Hepatoselüler karsinom (HCC), dünya çapında yaygın bir kanser olmakla birlikte yapılan çalışmalar kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedeni olduğunu göstermiştir. Erken evre HCC, rezeksiyon, karaciğer transplantasyonu veya ablasyon ile tedavi edilebilir olsa da, çoğu hasta rezeke edilemeyen hastalıkla başvurur ve kötü prognoza sahiptir. Son yıllarda HCC için hedeflenen ilaçlarla ilgili önemli ilerleme kaydedilmiş olsa da, genel sağkalım (OS) yetersiz kalmaktadır.
Bilim insanları HCC patogenezinin, hücre döngüsü düzenlemesi, sinyal transdüksiyonu ve diğer işlemleri içeren son derece karmaşık bir yapıya sahip olduğunu belirtmişlerdir. Bu, birçok genin çeşitli işlevlerini ve çoklu etkileşimlerini yansıtmakla birlikte HCC'nin patogenezini ve düzenleyici ağını anlamak, terapötik hedefleri taramak ve hedeflenen ilaçların mekanizmasını belirlemek için önemlidir. RNA alternatif eklemenin, gen düzenlemesinin önemli bir yönü olduğu bildirilmiştir. Bu birleştirme, ökaryotik hücrelerin daha fazla protein izoformu üretmesini ve böylece çeşitli biyolojik işlevleri yerine getirmesini sağlamaktadır. RNA bağlayıcı motif protein 25 (RBM25), RNA bağlayıcı protein ailesine ait bir ekleme faktörü olmakla birlikte ekleme faktörü ile zenginleştirilmiş nükleozomlar etrafında RBM25'in lokalizasyonunu ve C-terminal PWI alanındaki RNA'ya bağlanmasını kolaylaştıran ortak bir arginin-glutamatla zenginleştirilmiş çekirdek bölgesi içermektedir. RBM25, spliceozom komplekslerini birleştirmek ve eklemeyi düzenlemek için U küçük nükleer RNA'lar (snRNA'lar) gibi çeşitli ekleme bileşenleri ile etkileşime girebilmekle birlikte RBM25 spesifik olarak Bcl-x pre-mRNA'nın seçici birleştirmesini de düzenleyebilmektedir. Araştırmacılar Bcl-x’in, Bcl-2 ailesinin bir üyesi olduğunu ve hücre apoptozunu düzenleyebileceğini belirtmişlerdir. Ek olarak, RBM25, AKT sinyal yolu ve EPO yolu gibi çoklu hücre içi sinyal yollarının düzenlenmesinde de rol oynamaktadır. Bu bulgular, RBM25'in doku ve hücre biyolojisinde ve kanser hücresi hayatta kalmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Bununla birlikte, eklemenin temel düzenleyici öğesi olarak, HCC'deki RBM25'in düzenleyici mekanizması belirsizliğini korumaktadır.
RBM25'in aşırı ekspresyonu
Bu çalışmada, RBM25 ekspresyonunun normal ve tümör numuneleri arasında önemli ölçüde farklı olduğu ve HCC'li hastaların sağkalımını önemli ölçüde etkilediğinin bulunduğu bildirilmiştir. Yapılan bu çalışmada araştırmacılar RBM25 proteininin etkileşimini ve ilgili çekirdek fonksiyonel genlerin tanımlanmasını, moleküler düzenleyici yolların ve ekleme olaylarının daha ileri çalışmaları için bir temel sağlamak üzere daha da araştırdıklarını belirtmişlerdir. Çalışmada, HCC hastalarında RBM25 ekspresyonu ve sonuçları The Cancer Genome Atlas veritabanı kullanılarak değerlendirilmiş olmakla birlikte RBM25’in, sağlıklı gruba kıyasla HCC hastalarında aşırı eksprese edildiği bildirilmiştir. Tümör dokularında yüksek RBM25 ekspresyonunun, zayıf genel sağkalım ile önemli ölçüde ilişkili olduğu gözlemlenmiştir. RBM25'in aşırı ekspresyonu, erkek hastalarda ve N0 evresindeki hastalarda daha kötü sağkalıma önemli ölçüde katkıda bulunmuştur.
Spearman analizi ve ağırlıklı gen ortak ekspresyon ağı analizi 694 RBM25 ile ilgili geni tanımlamış olmakla birlikte protein-protein etkileşim ağı analizi, RBM25 ile pozitif korelasyon gösteren en yüksek puana sahip kümeyi ortaya çıkarmıştır. Çalışmada CDCA5 ve INCENP, RBM25 ile ilgili çekirdek fonksiyonel genler olarak tanımlanmıştır. HCC hastalarında CDCA5 ve INCENP'nin aşırı ekspresyonu, İnsan Protein Atlas veritabanı kullanılarak incelenmiştir. Bulgular toplu olarak, RBM25'in HCC'yi düzenlemek için CDCA5 ve INCENP ile etkileşime girebileceğini göstermiştir. Sonuç olarak araştırmacılar RBM25 protein etkileşimlerinin ve ilgili çekirdek fonksiyonel genlerin ayrıntılı karakterizasyonlarının, moleküler düzenleyici yolları veya ekleme olaylarını tanımlamayı amaçlayan daha ileri çalışmalar için bir temel sağladığını belirtmişlerdir.
Zhang YF, Wang YX, Zhang N, Lin ZH, Wang LR, Feng Y, Pan Q, Wang L. Prognostic alternative splicing regulatory network of RBM25 in hepatocellular carcinoma. Bioengineered. 2021 Dec;12(1):1202-1211. doi: 10.1080/21655979.2021.1908812. PMID: 33830865.+ Tüm Referansları Göster