Polimer antikorları, kanser hücrelerini etkin bir şekilde hedefler ve ortadan kaldırır
Rusya ve Birleşik Krallık'tan gelen bir ortak araştırma ekibi, nanoMIP'lere veya "plastik antikorlara" dayalı yeni bir tipte anti-neoplastik ilaç geliştirme olasılığını ortaya koymuştur. NanoMIP'ler, kanser hücreleri yüzeyinde hedef proteinlere seçici olarak bağlanan antikorlar olarak işlev gören sentetik polimerlerdir. Bu yaklaşım, kanser tedavisi için yeni yöntemlerin geliştirilmesinde bir paradigma kaymasına yol açabilir. Araştırma, Leicester Üniversitesi, Londra Üniversitesi Koleji, Rusya Bilimler Akademisi Sitoloji Enstitüsü ve Moskova Fizik ve Teknoloji Enstitüsü'nden uluslararası bir ekip tarafından gerçekleştirildi. Çalışmanın sonuçları Nano Mektuplarında yayınlandı.
Çoğu anti-kanser ilaçlarının temel dezavantajları düşük özgüllükleri ve ilişkili yan etkileridir. Geleneksel kemoterapi, istisna olmaksızın tüm bölen hücreleri hedefler, böylece hem sağlıklı hücreler hem de kanser hücreleri etkilenir.
Bununla birlikte, kanser araştırmalarındaki gelişmeler, moleküler mekanizmaların ve tümör gelişiminden sorumlu birincil ajanların daha iyi anlaşılmasına yol açmıştır. Yeni bulgular, spesifik moleküler hedefler üzerinde hareket ederek, sağlıklı ve kanserli hücreleri ayırt edebilen yeni anti-neoplastik ilaçlar sağlamıştır.
Tümörlerdeki hücreler hızlı bölünmeye maruz kaldıklarından, hücresel büyümeyi ve çoğalmayı uyaran sürekli bir madde arzına güvenirler. Büyüme faktörleri olarak bilinen bu maddeler, hücre dışından gelir ve hücre yüzeyindeki karşılık gelen reseptör proteinleri ile tanımlanabilir. Bu dış faktörler, hücre içi sinyallemeyi aktive ederek kanser hücresi çoğalmasını uyarır. Hücre yüzeyindeki reseptör proteinlerinin, çoğu katı tümörde sıklıkla fazla sentezlendiği, yani fazla sentezlendiği ortaya çıkmıştır.
Son yirmi yılda, büyüme faktörleri üzerinde etkili olan terapötik ilaçlar geliştirilmiş ve klinik olarak test edilmiştir. Yeni ilaçlar, büyüme faktörlerinin reseptörlere bağlanmasını baskılamakta ve enzim aktivitelerini doğrudan etkilemektedir. Bu tür hedeflere karşı yeni sentetik ilaçların geliştirilmesinin, tüm dünyada araştırmacıların dikkatini çeken umut verici bir moleküler farmakoloji alanı olması şaşırtıcı değildir.
MIPT'deki Hücre Sinyalizasyon Yönetmeliği Laboratuarının başkanı Profesör Nickolai Barlev liderliğindeki uluslararası araştırma grubu, nano-moleküler baskılı polimerler olarak adlandırılan bir tür parçacıklara dayanan yeni bir anti-neoplastik ilaç sınıfının geliştirilebileceğini gösterdi. nanoMIPs). NanoMIP'ler, sadece bir hedef proteinin belirli bir parçasına bağlanmasını sağlayan bir 3-D yapısına sahip olan antikorlara alternatif bir sentetik polimerdir. Bu onların yüksek özgüllüklerini sağlar. Antikorların aksine, nanoMIP'ler ayrıca ilave anti-kanser ajanları da taşıyabilir. Araştırmalarında, yazarlar ilk kez, hedef proteinlerinin amino asit sekanslarına seçici olarak bağlanabilen nanoMIP'lerin sentezlenmesinin mümkün olduğunu kanıtladılar. Çalışma ayrıca, hedefli ilaç uygulamasında nanoMIP uygulamasının potansiyelini de göstermiştir (Şekil 2).
NanoMIPler, nanopartikül üzerinde bir "işaret" bırakan bir hedef proteinin varlığında sentezlenir. Bu işleme imprinting olarak adlandırılır ve kalıp dökümü ile karşılaştırılabilir - son ürün orijinal şablonun şeklini alır. Bu süreç boyunca, nanoMIP'ler hedef molekülü seçici bir şekilde tanıyabilme ve ona bağlanma yeteneğini kazanır.
Çalışmanın yazarları tarafından kullanılan hedef, epidermal büyüme faktörü reseptörüdür (EGFR). Bu protein, en agresif formu, üçlü negatif meme kanseri de dahil olmak üzere kolorektal, akciğer, beyin ve meme kanseri ile ilişkili birçok tümör tipinde aşırı ifade edilir. Bu nedenle, EGFR, antikor bazlı anti-neoplastik ilaçların ilk hedeflerinden biri olarak görev yapmıştır.
Ekip, iki hedef moleküle karşı çift-imprinting bir yaklaşım kullanılarak elde edilen nanopartiküller ile çalıştı: doksorubisin ve EGFR'nin bir lineer epitopu olarak adlandırılan bir sitotoksik ilaç. (Bir epitop, kendisine bağlanan antikor tarafından tanınan bir hedef molekülün parçasıdır.) Bu nedenle, nihai ürün, EGFR'ye bağlanır ve tedavi edici maddeleri kanser hücrelerine verir.
"Klinik kullanımda etkili olmalarına rağmen, antikor bazlı ilaçların üretilmesi ve üretilmesi pahalıdır. EGFR aşırı ekspresyonu olan tümörler, bu reseptörü (setuksimab veya Erbitux) hedefleyen spesifik monoklonal antikorlarla başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir. tedavinin tüm süresi boyunca yeni antikor dozları uygulanmalıdır ve tedavinin toplam maliyeti 100.000 $ gibi yüksek bir miktarda olabilir.NanoMIP'ler gibi sentetik antikor alternatifleri bu sınırlamalara sahip değildir, ayrıca biyomoleküllerin aksine Onların istikrarı, sıcaklık ve asitliğe bağlı değildir, yani daha geniş bir potansiyel uygulama yelpazesine sahiptir. İleriye dönük olarak, birçok hastalığın teşhisi ve tedavisi için mevcut seçenek yelpazesini genişletebilirler, "diyor üst düzey Barlev çalışmanın yazarı.
Dahası, seçici nanoMIP'lerin sentezi, zorunlu olarak tüm hücrenin damgalanmasını gerektirmez. Aksine, sadece belirli bir bölümün basılması gerekiyor. Bu küçük parça - kısa bir oligopeptit - kovalent kimyasal bağlar vasıtasıyla cam boncuklara bağlanır. Boncuklar akrilamid monomer ve doksorubisin ile karıştırılır. Poliakrilamid, monomerlerinin aksine, biyolojik olarak zararsızdır ve diğer şeylerin yanı sıra yumuşak kontakt lensler üretmek için kullanılır. Sıcaklık arttığında, monomerler polimerleşmeye başlar, 100-200 um nanometre büyüklüğünde parçacıklar oluşturur, doksorubisin içerir ve hedef proteinin moleküler bir izini taşır. Reaksiyona girmemiş monomerler ve spesifik olmayan nanopartiküller elüe edilirken, sentezlenen "plastik antikorlar" cam boncuklara bağlı kalır (şekil 3).
"İlk kez, seçici hedef protein tanıma yeteneğine sahip olan ve spesifik ilaç teslimi için uygun olan çok işlevli nanoMIP'ler ürettik. Bu, imkansızdı çünkü nanoMIP sentezi için mevcut teknoloji, parçacıkların bulunduğu koşulları standardize etmemize izin vermedi. Elde edilen sonuçta, son ürünün verimi öngörülemezdi, katı faz sentezi kullanarak bu problemi çözdük, bir sonraki hedefimiz 'plastik antikorlarımızın' tanısal ve tedavi edici potansiyelini önemli ölçüde artıran ferromanyetik nanoMIP'ler yaratmaktır. diyor.
Çalışmanın sonuçları ayrıca tümör hücrelerine karşı nanopartiküllerin orta ve spesifik toksisitesini ortaya çıkarmıştır. Özellikle, toksisite tamamen, anti-kanser ilacını içermeyen kontrol nanopartikülleri, hücreler üzerinde herhangi bir etkiye sahip olmadığından, polimerizasyon işlemi sırasında doksorubisin katılmasından kaynaklanmıştır. Ek olarak, terapötik nanoMIP'ler uygulandığında, hücreler doksorubisin etkisine karakteristik bir reaksiyon olan çoklu DNA kırılmaları geliştirdi. Son olarak, "plastik antikorların" EGFR'ye bağlanması, hücre yüzeyi üzerindeki reseptörlerin yoğunluğunda bir azalmaya yol açmıştır.
NanoMIP'lerin EGFR-bağımlı tümörlerin tedavisine yönelik potansiyel terapötik etkileri sonuç olarak üç faktöre bağlanabilir: hücreye verilen anti-neoplastik ilacın sitotoksik etkisi, reseptörün liganddan maskelenmesi ve EGFR konsantrasyonunun azaltılması. hücre yüzeyi. Başarılı in vitro deneyler, nanoMIP'lerin hedefli ilaç tedariki için araç olarak söz verdiğini ve daha fazla araştırma yapılmasını gerektirdiğini göstermektedir.