Böbrek taşları, kalsiyum gibi bazı minerallerin fazlası idrarda biriktiğinde oluşan katı, çakıl benzeri bir kum olup ciddi ağrıya yol açar. Erişkinlerin yanı sıra artan şekilde çocuklar da bu taşlardan muzdariptir. ABD’de yapılan yeni bir araştırmada, idrardan kalsiyumu uzaklaştıran TRPV5 adlı iyon kanalı proteininin yüksek çözünürlüklü bir görüntüsünü yakalamak için 2017 Nobel Ödüllü kriyo-elektron mikroskobu (cryo-EM) tekniği kullanılarak böbrek taşlarının nasıl oluştuğuna dair yeni ipuçları bulundu.
TRPV5'in moleküler yapısından elde edilen yeni bilgilerle, araştırmacılar artık risk altındaki popülasyonlardaki böbrek taşlarını tedavi etmek ve önlemek için TRPV5 ile etkileşime giren bileşikleri keşfetmek için biyoinformatiği kullanabilecekler. Ekibin bulguları Nature Communications'da yayınlandı.
Yapıda Görev Yapan Elemanlar Ayrıntılı Bir Şekilde İncelendi
Araştırmacı ekip, TRPV5 iyon kanalı proteininin hem açık hem de kapalı durumda görüntüsünü yakaladı. Tüm hücrelerin dış zarlarında, sodyum, potasyum veya kalsiyum gibi küçük iyonların akışına izin veren kanallar vardır. Bu iki yönlü hareket, örneğin, bir bağışıklık tepkisini tetikleme, beyin hücreleri arasında iletişim kurma ve böbreği filtreleme gibi birçok role yardımcı olur.
Kalsiyumun %99'una yakın bir kısmı böbrek tübülleri tarafından tekrar emilir ve TRPV5 sadece idrardaki kalsiyum seviyesinin korunduğu tübülleri düzenleyen hücrelerde yapılır. Böbrek taşlarının çoğu kalsiyum içerir ve idrarda çok fazla kalsiyum bu ağrılı birikintilerin oluşumuna öncülük eder.
Cryo-EM, bağımsız dondurulmuş protein moleküllerinin binlerce görüntüsünü almak için bir elektron ışını kullanır. Algoritmalar daha sonra moleküler yapının genel resmini netleştirmek için çoklu görüntüleri birleştirir. Bu yöntem sayesinde ilk kez bu proteinin membran lipitlerini aktive ederek nasıl açıldığını görebildiler.
Buna ek olarak ekip, kanalın gözeneğinin hareket etmesine neden olmadan doğrudan kanalın gözeneğini tıkayan, kalmodulin adlı bir protein varlığındaki kapalı bir kanalın yapısını keşfetti. Bu, yeni bağlanma ortakları ve ilaç keşfi için yararlı olabilecek benzersiz bir TRPV5 inhibisyon mekanizması ortaya çıkardı.
Yapılan deneyde TPRV5 yapısında bir lipit ile temas eden amino asitler değiştirildiğinde, TRPV5 kalsiyumun hücreye akmasına izin vermedi. Kanalda başka bir TPRV5 amino asidi değiştirildiğinde ise Kalmodulin'in inhibe edici etkisi kayboldu. Araştırmacılar elde edilen tüm bu bulguların yeni ilaç keşiflerine kapı açabileceğini belirttiler.
Taylor E. Et al. Structural insights on TRPV5 gating by endogenous modulators. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-06753-6+ Tüm Referansları Göster