Son birkaç yıl içerisinde çoklu tümör tiplerinde yüksek verimli yeni nesil sekanslama tekniklerinin kullanılması, bugüne kadar 19 farklı tümör tipinde yeni onkojenik füzyonları kodlayan NTRK1, 2 ve 3 gen yeniden düzenlemesini tanımlamıştır. Bu son gelişmeler, TPM3-NTRK1 gen füzyonunu şifreleyen ve 32 yıl önce tanımlanan ilk dönüşüm kromozomal düzenlemelerinden biri olan eski bir onkogen olan TRK'i (başlangıçta OncD olarak tanımlandı) tekrar incelememize neden oldu.
Bu derleme, TRK reseptör ailesinin biyolojisini, insan kanserindeki rollerini, onkogenik değişiklik türlerini ve bu onkogen hedefler için halen geliştirilmekte olan ilaçları tartışacaktır.
Kanser tedavisi paradigması kişiselleştirilmiş onkolojiye doğru kaymaktadır. Bu modelde, hastalar ampirik kemoterapi kullanmak yerine onkogenik mutasyonlar gibi öngörülen biyobelirteçler kullanılarak tedavi için seçilmektedir. KHDAK'de moleküler alt tipleri temsil eden harekete geçirilebilir veya potansiyel olarak harekete geçirilebilen onkogenlerin çoğu, ALK, ROS1, RET ve en son NTRK1 gibi reseptör tirozin kinazları (RTK'ler) şifreleyen genlerle genomik yeniden düzenlemeleri içerir.
Onkojen hedefli tedavilerle hasta sonuçlarında daha önce görülmemiş iyileşme, bu moleküler alt-kümenin yaklaşık 2.500 hastayı temsil ettiğinden, ROS1 gen yeniden düzenlemeleri (~% 1-2'lik bir sıklıkta meydana gelen) gibi nadir görülen onkogenlerin bile araştırılması gerektiğini göstermektedir.
TRK, akciğer dışı kanserlerde de önemli bir hedef
Bu düşük frekanslı onkogenlerin araştırılması sadece KHDAK için geçerli değildir, aynı zamanda birçok başka kanser türünün tedavisi ile de doğrudan ilgilidir: ALK, ROS1, RET ve NTRK1 gen yeniden düzenlemeleri, kolorektal kanser, tiroid kanseri, kolanjiyokarsinom, glioblastoma, enflamatuar miyofibroblastik tümörler (IMT), yumurtalık kanseri, mesane kanseri, sarkomlar gibi diğer malignitelerde de gözlenmiştir ve önemleri daha da artmıştır.
Gerçekten de raporlar, onkogenlerin çoklu tümör tiplerinde hedeflenmesindeki başarıyı göstermektedir. 2007 yılında, kanser morbidite ve mortalitelerinin önemli bir kısmını oluşturan tüm kanserlerin yaklaşık % 20'sinde gen füzyonlarının rapor edildiği tahmin edilmektedir.
Yüksek verimli genomik teknolojilerin ve NCI / NHGRI Kanser Genom Atlas Ağı ve Sanger Kanser Genom Projesi gibi programatik sekanslama çabalarının ortaya çıkması, birçok kanserin moleküler profillerini oluşturmuştur ve bu ortaya çıkan teknoloji, birçok ek gen kaynağının tanımlanmasını sağlamıştır. Onkogenik TRK, otuz yıldan uzun bir süre önce tanımlanan ilk onkogenlerden biridir. TRK onkogenleri, çok çeşitli tümör tiplerinde ortaya çıkar. NTRK1, NTRK2, NTRK3 ve NTRK1'in çerçeve içi delesyonları veya ek varyantlarını içeren onkojenik füzyonların klinik öncesi verilere dayanarak hedeflenebilecek onkojenler olması muhtemeldir.
TRKA füzyonlu bir hastada tümör yanıtının ilk klinik kanıtı, bu onkogen ailesinin, kanserde yeni bir geçerli ilaç hedefini temsil edeceğini göstermektedir.
Aria Vaishnavi et al. TRKing Down an Old Oncogene in a New Era of Targeted Therapy Cancer Discovery Published OnlineFirst December 19, 2014; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-0765+ Tüm Referansları Göster