Araştırmacılar, nöronlarda bulunan gizemli protein kümelerinin, gen transkripsiyonunu aktive eden ve nöronların önemli proteinler üretmesine izin veren kalsiyum sinyal 'sıcak noktaları' olduğunu keşfettiler. Bu keşif, sıcak noktaların beyin fonksiyonundaki rolü hakkında yeni araştırmalar ve potansiyel olarak yeni ilaç sınıflarını oluşturmaya yardımcı olabilir.
Beynin bir parçası olan hipokampustaki nöronların hücre gövdesinde bulunan gizemli protein kümeleri, UC Davis Tıp Fakültesi'nde fizyoloji ve membran biyolojisi profesörü James Trimmer'ı 30 yıl boyunca hem meraklandırdı hem de şaşırtmıştır. Bugünlerde, Proceedings of the National Academy of Sciences 'da yayınlanan yeni bir çalışmada Trimmer ve meslektaşları, bu protein kümelerinin, nörondaki gen transkripsiyonunu aktive etmede çok önemli bir rol oynayan kalsiyum sinyal "sıcak noktaları" olduğunu ortaya koymaktadır. Transkripsiyon, nöronun DNA'sının bölümlerinin, daha sonra hücrenin ihtiyaç duyduğu proteinleri oluşturmak için kullanılan RNA iplikçiklerine "kopyalanmasına" izin vermektedir.
Trimmer'in laboratuarı farelerdeki esrarengiz kümeleri inceliyor ancak bu proteinler omurgasızlarda ve insanlar da dâhil olmak üzere tüm omurgalılarda varlar. Trimmer, tek bir nöronda bu büyük kümelerden 50 ila 100 tane olabileceğini tahmin ediyor ve ekipçe kümelerin zarlardaki potasyum kanallarından geçen bir protein tarafından oluşturulduğunu ayrıca bu kümelerin özel bir kalsiyum kanalı içerdiğini de bilmektelerdi. Kalsiyum kanalları, kalsiyumun çeşitli fizyolojik tepkileri tetiklediği hücrelere girmesine izin vermektedir.
Trimmer, "Nöronlardaki bu kümeler yüksek oranda korunmuştur" demiştir ve korunan bu özelliklerin evrimsel zaman ölçekleri boyunca nispeten değişmemesi farklı hayvan türlerinde önemli bir işlevsel özelliğe sahip olduklarını göstermektir. Kümelerin nöronlar üzerinde bulunduğu beynin bir bölgesi olan hipokampus, öğrenme ve hafızada önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmacılar, nedeni belli olmasa da örneğin potasyum kanalındaki genetik mutasyonlar gibi nedenlerle bu kümelerin bozulmasının, ciddi nörolojik bozukluklara yol açtığını bilmektelerdi. Trimmer, "Sinapslarda yer alan iyon kanalı kümelerinin diğer türlerinin işlevini uzun süredir biliyorduk. Bununla birlikte, hücre gövdesi üzerindeki çok daha büyük bu yapıların nöron fizyolojisinde ne rol oynadığı bilinmemekteydi" demiştir.
Nöronal kümelerin işlevini ortaya çıkaran deney, Trimmer'in laboratuarında doktora sonrası araştırmacı ve çalışmanın başyazarı Nicholas C. Vierra tarafından tasarlanmıştır. "Kalsiyum kanalını nöronlardaki potasyum kanal kümelerinden ayırmamıza izin veren bir yaklaşım geliştirdik. Önemli bir bulgu, bu tedavinin kalsiyumla tetiklenen gen ekspresyonunu bloke etmesiydi. Bu, bu kümelerdeki kalsiyum kanalı-potasyum kanalı ortaklığının nöronal fonksiyon için önemli olduğunu gösteriyor "demiştir. Deneyleri için araştırmacılar, nöronları potasyum kanalı parçalarından oluşan yemle doldurarak bu kümelerdeki kalsiyum kanallarını esasen "kandırdılar".
Kalsiyum kanalları gerçek potasyum kanalları yerine yemlere tutununca kümelerden uzaklaşmışlardı. Sonuç olarak, nöronal elektriksel aktivitedeki değişiklikleri gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlayan uyarma-transkripsiyon eşleme olarak bilinen işlem etkisiz hale getirilmiştir. Trimmer, "Çok sayıda farklı kalsiyum kanalı var, ancak bu kümelerde bulunan belirli kalsiyum kanalı türü, elektriksel aktivitedeki değişiklikleri gen ekspresyonundaki değişikliklere dönüştürmek için gerekli" dedi. "Bu olağandışı kümelerde bulunan kalsiyum sinyal proteinlerine müdahale edilirse, temel olarak öğrenme, hafıza ve diğer nöronal plastisite biçimleri için kritik olan uyarma-transkripsiyon bağlantısının da ortadan kalktığını gördük."
Trimmer ve Vierra bulgularının yeni araştırma yolları açacağını umuyorlar. "Birçok araştırma, nöronların diğer nöronlardan sinyal aldığı bölgeler olan dendritlerde kalsiyum sinyallemesine odaklandı. Nöronların hücre gövdesindeki kalsiyum sinyali daha az dikkat çekti. Şimdi, nöronun hücre gövdesi üzerindeki bu belirli bölgelerdeki sinyallemenin önemi hakkında çok daha fazla şey anlıyoruz. Bu sinyallemenin önemini anlamanın sadece başlangıcındayız, ancak bu yeni sonuçlar yeni araştırmaları beyin fonksiyonundaki rolüne ve belki de sonunda yeni tedavici edici ilaç sınıfların geliştirilmesini şekillendirebilecek bilgiler sağlayabilir" demiştir.
Nicholas C. Vierra, Samantha C. O’Dwyer, Collin Matsumoto, L. Fernando Santana, James S. Trimmer. Regulation of neuronal excitation–transcription coupling by Kv2.1-induced clustering of somatic Ltype Ca2 channels at ER-PM junctions. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (46): e2110094118 DOI: 10.1073/pnas.2110094118+ Tüm Referansları Göster