Nedensel Mi, Yoksa Sonuç Mu? TMAO Sorusuna Yenilikçi Bir Rastgele Yaklaşım
Bazı araştırmalar, trimetilamin N-oksidin (hayvan ürünlerinde bulunan bileşiklerin bir metaboliti olan TMAO) göründüğü kadar korkutucu olduğu fikrini destekledi. Ancak bu araştırma çoğunlukla gözlemsel idi. Bu çalışma, TMAO’nun metabolik hastalık ile bağlantısının nedensel olup olmadığını araştırdı.
Kalp ve damar hastalıkları dünyada önde gelen ölüm nedenlerinden biri olmaya devam etmekte olup, 2016’da buna bağlı olarak tahmin edilen 17.9 milyon ölüm vardır. Kalp ve damar hastalıkları için en yaygın risk faktörleri sigara içmek, diyabet, yüksek kolesterol, yüksek kan basıncıdır. Bu nedenle, Kalp ve damar hastalıkları olaylarının aktif yaşam tarzı değişiklikleriyle büyük ölçüde önlenebilir olduğuna inanılmaktadır ve Kalp ve damar hastalıklarının kendisi genellikle “yaşam tarzı hastalığı” olarak etiketlenmiştir.
Beslenmesel müdahaleler, kardiyovasküler araştırmacılardan büyük ilgi görmüştür. Bu araştırmadan gelen iki temel öneri, bitki gıdalarının tüketimini teşvik etmek ve şekerli tatlandırılmış yiyecekleri ve içecekleri, ilave yağları ve kırmızı eti sınırlandırmaktır. Kırmızı et tüketimi, özellikle işlenmiş et, epidemiyolojik olarak yüksek Kalp ve damar hastalıkları mortalitesi, diyabet riski ve artmış kolon kanseri riski ile ilişkisinden dolayı sık sık cesaret kırıcı olmuştur.
Bu ilişkinin kesin temelleri üzerine araştırmalar devam etse de, araştırmacıların Kalp ve damar hastalıkları ile bu ilişkinin özellikle makul olmasını sağladığına inandıkları bir mekanizma, bağırsak mikropları tarafından üretilen substratlardan elde edilen bağırsak mikroplar’ın artan bileşik trimetilamin N-oksididir (TMAO). Kolin, betain ve karnitin gibi et ve hayvansal gıdalarda özellikle yüksektir.
Kandaki yüksek TMAO seviyelerinin makrofajlardaki temizleyici reseptör sayısını arttırdığına inanılmaktadır . Arterlerde yağ birikintilerine yapışan köpük hücreleri oluşturan düşük yoğunluklu lipoproteine (LDL) bağlanan bu makrofajlara yol açar. Bu sürecin, diğer bazı varsayımlarla birlikte, Kalp ve damar hastalıkları riskini arttırdığına inanılmaktadır.
Yüksek TMAO seviyeleri daha yüksek kardiyometabolik hastalık riski ile ilişkilendirilmiştir, üç yeni meta-analiz , Kalp ve damar hastalıkları olaylarında ve tüm nedenlere bağlı ölümlerde artış olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, bu çalışmaların çoğu doğada gözlemseldir ve kafa karıştırıcı ve yüksek ölçüm hatasından muzdariptir. Bu tür çalışmalar sıklıkla randomize kontrollü çalışmalarla ve diğer gözlemsel çalışmalarla çelişmiştir.
Örneğin, balık TMAO’nun en yüksek kaynaklarından biridir, ancak gözlemsel çalışmalar tüketiminden olumlu sonuçlar elde etmişlerdir ve müdahale olarak balık tüketimini araştırmış olan randomize kontrollü çalışmalar bulmuşlardır. Biyobelirteçlerde Kalp ve damar hastalıkları için risk faktörü olan bir azalmaya yol açmaktadır.
Bazı araştırmacılar Kalp ve damar hastalıkları riskini artıran TMAO değil, bunun yerine onu üreten bağırsak bakterilerinin varlığı riskini arttırdığını varsaymışlardır. Bu nedenle, bazıları TMAO’nun, diğer yollarla kardiyovasküler hastalık riskini artıran bir mikrobiyomun bir yan ürünü olduğu için genel ilişkide basitçe karıştırıcı olabileceğine inanmaktadır. TMAO ve Kalp ve damar hastalıklarının nedensel ilişkisini değerlendirmenin bir yolu, randomize kontrollü bir çalışmada TMAO seviyelerini manipüle etmek ve Kalp ve damar hastalıkları olaylarını karşılaştırmaktır. Bununla birlikte, bu tür bir klinik çalışma hem pratik hem de etik dışıdır. İncelenen inceleme, TMAO’nun kardiyometabolik hastalıklar üzerindeki nedensel ilişkisini, Mendel randomizasyonu olarak bilinen ve randomize kontrollü bir denemeden elde edilen sonuçları taklit edebilen nispeten yeni bir çalışma tasarımı kullanarak değerlendirdi.
Kalp ve damar hastalıkları riski ve mortalite artışı ile olan ilişkilerden dolayı hayvansal ürünlerin tüketimi sıklıkla önerilmemektedir. Teorik olarak Kalp ve damar hastalıklarına katkıda bulunabilecek bir mekanizma, aterosklerotik prosesi desteklediğine inanılan hayvan ürünlerinde yüksek konsantrasyonlarda bulunan bazı substratlardan bileşik trimetilamin N-oksidin (TMAO) üretilmesidir. Ancak, TMAO ile ilgili araştırmaların çoğu tutarsız olmuştur. Dahası, bu çalışmaların çoğu doğada gözlemseldi ve kafa karıştırıcı ve ters nedensellik problemleri yaşadı. İncelenen inceleme, randomize kontrollü çalışmaları taklit eden nispeten yeni bir çalışma tasarımıyla bu sorunların bazılarını ele almaya çalışır.
Çalışma
Bağırsak mikrobiyotaya bağımlı metabolit trimetilamin N-oksit (TMAO) veya öncülleri, tip 2 diyabet mellitus (T2DM), koroner arter hastalığı (KAH), miyokard enfarktüsü (MI) riski gibi kardiyometabolik hastalıklar, inme, atriyal fibrilasyon (AF) ve kronik böbrek hastalığı (KBH) ile nedensel yönünü incelendi. Nedensel ilişkileri test etmek için genetik varyantları araç olarak kullanıldı. Genetik olarak tahmin edilen yüksek TMAO ve karnitin, Bonferroni düzeltmesinden sonra daha yüksek T2DM, AF, KAH, MI, inme ve KBH oranları ile ilişkili değildi (P = 0.0005).
- Bonferroni Düzeltmesi : Birkaç bağımlı veya bağımsız istatistiksel test aynı anda gerçekleştirildiğinde kullanılan çoklu karşılaştırma düzeltmesidir.
Bununla birlikte, genetik olarak artmış kolinin, daha yüksek T2DM riski ile anlamlı bir ilişki gösterdiğini gözlemlendi (tahmin oranı 10 birim başına 1.84 [% 95 güven aralığı 1.00-3.42], P = 0.05). Buna karşılık, genetik olarak öngörülen daha yüksek betain (10 birim başına 0.68 [0.48-0.95], P = 0.023), daha düşük T2DM riski ile ilişkili bulunmuştur.
Genetik olarak artmış kolin ile daha düşük vücut yağ yüzdesi (β ± SE -0.28 ± 0.11, P = 0.013) fakat daha yüksek bir tahmin edilen glomerüler filtrasyon oranı (0.10 ± 0.05, P = 0.034) ile anlamlı bir ilişki olduğunu gözlemledik. Ayrıca T2DM’nin (0.130 ± 0.036, P <0.0001) ve KBH’nin (0.483 ± 0.168, P = 0.004) nedensel olarak daha yüksek TMAO seviyeleri ile ilişkili olduğu bulundu. Mendelian randomizasyon bulguları, T2DM ve böbrek hastalığının TMAO seviyelerini arttırdığını ve kardiyovasküler hastalıklar için gözlemsel kanıtların kafa karıştırıcı veya ters nedensellik nedeniyle olabileceğini desteklemektedir.