Özet: Bir dizi yeni çalışma, genetiğin otizmin gelişimini ve semptomlarını nasıl etkilediğini araştırıyor.
Kaynak: Simons Vakfı
Dergide yayınlanan bir dizi makalede Doğa Genetiğiaraştırmacılar, otizmin karmaşık genetiğine ilişkin anlayışımızı geliştirmek için oluşturulan ve otizmli yaklaşık 43.000 kişiden gelen genetik verileri içeren SPARK (Simons Powering Autism Research) araştırma grubunun verilerini kullandılar.
Bulgular, otizm spektrumunun tamamındaki insanlar arasında genetik etkilerde farklılıklar olduğunu gösteriyor.
“Otizm bir spektrumdur ve sıklıkla bilişsel farklılıklara ve/veya epilepsiye sahip derin otizmli bireyler ile genellikle belirli alanlarda yetenekli ve istisnai olan bireyleri içerir.
“Farklı fenotiplere yapılan genetik katkıların, ilgili genler açısından farklılık gösterdiğini artık takdir ediyoruz; beyin gelişimi sırasında bu genler aktive edildiğinde; ve bazı genetik varyantların popülasyonda ne kadar yaygın olduğu,” dedi SPARK’ın baş araştırmacısı Wendy Chung, MD, Ph.D..
“42.607 otizm vakasında de novo ve kalıtsal varyantları entegre etmek, yeni orta derecede etkili genlerdeki mutasyonları tanımlar” adlı bir çalışma yayınlandı. Doğa Genetiği Araştırmacılar, SPARK’ın otizm genetiğinin tam spektrumunu anlama çabasının bir parçası olarak, SPARK otizm araştırma çalışmasından 35.000 katılımcı da dahil olmak üzere, otizmli yaklaşık 43.000 kişinin DNA’sını analiz etti.
Bu şimdiye kadarki en büyük otizm kohortu, araştırmacıların, kalıtsal varyantlar yoluyla otizme katkıda bulunma eğiliminde olan bir grup yeni “orta etkili” gen tanımlamasına izin verdi.
Otizmin kalıtsal olduğu yaygın olarak bilinir, ancak önceki çalışmalar öncelikle otizm genlerini de novo varyantları (DNV) -gebe kalmadan önce germ hücrelerinde kendiliğinden meydana gelen varyantlar- kalıtsal olmayan otizm genlerini tanımlamıştır. Bu varyantların çoğu, diğer nörogelişimsel bozukluklarda (NDD’ler) de rol oynar.
Otizmle ilişkili bu türün çoğu genetik varyantı, ortaya çıktıklarında bu bireylerde beyin üzerinde derin etkilere sahiptir. Bununla birlikte, otizmli bireylerin sadece yüzde 20’si bu tür bir genetik varyanta sahiptir.
SPARK’ın baş yazarı Pamela Feliciano, “Uzun yıllardır, ikiz çalışmalarından otizme yol açan kalıtsal genetik varyantların olması gerektiğini biliyorduk, ancak şimdiye kadar bireysel genleri sistematik olarak tanımlayamadık” dedi. Bilimsel yönetmen.
“Artık otizm spektrumunun farklı bir bölümünü açıklamaya başlayan kalıtsal varyantları içerebilen otizmle ilişkili bir grup gen tanımladık.”
Otizm genlerinin tam spektrumunu daha iyi anlamak için araştırmacılar, biyolojik ebeveynlerinden biri veya her ikisi ile birlikte 19.843 otizmli katılımcıyı analiz ettiler ve otizmli kişilerin kabaca yüzde 20’sinin işlevi etkileyen de novo genetik varyantlara sahip olduğunu buldular. ilişkili genin
Bu genetik katkının yaklaşık yüzde 70’i, bilinen otizm veya nörogelişimsel bozukluk genlerine atfedilebilir. Bununla birlikte, bu, de novo varyantların çoğundan otizmle ilişkili bilinen genlerin sorumlu olmasına rağmen, hala tanımlanması gereken başka genler olduğu anlamına gelir.
Araştırmacılar daha sonra genel popülasyondan otizmli 22.764 kişi ve otizmsiz 236.000 kişi daha ekledi. Bu meta-analizde, otizme katkısı büyük ölçüde bilişsel farklılıklar veya otizme sahip olmayan ebeveynler tarafından aktarılan nadir kalıtsal işlev kaybı (LOF) varyantları tarafından yönlendirilen 60 otizm geni tanımladılar. Bu genlerden beşi daha önce nörogelişimsel koşullarla ilişkilendirilmemiştir.
Bu “orta etkili” genlerde kalıtsal varyantlar taşıyan otizmli bireylerin, CHD8 ve SCN2A gibi köklü otizm genlerinde LOF varyantları taşıyan otizmli kişilere göre bilişsel farklılıklara sahip olma olasılığı daha düşüktür.
“Çalışmamızda bu genetik varyantları aktaran ebeveynlerin çoğunda bilişsel farklılıklar veya otizm yok, ancak bu genlerin otizmle ilişkili olduğunu biliyoruz çünkü bu varyantların otizmli çocuklar tarafından daha sık kalıtsal olduğunu görüyoruz.
“Bu kalıtsal genetik varyantlara sahip otizmli kişilerin, de novo genetik varyantları olan insanlar kadar nöbet ve bilişsel farklılıklara sahip olmadıklarını varsaydık. Şimdiye kadar verilerimiz güçlü bir şekilde destekliyor[s] bu hipotez,” dedi Dr. Feliciano.
SPARK grubunun erişimi
Ayrıca yayınlanan ikinci bir çalışma Doğa GenetiğiSimons Foundation Otizm Araştırma Girişimi (SFARI) ve Otizm Sıralama Konsorsiyumu (ASC) tarafından desteklenen bir araştırma ekibi tarafından yönetilen “Nadir kodlama varyasyonu, otizmin genetik mimarisi ve fenotipik bağlamı hakkında fikir veriyor”, genetik veriler üzerinde analizler gerçekleştirdi. Otizmli 20.627 kişi, esas olarak SPARK’tan elde edilen yeni genetik verilerle.
Ekip, ekzom dizilemesinden DNA kazanç ve kayıplarını veya kopya numarası varyantlarını (CNV’ler) keşfetmek için yeni yöntemler ve bu CNV’lerden gelen verileri diğer de novo ve nadir kalıtsal varyant sınıfları ile entegre etmek için yöntemler geliştirdi ve bunlarla ilişkili 72 gen tanımladı. otizm. Çoğu kanıt, de novo varyantlardan geldi ve nadir kalıtsal varyantlardan daha küçük ama önemli katkılar sağladı.
Araştırmacılar daha sonra otizm çalışmalarından elde edilen verileri, çocuğa gelişimsel gecikme ve/veya diğer nörogelişimsel koşullar teşhisi konan 31.000 aileden oluşan geniş bir veri seti ile birleştirdi.
Bu analizler, bu çeşitli nörogelişimsel sonuçlarla ilişkili 373 gen keşfetti ve ekibin, diğer nörogelişimsel koşullardan ziyade otizmle daha fazla ilişkili genleri tanımlamasına izin verdi ve bunun tersi de oldu.
Ağırlıklı olarak gelişimsel gecikme ile ilişkili genlerin erken nöronal gelişimde önemli olma eğiliminde olduğunu, oysa otizm genlerinin daha olgun nöronlarda rol oynama eğiliminde olduğunu bulmuşlardır.
Ayrıca bakınız
Çalışmanın kıdemli yazarı Michael Talkowski, Ph.D., Massachusetts General Hospital Genomik Tıp Merkezi direktörü ve Broad Institute üyesi, “SPARK, ASC ve diğer kaynaklardan elde edilen veri toplama ölçeğinin yanı sıra yeni geliştirilen yöntemler olarak – bu veri kümeleri arasında sürekli bir nörogelişimsel değişkenliğe katkıda bulunan çeşitli genetik varyant sınıflarının göreceli katkısını keşfetmemize izin verdi.
“Bu analizler, otizmde daha yüksek mutasyon oranlarına sahip genlerin daha olgun uyarıcı nöronlarda biraz daha fazla zenginleşme göstermesine rağmen, tanımlanan genlerin çoğunun beyin gelişiminde çok erken bir rol oynadığını ileri sürdü.
“Bu bulgulardan yola çıkarak nörogelişimle ilgili pek çok yeni gen ve içgörü var ve tüm bu keşifler ancak [the] SPARK ve diğer çalışmaların alana sağladığı zengin veriler.”
Son olarak, yakın tarihli bir sayısında yer alan diğer iki çalışma (Antaki ve diğerleri, 2022, Warrier ve diğerleri, 2022). Doğa Genetiği SPARK veri kümelerini analiz etti.
Bu iki çalışma, de novo mutasyonlar, kalıtsal nadir varyantlar, ortak poligenik varyantlar ve cinsiyet dahil olmak üzere çoklu genetik faktörlerin ASD’ye katkılarını belirlemek için ASC ve SPARK bütün genomlarını, ekzomlarını ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) genotiplerini kullandı.
Antaki ve ark. Genetik katkıda bulunanların farklı biçimlerinin farklı OSB semptomları ile ilişkili olduğunu ve otizm spektrumundaki bireylerin çok çeşitli klinik sunumlarının, taşıdıkları genetik faktörlerin kombinasyonlarıyla açıklanabileceğini buldu.
Antaki ayrıca, OSB’ye genetik katkıda bulunanların, ebeveynler ve tipik olarak gelişen kardeşler de dahil olmak üzere tüm aile üyelerindeki davranışları etkilediğini buldu.
UCSD’de psikiyatri ve hücresel ve moleküler tıp profesörü ve Antaki ve arkadaşlarının kıdemli yazarı Jonathan Sebat, Ph.D., “OSB’deki semptom şiddeti spektrumu, bir genetik etki spektrumuna bağlanabilir. Otizm için tanı kriterlerini karşılayan kişiler, otizm için en fazla genetik faktöre sahip olabilir, ancak bu tür faktörler hepimizde değişen derecelerde mevcuttur. Hepimiz bir süreklilik üzerinde bir yerdeyiz.”
Dört makale birlikte, otizmin genetik temeline dair yeni bakış açıları sağlıyor; bu, özellikleri o kadar çeşitli ki nörobiyolojik temelini anlamak zor oldu.
Araştırmacılar, otizmin altında yatan beyin molekülleri ve yollarının tam resmini henüz tanımlamamış olsalar da, bu yeni çalışmalar, bu karmaşık ve yaygın durumun daha iyi anlaşılmasına yol açacaktır.
Bu genetik ve otizm araştırma haberleri hakkında
Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/autism-genetics-21264/