Yeni bir MDM2 inhibitörü olan APG-115 (alrizomadlin), tükürük bezi kanserlerine karşı, özellikle de ilerlemiş adenoid kistik karsinomlu hastalarda, önemli bir antitümör etkinlik göstermekle birlikte, hastalar tarafından iyi tolere edilen bir tedavi seçeneği olarak öne çıkmaktadır. 2024 yılında düzenlenen Multidisipliner Baş ve Boyun Kanserleri Sempozyumu'nda Swiecicki ve ekibi tarafından sunulan bu bulgular, bu yeni tedavinin, özellikle de zorlu adenoid kistik karsinom olmak üzere tükürük bezi kanserleriyle mücadelede umut verici bir yol açtığını göstermektedir.
Nadir ve Tedavi Seçenekleri Sınırlı Bir Kanser Grubu
Tükürük bezi kanserleri, tükürük bezlerinden kaynaklanan ve oldukça nadir görülen kanser türleridir. Bu kanserler, baş ve boyun bölgesinde bulunan üç çift büyük tükürük bezinde (parotis, submandibular ve sublingual) ve çeşitli küçük tükürük bezlerinde gelişebilir. Tükürük bezi kanserlerinin en yaygın tipi parotis bezinde ortaya çıkar. Belirtiler arasında bezlerde şişlik veya kitle, ağrı, yüzde zayıflık veya felç, ve bazen yutma veya konuşma güçlüğü bulunabilir. Tedavi seçenekleri arasında cerrahi, radyoterapi ve bazı durumlarda kemoterapi yer alır. Tükürük bezi kanserlerinde hastalık gidişatı, kanserin tipine, evresine ve hastanın genel sağlık durumuna bağlı olarak değişiklik gösterir. Erken teşhis, bu kanserlerin yönetiminde kritik öneme sahiptir.
MDM2'nin Kanserde Önemi
MDM2 (murin çift dakika 2) proteini, kanser biyolojisinde önemli bir rol oynar ve özellikle tümör baskılayıcı p53 proteininin negatif regülatörü olarak işlev görür. p53, hücre döngüsünü düzenleyerek hasarlı DNA'nın onarılmasını sağlar ve anormal hücrelerin apoptoz yoluyla programlı hücre ölümünü tetikler. Bu mekanizma, kanserin önlenmesinde kritik bir rol oynar. MDM2, p53'ün aktivitesini baskılayarak onu ubiquitinasyon yoluyla proteasomal yıkıma uğratır. Bu durum, MDM2'nin aşırı ifadesi veya hiperaktivasyonunun, p53 fonksiyonunu baskılayarak hücrelerin kontrolsüz şekilde bölünmesine ve tümör oluşumuna yol açabileceği anlamına gelir.
MDM2'nin kanserdeki rolü, "Kanserin 14 Temel Özelliği" bağlamında ele alındığında, özellikle aşağıdaki özelliklerle ilişkilidir:
- Hücre ölümünden kaçınma: MDM2, p53'ün apoptotik işlevini baskılayarak kanser hücrelerinin programlanmış hücre ölümünden kaçınmasına olanak sağlar.
- Sürekli proliferatif sinyallem: p53'ün baskılanması, hücre döngüsü kontrol noktalarının aşılmasına ve hücrelerin kontrolsüz şekilde çoğalmasına yol açabilir.
- Genom stabilitesinin ve DNA onarımının bozulması: p53'ün DNA hasarına yanıt verme kapasitesinin baskılanması, genomik instabiliteye ve mutasyonların birikimine neden olabilir, bu da kanserin ilerlemesine katkıda bulunur.
MDM2 inhibitörleri kanser tedavisinde potansiyel olarak önemli ajanlar olarak kabul edilirken, şimdiye kadar FDA (ABD Gıda ve İlaç idaresi) onaylı bir MDM2 inhibitörü bulunmamaktadır.
Güncel Araştırma
Yeni geliştirilen MDM2 inhibitörü ve kod adı APG-115 olan alrizomadlinin faz I/II denemesinin sonuçları, tek ajan APG-115 ile %13 oranında genel yanıt oranı ve %94 hastalık kontrol oranı göstermiştir. Antitümör aktivite, özellikle adenoid kistik karsinoma hastalarında daha belirgin olup, bu grupta genel yanıt oranı ve hastalık kontrol oranı sırasıyla %16 ve %96 olarak belirlenmiştir.
Metastatik tükürük bezi kanserlerinde, tedavi edilmemiş hastaların ilerlemesiz sağkalım süresi oldukça kısadır, ortanca sadece 2.8 aydır.
APG-115, ağız yoluyla alınan ve bu potansiyeli taşıyan küçük moleküllü bir MDM2 inhibitörüdür.
Bu önemli bulgular ışığında, APG-115'in, P53 mutant olmayan tükürük bezi kanseri hastalarında klinik olarak anlamlı bir etkinlik gösterebileceği düşünülmüştür. Bu hipotez, standart tedavilere dirençli, ölçülebilir metastatik tükürük bezi kanseri olan 31 hastayı içeren faz I/II çok merkezli, açık etiketli bir çalışmada test edilmiştir. Hastalara, 2 hafta boyunca her gün 160 mg APG-115 verilmiş ve ardından 1 haftalık bir ara verilmiştir.
Çalışma sonuçları, özellikle adenoid kistik karsinoma olan hastalar arasında umut verici bulgular ortaya koymuştur. Maksimum tolere edilen doz, herhangi bir doz indirimi gerekmeden 160 mg olarak belirlenmiştir. Dört hastada, hepsi adenoid kistik karsinoma olan, doğrulanmış kısmi yanıtlar görülmüştür. Genel olarak, hastalığın kontrol altına alındığı ve stabil kaldığı gözlenmiş, bu da yüksek bir hastalık kontrol oranına işaret etmektedir. Hastaların yarısından fazlasında tümör boyutunda %10'dan fazla bir azalma gözlemlenmiş, bu da tedavinin etkinliğinin bir göstergesi olarak değerlendirilmiştir.
Tedaviye bağlı olarak, bazı hastalarda mide bulantısı, kusma ve sitopeniler gibi yan etkiler görülmüş, ancak bu, tedavinin genel olarak iyi tolere edildiğini göstermiştir. Bu çalışma, APG-115'in, adenoid kistik karsinoma dahil olmak üzere P53 wild tip tükürük bezi kanseri olan hastalar için bir tedavi seçeneği olarak daha ileri geliştirilmesi için güçlü bir temel oluşturmuştur.
Sonuç olarak, bu çalışmanın bulguları, mevcut tedavi seçeneklerine kıyasla umut verici bir alternatif sunmaktadır. Tarihi tedavi başarılarına göre, elde edilen ilerlemesiz sağkalım süreleri ve yanıt oranları, bu yeni tedavi yaklaşımının potansiyelini ortaya koymaktadır. Bu nedenle, APG-115 üzerine yapılan çalışmalar, tükürük bezi kanseri tedavisinde önemli bir ilerleme olarak değerlendirilebilir.