare modeli kullanıldı.
Çalışmanın sorumlu yazarı Yasuhiro Maejima şöyle diyor: “Sonuçlarımız, ER-faji’nin gerçekten Dox’la indüklenen kardiyomiyopatiyi hafiflettiğini gösterdi. Dox’la indüklenen ER-faji’nin, hücre döngüsü ilerlemesi geni 1 ve TANK bağlayıcı kinaz 1 arasındaki etkileşimle aktive edildiğini belirledik. Bu protein etkileşimi olmadan Dox tarafından oluşturulan ER stresi arttı ve bu da hücre hayatta kalma oranını azalttı.”
Anthracycline’le indüklenen kardiyotoksisitenin kanser hastalarında yaygın ve ciddi olduğu göz önüne alındığında, ileri araştırmalar Dox ile ilişkili kalp hastalığını hafifletmek için otofaji teşvik edici ilaçların potansiyel terapötik etkinliğini aydınlatabilir.
Makale, “Endoplazmik retikulum seçici otofaji, anthracycline’le indüklenen kardiyotoksisiteyi hafifletir” başlığıyla Amerikan Kardiyoloji Koleji Dergisi: CardioOncology’de yayımlandı.
DERGİ JACC CardioOncology
DOI 10.1016/j.jaccao.2023.05.009