Hücresel yaşlanma, hücrelerin. yaşam sürelerinin ve proliferatif kapasitelerinin ilerleyici olarak azalmasının, hücresel ve moleküler zedelenmeye neden olan dış etkenlere sürekli olarak maruz kalmanın yol açtığı etkilerin sonucudur. Yaşlanma süreci mantarlardaninsanlara kadar korunmuştur ve -en azından basitmodelli organizmalarda- az sayıda gen tarafından düzenlenmişgibi görünmektedir. Yaşlarımasın belli genlertarafından düzenlendiği düşüncesi; bunun moleküler yolaklarınınbelirlenmesi ve bir zamanlar olanaksız gibigörünen bu sürece müdahale edilmesi yönünde olağanüstüilgi doğurmuştur. Hücresel yaşlananda birkaç mekanizmanınrolü olduğu düşünülmektedir.
• DNA zedelenmesi. Hücresel yaşlanma, normal DNA replikasyonu sırasında oluşabilen ve serbest radikaller tarafından pekiştirilen DNA zedelenmesinin artışı ile ilişkilidir. çoğu DNA zedelenmesi DNA onarırnı enzimleri tarafından giderilirse de bazıları kalır ve hücre yaşlandıkça bunlar birikir. Bazı yaşlanma sendromlarında DNA onarım mekanizmalında defektler vardır; DNA zedelenmesine yanıtları güçlendirildiğinde veya DNA 'yı daha dayanıklı kılan proteinler verildiğinde model hayvanların yaşam süreleri artırılabilir. Aslında, çoğu canlı türünde yaşam süresini en tutarlı biçimde uzatan girişim, kalori kısıtlamasıdır. Son zamanlarda, kalori kısıtlamasının histon deasetilaz olarak fonksiyon gören Sir2 gibi, Sirtuin ailesinden proteinleri aktifleştiren bir Stres düzeyi oluşturduğu öne sürülmüştür. Bu proteinler, DNA onarım enzimlerini deasetilaz ederek aktifleştirebilir ve böylece DNA'yı oturtulmuş edebilir. Bu proteinlerin eksiliğinde DNA zedelenmeye daha açıktır.
• Hücre replik asyönünün azalması. Tüm normal hücrelerin sınırlı bir çoğalma kapasitesi vardır ve belli sayıda bölünmeden sonra, hücreler replikatif Yaşlılık denen bölünemedikleri bir son dönemde kalırlar. Yaşlanma, hücrelerde ilerleyici replikatif Yaşlılık ile birliktedir. Çocukların hücreleri, Yaşlarınkine göre daha çok kez bölünme kapasitesine sahiptir. Tam aksine, erken yaşlanma ile karakterli nadir bir hastalık olan Werner sendromunda hastalardan alınan hücrelerin in vitro yaşam süresi belirgin olarak azalmıştır. İnsan hücrelerinde replikatif yaşlılığın mekanizmasında, telomerlerin tam olarak yenilenmemesi ve gittikçe kısalması vardır. Bu da, sonunda, hücre siklusunun durmasına neden olur. Telomerler, kromozomların uçlarında bulunan, kromozom uçlarının tam replikasyonunun sağlanmasında, uçların birbirine yapışmasının ve parçalanmasının önlenmesinde önemi olan; kısa, yinelenen DNA dizileridir. Somatik hücreler replikasyon gösterdiğinde telomerin küçük bir kısmı replike olmaz ve telomerler gittikçe kısalır. Telomerler kısaldıkça kromozomların uçları korunamaz olur ve kırık DNA olarak görülürler bu da hücre siklusunun durması demektir.
Telomerlerin uzunluğu, normalde telomeraz adlı enzim aracılığıyla nükleotid eklenmesiyle sağlarur. Telomeraz, kromozomların uçlarına nükleotid eklemek için kendi RNA'sını şablon olarak kullanan özel bir RNA-protein kompleksidir. Telomeraz aktivitesi germ hücrelerinde bulunur; kök hücrelerde de düşük düzeylerde vardır; ancak, çoğu somatik dokuda bulunmaz (Şekil 1-31). Bu nedenle, hücreler yaşlandıkça telomerleri kısalır ve hücre siklusundan çıkarlar. Sonuç, zarar gören hücrelerin yerine yeni hücreler koyma yeteneğinin kaybolmasıdır. Tam aksine, ölümsüz kanser hücrelerinde, telomeraz yeniden aktifleşmiştir ve telomerler kısalmaz. Bu da, telomer uzamasının tümör oluşumunda önemli -belki de mutlaka olması gereken bir adım olduğunu düşündürür, Bu, Bölüm 6'da daha kapsamlı olarak ele alınmıştır. Bu çok parlak gözlemlere karşın, telomeraz aktivitesi ve telomer uzunluğu ile yaşlanma ve kanser arasındaki ilişkiler henüz tam olarak anlaşılmış değildir.
• Dokudaki kök hücrelerin rejeneratif kapasitesinde azalma. Yakın zamandaki çalışmalar, yaşlarıma ilebirlikte kök hücrelerde p16 (CDKN2A) proteininin biriktiğini, bunların kendilerini yenileme kapasitesiningittikçe kaybolduğunu göstermektedir. Belirtildiği gibi, p16 hücre siklusunun fizyolojikbir inhibitörüdür; delesyonu veya iş göremez hale getirenmutasyonları kanser gelişimi ile ilişkilidir.
• Metabolik hasarın birikmesi. Hücrenin yaşam süresi aynı zamanda, hücre içinde gerçekleşen metabolik olayların neden olduğu zedelenme ile bunu onarabilen moleküler yanıtların karşı duruşu arasındaki dengeyede bağlıdır. Reaktif oksijen türevleri, normal metabolizmada yer alan bir grup potansiyel toksik üründür.
Bu bölümün önceki kısımlarında belirttiğimiz gibi; oksidatif fosforilasyonun bu yan ürünleri, proteirılerde, lipidlerde ve nükleik asitlerde kovalent modifikasyonlara yol açar. İyonlaştırıcı radyasyon gibi çevresel etkilere yinelenen biçimde maruz kalma ve Antioksidan savunma mekanizmalarının gittikçe zayıflaması da oksidatif zedelenmenin artışına neden olur. Hücreler yaşlandıkça, zedelenmiş hücre organelleri birikir. Bu, anormal veya istenmeyen hücre içi proteinlerin ortadan kaldırılmasını sağlayan bir proteolitik makine olan proteazornun fonksiyonlarının azalmasının da sonucu olabilir.
• Caenorhabditis elegans kurtçuğu gibi model organizmalardaki çalışmalar, insülin benzeri büyüme faktörü gibi faktörlerin ve bunlar tarafından tetiklenen hücre içi sinyal yolaklarının, yaşam süresini azalttığım göstermiştir. Altta yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır ama bu büyüme faktörleri, hücresel Stres karşısında Sir2 yatlarım hafif-Ieterek DNA 'nın stabilitesini azaltabilir. Bu bölümde tamamlanan çeşitli hücresel bozukluk ve adaptasyonların; hücrenin büyüklüğü, büyümesi ve fonksiyonundan akut hücre zedelenesinin geri dönüşlü ve geri dönüşsüz biçimlerine ve apoptozin temsil ettiği düzenli biçimde hücre ölümüne kadar geniş bir spektrumu kapladığı görülmektedir. Tüm organ zedelenmeleri ve sonuçta tüm klinik hastalıklar hücrelerin yapılarında ve fonksiyonlarındaki bozukluklardan kaynaklandığı için, bu kitabın her yerinde bu değişimlere gönderme yapılmıştır.