Sibo İnce Bağırsakta Aşırı Bakteri Çoğalması
Sibo, ince bağırsaktaki bakteri sayısının fazla olması ve/veya bu bölgede olmaması gereken bakteri türlerinin ince bağırsağa yerleşmesi durumudur. Her yıl milyonlarca kişide gastrointestinal semptomlar görülür. Sibo’nun belirtileri; geçirgen bağırsak sendromu, crohn hastalığı, çölyak hastalığı, irritabl bağırsak sendromu gibi hastalıklar ile aynıdır. Ancak son zamanlarda araştırmacılar başka sindirim bozukluğu olduğunu kabul etmeye başlamışlardır. İnce bağırsakta aşırı bakteri çoğalması Sibo inanılandan çok daha yaygındır ve IBS’den mustarip birçok insanda görülmektedir. (1)
Sibo Nedir?
Sibo, ingilizce adı, Small Intestinal Bacterial Overgrowth olan, Türkçesi; ince bağırsakta aşırı bakteri üremesidir. Bakteriler, sağlıklı bir sindirim sisteminde doğal olarak ortaya çıkar. Fakat bakteri sayısı olması gerekenden fazla olursa ince bağırsağın yapısı bozulur ve fonksiyonlarını yerine getiremez hale gelir. İnce bağırsak sindirim sisteminin en uzun bölümüdür. Burası yiyeceğin sindirim suları ile karıştığı ve besinlerin kan dolaşımına emildiği yerdir. Aşırı bakteri üremesi olursa besinlerin emiliminde sorunlar oluşur.
Sibo Kimlerde Görülür?
Sibo’nun aşağıda sıralanan kişilerde görülme olasılığı daha yüksektir.
- IBS
- İleri yaş
- Çölyak hastalığı
- Tip I ve Tip II diyabet
- Bağırsak hareket bozuklukları
- Bağırsakta yapı bozuklukları
- Kronik panktreatit
- Divertikülozis
- Düşük mide asidi
- Yüz dozda ve/veya uzun süre antibiyotik kullanımı
- Geçirilen gastroenteritlerden sonra meydana gelen ince bağırsak çeperinde değişiklikler
Bazı ilaçları kullanma sonrası
- Doğum kontrol hapları
- Protein pompası inhibitörleri
- Yoğun alkol tüketimi
İnce bağırsakta aşırı bakteri üremesi, emilim sürecini bozar, bağırsakta artan geçirgenliğe, bağırsakta ve vücutta enflamasyona neden olur.
Sibo Belirtileri Nelerdir?
Sibo belirtileri, IBS (irritabl bağırsak sendromu) dahil gastrointestinal bozuklukların semptomlarına benzer. World Journal of Gastroenterology’de yayınlanan bir araştırmaya göre İBS ve Sibo arasında sıkı bir ilişki bulunmaktadır. Çünkü her ikisinde de benzer semptomlar görünmektedir. Bu nedenle İBS’nin kesin teşhisini koymadan önce Sibo belirtilerini de göz önünde bulundurmak gerekir.
Sibo, bazı kişilerde hafif belirtiler ile seyreder. Bu vakalarda genellikle Sibo teşhisi gözden kaçabilir. Bazı vakalarda kilo kaybı, kronik ishal, emilim yetersizliği ve beslenme yetersizliği gibi şikayetler görülür. Sibo’nun sık görülen semptomları aşağıdaki gibidir. (2)
- Mide bulantısı
- Şişkinlik
- İshal
- Bulantı ve kusma
- Yetersiz beslenme
- Eklem ağrısı
- Kilo kaybı/kilo alama
- Döküntüler
- Yorgunluk
- Egzama
- Akne
- Depresyon
- Astım
- Gül hastalığı
- Eklem ağrısı
- IBS
- Otoimmün hastalıklar (özellikle haşimato)
- Huzursuz bacak sendromu
Sibo İnce Bağırsakta Aşırı Bakteri Çoğalması Şikayetleri
Aşağıdaki üç veya daha fazla seçenek sizde varsa, Sibo testiniz pozitif çıkmış demektir.
- Bana hassas bağırsak sendromu ya da inflamatuar bağırsak hastalığı teşhisi kondu.
- Yemeklerden sonra şişkinlik hissediyorum ya da çoğu zaman şişkinlik yaşıyorum.
- Gazım, karın ağrım ya da kramplarım oluyor.
- Dışkılarım kokulu, gevşek.
- Glüten, süt ürünleri, soya ya da mısır gibi gıdalara hassasiyetim var.
- Histamin hassasiyetim var.
- Eklemlerim ağrıyor.
- Sürekli yorgun hissediyorum.
- Egzama, psöriyazis (sedef hastalığı), ürtiker, rozasea (gül hastalığı) ya da açıklanamayan döküntü gibi cilt sorunlarım var.
- Astımım veya solunumla ilgili başka sorunlarım var.
- Kendimi depresif ve umutsuz hissediyorum.
- Bana B12 noksanlığı teşhisi kondu.
Sibo Sebepleri ve Risk Faktörleri
İnce bağırsakta aşırı bakteri çoğalmasına neden olan pek çok faktör vardır. Bunlar; yaşlanma, dismotilite, kronik pankreatit, diyabet, diverküloz, ince bağırsakta yapısal kusur, yaralanma, anal fissür, bağırsak lenfoması ve sklerodermadır. (3) İmmünsüpresan ilaçlar, proton pompası intihibitörleri gibi bazı ilaçların kullanılması Sibo geliştirme riskini arttırır.
Çölyak hastalığı da bağırsak hareketliliğini bozduğu için Sibo riskini arttıran faktörlerdendir. (4) Yapılan bir çalışmada farklı antibiyotikler denenmiş ve yeme düzeninde de değişiklik yapılmıştır. Tüm hastalarda SIBO semptomlarının azaldığı görülmüştür. (5)
Sibo (İnce Bağırsakta Aşırı Bakteri Çoğalması) semptomlarının altında yatan bir diğer neden de kör döngü sendromudur. Kör döngü sendromu, bağırsaktaki bakterilerin aşırı büyümesinden kaynaklanır. Kör döngü nedeniyle ince bağırsak kısalır. Gıda, normal sindirim yolunu takip edemez. Bağırsağınızın bir bölümünü atlar. Bu durum, yiyeceklerin sindirim sisteminde daha yavaş hareket etmesine neden olur. Böylece daha fazla bakteri ürer. (6)
Tedavi edilmeyen tip 2 diyabet dahil olmak üzere metabolik bozuklukların belirli gastrointestinal bozukluklara yol açtığına inanılmaktadır. Yapılan bir araştırma SIBO’nun kronik diyabetlilerin yüzde 43’ünde mevcut olduğunu göstermektedir. (7)
Yaşlanma ince bağırsakta aşırı bakteri üremesi için bir başka risk faktörüdür. Yaşlandıkça sindirim yavaşlar. Genel olarak 61 yaşın üzerindeki sağlıklı yetişkinlerin yüzde 15’inde Sibo görülür. Bu oran, 24-59 yaş arasındaki kişilerde yüzde 6’nın altındadır. Journal of American Geriatric Society’de yayınlanan bir araştırma ise engelli yaşlıların yüzde 30’dan fazlasında SIBO olduğunu göstermektedir. (8)
Bir cilt rahatsızlığı olan “rosacea”, Sibo semptomları ile ilişkilidir. İtalya’daki Cenova Üniversitesi İç Hastalıkları Bölümü’nden araştırmacılar rosacea hastalarında Sibo semptomlarının görüldüğünü tespit etmişlerdir. (9)
Ayrıca bu çalışmada SIBO iyileştikten sonra kutanöz lezyonlarının da büyük oranda gerilediği görülmüştür. (10)
Görüldüğü üzere, ince bağırsakta aşırı bakteri üremesi çok farklı faktörlere bağlı olarak oluşur ve bunlarla ilişkilidir. Gastrointestinal sistemle ilişkili olduğu düşünülmeyenlerin bile SIBO semptomları ile ilişkili olduğu görünmektedir.
Sibo Teşhisi
Sibo’yu teşhis etmek için ince bağırsakta bakteriler tarafından üretilen gaz miktarını ölçmek gerekir. Bunun için de hidrojen nefes testi veya bakteri kürü kullanılır. Test vücuttaki metan ve oksijen miktarını ölçer. Çünkü insan vücudunun bu gazları üretmesi için tek yolu bakteri çıkışıdır.
Nefes Testi
Bağırsaktaki bakterileri tarafından metan gazı veya hidrojen buradan emilip dolaşıma geçer ve akciğerlerden süzülerek nefes yoluyla dışarı atılır. Nefes testinin öncesinde hasta testten iki gün önce özel bir diyet yapar. Sonrasında şekerlerden oluşan bir çözelti içilir. Nefes testi bakteriler tarafından üretilen hidrojen ve metan miktarını ölçer. Bu sonuçlar, hastada SİBO olup olmadığının belirlenmesine olanak tanır. Nefes testini tamamlamak için aşağıdakileri içeren bir çözelti kullanılır: (11, 12)
- Laktuloz
- Ksiloz
- Glikoz
Bakteri Kürü
Bakteri küründe ince bağırsağa kadar kateter ve endoskop ile girilmektedir. Sonrasında ince bağırsaktan bakteri örneği alınır. Alınan örnek kültür ortamında üretilmelidir. Bu yöntem teknik olarak zordur ayrıca bazı başka dezavantajları da vardır. Bu nedenle rutin kullanım pek yer yer bulamaz. Ayrıca maliyeti de oldukça yüksektir. Uygulamada hastaya kateter ya da endoskop yutturulması gerekir. Bu nedenle hastaların çoğu bu işlemi yaptırmak istememektedir.
Kateter veya endoskop ile ince bağırsağa girildiğinde buradan bakteri örneği alınabileceği de garanti değildir. Kateter, incebağırsağa ulaşırken ağır ve mide gibi bölgelerden geçer. Bu bölgelerdeki bakteriler de alınan numuneye bulaşabilir. Böyle bir bulaşma olursa sonuç yanlış olabilir ve hasta gereksiz tedavilere maruz kalmış olur.
Bağırsaklarda yaşayan bazı bakteri türlerinin enterasan davranışları olduğunu ifade eden araştırmalar bulunmaktadır. Bunlardan elde edilen sonuçlar, bağırsakta canlılığını sürdürebilen bazı flora bakterilerinin, vücut dışında yaşayamadıklarını göstermektedir. (13)
Flora bakterileri ile vücudumuz arasında simbiyoz olduğunu bilinmektedir. Vücut dışına alınan bakterilerin bazlarının vücuttaki işlevlerini sürdürememeleri bundan kaynaklanmaktadır.
Sibo Tedavi Edilmezse?
Tedavi edilmeyen Sibo, ciddi sağlık problemlerine neden olabilir. Bakteriler çok fazla çoğalmada tedavi edilmesi çok önemlidir. İnce bağırsakta aşırı bakteri büyümesi, SIBO’nun en büyük sorunlarından biri olan yetersiz beslenmeye neden olabilir. Temel besinler (karbonhidratlar, yağlar, proteinler) düzgün şekilde emilmez. Bu durum B12, demir, kalsiyum eksikliğine neden olur. (14)
Bu eksiklikler zayıflığa, yorgunluğa, kafa karışıklığına ve merkezi sinir sisteminde hasarlara yol açabilir. B12 eksikliği sanılandan çok daha yaygındır. Sibo dışında bu eksikliğe yol açabilecek pek çok etken vardır. Harvard Tıp Okulu’na göre, B12 eksikliğinin semptomları yavaş yavaş veya çok hızlı bir şekilde ortaya çıkabilir.
Semptomlar; uyuşma, karıncalanma, anemi, sarılık, bilişsel işlevde azalma, hafıza kaybı, yorgunluk, halsizlik hatta halüsinasyon ve paranoya da olabilir. (15) British Journal of Hematology’nin raporu ile megaloblastik aneminin, ince bağırsakta aşırı bakteri üremesi ile doğrudan ilişkili olduğu ortaya konmuştur. Bu durum, B12 vitaminin emilim bozukluğundan kaynaklanmaktadır. (16)
Sibo ya da B12 vitamin eksikliğiniz varsa, siz de megaloblastik anemi görülmesi kaçılmazdır. Uzun süreli B12 vitamini eksikliği kalıcı bir sinir hasarına neden olabilir.
SIBO Tedavisi Nasıl Yapılır?
Sibo tedavi edilmez ise yazının başında söz edilen sağlık sorunları yaşanabilir. Bu nedenle patojen floranın ortadan kaldırılıp, bakteri yükünün azaltılması son derece önemlidir. Konvansiyel tıp uygulamalarında Sibo antibiyotikler ile tedavi edilmeye çalışılır. Fakat antibiyotikler, sağlıklı flora bakterilerini de yok eder.
Sadece antibiyotik kullanımı ile Sibo tedavisinin başarılı olamayacağı araştırmalarda gösterilmiştir. Araştırmalar, SİBO’nun antibiyotik tedavisinden sonra tekrar nüksedebileceğini göstermiştir. Sibo birden çok faktöre bağlı olarak ortaya çıkan bir hastalıktır.
Örneğin mide asit eksiliği ile diyabetik onomotik nöropti tedavisi farklıdır. Hastalığa semptomatik olarak bakıldığında, fazla üreyen bakterilerin antibiyotikler ile yok edilmesi yeterlidir. Ancak bütüncül olarak bakıldığı zaman altta yatan sorunlar tedavi edilmediğinde hastalığın kalıcı olarak son bulması mümkün değildir. Klinik tablonun tekrar nüksetmesi kaçınılmazdır. (17)
Sibo Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
Sibo tedavisinde tercih edilen ilk ilaç rifaximin (marka adı Xifaxam) gibi farmasötik antibiyotiklerdir. Bu ilaçlar, sorunlu bakterleri azalmaya yardımcı olur. Fakat aynı zamanda sindirim sisteminin düzgün çalışması için gerekli olan sağlıklı bakterileri de öldürür. (18)
Antibiyotikler ile bile Sibo’nun tedavisi zordur. American Journal of Gastroenterology’de yayınlanan bir çalışmada araştırmacılar, antibiyotiklerle tedavi edilen SIBO’nun nüksetme oranının yüksek olduğunu gastrointestinal semptomların arttığı sonucuna varmıştır. (19)
Sibo Tedavisinde Bitkisel İlaçlar
Yapılan bir çalışmada uzun süre kullanımda bitkisel ilaçların da klasik antibiyotikler kadar etkili olduğu görülmüştür. Bu yüzden gerek antibiyotiklerden de sonuç alınmadığında ya da SIBO tekrar nüksettiğinde bitkisel ilaçlara başvurulabiliyor. Kaynak
Bu çalışmada bitkisel ilaçlardan bahsedilmektedir. Özellikle berberin özü, kekik yağı, pelin yağı, melisa yağı ve Hint kızamık kökü üzerinde durulmaktadır. Sibo tedavisinde öncelikle altta yatan nedeni belirlemek önemlidir. Sonraki adım; besin eksikliklerini tespit etmek, sindirim sistemini dengelemek için sağlıklı bir diyet yapmak, besin takviyeleri almak ve yaşam tarzında değişikler yapmaktır.
SİBO’dan kurtulmak için daha az miktarda yiyecek tüketmek ve günde 3 öğün yerine 5-6 küçük porsiyon yemek yerinde olacaktır. Daha küçük öğünler yemek yiyecekleri daha hızlı sindirmenize yardımcı olut. Aşırı ve hızlı yemek, yiyeceklerin midede uzun süre kalmasına neden olur ve mide suyu üretimine de zarar verebilir.
Düşük mide asidi üretimi, SIBO’ya neden olan ana faktörlerden biridir. Çünkü mide asidi üst GI bölgelerinizdeki bakterilieri öldürür. İnce bağırsakta aşırı bakteri büyümesinden kurtulmak için yapabileceğiniz en iyi yöntemlerinden biri probiyotik takviyeler almaktadır. Arjantin’deki Buenos Aires Tıp Eğitim ve Klinik Araştırma Merkezinde yapılan araştırma, probiyotiklerin SIBO’lu bireyler için metronidazolden daha etkili olduğunu göstermiştir. (20)
Sibo Diyeti
İnce bağırsağınızdaki aşırı bakteri üremesinden kurtulmak için iki hafta boyunca FODMAP eliminasyon diyeti yapabilirsiniz. FODMAP nedir? Vücut tarafından tamamen emilmeyen ve sindirim sisteminde fermente olan gıdalardır.
Sibo Diyeti Yasaklı Gıdalar
Sibo diyetinde aşağıdaki listeye tamamen bağlı kalmak çok önemlidir.
Sibo diyeti yasaklı gıdalar şunlardır:
- Fruktoz: Bazı meyve suları, bal, işlenmiş tahıl, unlu mamul, yüksek früktozlu, mısır şurubu, akçaağaç şurubu, işlenmiş şeker
- Laktoz: Konvansiyonel yani fabrikasyon süt ürünleri ve ilave laktoz içeren işlenmiş ürünler
- Fruktanlar: Buğday sarımsak, kuşkonmaz, soğan, enginar, pırasa, lahana, brokoli
- Galaktanlar: Baklagiller, soya, brüksel lahanası
- Polioller: Şekersiz sakız, nane ve bazı ilaçlarda bulunan sorbitol, izomalt, maltitol, laktitol, eritritol, ksilitol
1. Aşamada Tüketebilir Gıdalar
Sibo diyeti yenecek gıdalar şunlardır:
- Ton balığı, somon
- Yumurta
- Sığır eti ve kuzu eti
- Sert peynir
- Hindistan cevizi sütü
- Badem
- Kabak
- Havuç
- Yapraklı yeşillikler
- Domates
- Salatalık
- Yaban mersini
- Muz
- Üzüm
- Çilek
- Ananas
- Kavun
2. Aşama GAPS Diyeti
GAPS diyeti, sızdıran bağırsak sendromunu onarmaya, çoğalan bağırsak bakterilerini dengelenemeye ve toksinlerin kan dolaşımına girmesini önlemeye yardımcı olur. Bu beslenme planı aynı zamanda gıda hassasiyetlerini azaltmaya, nörolojik işlevi iyileştirmeye, bağışıklık sistemini güçlendirmeye, kaygı ve depresyonu azaltmaya ve IBS’yi iyileştirmeye yardımcı olur. Bu diyette kaçınmanız gereken yiyecekler; işlenmiş şeker, yüksek nişastalı yiyecekler, işlenmiş gıdalar, organik olmayan et ve süt ürünleridir.
GAPS Diyeti İçin Yönergeler
- Her öğünde bir fincan kemik suyu için.
- Yemek pişirirken Hindistancevizi yağı kullanın. (Mayo Clinic’e göre orta zincirli triglisertlerin sindirimi daha kolaydır.) (21)
- Meyveleri öğün aralarında yiyin, öğünlerde değil.
- Marketlerden alınan yoğurtları yemeyin. 24 saat fermente edilmiş çiğ süt ürünlerini tüketin.
- Her öğüne bir çorba kaşığı sebze suyu ekleyin.
‼İlginizi çekebilir: Gaps Diyeti Nedir? Gaps Diyeti Nasıl Yapılır?
SIBO Takviyeleri
SIBO semptomları ve tedavisi için kullanılan takviyeler, beslenme eksikliğine iyi gelen takviyelerdir. Sibo tedavisi için yapılan araştırmalar henüz emekleme döneminde olduğundan her birinin seviyesini ayrı ayrı takip etmekte yarar vardır.
- B12 vitamini
- D vitamini
- K vitamini
- Sibo Probiyotikleri
- Sindirim enzimleri
- Demir
- Çinko
- Demir dikeni Özü, Pelin otu Özü, Berberin Sülfat, Greyfurt Özü, Karamuk Özü, Ayıüzümü Özü, Karaceviz Özü, Bu gıdaların en az dördünün olduğu takviye veya gıdalardan dört tanesini uygun ve ölçülü kullanabilirsiniz.
- Kaprilik asit takviyesi veya düzenli organik Hindistan cevizi yağı kullanın
Sibo Probiyotikler
Toprak bazlı probiyotikler, geçmeyen bağırsak sorunlarından etkilenen insanlar için umut verici bir alternatiftir. İnce bağırsakta aşırı bakteri çoğalmasının (Sibo) toprak bazlı probiyotiklerle tedavisi, antibiyotiklerle aynı etkiyi gösterdiği gözlemlenmiştir. (22) Toprak bazlı, Basilus (Bacillus) probiyotikleri, bağırsak bariyer bütünlüğünü güçlendirir ve bağırsaktaki iltihabı azaltır. (23)
Günde sabah 25+ milyar, akşam 25+ milyar, toplam 50+milyarlık probiyotik türü (soya, süt ürünleri, buğday gibi) herhangi bir gıdanın içinde yetiştirilen probiyotikler olmamalı.
Sibo tedavisinde kullanılabilecek tobrak bazlı probiyotik suşları şunlardır:
- Basilus (Bacillus) Clausii
- Basilus (Bacillus) koagulans
- Basilus (Bacillus) Subtilis
İçeriğinde bunların bulunduğu takviyeler kullanılabilir, günlük alınması gereken miktar sabah 25+ milyar akşam 25+ milyar olmalıdır veya günde 1240 mg toprak-tabanlı probiyotik karışımı alın.
Sibo için Uçucu Yağlar
Diyete ve takviyelere ek olarak uçucu yağlarının kullanımının da Sibo semptomları üzerinde olumlu etkisi olduğu görülmüştür. Yayınlanan bir vaka raporunda nane yağının Sibo ve IBS dahil olmak üzere belirli gastrointestinal semptomlarda düzelme sağladığı belirtilmiştir. Bu rapor, IBS, kronik yorgunluk ve fibromiyalji tedavisinde nane yağı kullanımının olumlu etkisini doğrulamıştır.
Sibo’lu tek bir hastada, nane yağı kullanımı ile belirgin bir iyileşme sağlandığı ama yine de daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu belirtilmiştir. Sibo semptomlarını tedavi ederken faydalı olan uçucu yağlar arasında tarhun yağı, kek yağı, karanfil yağı ve tütsü yağı bulunur. Yemekten önce bir bardak suya iki damla yağ damlatarak, sindirim rahatsızlığı semptomlarının azalmasına yardımcı olabilirsiniz.
Sibo için Yaşam Tarzı Değişiklikleri
Birkaç yaşam tarzı değişikliği, sindirim sisteminizi iyileştirmeye ve Sibo semptomlarından kurtulamaya yardımcı olabilir. Sibo diyetinin hem 1. hem de 2. Aşamasında 3-5 saat arayla küçük öğünler yemeye özen gösterin.
Besinleri yeterince çiğnemek de çok önemlidir. İyileşme sırasında stresten uzak durmak da çok önemlidir. Düzenli egzersiz, yoga ve akupunktur da stres seviyesini azaltmaya yardımcı olabilir. Bağırsak tedavisi için kapsamlı yazımızı buradan okuyabilirsiniz.
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3099351/
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3949258/
3. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/small-intestinal-bacterial-overgrowth/symptoms-causes/syc-20370168
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15319644/
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12738465/
6. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/small-intestinal-bacterial-overgrowth/symptoms-causes/syc-20370168
7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9932220/
8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12757562/
9. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/rosacea/symptoms-causes/syc-20353815
10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456568/
11. https://www.siboinfo.com/testing1.html
12. https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(13)01468-7/pdf
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3099351/
14. https://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/vitamins/vitamin-b/
15. https://www.health.harvard.edu/blog/vitamin-b12-deficiency-can-be-sneaky-harmful-201301105780
16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3942698/
17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18802998/
18. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/small-intestinal-bacterial-overgrowth/diagnosis-treatment/drc-20370172
19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18802998/
20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21381407/
21. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/small-intestinal-bacterial-overgrowth/diagnosis-treatment/drc-20370172
22. https://www.dldjournalonline.com/article/S1590-8658(06)80082-4/abstract
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30984172