2 Şubat 1861 tarihinde doğdu. Sultan Abdülmecit Han'ın en küçük oğlu. Küçük yaşta anne ve babasını kaybetti. Ağabeyi İkinci Abdülhamit'in himayesinde yetişti.
4 Temmuz 1918'de ağabeyi Sultan Reşat'ın vefat ettiği gün padişah ve halife oldu.
Saltanata geçtiğinde Birinci Dünya Savaşı'nın neticeleri alınmak üzereydi. 30 Ekim 1918'de Mondros Mütarekesi imza edildi. Birinci Dünya Savaşı mağlubiyetle bitti.
İstanbul, 16 Mart 1920'de İtilaf devletleri tarafından işgal edildi. Yunanlılar İzmir'e, İtalyanlar güney batıya, Fransızlar da Güney Anadolu'ya girdiler.
11 Mayıs 1920'de Anadolu'nun işgalini içeren Sevr Antlaşması imzalandı.
Osmanlı Ordusu tamamen lağvedildi. Padişah'ın şahsını korumak için yalnız yedi yüz kişilik maiyyet-i seniyye kıtası bırakıldı.
Vahideddin Han, güvendiği komutanları Anadolu'ya göndermek istedi.
Bunun üzerine Mustafa Kemal'i çağırdı ve şunu söyledi: "Paşa şimdiye kadar devlete çok hizmet ettin. Bunları unutun. Asıl şimdi yapacağın hizmet hepsinden mühim olabilir. Devleti kurtarabilirsin!"
Mustafa Kemal'i büyük yetkilerle Anadolu'ya gönderdi. Böylece İstiklal mücadelesi başladı.
İstiklal Savaşı zaferle neticelendi. Türkiye Büyük Millet Meclisi hükümeti 1 Kasım 1922'de hilafetle saltanatın ayrıldığını ve saltanatın kaldırıldığını bir kanunla ilan etti.
17 Kasım 1922 tarihinde Dolmabahçe Sarayı'ndan Malaya harp gemisi tarafından alınıp Malta adasına götürüldü. Melik Hüseyin'in daveti üzerine Mekke'ye gitti. İtalya'daki Sen Remo şehrine giderek orada ikamet etti.
Sultan Vahdettin sıkıntı içinde geçen bir sürgün hayatından sonra 16 Mayıs 1926 tarihinde İtalya'da vefat etti. Cenazesi Şam'a getirilerek Sultan Selim Camii kabristanına defnedildi.