Birçok tedavi yönteminin güvenliği karşılaştırmalı çalışmalarda sınanmamıştır. Bir tedavinin
işe yaradığının kanıtlanabilmesi için vekil değil asil hedefe etkisini ölçmemiz gerekir
Doktor muayenesini tamamlayıp yapılan testleri inceledikten sonra hastaya teşhisini söyledi ve uygulanacak tedaviyi açıklamaya koyuldu. Anlatılanları dinleyen hasta “Bu tedavinin yararlı olduğundan emin misiniz?” diye sorunca doktor durakladı ve düşünmeye başladı.
Tıbbın her alanında kullanılan birçok tanı ve tedavi yönteminin etkinliği ve güvenliği karşılaştırmalı çalışmalarda sınanmamıştır. Sınanmışsa da, asil sonuç yerine, o sonuçla ilintili başka göstergelere, yani vekil sonuca bakılmıştır. Halbuki, bir tedavinin işe yaradığının kanıtlanabilmesi için vekil değil asil hedefe etkisini ölçmekten başka çare yoktur...
Örneğin, bir ilacın kalp krizi veya erken ölüm riskini azaltıp azaltmadığını sınamak yerine, kolesterol düzeyini nasıl etkilediğine bakmak doğru tedavi kararı verebilmek için yeterli değildir. Bu amaca ulaşabilmek için ilacın vekil yani kolesterol üstüne olan etkisine değil, asil amaca yani kalp krizi ve erken ölüm riskini azaltıp azaltmadığına bakılmalıdır.
Bazı durumlarda laboratuar veya görüntüleme testleri sınanması gereken asil sonuçlar olabililir. Örneğin, kalp krizinin yaptığı hasarı küçülten bir ilacın etkisini araştırıyorsanız, MR ile kalbin yaşayan ve ölü bölgelerini ölçmek pekala asil sonuç olarak kullanılabilir.
Çarpıntıyı azalttı ama ölümleri artırdı
1970’lerde kalp krizinin tedavisi bugünkü gibi değildi. Her 3-4 hastadan biri ölümcül çarpıntılar nedeniyle hastanede hayatını kaybederdi. Doktorlar krizden sonra ufak tefek çarpıntılarla başlayan erken vuruların günler içinde ölüme yol açabildiğini bilseler de ellerinden bir şey gelmezdi.
Bu çaresizlik 1980’lerde sona erdi. Yeni çıkan bir ilaç küçük çarpıntıları, erken vuruşları bastırıyor, ritmi düzeltiyordu. Bu bulgunun ışığında çarpıntı azalınca ölümler de azalır diye düşünen uzmanlar ilacı kullanmaya başladı. Ama, asil hedefe yararlı olduğu kanıtlanmamış, sadece vekil üstüne etkisi sınanmış olan ilacı kullanan doktorları acı bir sürpriz bekliyordu:
Öldürücü etkiler
Kalp krizi sonucu çarpıntıya bağlı ölümleri yeni ilaçla önleyebileceklerini düşünen doktorlar hipotezlerini kanıtlamak için 1500 hastayı rastgele iki gruba ayırıp, bir gruba yeni ilaç diğerine boş ilaç (plasebo) verdiler. Yeni ilaç çarpıntılara karşı bire bir gelmişti. Ama 1 yıl sonra yapılan ara değerlendirmede gerçek ilacı alan grupta boş hap alanlara göre 3 kat daha fazla ölen olduğu görüldü. Yeni ilacın, kalbin ritmini düzeltse de, öldürücü başka etkilerinin olduğu anlaşıldı.
Vekile yararlı olan asile zararlıydı.
İyi kolesterolü yükselmeli miyiz?
Yıllar içinde yapılan bilimsel çalışmalar, halk arasında iyi kolesterol olarak bilinen HDL kolesterol düzeyi yükseldikçe kalp krizi riskinin düştüğünü gösterdi. Temel bilim çalışmaları da bu gözlemi destekler nitelikteydi. Araştırmalar HDL kolesterolün damar duvarında birikmiş olan kötü kolesterolü çıkarıp karaciğere taşıyarak yarar sağladığını ortaya koydu.
Bu bilgilerin ışığında bir ilaç firması yüz milyonlarca dolar harcayarak HDL kolesterol düzeyini çok yükselten bir ilaç geliştirdi. Hekimlerin ve hastaların heyecanla bekledikleri bu ilaçla yapılan büyük bir araştırmanın sonuçları 2007’de New England Journal of Medicine dergisinde yayınlandı.
Sonuç aynı çıktı!
15 bin kalp damar hastasında denenen ‘Torcetrepib’ adlı ilaç iyi kolesterol düzeylerini neredeyse iki katına yükseltti. Üstelik kötü kolesterol düzeylerini de aşağıya çekti.
Bu sonuçlara göre ölümlerde ve kalp krizlerinde azalma olması beklenirken, sonuç herkesi şaşırttı. Gerçek ilaç alan grupta ölümler ve kalp krizleri boş ilaç alan gruba göre belirgin biçimde daha fazlaydı. Tedavinin vekile yarar, asil zara verebileceğine bir örnek daha.
HDL kolesterolü düşük olan hastalarda kalp krizi veya erken ölüm riskini azaltmak için geliştirilen Torcetrepibin adlı ilaç, iyi kolesterolü adamakıllı yükseltti. Lakin kandaki potasyum düzeyini bozup, tansiyonu yükselterek yarardan çok zarar verdiği saptandı.
Tansiyonu ne kadar düşürelim?
Şeker hastalarında kalp damar hastası olma riski 2-3 kat artmıştır. Diyabetik kişinin bir de kan basıncı yüksekse bu risk daha da artar.
Bu nedenle şeker hastalarında yüksek tansiyonun etkin tedavisi çok önemlidir. 2003 yılında bir araya gelen uzmanların yayınladığı ve tıp çevrelerinde kabul gören bilimsel bir makalede, şeker hastalarında kan basıncının ‘120 mmHg’ civarında tutulmasının yararlı olacağı bildirildi.
O zamana kadar yüksek tansiyon tedavisinde hedef kan basıncını ‘140 mmHg’nin altına indirmekti.
Şeker hastalığı ve yüksek tansiyonu olan bir kişiyi kalp damar hastalıklarından korumak için kan basıncını çok sıkı kontrol etmek gerektiği düşünülürdü. Ama, hedefe ulaşmaya çalışırken verilen ilaçların kan basıncını tehlikeli düzeylere düşürerek hastaya zarar verebileceğini gösterdi.
Çok da düşürmemeli
Klavuz niteliğindeki bu makaleye uyan birçok hekim hastalarına uyguladıkları tedavileri sıklaştırdılar. Bazı bilim adamları ise önerilen tedavi hedeflerinin hiç sınanmadığını, kanıta dayalı olmadığını düşünerek mutlaka araştırılması gerektiğinde israr etti.
Bu amaçla, kan basıncı hafif de olsa yüksek olan yaklaşık 5 bin şeker hastasının katıldığı karşılaştırmalı bir çalışma yaptılar. Bir grup hastada kan basıncını ilaçla ‘120 mmHg’ veya daha aşağıya indirmeyi hedeflediler. İkinci grupta standart tedavi kurallarına uydular. Tahmin edildiğinin tersine tansiyonun daha sıkı kontrol edildiği grupta ölüm ve kalp krizleri daha fazlaydı.
Bir kere daha vekile iyi gelenin asile zarar verdiği ortaya çıktı.
Vekile değil asile bak
Bu araştırmaların tek sonucu sınanan tedavilerin işe yaramadığı hatta zararlı olduğudur. Yoksa, kalp krizi sonrası görülen çarpıntıların zararsız olduğu, HDL kolesterol düşüklüğünün risk işareti olmadığı, büyük tansiyonun ‘100- 120 mmHg’ arasında seyretmesinin iyi olmadığı anlamına gelmez.
Tam tersine, iyi kolesterolü yüksek ve kan basıncı normal aralıkta seyredenlerin uzun ve sağlıklı bir yaşam sürdüklerini biliyoruz. Sorun bu hedeflere ilaçla ulaşmak istenildiği zaman ortaya çıkıyor.
Nedenler çeşitli: İlaçların bilinmeyen ciddi yan etkilerinin olması, tedavinin etkisinin zaman zaman istenilenden fazla olması yarar zarar dengesini zarar yönüne itebiliyor.
Doğru sandıklarımız!
Vekile olan etkisine bakıp uygulanan, sonradan işe yaramadığı ortaya çıkan başka birçok tedavi var. İşte bazı örnekler:
* Kalp damarlarından birinde darlık olan bir kişide, kalp krizi tehdidi yoksa ve darlık kan akımını engellemiyorsa stent takarak veya baypas yaparak darlığı gidermek kalp krizini veya erken ölümü önlemez.
* Menapoz sonrası östrojen tedavisi kan yağları üstüne olumlu etki yapsa da kalp krizini önlemez, tersine kalp damar hastalığı ve bazı kanserlerin riskini artırır.
* Beta karoten, E vitamini ve folik asit haplarının antioksidan özellikleri olsa da ne kalp krizine ne de kalbe bağlı ölümlere olumlu etkisi var.
Hiç mi yararı yok?
Bir tedavinin hayat kurtardığını, kalp krizi veya inme gibi bir felaketi önlediğini kanıtlamak hiç kolay değildir. Binlerce hastayı yıllar boyu izlemek gerekir. Böyle bir araştırma için büyük masraflara girişmeden önce tedavinin vekiller üstünde sınanması yarar sağlayabilir. Daha kısa ve çok daha ucuza mal olacak bu tip araştırmalar fikir verici olabilir. Daha büyük araştırmalara hazırlık yapılmasını sağlar. Ama, asil hedefe olumlu etkisi olduğunun kanıtı olarak kullanılamazlar.
Baştaki hastanın sorusuna “Bu tedavi bilmsel kanıtlarla desteklenen, yararından emin olduğumuz bir tedavidir” diyebilmek için vekil değil asil hedefe etkisini ölçmekten başka çare yoktur.