İsa Yusuf Alptekin, 1926 yılında Batı Türkistan'a geçerek burada milli mücadele taraftarlarıyla irtibata geçerek,1931'de Hoca Niyaz tarafından başlatılan ayaklanma sırasında Doğu Türkistan'daki valilerin halka yaptıkları zulmü Çin hükümetine anlatarak, bu durumun önlenmesini, aksi takdirde ayaklanmanın yayılacağını, Rusya'nın işgalinin sözkonusu olacağını anlattı.
1936 yılında Çin Meclisi üyeliğine seçilen Alptekin, Mücadelesini daha çok siyasi alanda yoğunlaştırdı. Doğu Türkistan Hükümeti'nin başkanlığı Türkler'e verildiğinde hükümetin genel sekreterliğine getirilen Alptekin, bir yıldan fazla kaldığı bu görev esnasında, milliyetçi, anti-emparyalist ve anti-komünist politikalar sebebiyle, Rusya'nın ve Çin'in tepkilerini üzerine çekti.
1949'da Çin'in Doğu Türkistan'ı işgali ile birlikte o günkü Hindistan'ın Keşmir eyaletine iltica etti.
Alptekin, 1954 yılında Türkiye'ye geçti. Türkiye'ye gelir gelmez İstanbul'da Doğu Türkistan Göçmenler Cemiyeti'ni kurdu. Bundan sonraki faaliyetlerini Doğu Türkistan davasının dünya kamuoyuna anlatan Alptekin; Yabancı ülke yöneticileri nezdinde olduğu kadar Türkiye hükümetleri nezdinde de Doğu Türkistan davasının anlatılması için mücadele verdi.
İsa Yusuf Alptekin 17 Aralık 1995 gecesi vefat etti.