Patoloji
İnsan Beynine Kan Taşıyan Hücrelerin Yeni Kapsamlı Atlası
Nöronlar ve gliyal hücreler, beyindeki açık ara en çok sayıda hücre iken, diğer birçok hücre tipi önemli roller oynar. Bunlar arasında beyne oksijen ve diğer besinleri sağlayan kan damarlarını oluşturan serebrovasküler hücreler bulunur.
Beyin hücrelerinin sadece yüzde 0,3'ünü oluşturan bu hücreler, aynı zamanda, kritik besinlerin ve sinyallerin geçmesine izin verirken, patojenlerin ve toksinlerin beyne girmesini engelleyen kritik bir arayüz olan kan-beyin bariyerini de oluşturur. MIT'den araştırmacılar, insan beyin dokusundaki bu bulunması zor hücrelerin kapsamlı bir analizini yaparak, kapsamlı bir serebrovasküler hücre türleri ve işlevleri atlası oluşturdular.
Çalışmaları ayrıca sağlıklı insanlardan alınan serebrovasküler hücreler ile Huntington hastalığından muzdarip insanlar arasındaki farklılıkları ortaya çıkardı ve bu da Huntington hastalığını tedavi etmenin potansiyel yolları için yeni hedefler sunabilir. Kan-beyin bariyerinin yıkılması Huntington ve diğer birçok nörodejeneratif hastalıkla ilişkilidir ve genellikle başka herhangi bir semptom ortaya çıkmadan yıllar önce ortaya çıkar.
MIT Beyin ve Bilişsel Bilimler Bölümü'nde doçent ve Picower Öğrenme ve Hafıza Enstitüsü üyesi olan Myriam Heiman, "Bunun çok umut verici bir yol olabileceğini düşünüyoruz, çünkü serebrovaskülatür, beynin kan-beyin bariyerinin içinde yer alan hücrelerden terapötikler için çok daha erişilebilirdir" dedi.
MIT'nin Bilgisayar Bilimi ve Yapay Zekâ Laboratuvarı'nda (CSAIL) bilgisayar bilimi profesörü ve MIT ve Harvard Broad Enstitüsü üyesi Heiman ve Manolis Kellis, MIT lisansüstü öğrencileri Beyin ve Bilişsel Bilimler Bölümü'nden Francisco Garcia ve Elektrik Mühendisliği ve Bilgisayar Bilimleri Bölümü'nden Na Sun, 14 Şubat 2022'de Nature dergisinde yayınlanan çalışmanın yazarlarıdır.
Kapsamlı bir atlas
Serebrovasküler hücreler, beyne oksijen ve besin sağlayan kan damarları ağını oluşturur ve ayrıca enkaz ve metabolitlerin temizlenmesine yardımcı olur. Bu sulama sisteminin işlev bozukluğunun Huntington hastalığı, Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda görülen zararlı etkilerin oluşmasına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.
Serebrovaskülatürde birçok hücre tipi bulunur, ancak bunlar beyindeki hücrelerin çok küçük bir bölümünü oluşturdukları için, tek hücreli RNA dizilimi ile büyük ölçekli analizler yapmak için yeterli hücre elde etmek zor olmuştur. Tek tek hücrelerin gen ekspresyon kalıplarının deşifre edilmesini sağlayan bu tür bir çalışma, belirli hücre tiplerinin işlevleri hakkında, bu hücrelerde hangi genlerin etkinleştirildiğine bağlı olarak çok fazla bilgi sunar.
Bu çalışma için MIT ekibi, epileptik nöbetleri tedavi etmek için gerçekleştirilen ameliyat sırasında 100'den fazla insan postmortem beyin dokusu örneği ve 17 sağlıklı beyin dokusu örneği elde edebildi. Bu beyin ameliyatı dokusu, ölüm sonrası örneklerden daha genç hastalardan geldi ve araştırmacıların damar sistemindeki yaşa bağlı farklılıkları da tanımasını sağladı. Araştırmacılar, beyin cerrahisi örneklerini santrifüjleme kullanarak serebrovasküler hücreler için zenginleştirdiler ve eksprese ettikleri belirli belirteçlere dayalı olarak serebrovasküler hücreleri tanımlayan bir hesaplamalı ‘sıralama’ boru hattı aracılığıyla ölüm sonrası örnek hücreleri çalıştırdılar.
Araştırmacılar, 16 binden fazla serebrovasküler hücre üzerinde tek hücreli RNA dizilimi gerçekleştirdi ve hücrelerin gen ekspresyon modellerini, onları 11 farklı alt tipte sınıflandırmak için kullandı. Bu tipler arasında kan damarlarını kaplayan endotel hücreleri; kılcal damarların duvarlarında bulunan perisitleri ve kan basıncını ve akışını düzenlemeye yardımcı olan düz kas hücrelerini içeren mural hücreler ve bir tür yapısal hücre olan fibroblastlar.
Kellis, "Bu çalışma, beynin tüm işleyişini kolaylaştıran bu inanılmaz merkezi hücre tipine yakınlaşmamızı sağladı.Bizim burada yaptığımız şey, yüzlerce bireyde emsalsiz bir çözünürlükte damar sistemini oluşturan bu yapı taşlarını ve hücre tiplerinin çeşitliliğini anlamak."dedi.
Araştırmacılar ayrıca bölgeleme olarak bilinen bir fenomen için kanıt buldular. Bu, kan damarlarını kaplayan endotel hücrelerinin, arteriyol, kılcal damar veya venül içinde bulundukları yere bağlı olarak farklı genleri ifade ettiği anlamına gelir. Ayrıca, tanımladıkları ve üç bölgede farklı şekilde ifade edilen yüzlerce gen arasında, bunların sadece yüzde 10'u daha önce fare serebrovasküler sisteminde görülen bölgelere ayrılmış genlerle aynıdır.
Heiman, "İnsana özgü birçok özellik gördük. Çalışmamızın sağladığı şey, bu üç farklı bölgedeki gen işlevine ilişkin bir belirteç ve içgörü listesidir. Bunlar, insan beyin damar sistemi perspektifinden görmenin önemli olduğuna inandığımız şeyler çünkü türler arasındaki koruma mükemmel değil.”dedi.
Bariyer dökümü
Araştırmacılar ayrıca, hastalık hastalarından alınan bir dizi ölüm sonrası beyin dokusu örneğini analiz etmek için yeni damar atlasını kullandılar ve bunun geniş faydasını gösterdiler. Beyin damar sistemi anormalliklerinin kan-beyin bariyerinin sızıntısını ve daha yüksek kan damarı yoğunluğunu içerdiği Huntington hastalığına odaklandılar. Bu semptomlar genellikle Huntington'la ilişkili diğer semptomların herhangi birinden önce ortaya çıkar ve fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) kullanılarak görülebilir.
Bu çalışmada, araştırmacılar, Huntington hastalarından alınan hücrelerin, sağlıklı hücrelere kıyasla gen ifadesinde birçok değişiklik gösterdiğini buldular. Bu taşıyıcının kaybının, gözlemledikleri diğer değişikliklerle birlikte bariyerin sızdırmazlığının artmasına katkıda bulunabileceğine inanıyorlar.
Ayrıca, yeni kan damarı büyümesini destekleyen ve kan damarlarının endotelyal hücrelerinin, kan-beyin bariyeri düzensizliğine daha fazla katkıda bulunabilecek, beklenmedik şekilde güçlü bağışıklık aktivasyonu gösterdiği Wnt sinyal yolunda yer alan genlerin yukarı regülasyonunu buldular.
Heiman, serebrovasküler hücrelere kan dolaşımı yoluyla erişilebildiğinden, Huntington ve diğer nörodejeneratif hastalıkların olası tedavileri için cazip bir hedef oluşturabileceklerini söylüyor. Araştırmacılar şimdi, bu hücrelere potansiyel ilaçlar veya gen terapisi sağlayıp sağlayamayacaklarını test etmeyi ve Huntington hastalığının fare modellerinde sahip olabilecekleri terapötik etkileri incelemeyi planlıyorlar.
Heiman, "Serebrovasküler disfonksiyonun hastalığa özgü semptomlardan yıllar önce ortaya çıktığı göz önüne alındığında, belki de hastalığın ilerlemesini sağlayan bir faktördür.Bu doğruysa ve bunu önleyebilirsek, bu önemli bir terapötik fırsat olabilir." dedi.
Araştırmacılar ayrıca, bu yazıda inceledikleri serebrovasküler hücrelerin ötesinde, doku örneklerinden RNA dizileme verilerinin çoğunu analiz etmeyi planlıyorlar.
Kellis, “Amacımız, binlerce insan beyni örneğinde sağlık, hastalık ve yaşlanmadaki beyin fonksiyonlarında gezinmek için sistematik bir tek hücreli harita oluşturmakBu çalışma, bu atlasın ilk ısırık büyüklüğündeki parçalarından biri ve hücrelerin yüzde 0,3'üne bakıyor. Diğer yüzde 99'u birden fazla heyecan verici iş birliğinde aktif olarak analiz ediyoruz ve birçok içgörü önümüzde uzanmaya devam ediyor." şeklinde aktardı.
Makale:nature.com