Dendritik hücreler (DC'ler), yabancı antijenler için dokuları inceleyen profesyonel antijen sunan hücreler olarak tanımlanmaktadır. Yabancı bir antijen ile karşılaştıktan sonra DC'ler, antijenin yakalanması ve işlenmesi, lenfosit birlikte uyarıcı moleküllerin ekspresyonu, olgunlaşmalarının tamamlanması için dalak ve lenf düğümü gibi lenfoid dokulara göç ve adaptif bağışıklık tepkisini başlatmak için sitokinlerin salgılanmasını içeren bir süreçte aktive edilmektedirler. Olgunlaşma ve lenf düğümüne göç sırasında DC'ler, aktin bağlayıcı veya düzenleyici proteinlerin spesifik zamansal ve uzamsal eylemleri aracılığıyla aracılık edilen aktin hücre iskeletinin global yeniden düzenlemelerine uğramaktadırlar. Bilim insanları, karıştırma hareketlerinden sorumlu küçük bir G proteini olan Rac1 / 2’nin, DC'ler ve T hücreleri arasındaki etkileşim için gerekli olduğunu belirtmişlerdir. Transgelin-2, çok çeşitli insan malignitelerinde tümör oluşumuna katkıda bulunabilen, onkojenik bir faktör olarak hareket ettiği önerilen 22 kDa'lık bir aktin bağlayıcı proteindir. Bununla birlikte, bu küçük proteinin bağışıklıkta da önemli bir rol oynayıp oynamadığı, böylece vücudu kanser gelişiminden ve metastazdan koruyup tutmadığı çok az bilinmektedir.
Yapılan bu çalışmada araştırmacılar, dendritik hücre bağışıklığında transgelin-2'nin işlevlerini araştırdıklarını bildirmişlerdir. Ayrıca, hücre geçirgen transgelin-2 peptidinin viral olmayan transdüksiyonunun DC bazlı kanser immünoterapisini potansiyel olarak geliştirip geliştirmediği de araştırılmıştır. Çalışmada DC'lerde transgelin-2'nin işlevlerini anlamak için, transgelin-2 nakavt (Tagln2 - / -) farelerden saflaştırılmış kemik iliğinden türetilmiş DC'ler (BMDC'ler) kullanılmış olmakla birlikte transgelin-2'nin dinamik hücresel mekanizmasını gözlemlemek için konfokal mikroskopi ve akış sitometrisi kullanılmıştır.
Araştırmacılar DC göçünü ve aynı kökenli T-DC etkileşimini in vivo izlemek için intravital iki foton mikroskobu kullandıklarını belirtmişlerdir. Katı ve metastaz tümör modelleri için, OVA + B16F10 melanom, sırasıyla intravenöz (i.v.) ve subkutan (s.c.) yoluyla C57BL / 6 farelerine aşılanmıştır. Adaptif transfer deneyleri için OTI TCR T hücreleri kullanılmış olmakla birlikte hücre geçirgen, de-ubiquitine rekombinant transgelin-2, Escherichia coli'den saflaştırılmış ve DC bazlı adaptif immünoterapi için uygulanmıştır. Araştırmacılar transgelin-2'nin, olgunlaşma ve lipopolisakkarit aktivasyonu sırasında BMDC'lerde dikkate değer şekilde eksprese edildiğini bulduklarını, bunun da bu proteinin DC bazlı bağışıklıkta bir rol oynadığını düşündürdüğünü belirtmişlerdir.
Dendritik hücre bazlı kanser immünoterapisinde yeni bir çağ
Tagln2 - / - BMDC'ler olgunlaşmada herhangi bir değişiklik göstermemiş olsalar da, antijene özgü T hücre klonları üretmek için boşaltıcı lenf düğümlerine (LN'ler) ve birincil T hücrelerine ev sahipliği yapma yeteneklerinde önemli kusurlar göstermişlerdir ve bu değişiklikler, farelerde OVA + B16F10 melanom hücrelerinin tümör büyümesini ve metastazını bastırmaktadır. Tagln2 - / - BMDC'ler, in vitro aktin yeniden modellemesini modüle eden sinyallerin zayıflaması nedeniyle filopodia benzeri membran çıkıntısı ve podozom oluşumunda kusurlara sahip olmakla birlikte in vivo olarak aynı kökenli CD4 + T hücreleri ile kısa, dengesiz temaslar oluşturmuştur. Çarpıcı bir şekilde araştırmacılar, tümör büyümesini ve metastazı bastırmak için hücre geçirgenin, de-ubiquitine rekombinant transgelin-2 güçlendirilmiş DC fonksiyonlarının viral olmayan transdüksiyonu olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışma, transgelin-2'nin hem kanser hem de bağışıklık için gerekli bir protein olduğunu göstermektedir. Bu nedenle araştırmacılar, transgelin-2’nin, bu proteini kanser tedavisine nasıl uyguladığımıza bağlı olarak iki ucu keskin kılıç görevi görebileceğini belirtmişlerdir. Bu proteinin mühendislik ve klinik uygulamasının, DC bazlı kanser immünoterapisinde yeni bir çağı ortaya çıkarabileceğine de dikkat çekmişlerdir. Çalışmanın bulguları, hücre geçirgen transgelin-2'nin DC’lere dayalı bir kanser immünoterapisi olarak potansiyel bir klinik değere sahip olduğunu göstermektedir.
Kim HR, Park JS, Park JH, Yasmin F, Kim CH, Oh SK, Chung IJ, Jun CD. Cell-permeable transgelin-2 as a potent therapeutic for dendritic cell-based cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021 Mar 17;14(1):43. doi: 10.1186/s13045-021-01058-6. PMID: 33731208; PMCID: PMC7968273.+ Tüm Referansları Göster