iScience dergisinde yayınlanan bir çalışmada ekip, Alzheimer hastalığının temel özelliklerini simüle eden fare modellerinde ince epileptik aktivitenin anormal beyin iltihabını teşvik ettiğini gösteriyor. Bilim adamları, Alzheimer hastalığında bilinen çok sayıda oyuncunun, hastalıklı beyinlerde sıklıkla yanlış katlanmış ve kümelenmiş protein tau ve hastalık için genetik bir risk faktörü olan TREM2 de dahil olmak üzere, sinir sistemi ve bağışıklık sistemi arasındaki bu ilginç bağlantıya uyduğunu gösteriyor.
Gladstone Nörolojik Hastalıklar Enstitüsü müdürü ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı Lennart Mucke, “Bulgularımız, hem beyin ağlarında hem de bağışıklık işlevlerinde Alzheimer ile ilgili anormallikleri önlemenin ve tersine çevirmenin yollarını gösteriyor” diyor. "Bu müdahaleler hastalık semptomlarını azaltabilir ve hatta hastalığın seyrini değiştirmeye yardımcı olabilir."
Epileptik Aktivite ve Beyin İltihabını Bağlamak
Bilim adamları bir süredir Alzheimer hastalığının beyindeki kronik iltihaplanma ile ilişkili olduğunu biliyorlardı. Bu iltihabın itici gücü, hastalığın nöropatolojik bir özelliği olan “plaklar” şeklinde amiloid proteinlerinin birikmesi gibi görünüyor.
Yeni çalışmada, araştırmacılar, Alzheimer ile ilgili bir fare modelinde, konvülsif olmayan epileptik aktiviteyi, kronik beyin iltihabının bir başka kritik itici gücü olarak tanımladılar. Bu ince epileptik aktivite türü, Alzheimer hastalığı olan kişilerin önemli bir kısmında da görülür ve hastalarda daha hızlı bilişsel gerilemenin bir göstergesi olabilir.
Mucke'nin grubundaki bir bilim adamı ve makalenin baş yazarı olan Melanie Das, “Bu subklinik epileptik aktivitenin bilişsel gerilemeyi hızlandırmasının bir yolu, beyin iltihabını teşvik etmektir” diyor. "Hem epileptik aktiviteyi hem de beyin iltihabını baskılayan iki terapötik müdahale bulmaktan heyecan duyduk."
Fare modelinde, bilim adamları, nöronal hipereksitabiliteyi (aynı anda çok fazla nöronun ateşlenmesi) destekleyen protein tau'yu ortadan kaldırmak için genetik mühendisliği kullanarak her iki anormalliği de önlediler. Ayrıca, fareleri anti-epileptik ilaç levetirasetam ile tedavi ederek, sinir ağındaki ve bağışıklık hücrelerindeki değişiklikleri en azından kısmen tersine çevirebildiler.
Mucke'nin önceki çalışmasından ortaya çıkan yakın tarihli bir klinik levetirasetam denemesi, Alzheimer hastalığı ve subklinik epileptik aktivitesi olan hastalarda bilişsel faydalar ortaya çıkardı ve tau düşürücü terapötikler geliştirilmekte olup, ayrıca Mucke'nin laboratuvarındaki araştırmalara dayanmaktadır. Yeni çalışma, bu tedavilerin Alzheimer hastalığının erken evrelerindeki insanlar için ne kadar umut verici olabileceğini bir kez daha teyit ediyor.
Etkili Alzheimer Risk Geninin Yeni İşlevi
Enflamasyon hepsi aynı değildir; romatoid artrit gibi durumlarda olduğu gibi hastalığa neden olabilir veya örneğin bir kesikten sonra vücudun iyileşmesine yardımcı olabilir.
Joseph B. Martin Seçkin Nörobilim Profesörü ve UC San Francisco'da nöroloji profesörü olan Mucke, “Alzheimer hastalığının çok fazla kötü inflamasyona mı, iyi inflamasyonda başarısızlığa mı yoksa her ikisine birden mi neden olduğunu ayırt etmek önemlidir” diyor. “Beyindeki inflamatuar hücrelerin aktivasyonuna bakmak, aktivasyonun iyi mi yoksa kötü mü olduğunu hemen söylemez, bu yüzden daha fazla araştırmaya karar verdik.”
Mucke ve meslektaşları, fare beynindeki epileptik aktiviteyi azalttıklarında, en çok etkilenen inflamatuar faktörlerden birinin, beynin yerleşik bağışıklık hücreleri olan mikroglia tarafından üretilen TREM2 olduğunu keşfettiler. TREM2'nin genetik varyantlarına sahip kişilerin Alzheimer hastalığına yakalanma olasılığı normal TREM2'li kişilere göre iki ila dört kat daha fazladır, ancak bilim adamları hala bu molekülün sağlık ve hastalıkta oynadığı kesin rolleri deşifre etmeye çalışıyorlar.
Bilim adamları ilk olarak, amiloid plakları olan farelerin beyinlerinde TREM2'nin arttığını, ancak epileptik aktivitelerinin baskılanmasından sonra azaldığını gösterdi. Nedenini bulmak için, TREM2'nin farelerin epileptik aktiviteye neden olabilen bir ilacın düşük dozlarına duyarlılığını etkileyip etkilemediğini incelediler. Düşük TREM2 seviyelerine sahip fareler, bu ilaca yanıt olarak normal TREM2 seviyelerine sahip farelere göre daha fazla epileptik aktivite gösterdi; bu, TREM2'nin mikroglia'nın anormal nöronal aktiviteleri baskılamasına yardımcı olduğunu düşündürdü.
Das, "TREM2'nin bu rolü oldukça beklenmedikti ve beyindeki artan TREM2 seviyelerinin aslında faydalı bir amaca hizmet edebileceğini gösteriyor" diyor. "TREM2, öncelikle Alzheimer hastalığının plaklar ve yumaklar gibi patolojik özellikleriyle ilgili olarak incelenmiştir. Burada, bu molekülün sinir ağı fonksiyonlarını düzenlemede de rolü olduğunu bulduk.”
Mucke, "Alzheimer hastalığı riskini artıran TREM2'nin genetik varyantları işlevini bozuyor gibi görünüyor" diye ekliyor. "TREM2 düzgün çalışmıyorsa, bağışıklık hücrelerinin nöronal hipereksitabiliteyi bastırması daha zor olabilir, bu da Alzheimer hastalığının gelişimine katkıda bulunabilir ve bilişsel gerilemeyi hızlandırabilir."
Birkaç ilaç şirketi, öncelikle amiloid plaklarının çıkarılmasını arttırmak için TREM2'nin işlevini geliştirmek için antikorlar ve diğer bileşikler geliştirmektedir. Mucke'ye göre, bu tür tedaviler, Alzheimer hastalığı ve ilgili durumlarda anormal ağ aktivitesini bastırmaya da yardımcı olabilir.