Motor nöron hastalıklarında, bozulan moleküler yolakları anlamak büyük önem taşımaktadır. Amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve spinal müsküler atrofi (SMA) motor kasları etkileyen nörodejeneratif hastalıklardır. Günümüzde motor nöron dejenerasyonunda yer alan moleküler mekanizmaları anlamak için büyük çaba sarf edilmektedir. Daha önceki araştırmalar, bu hastalıkların ortak klinik ve nöropatolojik özellikler taşıdığını göstermektedir.
ALS’de, DNA ve RNA'ya bağlanan ve gen transkripsiyonuna katılan proteinleri kodlayan 25'ten fazla gen tanımlanmıştır.
Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden araştırmacılar yaptıkları bir çalışmada, gen transkripsiyonunu kolaylaştırmak için transkripsiyon faktörlerine bağlanan Aktifleştirici Sinyal Kointegrator 1 (ASC-1) adlı bir molekülün, ALS ve SMA’ya dahil olan proteinler için bir "faaliyet merkezi görevi yaptığını gösterdiler. Her iki hastalığın düşünülenden daha yakın ilişkili olduğunu öne sürdüler.
Araştırmacılar çalışmalarında ALS'ye odaklandılar ve RNAP II / U1 snRNP mekanizması içindeki dört ALS-etkenli RNA / DNA bağlama proteininin (FUS, EWSR1, TAF15 ve MATR3) fonksiyonlarını araştırdılar. Bu dört proteini üretmeyen hücre hatları oluşturmak için CRISPR-Cas9 adlı bir genom düzenleme aracı kullandılar.
ASC-1 Mutasyonları Hastalığa Neden Oluyor
Araştırma sonuçlarına göre, ALS'ye neden olan bu proteinlerin her biri spesifik bir fonksiyona sahip olmasına rağmen, hepsinin ASC-1'i gen transkripsiyonundan sorumlu protein kompleksine almak için gerekli olduğu bulundu. İlginç bir şekilde, ASC-1'deki transkripsiyon kompleksinin oluşumunu bloke eden genetik mutasyonlar, ciddi bir SMA formuyla ilişkiliydi. Ayrıca SMA’ya dahil olan çeşitli RNA / DNA bağlanma proteinlerinin aynı zamanda transkripsiyon kompleksinin bileşenleri olduğunu gördüler.
Araştırmacılar, bu motor nöron hastalıklarında rol oynayan çok sayıda proteinin transkripsiyon mekanizmalarında bulunduğu gözleminin, bu mekanizmanın işlev gördüğü yolakların, bu hastalıkların patogenezinin altında yatıyor olabileceğini gösterdiğini belirttiler. Bu mekanizmada bulunan birçok ALS / SMA proteinin, DNA hasar yanıtında (DDR) rol oynadığını, bu nedenle, ALS / SMA patogenezinin olası bir nedeninin, transkripsiyon mekanizmasında bu DDR kompleksleri / proteinleri arasındaki etkileşimlerin kaybına bağlı olarak DDR'nin bozulması olabileceğini aktardılar. ASC-1 kompleksiyle ilgili yeni gözlemlerin, ALS ve SMA'nın moleküler düzeyde önceden düşünülenden daha kapsamlı bir şekilde bağlantılı olduğunu gösterdiğini vurguladılar.
Chi et al. The neurodegenerative diseases ALS and SMA are linked at the molecular level via the ASC-1 complex, Nucleic Acids Research, Volume 46, Issue 22, 14 December 2018, Pages 11939–11951.+ Tüm Referansları Göster