13.8: Yanlış Eşleşme Tamiri
Genel bakış
Organizmalar DNA replikasyonu sırasında oluşan nükleotid uyuşmazlıklarını tespit etme ve düzeltme yeteneğine sahiptirler. Bu karmaşık süreç, yeni iplikçik lerin tanımlanmasını ve hatalı bazların doğru nükleotitlerle değiştirilmesini gerektirir. Uyumsuzluk onarımı hem prokaryotlarda hem de ökaryotlarda birçok protein tarafından koordine edilir.
Mutasyonprotein Ailesi DNA Uyuşmazlığı Onarımında Önemli Bir Rol Oynuyor
İnsan genomu hücre başına 3 milyardan fazla baz çifti DNA'ya sahiptir. Hücre bölünmesinden önce, bu büyük miktarda ki genetik bilginin çoğaltılması gerekir. DNA polimerazın ispat lama yeteneğine rağmen, yaklaşık her 1 milyon baz çiftinde bir kopyalama hatası oluşur. Bir hata türü nükleotidlerin uyumsuzluğudur, örneğin, A'nın G veya T ile C ile eşleşmesi. Bu tür uyuşmazlıklar Mutator protein ailesi tarafından tespit edilir ve onarılır. Bu proteinler ilk olarak Escherichia coli (E. coli)bakterilerinde tanımlanmıştır, ancak homologlar prokaryotlar ve ökaryotlar arasında görünür.
Mutator S (MutS) uyuşmazlığı tanımlayarak ve uyumsuzluk için bağlama tarafından uyumsuzluk onarım (MMR) başlatır. Daha sonra, MutL hangi ipliği yeni kopya olarak tanımlar. Şablon iplikçiğinin bozulmadan kalması gerekirken yalnızca yeni iplikçik sabitleme gerektirir. Moleküler makineler yeni sentezlenen DNA iplikçiğini nasıl tanımlayabilir?
DNA'nın Yeni Sentezlenen İplikleri Şablon İpliklerinden Farklıdır
Birçok organizmada, yeni iplikçiğin sitozin ve adenin bazları replikasyondan bir süre sonra metil grubu alırlar. Bu nedenle Mut proteinleri henüz metillenmiş olmayan dizileri tanıyarak yeni iplikçikleri tanımlarlar. Ayrıca ökaryotlarda yeni sentezlenen iplikçik, DNA çentikleri olarak da adlandırılan küçük kırılmalara sahip olma olasılığı daha yüksektir. MMR proteinleri böylece çentikli iplikçik belirlemek ve onarım için hedef.
Yeni iplikçik tespit inden sonra, nükleaz enzimleri etkilenen bölgeyi keser ve yanlış nükleotitleri boşaltırlar. Daha sonra, DNA polimeraz doğru nükleotitleri doldurur ve DNA ligaz DNA'nın şeker-fosfat omurgasını mühürler ve bu da uyumsuzluk onarım işlemini tamamlar.
Uyumsuzluk Onarım Mekanizmasındaki Bozukluklar Kansere Neden Olabilir
MutS'ın insan homologu Mutator S homolog 2 (MSH2) olarak adlandırılır. MSH2 fonksiyonu tehlikeye girerse, genom daki nokta mutasyonları ve frameshift mutasyonları düzgün bir şekilde onarılamaz. Sonuç olarak, böyle bir tehlikeye MSH2 tek bir kopyasını taşıyan insanlar kansere yakalanma olasılığı daha yüksektir.
Onarılmamış Mutasyonlar Yakıt Adaptasyonu
MMR bir uyumsuzluk cevapsız olsaydı en iyisi olur muydu? Düşük mutasyon oranları bile bir organizma için sorun yaratabilir. Ancak, mutasyonlar da bir popülasyonda genetik varyasyon katkıda bulunur. Örneğin, bir bakteride izin verilen bir uyumsuzluk onarım sistemi, şans eseri, antibiyotik direnci veren bir genin mutasyonuna yol açabilir, böylece antibiyotiklere maruz kaldığında bakteri sağkalım ve üreme şansını artırır. Bu bakteri nüfusu için harika bir haber, ama bulaşıcı hastalıklarla mücadele için antibiyotik güveniyor insanlar için kötü haber.
Aslında, Staphylococcus aureus suşları giderek çoklu ilaç direnci kazanmak, birkaç veya hiç antibiyotik bir hastada bu bakterinin yayılmasını önleyebilir anlamına gelir. Çoklu ilaca dirençli bakterilerin enfeksiyonları insanlarda yüksek mortalite oranı ile ilişkilidir. Çiftlik hayvanı üretiminde antibiyotiklerin yaygın kullanımı ve antibiyotiklerin uygunsuz şekilde kısalması, çok ilaca dirençli bakterilerin ortaya çıkmasına katkıda bulunmaktadır.