Hellenistik dönemde Ephesos kentinin görünümü önemli ölçüde değişmiştir. Büyük İskender’in ölümünden sonraki Diadok savaşları süresince kent M.Ö. 300’den itibaren Lysimakhos’un Krallığı’na (335–281) dahil edilmiştir. Khersonnes ve Aitoplia’daki ilk kentsel yeni kuruluşların (Lysimakhia) ardından Ephesos’ta da Lysimakhos’un eşi II. Arsinoë’nin ismi verilerek Arsinoea adlı yeni bir şehir kurulmuştur.
Arsinoea’nın nüfusu komşu ahalisi Teos, Lebedos ve Kolophon’dan toplanmıştır. Olasılıkla M.Ö. 294’te bütün şehrin etrafını çevreleyen 9 km’den uzun bir sur duvarının inşaasına çoktan başlanmış, bu duvar Bülbül Dağı’nın kuzey yamaçları ile Panayır Dağı’nın bir kısmını da içine almaktadır. Şehir surlarının içinde kalan 2,5 km² büyüklüğünde, yalnızca üçte birlik kısmı yapılaşmaya uygun olan bu alan liman bölgesinde bir alt şehir ile yükseltilmiş bir plato üzerinde bulunan bir üst şehre bölünmüştür. Şehrin her iki bölümünü eski bir Dini Alay Yolunu izleyen Kuretler Caddesi birleştirmektedir. Helenistik Ephesos Hippodamik bir modele ile sistematik olarak dikey bir ızgara cadde planına göre kurulmuştur. Aşağı Şehirde Ticari Pazar Yeri’nin (Tetragonos Agorası) yanısıra Tiyatro ve Stadion ticari ve kültürel, Yukarı Şehirde ise Yukarı Agora (Devlet Agorası), Prytaneion ve Bouleuterion ile politik merkezler oluşturulmuştur.
Şehir, her iki dağın yamaçlarında ve öncelikle Yukarı Şehrin yerleşime uygun platosu üzerinde Yukarı Agora’nın güney ve doğusunda gelişmiştir. Gerçekten de M.Ö. 3. yüzyılda üzerine inşaat yapılmış düzlük alanlar hakkında fazla bilgi yoktur, ancak M.Ö. 281’de Lysimakhos’un ölümünden sonra yerleşenlerin en azından bir kısmının burayı terketmiş olması mümkündür.
M.S. 2. yüzyıldan itibaren Yamaç Ev 2’nin bulunduğu alanda basit işliklerden oluşan bir yapı inşaa edilmiş, aynı zamanda Yukarı Şehirde yapılan tesviye çalışmaları, yeniden inşaa faaliyetlerine veya bu alanda kapsamlı yeni bir yerleşimin varlığına işaret etmektedir. Yerli üretimi mallar ve bunların Akdeniz bölgesindeki yayılımı Roma hakimiyeti boyunca Asya metropolü (Asya Eyaletinin başkenti) haline gelecek olan Ephesos’un M.Ö. 2. ve 1. yüzyılda artan önemi ve ekonomik gücünü göstermektedir.