Ailesel Kolorektal Kanserler – Familyal Adenomatöz Polipozis (FAP)
Kolorektal kanserlerin yaklaşık %10 ila %15’i ailelerden gelen genetik anormalliklerden kaynaklanabilir. Bilinen iki ana kalıtsal hastalık türü vardır: ailesel adenomatöz polipoz (FAP olarak da bilinir) ve kalıtsal polipoz olmayan kolorektal kanser (HNPCC olarak da bilinir). Bu yazıda FAP’ı ele alacağız.
FAP çok nadirdir. Her yıl yeni kolorektal kanser vakalarının yüzde birinden azını oluşturur. FAP insidansı tahminleri 7.000 kişide 1 vakadan 22.000 kişide 1 vakaya kadar değişmektedir. FAP’li hastalarda poliplerin ortalama başlangıcı 16 yaşındadır. Etkilenen hastalarda yüzlerce ila binlerce adenomatöz polip gelişebilir. FAP’li kişiler, kolonlarını çıkarmazlarsa, 40 yaşına kadar kolorektal kanser geliştirme şansı %100’dür.
Adenomatoz polipler, bazıları sonunda kansere dönüşecek olan “kanser öncesi” lezyonlar olarak kabul edilir. Bu nedenle, bir bireyde ne kadar çok polip varsa, kanser geliştirme şansı o kadar yüksek olur. FAP’de ortalama kolorektal kanser teşhisi yaşı, genel popülasyondaki 72 yıl ile karşılaştırıldığında 39’dur.
Periampuller ve tiroid kanseri dahil olmak üzere birçok başka kanser FAP ile ilişkilendirilmiştir. Periampuller (safra kanalı ve pankreasın ince bağırsağa boşaldığı bölgede bulunan kanser) FAP’de en sık görülen ikinci kanserdir ve bu hastaların her 5 ölümden 1’inden sorumludur. Ek olarak, FAP’de kanserli olmayan başka belirtiler de görülmüştür.
Genç FAP hastaları genellikle kolon polipleri geliştirmeden yıllar önce yüz, kafa derisi, kollar ve bacaklarda ciltte kistler geliştirebilir. Retina pigment epitelinin (CHRPE olarak da adlandırılır) konjenital hipertrofisi, gözün retinasında bulunan, çil gibi görünen ve hastada hiçbir belirtiye neden olmayan bir anormalliktir. CHRPE, FAP’si olmayan bireylerin bir gözünde görülebilirken, FAP’li bir hastada sıklıkla her iki gözde de bulunur.
FAP hastalarının yaklaşık %70’inde fazla veya eksik dişler, kaynaşmış kökler veya çene kemiğinin kanserli olmayan tümörleri (osteomalar) dahil olmak üzere diş anormallikleri vardır. Bu belirtiler hasta için zararlı olmasa da, FAP’nin ilk belirtisi olabilir ve hastayı FAP için test yaptırmaya sevk edebilir.
FAP hastalarının yüzde on ila yirmisi, karın bölgesinde meydana gelen kanserli olmayan, yavaş büyüyen tümörler olan desmoid tümörler geliştirecektir. Bu tümörler kanserli olmamasına rağmen çevredeki yapıları sıkıştırarak ve aşındırarak önemli hasarlara neden olabilir ve cerrahi olarak çıkarılması gerekebilir.
Geçmişte, “Gardner Sendromu” terimi, CHRPE, diş anormallikleri veya desmoid tümörleri olan ve genetik olarak farklı olduğu düşünülen FAP hastalarının bir alt grubunu tanımlamak için kullanılıyordu. Artık birçok FAP hastasında bu özelliklerin görüldüğü ve bu vakaların genetik olarak farklı olmadığı bilinmektedir.
Genetik ve Tarama
1991 yılında FAP’den sorumlu gen keşfedildi ve Adenomatous Polyposis Coli veya APC geni olarak adlandırıldı. Bilim adamları, APC geninde FAP’ye neden olabilecek 300’den fazla farklı mutasyon keşfettiler. Gen üzerindeki mutasyonun yeri genellikle polip sayısı, başlangıç yaşı ve diğer belirtilerle ilişkilidir. FAP, otozomal dominant kalıtsal bir hastalıktır, yani etkilenen bir ebeveynin çocuğunun mutasyonu kalıtım yoluyla alma şansı %50’dir. FAP vakalarının yaklaşık %30’u “de novo mutasyonlar”dır, yani önceden ailede mutasyon öyküsü yoktur.
FAP tanısı, >100 adenomatöz polip keşfedilerek veya bilinen bir FAP ailesinde genetik test yapılarak konur. Bir kişiye teşhis konulduktan sonra, diğer akrabaların bu duruma sahip olma olasılığını belirlemek için ailenin bir analizi yapılmalıdır. Genetik testler, etkilenen bireydeki spesifik anormalliği tanımlayabilir ve ardından bu kusuru diğer aile üyelerinde arayabilir. FAP hastalarının çocuklarına 10 yaşına kadar genetik test veya endoskopik tarama yapılması önerilir. Bu çocuklarda genetik testler pozitif ise endoskopik taramaya 1-2 yılda bir devam edilmelidir. Genetik test negatifse yoğun taramaya gerek yoktur.
Genetik testler hafife alınmaması gereken bir şeydir. Test sonuçlarının kendileri ve diğer aile üyeleri üzerindeki etkisi göz önünde bulundurulmalıdır. Endişeler, pozitif veya negatif bir testin ima edilmesini, genin çocuklara geçmesini ve istihdam ve sigorta konularında ayrımcılığı içerebilir. Bir genetik danışman, testten geçmek isteyen herkesle, hem testten önce hem de sonuçlar açıklandıktan sonra görüşmelidir. Bu uzmanlar, hastaların testin risklerini ve faydalarını ve sonuçlarla ne yapacaklarını anlamalarına yardımcı olmak için eğitilmiştir.
Familyal Adenomatöz Polipozis Tedavisi
FAP’de kolon poliplerinin gelişmesini engelleyecek bir ilaç yoktur. Ancak aspirin ve bazı nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (sulindac ve indometasin gibi NSAID’ler) bu hastalarda polip gelişimini küçülttüğü veya azalttığı gösterilmiştir. Yakın zamanda yapılan bir klinik araştırma, hedefe yönelik bir tedavi ilacı olan erlotinib ile sulindac kombinasyonunun faydalarını inceledi. Klinik araştırmalar şu anda bu hastalarda polip büyümesini önlemenin yollarını inceliyor.
Daha iyi tıbbi tedaviler geliştirilinceye kadar, FAP’li bireylerin kolon kanseri gelişimini önlemek için kolonlarının cerrahi olarak çıkarılması gerekir. Bu ameliyat genellikle FAP ailelerinin asemptomatik üyelerinde 17 ile 20 yaşları arasında yapılır. Bu hastalar için birkaç cerrahi seçenek vardır, ancak amaç polip geliştirme riski taşıyan tüm kolorektal dokuları çıkarmak ve anüs yoluyla normal barsak tahliyesini sürdürmektir.
FAP, en iyi anlaşılan kalıtsal kanser sendromlarından biridir. Bu bilgi, risk altındaki bireyler için genetik testlerin mevcudiyetine, gelişmiş tarama ve cerrahi yönetimin ve polip oluşumunun önlenmesi için klinik deneylerin yapılmasına yol açmıştır. FAP ile ilgili devam eden araştırmalar, bu aileler için daha iyi tedavilere yol açacaktır ve tüm kolon kanseri hastaları için etkileri olabilir.