13 Ağustos 2021'de FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi), von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı ilişkili ve acil cerrahi gerektirmeyen renal hücreli karsinomu, merkezi sinir sistemi hemanjiyoblastomları veya pankreas nöroendokrin tümörleri (pNET) olan yetişkin hastalar için hipoksi ile indüklenebilir bir faktör inhibitörü olan belzutifan (Welireg, Merck) adlı oral ilacı onayladı.
Von Hippel-Lindau hastalığı nedir?
Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı, birden fazla organda ortaya çıkan tümörlerle ilişkili kalıtsal bir sendromdur. VHL ile ilgili en yaygın tümörler, beyin, omurilik ve retinanın kan damarı tümörleri olan hemanjiyoblastomları ve böbrek tümörlerini içerir. Retinal tümörler, zamanında tedavi edilmediği takdirde körlüğe yol açabilen retinal anjiyomlar olarak da adlandırılır. VHL'li kişilerde, en sık görülen böbrek kanseri türü olan berrak hücreli renal hücreli karsinom ve pankreas nöroendokrin tümörü olarak bilinen pankreasta bir tümör türü geliştirme riski yüksektir. Bu kişilerde böbrek üstü bezi veya feokromasitoma da gelişebilir.
VHL neden olur?
VHL kalıtsal geçişli genetik bir durumdur. Bu, belirli tipte tümörlerin ve VHL'nin diğer özelliklerinin gelişme riskinin nesilden nesile aktarılabileceği anlamına gelir. VHL molekülü ile ilişkili gen de VHL olarak adlandırılır. VHL geninde bir delesyon veya mutasyonun (değişiklik) kalıtsal olarak alınması, bir kişinin, yukarıda açıklanan VHL'nin farklı belirtilerinden herhangi birini geliştirme riskini artırır. VHL sendromu olan hemen hemen herkesin tanımlanabilir bir VHL genetik mutasyonu vardır.
VHL nasıl kalıtılır?
Normalde her hücrede her genin 2 kopyası vardır: 1 anneden ve 1 babadan miras. VHL, değiştirilmiş genin 1 kopyasının kalıtsal olarak alınmasının muhtemelen genin ikinci (normal) kopyasının mutasyonuyla sonuçlanacağı otozomal baskın bir kalıtım modelini takip eder. Bu, bireyi kanser geliştirme riskine sokar.
Gen mutasyonu olan bir ebeveyn, normal genlerinin bir kopyasını veya mutasyonlu genin bir kopyasını çocuğuna aktarabilir. Bu nedenle, mutasyona sahip bir ebeveyni olan bir çocuğun bu mutasyonu kalıtım yoluyla alma olasılığı %50'dir. Mutasyona sahip bir kişinin erkek kardeşi, kız kardeşi veya ebeveyni de aynı mutasyona sahip olma şansı %50'ye sahiptir. VHL'li bireylerin %10 kadarında aile öyküsü yoktur. Bu, bu bireylerin bir de novo mutasyona sahip oldukları ve ailelerinde bu genetik değişime sahip ilk kişiler oldukları anlamına gelir.
FDA onayı alan ilk hipoksi ile indüklenebilir faktör inhibitörü
Hipoksi ile indüklenebilir faktör 2 alfa (HIF-2α) inhibitörü olan belzutifan, tümörleri besleyen yeni kan damarlarının büyümesini engelleyen anti-anjiyojenik bir ajandır.
2019 Nobel Tıp Ödülü'nün yansımaları
2019 Nobel Tıp Ödülü, hücrelerin oksijen varlığını nasıl hissettikleri ve hipoksiye (oksijen azlığına) nasıl adapte olduklarına dair çalışmalara verilmişti. Tümörlerin de hızlı bir şekilde büyümeleri için, hipoksiye adapte olacak hücresel mekanizmaları iyi bir şekilde kullanmaları gerekir. İşte bu fikirle, tümör hücrelerinin hipoksiye adapte olma mekanizlarını hedef alan ilaçların kanser tedavisinde etkili olabileceği fikri doğdu ve bu konuda ilaç geliştirme çalışmaları başladı.
Study 004 ile gene FDA onayı
Yeni, sınıfında bir ilk olan küçük molekül, HIF-2 alfa inhibitörü olan belzutifan (kod adı MK-6482), VHL ile ilişkili böbrek kanseri teşhisi konan ve bir VHL germline değişikliğine (kalıtsal mutasyon) dayanan ve böbrekte en az bir ölçülebilir tümörü olan 61 hastada açık etiketli bir klinik araştırma olan Study 004'te araştırılmıştır.
Kayıtlı hastalarda, santral siir sistemi hemanjiyoblastomları ve pankreatik nöroendokrin tümörler dahil olmak üzere VHL ile ilişkili diğer tümörler vardı. Hastalar, hastalık progresyonuna (ilerleme) veya kabul edilemez yan etkiye kadar günde bir kez 120 mg belzutifan aldı.
Sonuçlar
Birincil etkinlik sonlanım noktası, RECIST v1.1 kullanılarak bağımsız bir inceleme komitesi tarafından değerlendirildiği üzere, radyoloji değerlendirmesiyle ölçülen genel yanıt oranıdır. İlave etkililik sonlanım noktaları, yanıt süresini ve yanıta kadar geçen süreyi içermiştir.
- VHL ile ilişkili böbrek kanserli hastalarda %49'luk bir genel yanıt oranı (%95 GA:36, 62) bildirilmiştir.
- Yanıt veren VHL-böbrek kanserli tüm hastalar, tedavinin başlangıcından itibaren en az 18 ay boyunca takip edildi. Ortanca yanıt süresine ulaşılamadı; yanıt verenlerin %56'sının yanıt süresi ≥ 12 ay ve ortanca yanıta kadar geçen süre 8 aydır.
- VHL ile ilişkili diğer böbrek kanseri olmayan tümörleri olan hastalarda, ölçülebilir santral sinir sistemi hemanjiyoblastomları olan 24 hastanın genel yanıt oranı %63'e ve ölçülebilir pankreatik nöroendokrin tümörü 12 hastanın genel yanıt oranı %83 idi. Bu hastalar için ortanca yanıt süresine ulaşılamadı.
Yan etkiler
Belzutifan alan hastaların ≥ %20'sinde rapor edilen laboratuvar anormallikleri dahil en yaygın yan etkiler hemoglobin azalması, anemi, yorgunluk, kreatinin artışı, baş ağrısı, baş dönmesi, glikoz artışı ve mide bulantısıdır. Belzutifan kullanımından kaynaklanan anemi ve hipoksi şiddetli olabilir. Study 004'te, hastaların %90'ında anemi meydana geldi ve %7'sinde 3. derece anemi vardı. Hastalara klinik olarak gerekli ise kan transfüzyonu yapılmalıdır. Belzutifan ile tedavi edilen hastalarda anemi tedavisi için eritropoezi uyarıcı ajanların kullanılması önerilmez. Study 004'te, hastaların %1.6'sında hipoksi meydana geldi. Belzutifan bazı doğum kontrol ilaçlarını etkisiz hale getirebilir ve hamilelik sırasında belzutifan maruziyeti embriyo-fetal zarara neden olabilir.
Dozu
Önerilen belzutifan dozu, yemekle birlikte veya ayrı olarak günde bir kez ağızdan uygulanan 120 mg'dır.