Midede hissedilen ağrı, bulantı, şişkinlik, erken doyma, hazımsızlık yanında geğirme ve aralıklı kusma yakınmalarının bir veya birkaçının birlikte olduğu hastalık tablosuna dispepsi adı verilir. Bunlara yanma da eşlik edebilir ama yanma tek başına bir yakınma ise reflü hastalığı düşünülmelidir. Dispepsinin çok fazla nedeni vardır. Bunlar, mide ve oniki parmak ülseri, mide kanseri, safra kesesi ve pankreas hastalıkları, bazı ilaçlar ve diğer sistemlere ait bazı hastalıklardır. Ama dispepsili hastaların büyük bir bölümünde, yapılan incelemeler sonunda neden bulunamaz ve fonksiyonel dispepsi denir. Bu kitapda fonksiyonel dispepsi yerine dispepsi sözcüğü kullanıldı.
Aslında bu grubun midesinde genellikle Helicobacter pylori bakterisinin yapmış olduğu gastrit vardır. Bu nedenle, yıllarca dispepsi-Helicobacter pylori ilişkisi üzerinde durulmuş, bakterinin ortadan kaldırılması (eradikasyonu) için çok çeşitli antibiyotik tedavileri uygulanmıştır. Ancak hastaların bir grubunda, eradikasyona rağmen yakınmaların sürüp gitmesi konuyu tartışmaya açmıştır. Dispepsinin toplumda yaygın olması sonucu aşırı antibiyotik tüketiminin diğer bakterilerin direnç kazanmasına neden olabileceği olasılığı da bulunduğu için, dispepsili hastalarda bakteri eradikasyonu önerilmemeye başlamıştır.
Dispepsili hastalarımın önemli bir bölümünde, bu bakteriyi ortadan kaldırarak iyi sonuçlar aldım. Ancak tedaviye rağmen yakınmaları süren hastalarımda veya başlangıçta bakteriyi saptayamadığım küçük bir grupta gıdalara yöneldim. Hatta bu hastalarda yaptığımız bir çalışmada, mide ve onikiparmak bağırsaklarında artmış eozinofilleri saptayınca gıda alerjisi üzerinde durmuş ama IgE-aracılı alerjiyi destekler bulgu saptayamamıştık (bk., Kitap, s.15). Ancak 2005 yılından itibaren, IgG antikoru yüksek gıdaları diyetten uzaklaştırarak İBS yanında dispepsisi de olan hastalarımda iyi sonuçlar aldım. Onların mektuplarını kitapta bulabilirsiniz.
Tıp bilimi son yıllarda dispepside, hem mast hücreleri ve eozinofiller hem de gıdalar üzerinde durmaya başlamıştır. Hatta çok güzel bir çalışmada, alerjisi olan dispepsili çocuklarda inek sütü ile, zaten mide mukozalarında artmış olan mast hücrelerinin ve eozinofillerin, granüllerinde bulunan maddeleri boşaltarak mide hareketlerini etkiledikleri gösterilmiştir (30). Bu arada çölyak dışı gluten duyarlılığı olanların yarısında mide yakınmalarının olması da gıda-dispepsi ilişkisini desteklemektedir.
Alarm semptomları
Mide kanserine ait uyarıcı yakınmalar ve bulgulardır. Bunlar;
- istemsiz kilo kaybı
- mide kanaması belirtileri
- yutma güçlüğü
- kusma
- kansızlıktır (bk., Kitap, s. 134-135).
Kitap: Artık Hastalığımla Baş Edebiliyorum (Mast Hücrelerinin Gizi), Nobel Tıp Kitabevleri.
30. Schäppi MG, Borrelli O, Knafelz D, et al. Mast cell-nerve interactions in children with functional dyspepsia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;47:472-80.
Dispepsi ve Helicobacter pylori
Helicobacter pylori ile ülser ilişkisi tartşmasız olarak kabul edilir çünkü bakterinin ortadan kaldırılması sonucu, ülserler kapanır ve ülserin en önemli özelliği olan tekrarlaması kaybolur, özetle ülser hastalığı iyileşir.
Helicobacter pylori ile dispepsi ilişkisi ise tartışmalıdır. Bakterinin eradikasyonu sonucu olguların ancak bir bölümünde yakınmalar geçer. Bir etken bir hastalıktan sorumluysa, ortadan kaldırıldığında hastalık da geçer. Ama bu bakteri ortadan kaldırıldığında dispepsi yakınmalarının kaybolması beklenildiği gibi olmaz. Bu konuda yapılmış çalışmalarda farklı sonuçlar alınmıştır. Ancak yakınlarda yapılmış bir metaanalizde, bakterinin ortadan kaldırılmasıyla, istatistiksel olarak anlamlı bulunabilecek yükseklikte iyileşmeler elde edildiği bildirilmiştir (21). Eradikasyonla yakınmaların azalması Asya’dan yapılmış çalışmalarda daha belirgindir (22).
21. Moayyedi P, Soo S, Deeks JJ, et al. WITHDRAWN: Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2):CD002096.
22. Jin X, Li YM. Systematic review and meta-analysis from Chinese literature: the association betweenHelicobacter pylori eradication and improvement of functional dyspepsia. Helicobacter. 2007;12:541-6.
Helicobacter pylori’nin birinci basamak tedavi rejimi konusundaki çalışmalarım
Bugün 2 antibiyotik ve midenin asit salgılamasını azaltan (mide koruyucu adı hastalar arasında çok benimsenir) bir ilaçla yapılan birinci basamak tedavisi artık pek benimsenmemektedir ama ilaçların üçünü birden içeren tedavi paketleri çok yaygın olarak yazılmaktadır. Bu ilaçların etkileri, kullanım zamanlarıyla ilgili olarak değişir. Bu tedavi şeklini uyguladığım ilk yıllarda bakteriyi ortadan kaldırma başarım %73-76 oranlarında kaldı. O zaman mide asidini azaltan ilacı kitaplarımızın önerisiyle yemekten hemen önce veriyordum. Antibiyotikleri ise hem hastalar daha rahat kullansın – çünkü tok karnına aldıklarında daha iyi tolere ediyorlardı- hem de midede uzun süre kalarak bakterilerin üzerine direk öldürücü etki yapsınlar diye yemekten sonra veriyordum. Bakteriler mide mukozasının içerisinde değil de, genelde mukozaya yapışmış veya yakın olarak yerleştikleri için antibiyotikler kan yoluyla onlara kolayca ulaşamaz ve etki edemez. Aç karnına alınan ilaçlar hemen mideyi terk eder, yemek sonrasında alınanlar ise en az 2 saat midede kalırlar. Çünkü midenin çıkışı, yemekten hemen sonra, oradaki kasların kasılmasıyla kapanır ve 2 saat kadar da kapalı kalır. Bu arada mide kasılarak içindeki yiyecekleri bir duvardan diğerine çarparak parçalar ve ancak çok küçük parçalara ayırdıktan sonra içeriğini ince bağırsağa gönderir. Bu nedenle yemekten sonra alınmış ilaçlar midede kalır ve parçalanırlar. Ayrıca parçalanmaları sırasında tüm mide mukozasıyla temas ederek üzerine yapışmış bakterilere öldürücü etkilerini de gösterirler. Tıpkı dışkulak iltihabında, antibiyotikli bir kulak damlasının dış kulak yolundaki bakterileri öldürmesi için kullanılması gibi.
Ancak ilk sonuçlarımın niçin dünyadan veya ülkemizin başka merkezlerinden bildirilen sonuçlardan en az %10 düşük çıktığını açıklayamıyordum. O arada bu ilaçların üçünün tek bir pakette sunulan şekli ülkemizde de kullanılmaya başladı. Bu beni çok rahatlattı, çünkü dünyanın o çok yüksek bulduğu oranları veren ilaçların kendilerini kullanacaktım. İlk tedavi paketinde ilaçların aç karnına alınması yazıyordu. “Aç karnına” hastalar için yemekten hemen önce anlamını taşısa da, mantıken farklıdır. İlaç alınıp hemen yemek yendiğinde, yukarıda yazıldığı gibi midenin çıkışı kapandığı için en az 2 saat midede kalacağından, tok karnına alınmış olandan farkı kalmaz. Bu nedenle ilk 6 hastama üç ilacı da yemekten yarım saat önce verdim. Ancak 2’sinde bakteri ortadan kalkmıştı ve başarı oranı %33.3’tü. Bu beni çok şaşırttı, çünkü 2 yıl önce aynı ilaçları kullanarak yaptığım çalışmada başarı oranını %73.7 olarak bulmuştum. Bu kadar kısa sürede bu kadar büyük düşüş bakterilerin direnç geliştirmesiyle açıklanamazdı.
O zaman “acaba ilaçların kullanım zamanları mı bu farklılığı yarattı” sorusu aklıma geldi. Bu arada mide asidini azaltan ilaçların (mide koruyucu), etkili olabilmeleri için yemeklerden en az yarım saat önce kullanılmaları gerektiği bir tedavi dergisinde yazılmıştı. 2000’li yılların da ortalarına gelmiştik artık. Asit azaltıcı ilacı yemekten yarım saat önce, antibiyotikleri de yemekten hemen sonra verdiğimde hastaların büyük bir çoğunluğunda bakterinin ortadan kalktığını gözlemledim. Bu konuda karşılaştırmalı bir çalışma yapmak içimden gelmedi. Çünkü bir gruba benim önerdiğim gibi verecek bir gruba da aç karnına verecektim ilaçları. İlk 6 kişide, ilacın etkisiz olacağını bilmeden, hatta çok daha iyi sonuç alacağımı umarak tedavi uygulamıştım. Ama şimdi etkisiz olacağını bile bile, çok sayıda hastaya sırf çalışma yapmak için – daha sonraki yanlış uygulamaları önlemek amacıyla bile olsa- o tedaviyi veremezdim.
2008’e geldiğimizde, artık bu tedavinin üniversite hastanelerinde tamamen terkedilmeğe başlandığını ama genel olarak çok yaygın şekilde diğer doktorlarca kullanıldığını görünce, o yıllardaki durumu saptamak için bir çalışma planladım. Karşılaştırma yapmadan sadece tedavinin o yıllarda başarısını değerlendirmekti amacım. Hastaların %84,6’sında mikrobun kaybolduğunu saptadım, ben bile bu kadar yüksek bir başarı oranı beklemiyordum. Üstelik hastaların çoğunun dispepsi yakınmalarında azalma veya kaybolma vardı. 2012’de mide koruyucu ilacı yemekten 1 saat önce ve antibiyotikleri de yemekten hemen sonra verdiğim 16 hastayı içeren küçük bir grup hastada oran çok daha yüksekti. Özetle yıllar içerisinde bakteriler direnç kazanmıyordu, başarı oranları düşmüyordu ve ilaçların kullanım zamanına bağlı olarak daha iyi sonuçlar ortaya çıkıyordu. Bir üniversite hocasının görevlerinden biri de bu tip farklı uygulamalarda aldığı yararlı sonuçları diğer doktorlarla paylaşmaktır. Ben de 2005-6 yılından beri çeşitli ulusal kongrede, toplantıda bu konunun üzerinde durdum ve fırsat buldukça da yazdım.
Bu arada tedavi paketlerinin sayısı da ikiye çıkmıştı. İlaç firmalarına ve onların temsilcilerine gereken bilgileri ilettim. Amacım ilaçların birinin prospektüsünde yazan, “günde 2 kez, sabah ve akşam, 12 saat arayla″ gibi yemeklerle hiç ilişki kurulmayan , diğerinin prospektüsünde yazan “aç karnına alınır” gibi yazıları değiştirmekti. Ancak bir değişiklik olmadığını gözledim. Bu bölümü yazarken, ilaç prospektüslerinde gereken değişikliğin yapılıp yapılmadığını görmek için eczaneye gitmeden önce internetten araştırdım. Değişiklik yoktu. Ayrıca her iki tedavi paketi için hastaların benzer yakınmalarını okudum. “Biz bu ilaçları nasıl kullanacağız?″ diye soruyorlardı. “İlacın prospektüsü ayrı yazıyor, eczacı farklı, doktorumuz farklı söylüyor ″ diye yazıyorlardı. Bu soruların yanıtlarını verenlerin eczacı oldukları belirtilmişti. Yanıtlarda, hala ilaçların aç karnına alınmalarının iyi olacağı, ama antibiyotiklerin yemekten sonra da alınabileceği yazılıyordu. İlaçları eczanede incelediğimde, bir tedavi paketinin prospektüsüne eklenen küçük bir kağıt parçasında, önerilen kullanım şeklinin yemeklerden hemen önce olduğu yazılmıştı. Bu şekilde kullanıldıklarında, benim ilk aldığım %75’e benzer bir sonuç alınacaktır çünkü antibiyotikler daha mideden çıkmaya zaman bulamadan yemek yenmiş olacaktır. Onlar da midede kalarak etkilerini göstereceklerdir ama mide koruyucu da midede kalacaktır.
Mide asidini azaltarak antibiyotiklerin daha etkili olmalarını sağlamak için tedaviye eklenen mide koruyucu ilaçlar mide asidinden bozulurlar. Bu nedenle ancak onikiparmak bağırsağı ortamında açılacak ve emilecek şekilde yapılırlar. Yemekten hemen önce alındıklarında, 2 saat boyunca midede kalacak, bu durumda emilemeyecek ve görevlerini yapamayacaklardır. Çünkü onların bağırsağı geçtiği zamana kadar çoktan asit üretilmiş ve antibiyotiklerin etkilerini baskılamış olacaktır. Bu karışıklığın nedeninin, büyük oranda biz gastroenterogların ana bilgi kaynağı olan “Sleisenger ve Fordtran’ın Gastrointestinal ve Karaciğer Hastalıkları ″ adlı kitaptaki hataya bağlı olduğunu düşünmekteyim. Çünkü yıllardan beri çeşitli baskılarında bu ilaçların kahvaltıdan hemen önce alınmalarının uygun olduğu yazılmıştı. Kitabın 2010 baskılı şeklinin 871. sayfasında kahvaltıdan hemen önce alınması gerektiği üzerinde hala durulurken, ilacın özelliklerinin anlatıldığı 825. sayfada da kahvaltıdan yarım veya 1 saat önce alınmasının uygun olduğu yazılmaktadır. Tabii tek doz alınacaksa kahvaltıdan yarım ile 1 saat önce alınması uygun olacaktır, iki doz alınacaksa da akşam yemeğinden de yarım ile 1 saat önce alınmalıdır. Bu tedavi paketleri hala ülkemizde yaygın olarak kullanılmaktadırlar.
Mide asidini azaltacak ilaç, ana adı lansoprazol’dür kahvaltıdan ve akşam yemeğinden 1 saat önce (45 dakika da olabilir), antibiyotikler de kahvaltıdan ve akşam yemeğinden hemen sonra alınmalıdır. Bir konu da bundan daha uzun ve açık yazılamaz sanıyorum. Ama doktor okuyucularım için bir ek yapmak istiyorum. Asit sekresyonunu sağlayan proton pompaları, bazal şartlarda pariyetal hücrenin stoplazmasındaki veziküller içerisinde inaktif halde bulunurlar. Yemek uyarısıyla apikal membrana dizilirler, aktif hale geçerler ve asit oluşturmaya başlarlar. Proton pompa inhibitörleri (PPI), ancak apikal membranda dizilmiş, asit ortamdaki proton pompalarını inhibe ederler (yukarıdaki kitabın 825. Sayfası). İşte bu ilaçların, yemek uyarısıyla apikal membrana dizilen proton pompalarına etki edebilmeleri için, alındıktan sonra onikiparmak bağırsağına geçip, emilip kanda en yüksek seviyeye ulaşabilmeleri gerekmektedir ve bu da hiç olmazsa yemekten en az yarım saat önce (1 saat daha uygun) alınmalarına denk gelmektedir.