hGH yani insan büyüme hormonu(DOI: 10.2210/pdb1HGU/pdb) ile ilgili çalışmalar 100 yıldan biraz daha eskidir. İlk olarak boy uzunlaması üzerindeki büyümeye dramatik etkisiyle tanımlanan büyüme hormonunun artık protein, lipid ve karbonhidrat metabolizması üzerinde genelleştirilmiş etkileri olduğu artık bilinmektedir. İnsan fizyolojisinde büyüme hormonu için ek rollerin uyku araştırma ve üreme alanlarında keşfedilmesi muhtemeldir. Ayrıca, büyüme hormonunun bağışıklık fonksiyonunun, zihinsel sağlığın ve yaşlanma sürecinin düzenlenmesinde de rol oynayabileceğine dair bazı göstergeler vardır.
Büyüme hormonu salgılayan faktörün hipotalamik salınımı, büyüme hormonu salgılanmasını teşvik eder. hGH vücut büyümesini uyarır; IGF-1 sekresyonunu arttırır; lipidlerin parçalanmasını uyarır; karbonhidrat ve lipit metabolizması üzerinde insülin ile ilişkili konular da etkisi kayda değerdir. Genel olarak, hGH, vücutta büyüyebilen hemen hemen her dokuda büyümeye neden olur.
Rekombinant DNA teknolojisi, insan kullanımı için pahalı olsa da bol ve güvenli bir büyüme hormonu kaynağı sağlamıştır. Bu teknoloji bilimin geldiği son noktanın bir göstergesi niteliğindedir denebilir, ancak büyüme hormonunun farmakolojik özellikleri zayıftır. Büyüme hormonu eksikliği olan çoğu birey, büyüme hormonu üretiminde birincil kusurdan ziyade bir salgılama eksikliğinden muzdariptir. Ancak büyüme hormonu salgılanmasının nöroendokrin düzenlemesine ilişkin anlayışımızdaki gelişmeler, endojen olarak sentezlenmiş salgılanmayı uyarmak için ilaçların kullanımının temelini oluşturmuştur. Bu, gelecekteki ilaç gelişimi için önemli bir alan olmayı vaat etmektedir.
İnsan Büyüme Hormonu Yapısı (hGH)
İnsan büyüme hormonunun (hGH) reseptörüne bağlanması, normal insan büyümesinin ve gelişiminin düzenlenmesi için gereklidir. Reseptörler ve hormon reseptör etkileşimi ilgili daha fazla bilgi için Testosteron ve Steroid Moleküller adlı yazıyı okuyabilirsiniz. Hormon ve reseptörünün hücre dışı alanı (hGHbp) arasındaki kompleksin 2.8 angstrom kristal yapısının incelenmesi(DOI: 10.2210/pdb2XDG/pdb), kompleksin iki reseptör molekülü başına bir büyüme hormonu molekülünden oluştuğunu gösterdi.
Hormon, alışılmadık bir topolojiye sahip dört sarmallı bir demettir. Bağlanma proteini, bazı açılardan immünoglobulin alanlarına benzer iki farklı alan içerir. Bu alanların göreceli oryantasyonu, immünoglobulin Fab fragmanlarında sabit ve değişken alanlar arasında bulunandan farklıdır. İnsan büyüme hormonu (hGH), somatotroplar adı verilen bir hormon sınıfına aittir. hGH, tek bir zincir halinde derlenen 191 amino asitten oluşur. Protein-protein etkileşimi haricinde ligand-protein etkileşimine en iyi örnekler Testosteron ve Steroid Moleküller ve Tamoksifen Sitrat adlı yazılarda anlatılmaktadır. Bu yazılar hem ligand-reseptör etkileşimini hem reseptörün inhibe edilme süreçlerini ayrıntısı ile almaktadır.
Her iki hGHbp alanı, insan büyüme hormonu (hGH) bağlanmasına katılan kalıntılara katkıda bulunur. Komplekste her iki reseptör, hGH üzerindeki iki bağlanma bölgesinin yapısal benzerliğe sahiptir. Ancak hormonla etkileşime girmek için esasen aynı kalıntıları kullanır. Genel olarak, hormon-reseptör arayüzleri, önceki mutasyonel analizlerle belirlenenlerle eşleşir. Hormon reseptör arayüzlerine ek olarak, reseptörlerin karboksil terminal alanları arasında önemli bir temas yüzeyi de vardır. Temas alanlarının göreceli kapsamları, sinyal transdüksiyonu için önemli olabilecek sıralı bir dimerizasyon mekanizmasını destekler.
Büyüme Hormonu Nasıl Salgılanır? Nasıl Etki Gösterir?
Ön hipofizin birçok hormonu, etkiyi esas olarak diğer büyük endokrin bezleri üzerinde uygulayarak vücudu dolaylı olarak uyarır ve bu bezlerin amaçlanan mesajı hedef dokuya taşıyan hormonları salmasına neden olur. Büyüme hormonu, vücudun hemen hemen tüm dokularını doğrudan uyaran ön hipofizin bir hormonu olduğu için benzersizdir.
Büyüme hormonu(hGH) etkisini aydınlatmak için yapılan bir deneyde, aynı standartlarda olan on fare seçildi. Beş sıçana günlük büyüme hormonu enjeksiyonları yapılırken diğer beş sıçana kontrol yapıldı. Deneysel popülasyonun yaşam süresi boyunca vücut ağırlığının artmasıyla kanıtlanan hızlanmış büyüme görüldü. Vücut kitle indeksi (BMI) ölçümleri, erken evrelerde doku büyümesinin eşit oranda hızlandığını ortaya koydu. Bununla birlikte, cinsel olgunluk yaşına ulaştıktan sonra, yumuşak dokuda büyüme devam etti, ancak yoğun kemik büyümesinde belirgin bir düşüş görüldü. Bu fenomen, uzun kemiklerin epifiz plakalarının kapanmasıyla açıklanabilir.
Büyüme Hormonu Eksikliği
İnsan büyüme hormonu eksikliği genetik olarak ve hipofiz bezi ameliyatlarından sonra ortaya çıkabilen bir durumdur. Bu durum hem yetişkin bireylerde hem de çocuklarda büyük bir sorun teşkil eder. Çocuklarda büyüme ve gelişmenin durması(olmaması, geç başlaması gibi) bu durumun en istenmeyen örneklerinden bazılarıdır. Büyüme ve gelişme çağındaki çocuklarda insan büyüme hormonu(hGH) eksikliği büyümeyinin, hücre çoğalmasının ve hücre yenilenmesinin olmaması veya istenen seviyenin altında olmasına yok açar.
Yetişkin Bireylerde İnsan Büyüme Hormonu(hGH) Eksikliği
Plasebo kontrollü bir çalışmada, büyüme hormonu eksikliği olan 24 yetişkinde altı aylık büyüme hormonu replasmanının etkilerini inceledik. Hastaların çoğu, hipofiz tümörlerine yönelik tedavinin bir sonucu olarak yetişkinlik döneminde büyüme hormonu eksikliğine sahipti ve hepsi uygun tiroid, adrenal ve gonadal hormon replasmanı alıyordu. Günlük rekombinant insan büyüme hormonu (rhGH) dozu, yatmadan önce deri altından verilen vücut ağırlığının kilogramı başına 0.07 U idi.
İnsülin benzeri büyüme faktörü I‘in ortalama (± SE) plazma konsantrasyonu rhGH tedavisi sırasında litre başına 0.41 ± 0.05’ten 1.53 ± 0.16 U‘ya yükselmiştir. RhGH ile tedavinin vücut ağırlığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Büyüme hormonu ile tedavi edilen grupta ortalama yağsız vücut kütlesi 5.5 ± 1.1 kg (P <0.0001) artmış ve yağ kütlesi 5.7 ± 0.9 kg (P <0.0001) azalmıştır; plasebo grubunda önemli ölçüde değişmedi. Başlangıç seviyesinde ve bir ve altı aylık hGH uygulamasından sonra ölçülen bazal metabolik hız önemli ölçüde arttı; ilgili değerler günlük yağsız vücut kütlesinin kilogramı başına 32,4 ± 1,4, 37,2 ± 2,2 ve 34,4 ± 1,6 kcal idi (her iki karşılaştırma için P <0,001). RhGH ile tedavi edilen grupta açlık plazma kolesterol seviyeleri plasebo grubuna göre daha düşüktü (P <0.05), oysa plazma trigliserit değerleri çalışma boyunca iki grupta benzerdi. Çalışma ile ilgili daha fazla bilgi için: The Effects of Treatment with Recombinant Human Growth Hormone on Body Composition and Metabolism in Adults with Growth Hormone Deficiency
Rekombinant DNA Teknolojisi İle İnsan Büyüme Hormonu(hGH)
Son zamanlara kadar, yetişkinlikte hGH eksikliğinin fizyolojik önemi ve olası tedavisi hakkında çok az bilimsel araştırma yapılmıştır. Bunun nedeni, hayvan kaynaklı (örn. sığır veya domuz) insan büyüme hormonu(hGH)‘nin insanlarda etkin olmaması ve insan kadavra GH’nin sınırlı tedarikinin hGH eksikliği olan çocukların tedavisi için eksojen GH kullanımını kısıtlamasıydı. Rekombinant insan büyüme hormonu (rhGH) mevcudiyeti, hGH uygulaması için daha geniş endikasyonların araştırılmasında bilimsel ve klinik ilginin yenilenmesine yol açmıştır. Artık, büyüme hormonu eksikliğinin panhipopituitarizmi olan erişkinlerde olumsuz metabolik etkiler yaratabileceği ve bu etkilerin rhGH ile tedavi ile geri döndürülebileceği veya zayıflatılabileceği kabul edilmektedir.
Son zamanlarda, ilerleyen yaşla birlikte, klinik hipofiz patolojisi kanıtı olmayan kadın ve erkeklerin artan oranının, hGH sekresyonunda ve insülin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I) serum seviyelerinde düşüşler gösterdiği de ortaya çıkmıştır. GH eksikliği ve normal yaşlanmanın her ikisi de protein sentezinde ve yağsız vücut ve kemik kütlesinin yüzdesinde azalmalarla ve vücut yağ yüzdesindeki artışlarla ilişkili olduğundan, insan büyüme hormonu(hGH) salgısının azalması ve IGF- I seviyeleri, en azından kısmen, yaşlanmanın yukarıdaki etkilerinden biri veya daha fazlasını açıklayabilir ve bazı yaşlı insanlar rhGH ile tedaviden fayda görebilir.
Bu bağlamda, son zamanlarda yapılan birkaç çalışmada, birkaç haftadan 6 aya kadar değişen sürelerde rekombinant insan büyüme hormonu(rhGH) uygulaması, düşük IGF’li yaşlı kişilerde nitrojen dengesinde iyileşmeler, yağsız vücut kütlesinde artış ve vücut yağ yüzdesinde azalma ile sonuçlanmıştır.
İnsan Büyüme Hormonu ve İleri Yaşlar
Orta ve geç yetişkinlikte tüm insanlar vücut kompozisyonunda bir dizi ilerleyici değişiklik yaşar. Yağsız vücut kütlesi küçülür ve yağ dokusu kütlesi genişler. Yağsız vücut kütlesindeki, iskelet kası, karaciğer, böbrek, dalak, deri ve kemikteki atrofik süreçleri yansıtır.
Bu yapısal değişiklikler yaşlanmanın kaçınılmaz sonuçları olarak kabul edilmiştir. Ancak yakın zamanda, geç yetişkinlikte büyüme hormonunun bu tür değişikliklere katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür. Bu öneri iki kanıta dayanmaktadır. İlk olarak, yaklaşık 30 yaşından sonra, hipofiz bezi tarafından büyüme hormonu salgılanması düşme eğilimindedir. Büyüme hormonu(hGH), çoğunlukla uykunun erken saatlerinde olmak üzere salgılandığından kandaki derişimini ölçmek zordur. -doğrudan maddenin salgılanması yerine dolaylı olarak insan büyüme hormonu salgılanması söz konusudur.
hGH Düzeylerinin Analizi
Büyümeye yanıt olarak karaciğer ve belki de diğer dokular tarafından üretilen ve salınan insülin benzeri büyüme faktörü I‘in (IGF-I, somatomedin C olarak da bilinir) plazma konsantrasyonu ölçülerek büyüme hormonu derişimi analiz edilir. Plazma IGF-I konsantrasyonunda çok az günlük değişim vardır ve bu nedenle bunun ölçümleri, büyüme hormonu salgılanmasının uygun bir göstergesidir. Plazma IFG-I konsantrasyonları, sağlıklı yetişkinlerde ilerleyen yaşla birlikte düşer. Daha az 20 ila 40 yaş arasındaki sağlıklı erkeklerin yüzde 5’inden fazlasının plazma IGF-1 değerleri litrede 350 U’dan azdır, ancak değerler 60 yaşın üzerindeki sağlıklı erkeklerin yüzde 30’unda bu rakamın altındadır.
İnsan Büyüme Hormonun Eksikliği ve Etkileri
Benzer şekilde, büyüme hormonunun(hGH) gece atımları yaş ilerledikçe küçülür veya kaybolur. IGF-I plazma konsantrasyonu, yaşlı erişkinlerde litrede 350 U’nun altına düşerse, şu anda mevcut radyoimmünoassay yöntemleriyle kendiliğinden dolaşan büyüme hormonu atımları tespit edilemez. Her iki hormonun plazma konsantrasyonlarında eşzamanlı düşüş, bu görüşünü desteklemektedir. IGF-I’de azalış büyüme hormonu salgılanmasından kaynaklanır.
Büyüme Hormonu Tedavisi
Büyüme hormonu salgısının azalmasına sadece plazma IGF-I konsantrasyonunda bir düşüş göstermez. Aynı zamanda zayıf vücut kütlesinin atrofisi ve kütlenin genişlemesi eşlik eder. Büyüme hormonu eksikliğinden kaynaklanan vücut kompozisyonundaki bu değişiklikler gözlenir. Kemirgenler, çocuk ve 20 ila 50 yaşlarındaki yetişkinlerde yapılan deneylerde gösterildiği gibi, hormonun replasman dozları ile tersine çevrilebilir.
Eksiklik ve Tespitler
Bu bulgular, zayıf vücut kitlesi ve bileşen organlarının atrofisinin ve yaşlıların karakteristiği olan yağ dokusu kütlesinin genişlemesinin en azından kısmen büyüme hormonu salgısının azalmasından kaynaklandığını göstermektedir. Öyleyse, vücut kompozisyonundaki ilgili değişiklikler, şimdi biyosentetik bir ürün olarak kolayca bulunabilen rekombinant insan büyüme hormonunun(hGH) uygulanmasıyla kısmen düzeltilebilir olmalıdır.
İlerleyen yaşla birlikte büyüme hormonu-insülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I) ekseninin azalan aktivitesi, yağsız vücut kütlesinin azalmasına ve yaşlanma ile oluşan yağ dokusu kütlesinin artmasına katkıda bulunabilir.
İnsan Büyüme Hormonu(hGH) ve Klinik Çalışmalar
Yapılan bir çalışmada hipotezi test etmek için, altı aylık bir başlangıç döneminde ve bunu takip eden altı aylık bir tedavi döneminde plazma IGF-I konsantrasyonları litre başına 350 U’dan az olan 61 ila 81 yaşları arasında 21 sağlıklı erkek üzerinde çalışıldığı rapor edilmiştir. Tedavi süresi boyunca, 12 erkek (grup 1) haftada üç kez deri altından vücut ağırlığının kilogramı başına yaklaşık 0.03 mg rekombinant insan büyüme hormonu aldı ve 9 erkek (grup 2) tedavi görmedi. Plazma IGF-I seviyeleri aylık olarak ölçüldü.
Her dönemin sonunda, dokuz bölgede zayıf vücut kütlesi, yağ dokusu kütlesi, deri kalınlığı (epidermis artı dermis) ve kemik yoğunluğu ölçüldü. Grup 1’de ortalama plazma IGF-I seviyesi tedavi sırasında litre başına 500 ila 1500 U gibi geniş bir aralıkta yükselmiştir. Grup 2’de ise litre başına 350 U’nun altında kaldı.
Grup 1’de altı ay boyunca insan büyüme hormonu uygulamasına, yağsız vücut kütlesinde yüzde 8,8’lik bir artış, yağ dokusu kütlesinde yüzde 14,4’lük bir azalma ve ortalama lomber vertebral kemik yoğunluğunda yüzde 1,6’lık bir artış eşlik etti. (P <0,05 inç her örnek). Deri kalınlığı yüzde 7,1 arttı (P = 0,07). Yarıçapın veya proksimal femurun kemik yoğunluğunda önemli bir değişiklik yoktu. Grup 2’de tedavi sırasında yağsız vücut kütlesi, yağ dokusu kütlesi, deri kalınlığı veya kemik yoğunluğunda önemli bir değişiklik yoktu.
Yetişkin Bireylerde Büyüme Hormonu – Sonuç
Büyüme hormonu salgısının azalması, kısmen yağsız vücut kütlesinin azalmasından, yağ dokusu kütlesinin genişlemesinden ve yaşlılıkta ortaya çıkan cildin incelmesinden sorumludur.
Akromegali – Büyüme Hormonun Fazla Olması
Hipofiz tümörleri, birincil kafa içi neoplazilerinin yaklaşık% 15’ini oluşturur. Hormon salgılayan hipofiz hücrelerinin çoğalması, bir dizi endokrin semptomlara neden olabilir. Hipofiz somatotrof hücrelerinden kaynaklanan tümörler, anormal büyüme hormonu salgılanmasına ve akromegalinin ayırt edici özelliklerine yol açar.
Akromegali ve insan büyüme hormonu salgılanmasının zamana göre değişimi. Görüldüğü gibi akromegali hastalığında büyüme hormonu salınımı her zaman üst seviyelerde kalmaktadır. Normal bir büyüme hormonu salınımı ile akromegali hastası bir insanın büyüme hormonu salınımını kıyaslarsak hastalığın nasıl geliştiği ve nedeni açıkça ortadadır. Normal bir insanın büyüme hormonu salgılaması özellikle gece saatlerindedir. Özellikle uykunun ilk evrelerinde büyüme hormonu salgılanması artmaktadır. Akromegali hastalarında ise bu durum günün her saati insan büyüme hormonu(hGH) ‘nun yüksek seviyelerde salgılanması ile kendini göstermektedir.
Akromegali Belirtileri ve Tedavi
1963’ten itibaren 20 yıllık bir dönem boyunca görülen 256 akromegali / devlik vakasından oluşan kişisel bir dizi veri litaratürde bulunmaktadır(ACROMEGALY). Durumun sinsi doğası, genellikle bir doktor tarafından hastayı ilgisiz bir sorun için görürken yapılan tanıda gecikmeye neden olabilir. Genellikle tanı konulmasına yol açan diğer özellikler baş ağrısı, görünümde değişiklik, karpal tünel sendromu, amenore ve diyabettir. Hipofiz tümörünün radyolojik görünümünü derecelendirmek için Hardy sistemi adıverilen analiz methodu kullanılabilir. Daha genç yaşta ve yüksek hGH seviyelerine sahip hastalarda görülme eğilimindeydi. Çeşitli semptomların ve klinik özelliklerin ortaya çıkması ve hGH seviyesinin normale düşürülmesinden kaynaklanan değişiklikler mümkündür.
Hipertansiyon insidansı artar ve başarılı tedavinin ardından kan basıncı düşebilir. Üst ve alt solunum yolu üzerindeki etkilerin yanı sıra uyku apnesi ve anesteziyle ilişkili problemler de rapor edilmektedir. Deri belirtileri arasında terleme, pigmentli deri etiketleri, akantozis nigricans ve cutis verticis gyrata vardı. İskelet sisteminde özellikle kalçada kifoskolyoz ve osteoartrit görülme sıklığı bildirilmektedir.
İnsan büyüme hormonu(hGH) ile ilgili yapılan klinik çalışmalardan bazılarında: Akromegali tedavi edildiğinde çoğu vakada diabetes mellitus kaybolmaktadır. Ancak kadınlarda değil, kolloid nodüler guatr insidansı orta yaşlı kadınlarda artmıştır. Akromegali hastalarında hiperkalsemi mevcut olabilmektedir, ancak nedeni belirlenememektedir. Genç kadınlarda yaygın olarak görülen amenore görülme sıklığı vardır, her zaman hiperprolaktinemi ile ilişkili olmaya bilir ve sıklıkla akromegalinin başarılı tedavisine yanıt verilmektedir. Akromegalinin hirsutizm ve galaktore ile ilişkisi doğrulanmıştır. Erkeklerde iktidarsızlık ve libido kaybı insidansı tartışılmaktadır: Akromegali iyileştirilenlerin bir kısmında kaybedilen güç geri döndü, ancak depresyon meydana geldi ve psikojenik iktidarsızlık olduğuna inanılan şey devam etti. Prolaktin düzeyi ölçülen 151 aktif akromegali hastasının 49’unda hiperprolaktinemi saptandı. Bu çalışma ile ilgili daha çok veri için: ACROMEGALY makalesini inceleyebilirsiniz.