Pankreasta, insülin üreten beta hücreleri, diğer hormon üreten endokrin hücrelerle kümelenir ve sindirim enzimleri salgılayan pankreas ekzokrin hücreleri ile çevrilidir. Joslin Diyabet Merkezi araştırmacıları şimdi, gençlerin olgun başlangıçlı diyabeti (MODY) olarak bilinen nadir kalıtsal hastalığın bir formunun, pankreas ekzokrin hücrelerinde üretilen ve daha sonra komşu insülin salgılayan beta hücreleri tarafından alınan mutasyona uğramış sindirim enzimleri tarafından nasıl yönlendirildiğini göstermiştir.
Joslin kıdemli araştırmacı Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, bu bulgu, bu iki hücre grubu arasındaki anormal moleküler karışmanın zararlı bir rol oynayabileceği tip 1 veya tip 2 diyabet de dahil olmak üzere pankreasın diğer hastalıklarının anlaşılmasına yardımcı olabilir. Joslin'in Adacık ve Rejeneratif Biyoloji Bölümünün Yardımcı Bölüm Başkanı ve Harvard Tıp Okulu'nda Tıp Profesörü.
MODY'nin çoğu versiyonuna, beta hücrelerinde proteinleri ifade eden genlerdeki tek bir mutasyon neden olur. Ancak, çalışmayı sunan Nature Metabolism makalesinde ilgili yazar Kulkarni, MODY'nin bir formunda, yakındaki ekzokrin hücrelerde mutasyona uğramış bir genin bu zarar verici süreci başlattığı biliniyor, dedi. Laboratuvarındaki bilim adamları, MODY8'de bu mutasyona uğramış gen tarafından üretilen sindirim enzimlerinin beta hücrelerinde toplandığını ve sağlıklarını ve insülin salgılama işlevlerini bozduğunu keşfettiler.
Kulkarni laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı ve makalenin baş yazarı olan Sevim Kahraman, “Endokrin ve ekzokrin pankreas, farklı işlevlere sahip iki ayrı parça oluştururken, bunların yakın anatomik ilişkileri kaderlerini şekillendiriyor” dedi. "Bir kısımda gelişen patolojik durum diğerini bozar."
Norveç'teki Bergen Üniversitesi'nde katkıda bulunan bir yazar ve Profesör olan Anders Molven, “MOY8 çok nadir bir hastalık olmasına rağmen, diyabet gelişiminde rol oynayan genel mekanizmalara ışık tutabilir” dedi. "Bulgularımız, ekzokrin pankreasta başlayan bir hastalık sürecinin sonunda insülin üreten beta hücrelerini nasıl etkileyebileceğini gösteriyor. Bu tür olumsuz ekzokrin-endokrin karışmasının, bazı tip 1 diyabet vakalarını anlamak için özellikle uygun olabileceğini düşünüyoruz."
Kulkarni, MODY8'deki mutasyona uğramış CEL (karboksil ester lipaz) geninin de tip 1 diyabet için bir risk geni olarak kabul edildiğini açıkladı. Bu, bazı tip 1 diyabet vakalarının beta hücrelerinde bu kümelenmiş mutant proteinleri de barındırıp barındırmadığı sorusunu gündeme getiriyor, dedi.
Çalışma, mutant CEL proteinini eksprese etmek için bir insan ekzokrin (asiner) hücre hattını modifiye ederek başladı. Beta hücreleri, mutasyona uğramış veya normal ekzokrin hücrelerden elde edilen solüsyonla yıkandığında, beta hücreleri hem mutasyona uğramış hem de normal proteinleri alarak daha yüksek sayıda mutasyona uğramış proteini getirdi. Normal proteinler, beta hücrelerinde düzenli işlemlerle parçalandı ve birkaç saat içinde ortadan kayboldu, ancak mutant proteinler, bunun yerine protein kümeleri oluşturmadı.
Peki bu kümeler beta hücrelerinin işlevini ve sağlığını nasıl etkiledi? Kahraman ve meslektaşları bir dizi deneyde, hücrelerin istendiğinde de insülin salgılamadığını, daha yavaş çoğaldığını ve ölüme karşı daha savunmasız olduğunu kanıtladı.
Bu bulguları, insan donörlerinden alınan hücrelerde yapılan deneylerle hücre dizilerinden doğruladı. Daha sonra, insan beta hücreleriyle birlikte insan ekzokrin hücrelerini (yine mutasyona uğramış veya normal sindirim enzimini ifade eden) insan hücrelerini kabul etmek üzere tasarlanmış bir fare modeline nakletti. Kulkarni, "Bu senaryoda bile, mutasyona uğramış proteinin normal proteine kıyasla beta hücresi tarafından tekrar daha fazla alındığını ve çözünmeyen kümeler oluşturduğunu gösterebilir." Dedi.
Ek olarak, başka nedenlerden ölen MODY8'li kişilerin pankreaslarını inceleyen araştırmacılar, beta hücrelerinin mutasyona uğramış proteini içerdiğini gördüler. "Sağlıklı donörlerde, beta hücresinde normal proteini bile bulamadık" dedi.
Bergen Üniversitesi'nde ortak yazar ve Profesör olan Helge Raeder, “Bu MODY8 hikayesi, başlangıçta ortak bir genetik paydanın bulunmasına yol açan, aynı zamanda sindirim sorunları olan diyabetli hastaların klinik gözlemiyle başladı” dedi. "Mevcut çalışmada, bu klinik bulguları mekanik olarak birbirine bağlayarak çemberi kapatıyoruz. Beklentilerimizin aksine, normalde bağırsaklara yönelik bir sindirim enzimi, hastalıklı durumda pankreas adacığına girmek için yanlış yönlendirildi ve sonuçta insülin salgılanmasını tehlikeye attı.
Günümüzde MODY8'li kişiler insülin veya oral diyabet ilaçları ile tedavi edilmektedir. Kulkarni ve meslektaşları, daha özel ve kişiselleştirilmiş terapötikler tasarlamanın yollarını arayacaklar. "Örneğin, bu protein kümelerini çözebilir miyiz veya beta hücresindeki kümelenmelerini sınırlayabilir miyiz?" dedi. "Hücrelerde benzer bir toplanma mekanizmasına sahip olan Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi diğer hastalıklarda öğrenilenlerden ipuçları alabiliriz."