Yıl 2199 Gamilonlar dünya’yı istila etmeye başlayalı beş yıl geçmiş, dünya uzaylıların bombaları yüzünden perişan durumdadır.Geride kalan insanlar yüzeydeki radyasyondan korunmak için yer altına sığınmıştır.Bir gün, eski pilot Susumi Kodai İskandar gezegeninden gelen ve dünya yüzeyindeki radyasyonu önleyecek bir makine olduğu mesajı veren bir kapsül bulur. Dünya Savunma Kuvvetleri, Dünya’yı kurtarma umuduyla Iscandar’a 148.000 ışık yılı yolculuk yapmak için, yeni bir tür tahrik sistemi ile savaş gemisi Yamato’yu yeniden oluşturur.Bir yıl içinde radyasyon insanlığın geri kalanını yok olmaya sürükleyecektir.