Büyük İskender‘in ölümünden sonra, Tarsus ve çevresi komutanlarından Selefkos’a kaldı. Artık Selefkiler (Selefkoslar) devri başlamış oldu. Bir müddet sonra komutan Selefkos ölmüş ve yerine çocukları geçmiş ve bölgeyi aralarında paylaşmışlardır. Daha sonraları Mısır hükümdarı olan Batlamyus, Tarsus ve civarını ele geçirmiş ve birde Vali atamıştır. Dünya tarihinin önemli bir dönemi böylece başlamıştır. Doğu ile batının kaynaşacağı “Helenistik Çağ” dönemi başlamıştır. Bu dönemde kurulan devletlere de “Helenistik Devletler” denmektedir.
Tarsus ve çevresi Selefkiler’in elinde olduğu yıllarda meydana gelmiş olan III. Suriye savaşında, Tarsus Mısırlılar tarafından alınmış olsa da, kent Mısırlıların elinde uzun müddet kalmamış ve Selefkiler tarafından geri alınmıştır. Selefkiler dönemi Tarsus bir ilim ve ticaret merkezi olmuştur. O dönemde Tarsus, İskenderiye‘den sonraki en önemli şehirlerden birisi olmuştur.