Programlanmış Hücre Vefatı Nedir?
Programlanmış hücre vefat süreci apoptoz, belirginn morfolojik biçimsel özelliklerle ve enerjiye bağımlı biyokimyasal mekanizmalarla belirlenir. Apoptoz; klasik hücre geri dönüşümü, klasik gelişim ve bağışıklık sisteminin işlevi de dahil olmak üzere çok rakamda süreç için hayati bir bileşen olarak değerlendirilir. Az ölçüde ya da çok fazla ölçüde apoptoz; nörodejeneratif hastalıklar, iskemik zarar, otoimmün hastalıklar ve kanser […]
Programlanmış hücre vefat süreci apoptoz, belirginn morfolojik biçimsel özelliklerle ve enerjiye bağımlı biyokimyasal mekanizmalarla belirlenir. Apoptoz; klasik hücre geri dönüşümü, klasik gelişim ve bağışıklık sisteminin işlevi de dahil olmak üzere çok rakamda süreç için hayati bir bileşen olarak değerlendirilir. Az ölçüde ya da çok fazla ölçüde apoptoz; nörodejeneratif hastalıklar, iskemik zarar, otoimmün hastalıklar ve kanser gibi hastalıklarda ortaya çıkan bir etmendir. Bir hücrenin hayatını ya da vefatını hakimiyet edebilme marifeti, potansiyel olarak hastalıkler için bir rehabilitasyon taktiği olabilir. Bu sebeple, hücre döngüsünü hakimiyet eden mekanizmaları aydınlatmak üzere yapılan araştırmalar devam etmektedir.
Apoptoz terimi ilk kez 1972 senesinde, Kerr, Wyllie ve Currie tarafından yayınlanan bir yazıda kullanıldı. Memeli hücrelerindeki apoptoz mekanizması, Caenorhabditis elegans isimli bir nematodun gelişiminde programlı hücre vefatının incelenmesinin ardından keşfedilmiştir. Bu organizmadaki 131 hücre gelişimin değişik evrelerine can vermiştir. Bu gözlemden sonra apoptoz, hücrelerin elenmesinin genetik olarak belirlenmesiyle ilişkili programlanmış hücre vefatı olarak belirlendi. Ayrıca, başka cins programlanmış hücre vefatları da belirlendi ve gelecekte öbür cins programlanmış hücre vefatları da tanımlanabilir.
Apoptoz, olağanda büyüme ve ihtiyarlama sırasında alana kazanç ve bir dokudaki hücre ölçüsünü dengeleyen bir mekanizmadır. Apoptoz ayrıca, bağışıklık sistemi tepkinleri ya da hücreler zarara uğradığında ortaya çıkan bir korunma mekanizmasıdır. Apoptozu tetikleyen çok rakamda patolojik ve fizyolojik uyaranın mevcut olmasına karşın, tüm hücrelerde aynı uyaran tarafından apoptoz tetiklenmez. Misalin; kortikostreroid hormonları timositler gibi bazı hücrelerde apoptoza yol açsa da, öbür hücreler etkilenmemiş olarak kalır.
Bazı hücreler, sinyal molekülünün bağlanmasıyla apoptoza neden olan Fas ya da TNF reseptörlerini üretir. Öbür hücreler de, bir hormon ya da büyüme etkeniyle bloke edilebilen vefat yolağı kapsar. Nekrozun apoptozdan farkı, nekroz vakasının bağımsız ve kendiliğinden asıllaşmasıdır. Bazı vaziyetlerde bir uyaran cinsi, hücrenin apoptozla mı yoksa nekrozla mı can vereceğini belirler. Düşük dozlarda ısı, ışınım, oksijen azlığı ve sitotoksik antikanser ilaçlar gibi uyaranlar apoptozu teşvik edebilir. Fakat bu uyaranların yüksek dozları hücrenin nekroz ile can vermesine yol açar. Apoptoz; kaspaz adlı bir grup sistein proteaz enziminin aktivasyonunu kapsayan enerji bağımlı bir süreçtir ve bu enzimlerin tetiklediği hadiseyle hücrenin vefatıyla sonuçlanır.
Apoptozun Morfolojisi
Işık ve elektron mikroskopları, apoptoz sırasında alana gelen muhtelif morfolojik farklılıkları tespit etti. Apoptozun erken düzeyinde, hücrenin küçülmesi ve piknoz ışık mikroskobu tarafından görülebilir. Hücrenin küçülmesiyle, sitoplazma yoğunlaşır ve organeller daha sıkı ambalajlanır. Piknoz kromatin yoğunlaşmasının bir neticeyidir ve apoptozun en ehemmiyetli belirtisidir. Hematoksilin ve eosin boyalarıyla yapılan histolojik değerlendirmede; apoptozun hücrelerin minik bir grubuyla ilişkili olduğu görüldü. Apoptotik hücre yuvarlak ya da oval biçimde ve koyu renkli bir sitoplazma ile görülür. Yoğunlaşmış, mor renkli kromatin fragmentleri kapsar. Elektron mikroskobu hücre içerisindeki farklılıkları daha iyi tanımlar.
Hücre çeperi kabarcık oluşturur ve hücre parçaları çeperden tomurcuklanarak böler. Parçalayan parçalar sitoplazmayı ve organelleri kapsar. Bu parçalar; makrofajlar, parenkimal hücreler ya da neoplastik hücreler tarafından dağılınır. Makrofajlar bağışıklık sistemi hücreleri apoptotik hücreleri hazmederler ve bedende genelde lenf bezlerinde bulunurlar. Bu hadise bağışıklık sistemi cevabını ve apoptotik hücrenin ortadan kaldırılmasını lüzumlu kılmaz. Zira; hücre içeriğini etrafındaki dokuya salmaz.
Apoptozun Nekrozdan Farkı
Apoptotik hücre vefatının seçeneği; enerji gerektirmeyen ve toksik bir süreç olan nekrozdur. Apoptoz sırasında hücre küçülmesi olurken; nekrozda hücre şişmesi alana kazanç. Nekroz, hücre çeperinin zarar görmesi neticeyi ortaya çıkar.
Nekroz sırasında görülen morfolojik farklılıklar; hücrenin şişmesi, sitoplazmik vakuollerin oluşması, şişmiş endoplazmik retikulum, sitoplazmik baloncukların yaradılışı, dağılınmış mitokondri ve en sonunda hücre çeperinin bölünmesidir. Hücre çeperinin bütünlüğünün kaybı hücre içeriğinin etraf dokuya dağılmasına neden olaur. Bunun neticenle bağışıklık sistemi hücreleri aktive olur. Misalin; dokudaki yaralanma ya da darbe hücrelerin genellikle nekroz ile can vermesiyle sonuçlanır.
Apoptozun Mekanizması
Apoptozun mekanizması oldukça karışıktır ve enerjiye bağımlı moleküler vakaları kapsar. Günümüze kadar yapılan çalışmalar, iki ana apoptotik yolağı belirledi. Bu yolaklar; dışsal ya da vefat reseptörü yolağı ve manevi ya da mitokondriyal yolaktır. Ancak bu iki yolağın da bağlantılı olduğu ispatlandı. Ayrıca, T hücresinin aracılık ettiği sitotoksisite ve perforin-granzim bağımlı hücre vefatı yolakları da vardır. Perforin-granzim yolağı apoptozu, granzim A ya da granzim B yoluyla uyarır. Dışsal, manevi ve granzim B yolakları örtüşür. Yolak kaspaz-3 enzimin kırpılmasıyla başlar ve Deoksirübo Nükleik Asit’nın parçalara ufalaması, hücre iskeletindeki proteinlerin ufalanması, apoptotik baloncukların oluşması, fagositik hücreler makrofajlar için sinyal moleküllerinin birleşimlenmesi ve en sonunda fagositik hücreler tarafından hücrenin hazmedilmesiyle sonuçlanır. Granzim A yolağı da parelel bir yolağı kaspaz enzimlerinden bağımsız olarak ve tek zincirdeki Deoksirübo Nükleik Asit zararıyla aktive eder.
Apoptotik hücreler; protein kırpılması, protein çapraz bağlanması, Deoksirübo Nükleik Asit devrilmesi ve fagositik tanınma gibi birkaç biyokimyal farklılık gösterir. Kaspazlar çoğu hücrede etkin olmayan enzim öncülleri olarak birleşimlenirler ve kaspazlardan bkocaman aktive olursa başka bir kaspazı da faalleştirir. Buna kaspaz kaskadı denir. Kaspazlar da faalleştiklerinde süratle hücre içerisindeki proteinleri ufalamaya başlarlar.
Dışsal Yolak
Dışsal sinyal yolağı, apoptozu hücre çeperindeki bir reseptör aracılığıyla başlatır. Bu reseptörleri, ur nekroz etkeni TNF genleri kodlar. Bunun dışında öbür sinyaller ve apoptoz reseptörleri; FasL/FasR, TNF-alfa/TNFR1, Apo3L/DR3, Apo2L/DR4 ve Apo2L/DR5’tir.
Fas sinyal molekülü Fas reseptörüne bağlandığında, hücre içerisindeki FADD proteini de Fas reseptörüne bağlanır. TNF sinyal molekülü TNF reseptörüne bağlandığında ise, TNF reseptörüne TRADD proteini bağlanır. FADD proteini de bu safhadan sonra kaspaz enzimini aktive ederek apoptozu başlatır. Şayet FADD proteinine, c-FLIP isimli bir protein bağlanırsa apoptoz baskılanır.
Perforin/Granzim Yolağı
Sitotoksik T lenfosit hücreleri hedefledikleri hücreleri dışsal yolak yoluyla öldürebilirler. Ayrıca bu hücreler sitotoksik tesirlerini ur hücreleri ve virüslerin enfekte ettiği hücreler üzerinde de kullanabilir. Bunu hedef hücreye karşı, içerisinde perforin bulunan sitoplazmik granüller birleşimleyerek yapar. Bu granüllerin en ehemmiyetli bileşenleri; granzim A ve granzim B serin proteazlarıdır. Granzim A Deoksirübo Nükleik Asit’nın dağılınmasını teşvik ederek, granzim B ise kaspazları faalleştirerek apoptozu başlatır.
Manevi Yolak
Manevi yolak reseptör uyarılmasıyla alakalı değildir ve mitokondride başlar. Bazı büyüme etkenlerinin, hormonların, sitokinlerin beceriksizliği, zehirli maddeler, oksijen azlığı, viral enfeksiyonlar gibi olumsuz etmenler manevi yolak yoluyla apoptoza yol açar.
Olumsuz uyaranlar manevi mitokondri çeperinde farklılığa ve çeperde bir deliğin açılmasına neden olur. Bu delikten; sitokrom C, Smac/DIABLO ve serin proteaz HtrA2/Omi gibi apoptoz ile alakalı proteinler hücre içerisine salınır. Sitokrom c kaspazlara bağlanır ve Apaf-1 proteinini faalleştirir.
Bcl-2 protein ailesi de apoptoza yol açan mitokondri hadiselerini hakimiyet eder. Bu proteinler, mitokondrinin çeper iletkenliğini değiştirerek apoptozu başlatan sitokrom c’nin salınmasını sağlar.
Patolojik Apoptoz
Hücre vefatının tertip edilmesindeki anormaliler; kanserin, otoimmün hastalıkların, AIDS’in, iskeminin ve Parkinson, Alzheimer, Huntington ve ALS gibi nörodejeneratif hastalıkların ehemmiyetli bir sebebi olabilir.
Kanser; apoptozun yeterli ölçüde olmadığı ve hücrelerin bu sebeple fazla arttığı vaziyete bir misaldir. Kanserleşme sırasında apoptozun baskılanmasının, kanserin ilerlemesinde anahtar rolü olduğu düşünülüyor. Ur hücrelerinin apoptozu baskıladığı muhtelif moleküler mekanizmalar mevcuttur.
Olağanda bağışıklık sistemi hücreleri, perforin/granzim B yolağıyla ur hücrelerini öldürür. Fakat bazı ur hücreleri, FAS reseptörlerini az ölçüde birleşimleyerek ya da işlevi bozulmuş FAS reseptörleri birleşimleyerek bağışıklık sisteminden kaçar.
Klasik şartlarda hücrede, p53 geninin kodladığı protein Deoksirübo Nükleik Asit’da bir zarar olduğunda hücre döngüsünü durdurur. Şayet zarar onarılamazsa, p53 proteini hücrenin apoptoza gitmesini sağlar. Şayet p53 geninde ışınım, muhtelif kimyeviler gibi yollarla değişinim ortaya çıkarsa, p53 proteini birleşimlenemediği için Deoksirübo Nükleik Asit’da zarar olmasına karşın hücre çoğalabilir. Apoptoz olmadan artan Deoksirübo Nükleik Asit’sı zararlı hücreler de ur dokusunu oluşturur.
Kalp ve beyin iskemisinde de dokuya yeterli ölçüde besin ve oksijen gitmediği için dokularda fazla ölçüde apoptoz olur. Bu da apoptoz ölçüsünün fazla olduğu patolojik vaziyete bir misaldir.
Günümüzde apoptoza neden olan moleküler mekanizmaların hepsi bütün olarak bilinmemektedir. Gelecek çalışmalarda, apoptoz mekanizmalarının baskılanması ya da teşvik edilmesiyle, apoptoz balansının bozulduğu hastalıkların rehabilitasyonu sağlanabilir.