Cinayetler serisini anlatan Çığlık filmi serisinin dördüncü ve son filminin yönetmenliğini önceki 3 filmin yönetmeni Wes Craven yapmıştır. Çığlık 4 filminin senaryosu ise yine serinin önceki senaryo yazarı Kevin Williamson göre yazılmıştır.
Sherrie ve Trudie (Lucy Işık Halkası ve Shenae Grimes) adlı iki liseli kız, Ghostface kadar peşine düşüp takip edilmektedir ve daha sonra acımasızca öldürülür, oysa bu Rachel ve Chloe’nin (Anna Paquin ve Kristen Bell) izlediği “Stab 6” filminin açılış sahnesidir. Rachel, dehşet filmi klişeleri hakkında dırdır eder, sonradan Chloe bir bıçak çıkarır ve onu iki kere bıçaklar. Bu, Jenny ve Marnie’nin (Aimee Teegarden ve Britt Robertson) izlediği “Stab 7” nin açılışıdır. Jenny, Marnie’ye şaka yaptıktan sonra öldürülür. Jenny bir sesle telefonda korkutma edilir ve gerisinde Ghostface göre evin içinde kovalanır ve garajda öldürülür.
Sidney Prescott (Neve Campbell), “Woodsboro Katliamı” olarak tanıdık olaylardan on yıl daha sonra, kitap imzalama turunun duraklarından biri olarak memleketine geri döner. bununla beraber, Dewey Riley (David Arquette), Jenny ve Marnie cinayetinin kitap dükkanının çevresinde bir yerde yer alan bir cep telefonuyla bağlantılı olduğunu bahis ederek imzalamayı kestiğinde işler iyi gitmez. Telefon, kanlı el izleriyle birlikte Sidney’in kiralık arabasının bagajında ??bulunduğunda cümbür cemaat şaşırır.
Dewey neler olup bittiğini öğrenmeye niyetlenirken, olay çabucak şehrin dört bir yanında yayılır. Gale Weathers-Riley (Courteney Cox) eski yerini geri alır ve her tarafta gündemde olma çabasıyla olanları araştırmaya niyetlenir.
Dewey, Kate halası (Mary McDonnell) ve kuzeni Jill’in (Emma Roberts) evi olan Sidney’in kalacağı yerde devriye gezmek için bir polis ekibi atar. Burada Sidney, kuzeninin odasına bu vesileyle bir dejavu hatıra yaşar, kuzeninin eski erkek arkadaşı Trevor’ı (NicoTortorella) Jill ondan gitmesini istediğinde yakındaki bir pencereden çaktırmadan dışarı çıkarken görür.
O akşam sonradan, Jill ve arkadaşı Kirby (Hayden Panettiere) bir film izlerken ve Kirby, ‘Ghostface’ sözde bir çağrı aldığında, ses dolapta saklandığını iddia eder, ancak, Kirby’nin denetleme ettiğinde kimseyi bulamaz. Ses, Jill’in dolabında durmadığını iddia eder. Yanındaki bulunan evde arkadaşları Olivia (Marielle Jaffe), katil onun dolabından çıkıp onu korkunç bir şekilde öldürdüğünde şok olur. Sydney neler olduğunu duyar ve Olivia’nın evine girerek katili durdurmaya çalışır.