Obezitenin Tetiklediği İnsülin Direncini Anlamak
HIF-1 hakkındaki bulgular sadece insülin direnciyle savaşmak için olası uygulamaları için değil, aynı zamanda kanser tedavisinde de önemli olabilir.
California Üniversitesi San Diego Tıp Fakültesi'nden araştırmacılar, ilk kez yağdan zengin diyete karşı oluşan bir seri hücresel yanıtın obezitenin tetiklediği insülin direnci ve diyabete neden olabileceğini gösterdiler. Bulgular Cell dergisinde yayınlandı. "Artmış yağ hücresi oksijen tüketimi HIF-1alfa'yı tetikleyerek inflamasyon ve insülin direncine yol açıyor" başlıklı makale, aynı zamanda bu süreçleri geri döndürebilecek potansiyel moleküler hedefleri de müjdeliyor olabilir.
"Obeziteyle ilişkili diyabetin etyolojisini tanımladık. Tüm sürecin nasıl geliştiğini saptadık ve basamakları irdeledik" diyen Dr Jerrold Olefsky, araştırmanın fareler üzerinde gerçekleştirildiğini, ancak kanıtların bu süreçlerin insanlarda da benzer şekilde olduğunu düşündürdüğünü ekliyor. Bulgular sadece diyabetin nasıl başladığını anlamamızı sağlamıyor, aynı zamanda nasıl daha iyi korunacağımıza ve tedavi edeceğimize de ışık tutuyor.
Olefsky ve ekibinin daha önceki araştırmaları obezitenin yağ dokusunun düşük düzeyde inflamasyonu ile karakterize olduğunu, bu inflamatuar sürecin kronikleşerek sistemik insülin direnci ve diyabete dönüştüğünü göstermişti. Bu son yayında, ekip sürecin, obezite belirgin hale gelmeden önceki erken evrelerini tanımlıyor.
Bu çalışmada araştırmacılar genetik olarak HIF-1 (Hipoksi inducible faktör) proteini genetik müdahale ile yokedilmiş fareleri yağdan zengin diyetle beslediler. Diyetteki aşırı doymuş yağ asitlerinin hücre zarında bir mitokondrial protein olan ANT2'yi aktive ettiğini bildirdiler. ANT2 aktivasyonu oksijen tüketimini arttırarak hücrenin kalanına daha az oksijen kalmasına yol açar.
Vücuttaki hücreler normalde oksijeni enerji üretmek için kullanırlar. Eğer oksijen seviyeleri düşerse, örneğin yüksek irtifalarda aşırı egzersiz sırasında, hücreler hipoksi (düşük oksijen) denilen bir duruma girerler. Oksijenin kısıtlanması hücreleri metabolizmalarını değiştirmeye iter. Hücreler enerji yerine reaktif oksijen türevleri üretirler, ki bu moleküller hücreye hasar verir veya öldürebilir. Hasarı hafifletmek için hiposik hücreler HIF-1 alfa'yı aktive ederler. Bu madde reaktif oksijen türevlerinin üretimini ve hipoksik alanlara enflamatuar hücrelerin göç etmesini sağlayan sinyalleri durdurur.
Ekipten Dr. Jung-whan Kim, "obez insan topluluklarında insülin direnci ve diyabet gelişme riski çok daha yüksektir. Mekanizmayı hala tam olarak bilmiyoruz, fakat şu anda biliyoruz ki obeziteye bağlı hastalıkların patogenezinde HIF-1 alfa çok aktiftir." diyor. "Organizmalar hipoksik şartların stresine durum değişene kadar geçici olarak adapte olabilirler. İnflamatuar hücreler bu tür sinyaller aldıklarında hipoksik alana giderek kendi görevlerini yaparlar, ki bu da temel olarak hasarlanmış hücreleri yemektir."
HIF-1 hakkındaki bulgular sadece insülin direnci ve diyabete karşı savaşta değil, kanser için de önemlidir. Obezlerde yağ dokusuna bakıldığında yoğun ve kronik bir inflamasyon görülür. Bu bir savunma mekanizmasıdır. Aslında inflamatuar hücreler vücudun iyi polisleridir, ancak obezite devam ettikçe inflamasyon kronik hale gelir. HIF-1 alfa hipoksi adaptasyonunda önemlidir. Fakat obezlerde sabit olarak aktive edilmiştir. Bu da işlerin kötüleştiği noktadır. Obezlerde HIF-1 anormal şekilde ve kronik olarak yüksektir, bu da uğursuz kronik inflamasyonun temel regülatörüdür.
Birçok ilaç firması HIF-1 alfa inhibitörleri geliştirmek üzere çalışmaktadır. Belki de bir gün obezlerde Tip 2 diyabet ve insülin direncini tedavi edecek bir ilaç üretilecektir. Fakat farmasotik endüstrisinin şu anda HIF-1 alfa inhibitörleri üzerindeki çalışmalarının temel nedeni kanserdir. Tümör hücreleri gerçekten çok hızlı büyürler. Fakat onlara oksijen sağlayan kan damarları o kadar hızlı gelişemez. Böylece tümör hücreleri hipoksik kalırlar. Tümör hücreleri hipoksik baskı altında hayatta kalmak için çeşitli mekanizmalar geliştirirler. Bunların başında da HIF-1 alfa gelir. Eğer HIF-1 alfayı baskılayabilirseniz, tümör hücresini öldürebilirsiniz. İşte, ilaç firmalarının HIF-1 alfayı baskılayacak ilaç geliştirmek için delice yarışmalarının sebebi budur.