We are searching data for your request:
Upon completion, a link will appear to access the found materials.
Organizmanın tüm ekstrakte edilebilir moleküllerinden olası bir ilaç bulmak için çeşitli organizmaları aramak yerine, insanlar artık çok sayıda rastgele oluşturulmuş molekülü sentezliyor ve ardından bu rastgele havuzdan bağlama veya diğer biyo-tahlillerle aktif molekülleri seçiyor. Floresan etiketli proteini bağlayan peptitler veya oligonükleotitler, aşağıda gösterildiği gibi belirlenebilir.
Şekil: Kombinatoryal İlaç Geliştirme.
Bu yapılar daha sonra süslenebilir veya enzimatik bozunmaya karşı daha dirençli olan peptit veya oligonükleotit mimetikleri tasarlamak için kullanılabilir. Geniş bir peptit inhibitörleri kütüphanesi oluşturmanın bir başka yolu da onları genetik mühendisliği kullanarak yapmaktır.
Son zamanlarda, D-amino asitlerden yapılan peptitler sentezlendi. Bunlar proteazlara normal L-amino asit peptitlerinden çok daha dirençlidir. D amino asit peptitleri, genetik mühendisliği yoluyla değil, yalnızca laboratuvarda yapılabilir. Bu tekniğin ilgi çekici bir varyasyonu yakın zamanda geliştirilmiştir. Araştırmacılar, laboratuvarda D-amino asitleri kullanarak tüm proteinleri sentezlediler. Kombinatoryal L-peptid kütüphaneleri, bakterilerde genetik mühendisliği kullanılarak yapılmıştır. D-proteinine yüksek afinite ile bağlanan L-peptidler seçilmiştir. Karşılık gelen D-peptidleri laboratuarda yapıldı ve daha sonra normal L-proteinine bağlandığı bulundu.
Başka bir kombinatoryal teknikte, aptamerler olarak adlandırılan tek sarmallı RNA molekülleri sentezlenebilir ve bir enzim için bağlanma/inhibitör aktivitesi için test edilebilir. Karmaşık ikincil ve üçüncül yapı oluşturabilen RNA molekülleri, uygun sekans verildiğinde, proteinler üzerindeki bölgelere tamamlayıcı bir bağlanma yüzeyi de sunabilir. Yüksek afiniteye sahip aptamerler dizilenir. Yüksek afiniteli bağlanma için gerekli görünen bazlar, farklı aptamerlerin dizisi karşılaştırılarak tanımlanır. Bu bilgi daha sonra yüksek afiniteli bağlanma için evrimsel seçimi taklit eden bir süreçte daha da sıkı bağlanan aptamerleri sentezlemek için kullanılır. Böyle yüksek afiniteli bir aptamer, yakın zamanda, kan pıhtılaşmasının başlatılması ve yayılması için gerekli olan aktif bir enzim olan Faktör IXa'ya bağlanmak ve onu inhibe etmek için yapılmıştır. Geleneksel antikoagülan ilaçlar, felçlere (beyin krizleri) ve kalp krizlerine yol açabilen uygunsuz pıhtı oluşumunun tedavisinde ve önlenmesinde son derece değerlidir. Bu ilaçlarla ilgili sorun, pıhtı oluşumunun uygun biyolojik yanıt olduğu birçok zaman olduğundan (örneğin hemorajik inmenin önlenmesinde) pıhtılaşma/anti-pıhtılaşma dengesini pıhtı önleme yönünde çok fazla değiştirmemeleri gerektiğidir. Rusconi et al. Faktör IXa bağlanması için yüksek afiniteli aptameri geliştirdikten sonra, aptamer için hemen bir anedot sentezleyebileceklerini fark ettiler. İlaç aptamerinin Faktör IXa bağlayıcı bazlarına tamamlayıcı bir sekansa sahip olacaktır, bu onun orijinal apatmere bağlanmasına ve çift sarmallı bir RNA sekansı oluşturmasına izin verecektir. Bir RNA aptamerine bağlı homodimer transkripsiyon faktörü NF-κB (p50)2'nin kristal yapısı belirlendi. RNA dizisi, her ikisi de benzer ayrışma sabitlerine sahip olsa da, transkripsiyon faktörünü bağlayan DNA dizisine benzemez.
Jmol: Güncellenmiş Nf-Kb(P50)2, Yüksek Afiniteli Bir RNA ile Komplekslenmiş Aptamer Jmol14 (Java) | JSMol (HTML5)
Kombinatoryal ilaç etkinliği için redoks homeostazının bozulması K-Ras metabolik bağlantı profili ile ortaya konan tümörler
Arka plan: Onkojenik kaynaklı metabolizmanın yeniden kablolanması K-Ras kanser hücrelerinde, gelişmiş, sınırsız büyümeyi sürdüren hem glikoz hem de glutamin kullanımını içerir. Metabolizmayı hedef alan etkili anti-kanser tedavilerinin geliştirilmesi, metabolik yolların tanımlanması ve rasyonel birleşimsel hedeflemesi ile kolaylaştırılabilir.
Yöntemler: İlaçların etkinliğini değerlendirmek ve metabolik bağlantıyı belirlemek için in vitro ve in vivo deneylerde kütle spektrometrik metabolomik analizi gerçekleştirdik.
Sonuçlar: bunu gösteriyoruz K-Ras-mutant akciğer ve kolon kanseri hücreleri, belirgin bir metabolik yeniden kablolama sergiler, ikincisi daha çok solunuma bağlıdır. Glutaminaz inhibitörü CB-839 ve PI3K/aldolaz inhibitörü NVP-BKM120 ile kombine tedavi, tümör ksenograftlarının hücre büyümesini daha tutarlı bir şekilde azaltır. Maksimal büyüme inhibisyonu, indirgenmiş glutatyon rejenerasyonunun, redoks kofaktörlerinin kaybını ve esas olarak nükleik asit metabolizmasında yer alan metabolitler arasındaki bağlantının azalmasını içeren redoks homeostazının bozulması ile ilişkilidir.
Sonuçlar: Bulgularımız, hassas onkolojide kombine ilaç yeniden konumlandırmanın seçici bir stratejisi için bir araç olarak metabolik bağlantı profili oluşturmanın yolunu açıyor.
Anahtar Kelimeler: Kombinatoryal ilaç tedavisi Glutamin Glikoliz Metabolik kanser tedavisi Metabolik bağlanabilirlik Metabolik yeniden kablolama Metabolik imza Hassas onkoloji.
Hastalığın moleküler temeli hakkındaki keşifler, yeni ilaçlar bulmak için eşi görülmemiş fırsatlar sunuyor. Yeni ilacın keşfi ve formülasyonu, klinik deneylerdeki farklı engeller nedeniyle 14 yıldan fazla zaman almaktadır. Bir ilacın belirli bir hastalık üzerindeki yan etkisi incelenebilir ve kombinasyonlarda farklı terapötikler ile ilacı hastalığa karşı yeniden kullanmak için bir girişim olarak kullanılabilir.
CytoSolve: Çoklu Moleküler Yol Modellerinin Dinamik Entegrasyonu için Ölçeklenebilir Bir Hesaplamalı Yöntem
V. A. SHIVA AYYADURAI ve C. FORBES DEWEY JR
Hücresel ve Moleküler Biyomühendislik, Cilt. 4, No. 1, Mart 2011 (© 2010) s. 28–45
DOI: 10.1007/s12195-010-0143-x
Hesaplamalı sistemler biyolojisinin büyük bir zorluğu, tüm hücrenin moleküler bir yol modeli oluşturmaktır. Mevcut yaklaşımlar, tek bir bilgisayarda çalışan büyük bir monolitik model (bilgisayar programı) oluşturmak için daha küçük moleküler yol modellerinin kaynak kodlarını birleştirmeyi içerir. Böyle daha büyük bir modelin, daha küçük modellerin kaynak kodlarında verilen sürekli güncellemeleri sürdürmek imkansız değilse bile zordur. Bu makale, ayrı modellerin kaynak kodlarını birleştirmeye gerek kalmadan farklı makinelerde paralel olarak çalışabilen daha küçük modellerin hesaplamalarını dinamik olarak entegre eden CytoSolve adlı yeni bir sistemi açıklamaktadır. Bu yaklaşım, Kholodenko'nun klasik Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) modelinde gösterilmiştir. EGFR modeli dört küçük modele bölünmüştür ve her küçük model farklı bir makineye dağıtılmıştır. Dört küçük modelden elde edilen sonuçlar, tek bir makinede çalışan monolitik EGFR modeliyle aynı sonuçları üretmek için dinamik olarak entegre edilmiştir. Paralel ve dinamik hesaplama için ek yük, tek bir makinede çalışan monolitik bir modelin yaklaşık iki katıdır. CytoSolve yaklaşımı, daha küçük modeller dünya çapında herhangi bir bilgisayarda bulunabileceğinden, her modelin kaynak kodunun bağımsız olarak korunabildiği ve güncellenebildiği için ölçeklenebilir bir yöntem sağlar.