We are searching data for your request:
Upon completion, a link will appear to access the found materials.
Şizofrenide mezokortikal yolda daha fazla dopamin etkisi varsa, şizofreniler her zaman öforik durumda olmalıdır. Bunun yerine, şizofrenler genellikle motivasyondan yoksundur ve zevk alamazlar. Niye ya?
Kısa cevap
Dopamin (DA) hipotezi şunu gösteriyor: aşırı DA iletimi şizofrenide mezolimbik yolda halüsinasyonlara ve diğer pozitif semptomlar. Şizofreninin olumsuz belirtilerini (düşük duygulanım, düşük motivasyon) şu şekilde açıklar: azaltılmış DA aktivitesi frontal kortikal bölgeleri etkileyen mezokortikal yolda.
Arka plan
şuna atıfta bulunuyorsun dopamin hipotezi şizofreni.
İlk dopamin (DA) hipotezi öncelikle pozitif semptomlar şizofreni, yani halüsinasyon ve sanrı dönemlerini içeren aktif psikozlar. Bu etkiler hiperaktiviteye bağlanabilir. subkortikal dopaminerjik yollar. Spesifik olarak, aşırı subkortikal dopamin salınımının D'yi arttırdığı düşünülmektedir.2 reseptör aktivasyonu, çekirdek akumbens boyunca kortikal yolu bozar (Brisch ve diğerleri., 2014), olarak adlandırılan mezolimbik yol (Şek. 1). Bu olumlu etkiler, haloperidol ve klorpromazin gibi klasik, birinci nesil anti-dopaminerjik antipsikotiklerle oldukça etkili bir şekilde tedavi edilebilir.
Ancak şizofrenide önemli olan bir başka husus daha vardır. negatif belirtiler. Tam gelişmiş psikozlar dalgalar halinde ortaya çıkarken, bu olumsuz belirtiler daha sürekli ve kalıcı bir fenomendir. Semptomlar, düzleşmiş bir duygulanım ve disforiyi (hayattan zevk almada azalma) içerir. Bu semptomların, değişen prefrontal korteks (PFC) işlevi nedeniyle ortaya çıktığı düşünülmektedir. Spesifik olarak, dopaminerjik D'deki hipoaktivite ile indüklendiği düşünülmektedir.1 şanzıman (Brisch ve diğerleri., 2014) mezokortikal yolda (Şekil 1).
Şekil 1. Mezolimbik ve mezokortikal yol dahil olmak üzere beyindeki dopamin yolakları, sırasıyla şizofreninin pozitif ve negatif semptomlarında rol oynar. kaynak: Wikipedia.
Şizofreninin bu iki tarafı, beyindeki DA aktivitesinde bir dengesizliğe, yani hiperaktif subkortikal mezolimbik D'ye işaret eder.2 pozitif semptomlara yol açan aktivite ve hipoaktif mezokortikal D1 Negatif semptomlarla sonuçlanan PFC'deki aktivite. Bu dengesizlik hipotezi, revize edilmiş DA hipotezidir ve hala kabul edilen bir çalışma modelidir (Brisch ve diğerleri., 2014).
Ancak başkaları tarafından da belirtildiği gibi şizofreni karmaşık bir hastalıktır ve DA'nın yanı sıra serotonin, glutamat ve GABA'nın da rol oynadığı düşünülmektedir (Olijslagers). ve diğerleri., 2006). Şizofreninin şu anki birinci basamak tedavisi atipik nöroleptiklerKlozapin gibi. Klozapin, serotonin Tip 2 (5HT) için yüksek afiniteye sahip seçici bir monoaminerjik antagonisttir.2), dopamin Tip 2 (D2), 1 ve 2 adrenerjik ve H1 histaminerjik reseptörler. Klozapin, diğer reseptörlerde bir antagonist görevi görür, ancak daha düşük potenslidir. Klozapinin geniş etkilerinin, güçlü antipsikotik terapötik etkisinin altında yattığı düşünülmektedir. Esas olarak D'deki antagonistik etkilerin bir kombinasyonu yoluyla çalıştığına inanılmaktadır.2 mezolimbik yoldaki reseptörler ve 5-HT2Frontal korteksteki bir reseptör. NS2 antagonizma pozitif semptomları hafifletirken 5-HT2Bir antagonizma, negatif semptomları hafifletir.
Referanslar
- Brisch ve diğerleri., Ön Psikiyatri (2014); 5: 47
- Olijslagerler ve diğerleri., Curr Nörofarmakol (2006); 4(1): 59-68
Hayır. Şizofreni tek bir hastalık değildir. Psikotik bozuklukların sınıfıdır. Dopamin, şizotip dahil psikotik tip hastalıkların tek nedeni değildir. Diğer birçok yol çeşitli hastalıklarda rol oynar; Serotonin, Glutamat, Histamin… ect.ect.ect. Genetik, Etkileyici ve gelişimsel faktörlerin hepsinin de rol oynadığı bilinmektedir.
Üstelik tipik semptomatik şizofreniyi bile tarif etmiyorsunuz, şizonun depresif özellikler de içeren bir versiyonunu tarif ediyorsunuz. Şizofreninin neden olduğu ilgisizlik, bu hayata ilgi eksikliğinin olumsuz bir belirtisidir. Genellikle sanrıların veya halüsinasyonların zevkleriyle meşgul oluruz. Büyük dozda dopamin, "kötü" olmayan bir halüsinasyonla ilişkilendirilir, kokain sırasına göre zevklidir. Sanrılar antidepresan gibi hissettirir. Antipsikotiklerin neden olduğu ilgisizlik tamamen farklıdır.
Şizofreninin biyolojik temellerine dair yeni görüşler
Araştırmacılar, proteinleri kodlayan DNA bölümünün analizi olan tam ekzom dizilimi adı verilen bir yöntem kullanarak şizofreni gelişiminde 10 yeni genin yer aldığını ortaya koydu. Küresel bir şizofreni araştırma ekipleri konsorsiyumu ile birlikte çalışan Tarjinder Singh, PhD, MIT ve Harvard'daki Stanley Psikiyatrik Araştırmalar Merkezi'ne bağlı bir doktora sonrası araştırmacı, Massachusetts General Hospital ve Harvard Tıp Okulu ve meslektaşları en büyüklerinden birini tamamladı. Şizofreninin genetik temelleri hakkında daha derin kavrayışlar elde etmek için 125.000'den fazla insandan alınan genetik verileri içeren bu tür çalışmaların şimdiye kadarki örnekleri. Araştırma, Houston, Teksas'taki American Society of Human Genetics 2019 Yıllık Toplantısında öne çıkan bir genel sunum olarak sunuldu.
Dr. Singh, "Araştırmamızın temel amacı, şizofreninin genetik nedenlerini anlamak ve yeni terapötiklerin geliştirilmesini motive etmektir" dedi. "Şizofreni için ilaç geliştirme son 50 yılda sınırlı ilerleme kaydetti, ancak son on yılda, bozukluğun altında yatan mekanizmaları daha iyi anlamamıza yardımcı olan genetik keşifler yapmaya başladık."
Şizofreni, belirli protein kodlayan genlerin bozulmasıyla riski önemli ölçüde artırılabilen ciddi bir psikiyatrik bozukluktur. Dr. Singh, bu değişiklikler her nesilde çok güçlü bir şekilde seçildiğinden, popülasyonda nadir olduklarını ve araştırmacıların sağlam sonuçlar çıkarmak için bunları yeterli istatistiksel güçle incelemek için çok büyük bir örneklem büyüklüğüne ihtiyaç duyduklarını açıkladı. Şizofreni Ekzom Dizileme Meta-Analiz Konsorsiyumu'nun bir parçası olarak, beş kıta popülasyonundan şizofrenili 25.000 kişinin ve hastalıksız 100.000 kişinin genomlarını analiz ettiler.
Dr. Singh, "İlk kez, bozulduğunda şizofreni riskini önemli ölçüde artıran 10 geni tanımlayabildik" dedi. 10 genden ikisinin, beyin hücreleri arasındaki iletişimde çok önemli olduğu bilinen bir protein türü olan glutamat reseptörlerini kodladığını kaydetti. Bu bulgu, glutamat reseptörlerinin hastalığa genetik olarak dahil olduğunu saptayarak, bu reseptörlerin azalmış fonksiyonunun hastalık semptomlarını tetiklediğini ve bu sistemin potansiyel olarak gelecekteki tedaviler için bir hedef olabileceğini kuvvetle önerir.
"Ayrıca, analizlerimiz bize, araştırmamızın daha yeni başladığı daha pek çok gen olduğunu gösterdi" diye ekledi.
Dr. Singh ve meslektaşları, nörogelişimsel gecikme ve otizm spektrum bozukluğu ile ortak genetik bağlantılar bulduklarını da kaydettiler. Araştırmacılar, bu koşulları karşılaştırarak, buldukları genlerin şizofreniye ne kadar spesifik olduğunu ve daha geniş biyolojik etkilerinin ne olduğunu bulmayı umuyorlar.
Dr. Singh, "Genel olarak, bu yöntem karmaşık özelliklere bakmanın güçlü bir yoludur ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından ve ekzom dizilemesinden elde edilen sonuçları birleştirmek, bize insan hastalıklarının altında yatan biyoloji hakkında çok şey öğretecektir" dedi. "Artık nasıl yapacağımızı bildiğimize göre, sıradaki biyolojik çalışma."
Dopamin, Şizofreni ve. Yaratıcılık?
6 yorum:
Şizofreniyi çok duydum ama beyinde tam olarak nasıl çalıştığının o kadar farkında değildim. Bunu yaratıcı insanların zihninin nasıl çalıştığına bağlamanız da çok ilginçti.
Madeline'e tamamen katılıyorum. Bu konu çok ilginç. Bence akıl hastası insanlar, özellikle de şizofrenler, beyinlerinin işleyişi nedeniyle çok etkileyici. Sadece bu da değil, şizofreninin dopaminle ilgisi olması da ilginç, çünkü tipik olarak dopamin insanları mutlu ediyor ve şizofreni durumunda, tuhaf bir şekilde tam tersi.
Bunu okumak gerçekten çok güzeldi. Bunu okumadan önce şizofreniye aşinaydım ama nasıl işlediğine dair hiçbir fikrim yoktu.
Bunu Rutgers'da öğrendim, burada bazı nörotransmitterleri görmek canlandırıcıydı.
Vay, bu büyüleyici! İlk olarak pozitif ve negatif belirtileri tanımlamanıza ve bir bütün olarak şizofreniye bayılıyorum, bu, damgalanan çeşitli bir bozukluktur, çünkü birçok kişiye bu hastalığa sahip olanlar hakkında yalnızca bir şey anlatılıyor ve hastalığın gerçek derinliği konusunda eğitimli değil. ders. Yaratıcılık ve şizofreni arasındaki bağlantının çok ilginç olduğunu düşünüyorum, merak ediyorum, prodromal evredekiler için farklı mı, yoksa belki aynı ve bir yordayıcı olabilir mi? Genel olarak, harika bir okuma!
Bu konu çok güzel. Şizofreni hakkında çok fazla şey bilmediğim bir şey, bu yüzden daha fazlasını öğrenmek harika. Ayrıca, olumlu ve olumsuz belirtileri öğrenmek ilginçti.
Şizofreninin Dopamin Hipotezi
Soyut
1960'larda klorpromazinin antipsikotik etkilerinin keşfinden sonra formüle edilen şizofreninin dopamin hipotezi, şizofreni fenomenolojisinin yönlerini yorumlamak için sezgisel bir ilke olarak son derece başarılıydı. İyileştirilmiş antipsikotik ilaçların geliştirilmesi, şizofreninin kısmen hiperdopaminerjik bir durum olduğu kavramına dayanan dopamin blokerleri için bir araştırma tarafından yönlendirildi. Son 25 yılda gerçekleştirilen moleküler görüntüleme çalışmaları, şizofreni hasta popülasyonlarının nörokimyasal heterojenliği nedeniyle bu bulgunun patognomonik olmadığı uyarısıyla birlikte, artan subkortikal dopamin iletimi ile şizofreninin pozitif semptomları arasındaki ilişkiyi güçlü bir şekilde desteklemektedir. Subkortikal hiperdopaminerji, anormal belirginliğe önemli ölçüde katkıda bulunsa da (pozitif semptomlarla kendini gösterir), orijinal dopamin hipotezi, diğer nörotransmiter sistemlerin katkılarını içerecek şekilde genişletilmelidir, glutamat özellikle şizofreninin patofizyolojisinde rol oynar.
İlgili Bağlantılar
Referanslar: Kompleman bileşeni 4'ün karmaşık varyasyonundan kaynaklanan şizofreni riski. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE Psikiyatrik Genomik Konsorsiyumu Şizofreni Çalışma Grubu, Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA. Doğa. 2016 27 Ocak. doi: 10.1038/nature16549. [Baskı öncesinde Epub]. PMID: 26814963.
Finansman: NIH Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (NIMH), Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü (NHGRI), Ulusal Genel Tıp Bilimleri Enstitüsü (NIGMS) ve Stanley Psikiyatrik Araştırma Merkezi.
Psikoz: ağ işlev bozukluğunun bir sonucu
Psikoz, gerçeklikle temas kaybı ve içgörü kaybı ile ilgili bir dizi davranış değişikliği içeren bir durumdur. Psikozu olan kişiler halüsinasyonlar (esas olarak şizofrenide işitsel 53 ) ve sanrılar yaşarlar. Şizofrenide, işitsel halüsinasyonlar, hipokampus ve talamus arasındaki bağlantının değişmesiyle ilişkilendirilmiştir54. Halüsinasyonlar sırasında talamus, striatum ve hipokampusun artan aktivasyonu da gözlenmiştir55. Bu nedenle, özellikle hipokampus ile değişen talamokortikal bağlantı, işitsel işlemenin 56 iç/dış temsillerini engelleyebilir. Buna karşılık, şizofreni hastalarındaki sanrılar, prefrontal korteksin (PFC) aşırı aktivasyonu ve striatal ve talamik ağların deaktivasyonunun azalmasıyla ilişkilendirilmiştir 57 . Bu nedenle, psikotik semptomların karmaşıklığı, ilgili beyin bölgelerinin yüksek oranda bağlantılı doğası ile uyumludur.
Psikozun altında yatan nörobiyoloji hakkında hala çok az şey biliyor olsak da, fokal beyin lezyonları, ilaç ve ilgisiz nöropatolojinin karmaşası olmadan dahil olan ağların daha iyi anlaşılmasını sağlar. Genel olarak konuşursak, halüsinasyonları indükleyen lezyonlar genellikle halüsinasyonun uyaranıyla ilişkili beyin ağlarındadır (yani işitsel, görsel veya somatosensoriyel) 58 . Görsel halüsinasyonlar oksipital lob, striatum ve talamus disfonksiyonu ile ilişkilendirilirken, işitsel halüsinasyonlar temporal lob, hipokampus, amigdala ve talamusun disfonksiyonu ile ilişkilidir 58. İçgörü genellikle halüsinasyonlar üreten fokal beyin lezyonlarından sonra korunur ve şizofrenide gözlenenin aksine subkortikal dopamin işlevi normal 59 59 . Buna karşılık, (sanrısal inançlar olarak tezahür edebilen) bir içgörü kaybı, kortiko-striatal ağlardaki değişikliklerle ilişkilidir. Örneğin, bazal ganglionları veya kaudat lezyonları olan kişilerde hem halüsinasyonlar hem de sanrılar görülebilir 60, 61. Ayrıca, temporal lob epilepsisi olan bir hastadaki dini sanrılarla ilgili bir vaka çalışması, PFC'nin aşırı aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir62 ve PFC'nin sanrısal inançların ayrılmaz bir parçası olduğunu düşündüren çok sayıda kanıt vardır63. Bu nedenle, belirli duyusal modalitelere özgü ağları bozmak halüsinasyonlara yol açabilirken, PFC girdisinin birleştirici striatuma işlevsiz entegrasyonu şizofrenide sanrısal semptomlar için özellikle önemli olabilir.
Psikoz ve şizofreni ile ilgili ağların merkezinde yer alan talamus, kortekse giden çoğu bilgi için bir röle görevi görür 64 . Beyin görüntüleme çalışmaları, daha önce ilaç tedavisi görmemiş şizofreni hastalarında, sağlıklı kontrollere ve ilaç kullanan hastalara kıyasla talamik ve kaudat hacimlerinin önemli ölçüde azaldığını göstermiştir 65. Ayrıca, UHR deneklerinde 66 azalmış talamik hacimler de gözlenmiştir. Özellikle şizofrenideki psikotik semptomlarla ilgili olabilecek ağların basitleştirilmiş bir şeması Şekil 2'de sunulmaktadır. Talamus, ilişkisel striatum ve PFC ile bir devre oluşturur, bu bölgelerden herhangi birindeki bozulmalar ağın işlevselliğini bozabilir. tüm. Ek olarak, hem duyusal algılama hem de duygusal düzenleme ile ilgili olan hipokampus ve amigdala, bu ağı talamus ile olan bağlantıları yoluyla etkileyebilir (ancak başka dolaylı yollar da vardır). Bu aşırı basitleştirme olmasına rağmen, psikotik semptomların birden fazla nöropatoloji/işlev bozukluğu kaynağından veya anormal bağlantıdan nasıl kaynaklanabileceğini vurgulamaktadır.
Çeşitli beyin bölgelerindeki işlev bozuklukları psikotik semptomlara neden olabilir. Psikozda yer alan birincil devre, talamus ve prefrontal korteksi (sarı) ilişkisel striatuma beslemeyi içerir. Talamus ve prefrontal korteksteki değişiklikler halüsinasyonlarda ve ayrıca sanrılı semptomların içgörüsünde rol oynar. Çoğu durumda psikotik semptomların ifadesi, ilişkisel striatumda artan aktivite ve özellikle aşırı D2 reseptör uyarımı (kırmızı) gerektirir. Hipokampus ve amigdala (yeşil) gibi diğer limbik bölgeler, değişen duyusal algıya ve duygusal bağlama katkıda bulunan bu devreyi besleyebilir.
Şizofreninin Genetik Etiyolojisini Anlamada Gelişmeler
Dopamin hipotezi 'versiyon II', İnsan Genom Projesi'nden ve şizofrenide genetik araştırmalardaki büyük ilerlemelerden önce yayınlandı. 1200'den fazla araştırmadan sonra, hiçbir genin şizofreniyi "kodlamadığı" açıkça görülüyor. 63 Aksine, diğer birçok karmaşık hastalıkta olduğu gibi, şizofreni ile ilişkili her biri küçük etki büyüklüğüne sahip bir dizi gen vardır. 63 Şizofreni Araştırma Forumu'ndaki (http://www.schizophreniaforum.org) gen veritabanı, genetik ilişkilendirme çalışmalarının sistematik ve düzenli olarak güncellenen bir meta-analizini sağlar. 2008 sonbaharı itibariyle, şizofreni ile en güçlü şekilde ilişkili olan ilk 10 gen varyantından 4'ü doğrudan dopaminerjik yolaklarda yer almaktadır. En güçlü ilişki, veziküler monoamin taşıyıcı proteini etkileyen bir gen varyantı iledir (rs2270641, oran oranı 1,63). Bu protein, şizofrenide striatal veziküllerde yüksek radyoetiketli dopamin birikimini gösteren PET çalışmalarına uyan, dopamin ve diğer monoaminleri veziküllerde biriktirmek üzere hareket eder. Ek olarak, metilentetrahidrofolat redüktaz ve V-akt murin timoma viral onkogen homolog 1 genleri gibi en güçlü ilişkiler listesindeki diğer gen varyantları, diğer etkilerin yanı sıra dopaminerjik sistemi dolaylı olarak etkiler. 64 Üst listedeki diğer gen varyantlarının çoğu, disbindin geni gibi beyin gelişiminde rol oynar veya glutamat veya y-aminobütirik asit (GABA) gibi daha yaygın beyin vericilerini etkiler. 63, 64 Son bulgular şizofrenideki kopya sayısı varyasyonlarına büyük ilgi gösterse de - oradaki ilk kanıtlar aynı zamanda bunların nadir olduğunu, ailelere özgü olma eğiliminde olduğunu ve şizofreninin yüzde birkaçından fazlasını açıklama olasılığının düşük olduğunu gösteriyor. 63, 65-67 Bu genleri dopamin anormalliğine yol açan bir yola sokmak için denemek ve sentezlemek için erken olurdu çünkü bu genlerin kesin sayısı, doğası, işlevi ve şizofreni ile ilişkisi evrim geçiriyor. Bugün yapılabilecek en cimri açıklama, bir dizi genetik ilişki tespit edilmiş olsa da, bunların hiçbirinin şizofreninin çoğunluğunu açıklamadığı ve çoğunun muhtemelen yatkınlık olduğudur. Tespit edilenlerden bazıları zaten değiştirilmiş dopamin iletimine bağlı. 68 Bununla birlikte, çoğunun dopamin işleviyle işlevsel ilişkisi bilinmemektedir. 68 Şizofreni genetiğine ilişkin bu görüş, diğer etkileşimli faktörlerin, özellikle de şizofreni için çevresel risk faktörlerinin kritik rolünü yeniden vurgular.
Şizofreni Biyolojisi Kompozisyonu Üzerine Dopamin Değişkenleri
Dopamin [ 4- (2-aminoetil) benzen-1,2-diol) ] bir katekolamin monoamin nörotransmiterdir (Neve, 2009, s. 24) ensefalondaki dopamin sinir hücrelerinde amino asit öncüsü Laˆ'tirozinden oluşur. sinir ucundaki kistlerde depolanır, Dopastat'ın sinaptik yarığa gitmesine izin verir. Esas olarak adrenal salgı organı miyelinde, en başta L-tirozin amino asidinin tirozin 3-monooksijenaz (tirozin hidroksilaz) enzimi aracılığıyla Laˆ'3,4aˆ'dihidroksifenilalanin'e (L-DOPA) hidroksilasyonu ve böylece dekarboksilasyon yoluyla sentezlenir. Laˆ'DOPA'nın aromatik L-amino asit dekarboksilaz ile (Myers, 2007, s.
105). Bu salıverme, ateşleme hızı - dürtüye bağlı salıverme (von Bohlen & A Halback, 2006, s. 64) - Dopastat sinir hücresinin salıverilmesi ve sonraki sentezi dahil olmak üzere bir dizi faktör tarafından kontrol edilir. - Modüle edici presinaptik Dopastat reseptörleri, presinaptik Dopastat reseptörleri bir nörotransmiter olan hücreye duyarlı olduklarından, bunlara dopamin otoreseptörleri denir. Bu otoreseptörlerin işlevi, hücre dışı Dopastat konsantrasyonlarını denetlemek, dürtüye bağlı salım hızını modüle etmek ve bunun yanı sıra dopamin sentezini yönetmektir (Powis #038 A Bunn, 1995, s.
330). Bir kez, davranış üzerinde hareket etmek için postsinaptik reseptörlerde Havarisizlerin dopamin Eylemlerini serbest bıraktı. Bu otoreseptörler dendritlerde ve haomada bulunur (von Bohlen & A Halback, 2006, s. 66). Postsinaptik reseptörlere yapışmak, bu reseptörlerin takımyıldızında bir değişikliğe neden olur ve bu da iyonlara membran geçirgenliğine neden olur ve karmaşık bir değişiklik başlatır. hücre içi postsinaptik olayların (von Bohlen & A Halback, 2006, s.
64). Sonuç, postsinaptik sinir hücresinin aktivasyonu veya baskılanmasıdır (Stahl, 2008, s. 346).
Dopastat'ın sinapstaki eylemleri, esas olarak, nörotransmitterin, depolandığı ve yeniden kullanılabileceği aktif bir Dopastat taşıyıcısının ajansları tarafından presinaptik terminusa geri alınmasıyla sona erdirilir (Eshlemann & A Janowsky, 2003, s. 439). Dopastat taşıyıcı, 12 açıklıklı bir transmembran tasarımı gösteren 619 amino asitlik bir glikoproteindir (von Bohlen #038 A Halback, 2006, s. 64). Taşıyıcının amacı, yaşam döngüsünü modüle etmek için hücre dışı Dopastat ve topografik noktayı presinaptik terminusa yuvarlamaktır. Bu alım prosedürü Na ve klor iyonlarına bağlıdır, verimliliği %80 olarak ölçülebilir (von Bohlen & A Halback, 2006, s. 64).
Dopamin ya yeniden salınmak üzere sinaptik kistlere geri döndürülür ya da monoamin oksidaz (MAO) ve aldehit dehidrogenaz tarafından dihidroksifenilasetik aside indirgenir (Kuhar, ve diğerleri, 1990, s. 18).
Alternatif olarak, 3-metoksitriptamini organize etmek için katekol-0-metiltransferaz tarafından metabolize edilebilir (von Bohlen #038 A Halback, 2006, s. 64). Aktarım mekanizması aktif bir ülkede değil, perisinaptik bir ülkede bulunur ve Dopastat'ın sinaptikler arası yarıktan yayıldığını gösterir (Memo ve diğerleri, 1986, s. 19). Diğer iki katekolamin nörotransmitterinin, noradrenalin ve adrenalinin biyogenezinde oluşan bir ara ürün olan Dopastat, artık kendi başına bir nörotransmiter olarak kabul edilmektedir. Ensefalonda birkaç ayırt edilebilir dopamin sinir sistemi tanımlanmıştır (Memo ve ark.
, 1986, s. 22). Bunlar, hipotalamus içindeki sistemleri ve mezensefalon içindeki, kortikal ve limbik kısımlar ve bazal ganglionlar, retina sistemi ve koku alma sistemi ile ilgilenen hipofiz salgı organ sistemlerini içerir. Çeşitli ön beyin yapılarına yansıyan mezensefalon Dopastat sinir hücreleri, bu sistemlerin normal işleyişinde normal davranışsal katılımda ve anormallikleri uyandırmada kritik bir rol oynarlar.
Dopamin reseptörleri iki gruba ayrılır: D1 ve D2. Aşağıdaki tablo dopaminerjik reseptörlerin eşyalarını göstermektedir. [ 1 ] Neve'ye göre (2009, s. 24) bu reseptörler G proteinine bağlı reseptörler kategorisine aittir. G proteinleri, ikincil mesaj gönderici Cascadess'i yönlendirmek için Dopastat ile etkileşime girer (Steiner & A Tseng, 2010, s. 448).
Amino Asit Dizisiİnsan Kromozomu Üzerindeki KonumProtagonistlerDüşmanlarD1 evD1 (1A)446Sq-34-35A-G8930CY-208-245DihidreksidinHidroksibenzazepinHalobenzazepinTiyoksantenD5 (1B)4774p-15.
1-3HidroksibenzazepinHalobenzazepinD2 ev tipiD2L (2AI±)44311q-22-23AminotetralinBenzamidD2S (2AI?)41411qErgolineBenzamideD3 (2B)4003q-13.1(+) -7-OH-DPATS-14297D4 (2C)387+11p-15.5Aminoaktivite(+)-Ergoline(+) sinaptik yarıkta nörotransmiterin birikmesine yol açar (von Bohlen & A Halback, 2006, s. 70). Bu hiperaktivite, dopaminerjik hiperaktivite üzerinde noradrenerjik bir baskınlık ile bağlantılı olarak artan bir vurgu duyarlılığı ile sonuçlanır (Yui ve diğerleri, 2000, pp.
343-349). Sentromedyen-parafasiküler bileşik ve orta düzlem talamik karyondan kaynaklanan talamustan çizgili gövdeye uzanan uyarıcı geri besleme, bazal ganglionlardaki sensorimotor ve limbik devreleri düzensizleştirerek dopaminerjik hiperaktiviteye götürebilir, bu da talamik hiperaktiviteye yol açar, bu da talamik hiperaktiviteye yol açar. serebral manto (Visser-Vandewalle, 2007, s. 218).
Motor işlev bozukluğunda dopaminerjik hipoaktivite sonuçları (von Bohlen #038 A Halback, 2006, s.A 70): bazal gangliyon hareket halinde bir içe aktarma işlevine sahiptir. Presinaptik D2 reseptörlerinin antagonizması, norefinefrin salınımını arttırırken, postsinaptik D2 reseptörlerinin düşmanlığı, seçim vasküler gevşeme ile sonuçlanır (Brent, 2005, s. 307). ŞizofreniŞizofreni, 1890'da Kraepelin tarafından en başta ayrı bir zihinsel rahatsızlık olarak sınıflandırılmıştı (Kraepelin, 1911). .
Bununla birlikte, tarihsel olarak, diğer psikopatik illerle karşılaştırıldığında, tanım, kategorizasyon ve neden belirsiz olmuştur. 1952'de, Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı'nın ilk baskısı, tanı ve etiyolojiyi standart hale getirmek amacıyla Amerikan Psikiyatri Birliği tarafından yayınlandı (Wilson, 1993, s. 400). şizofrenlerin hastalık öncesi öykülerinde sistematik olarak bulunmuştur (Cancro, 1985, s. 635). Hastalığa neden olmada ailesel bir işlev yerleştirmek için kullanılan çekirdek araştırma anketlerinden biri, ev veya kan akrabalığı yöntemidir. Bu yöntem, genel popülasyonla ilişkilerinden rahatsız olan bir hastanın yaygınlık oranını karşılaştırır.
Bu, mükerrer anketlerle birlikte belirsiz sonuçlar verdi (Cancro, 1985, pp.A 635-637). Şizofrenik bozuklukta spesifik bedensel belirtiler bulunmamakla birlikte, erken evrelerinde hastalar, endişe, eklemlerde artritik çabalamalar gibi birden fazla semptom bildirirler. omuzlar, sırt ağrısı, başarısızlık ve hazımsızlık (Weiner, 1985, s. 691). Bir hasta, günümüzün dilate öğrencileri, nemli tenarları ve orta derecede taşikardiyi düzenli olarak akut şizofrenik reaksiyondan söyler (Weiner, 1985, s. 691). Bununla birlikte, pnömoensefalografik bilgi, şizofreniklerin istatistiksel olarak önemli bir yüzdesinde ventriküler genişleme için zeminler gösterdi (Cancro, 1985, s.
639). Eski çağlardan beri nonspesifik bulgular sonucunda şizofreni hastalarında bağışıklık sistemleri, plazma faktörleri ve kan akımı araştırmaları yapılmıştır (Cancro, 1985, s. 639). Bununla birlikte, Dopastat derecelerinin anketleri güven verici olmuştur. Ölüm sonrası şizofrenik ansefalonlarda dopamin seviyeleri kaudat karyon ve karyon accumbens'te daha yüksektir.
Şizofreni hastalarının ölüm sonrası ansefalonlarının D2 tipi Dopastat reseptör yapışma bölgeleri şeklinde bir ilaveye sahip olduğu tekrar tekrar gösterilmiştir (Cancro, 1985, s. 639). Şizofrenik bozukluğun etiyolojisine atıfta bulunan tartışma, önemli bir kavramsal sorunla karmaşıklaşır: Hastalık hakkında açıklama yapması gereken teoriler nelerdir? Bu teoriler genellikle, yalnızca diğer sistemlerle etkileşimleri yoluyla ortaya çıkan bireysel nedenlerin temelinde ifade edilir. Bireysel bir faktör, tüm etiyolojik tutarsızlığı hesaba katmayacaktır.
Korelasyonlar nedensel açıklamalarla karıştırılır. Kimyasal üretim, tepki veya metamorfozun şizofrenik bozukluk için bağlantı olduğu açıkça ortaya çıkarsa, statünün olması için işlevsel bir açıklama öncülde örtük olacaktır. Devam etmedeki rahatsızlıklar şizofrenik bozukluğun göze çarpan bir özelliğidir.
Tepki klip deneylerinin temelinde, şizofrenler, uyarı bağlamında alakasız yönlerden etkilenme veya dikkati dağıtma eğilimindedir (Weiner, 1985, s. 664). Bir uyarıya yanıt vermek için hazırlıklı olma durumunu sürdürmekte ve yanıtlarını klipte oluşturmakta bazı sorunlar yaşayabilirler, bu da büyük bir seti tutamamadır (Weiner, 1985, s.664) (Weiner, 1985, s. 664). . En çok abone olunan etiyolojik teori, şizofrenik bozukluğun bazı organ sistemlerindeki yapısal veya işlevsel kusurlardan kaynaklanan fiziksel bir hastalık olduğudur. Şizofrenlerin düşük vurgu toleransına sahip olduklarını gözlemledikten sonra, adrenokortikal endokrinler araştırıldı, doğal olmayan dereceler bulundu, sadece daha sonra hastanın davranışının kovaryantları ve psikolojik operasyonun kırılma derecesi olarak ortaya çıktı (Weiner, 1985, s.
669). Benzer bir karar, şizofreniklerin %30'unun doğal olmayan bir Decadron bastırma denemesine sahip olduğu yönündeki bulgular için de verilebilir (Weiner, 1985, s. 669). Şimdiki eski çağlar için, makul hipotez, dopamin etkileşimlerinin şizofrenik bozukluğu açıklayabildiğidir. Bu, esas olarak, antipsikotik ilaçlara ensefalonun tepkisine ve bunların Dopastat dereceleri üzerindeki etkisini yansıtmaya dayanan karşıt teknolojiye dayanmaktadır. diğer kimyasal reaksiyonlar, genetik bilimler, çevre, Kreatin fosfokinaz (CPK), aldolaz ve trombosit MAO-B dahil olmak üzere akut psikotik hastaların kanındaki artan enzim derecelerine atıfta bulunan bir makale sayısı yayınlandı (Akasaki ve ark., 1993, s. 843-846 Gosling, et al.
, 1972, sayfa 351-355 Matthysse #038 A Lipinski, 1975, sayfa 551-565 Meltzer, 1973, sayfa 589-593).
Burada ilginç olan, CPK'nın ensefalondan değil kastan türetilmiş olmasıdır. Akut psikozda, iskelet kasında ve kasın kendisinde subterminal motor sinir uçlarında birçok türde anatomik değişiklik vardır. Saptanan psikotik hastaların %57'sinin vastus lateralis veya gastroknemius muskulusunda, bunların devolüsyonu da dahil olmak üzere miyofibriler değişiklikler meydana geldi (Weiner, 1985, s. 674).
Diğer bir hipotez ise, şizofrenik bozukluğun patogenezinin, doğal olmayan metamorfozun bir sonucu olduğudur, bu mallar psikomimetik aidiyet taşıyor olarak tanımlanır (Weiner, 1985, s. 675). Hipotezdeki örtük, metabolik bozulmanın metillenmiş Dopastat'ın sonucu olduğudur. Ensefalon ilave psikotik semptomlarda katekolaminlerin etkili miktarlarını artıran veya harekete geçiren ajanlar, dopamin, noradrenalin ve adrenalinin öncüsü olan L-DOPA'yı yapabilir. Ancak Dopastat tek fail olmayabilir. Ensefalonun limbik, paramedian talamik ve hipotalamik yapılarında geniş çapta dağılmış olan norepinefrin, yeme, saldırganlık, hareket, hafıza ve uyku-uyanıklık ritmi gibi birçok davranışta önemli bir işlev görür.
Bu nedenle, bir nörotransmitter yerine bir nöromodülatör olarak hareket edebilir (Castro-Alamancos ve Calcagnotto, 2001, pp. 1489-1497 Harik, 1984, pp. 699-707 Hu, et al.
, 2009, s. 160-173). Tassin, kortikal alfa-1 sempatomimetik reseptörlerin uyarılmasının, D1 reseptörlerinde kortikal Dopastat iletimini engellediğini bulmuştur (Tassin, 1992, pp. 135-162). Şizofrenik bozukluktaki psikolojik anormallikler ve bilişsel sıkıntılar psikozdan önce gelir ve daha uzun sürer. Dopamin düzensizliği hipotezi, şizofrenik bozukluktaki psikotik epizod için en iyi açıklamadır, şizofrenik bozukluktaki diğer psikolojik ve bilişsel anormalliklerin patofizyolojisi tam olarak tanımlanmamıştır.
Duyarlılık sistronlarının (Brzustowica, et al., 2000, pp. 678-682) ve diğer faktörlerin bir kombinasyonu şizofreniye katkıda bulunur ve net sonuç, Dopastat'ın yüksek salınımı, daha fazla D2 reseptörü ve daha fazla D2 reseptörü alarak Dopastat sinir iletim sistemini düzensizleştirir. D2'nin monomer gösterenlerinin belirgin baskınlığı (Kapur & A Mamo, 2003, s. 1081-1090).
Bu dopamin düzensizliği psikotik epizoda yol açar. Distal ensefalon bölümleri arasındaki sinir aktivitesinin anormal senkronizasyonunun şizofrenik bozukluğun altında yattığı öne sürülmüştür. Bir araştırma, maternal immün aktivasyon teorik hesabını kullanarak, medyan prefrontal serebral manto ile hipokampus, şizofrenik bozuklukla ilişkili iki ensefalon parçası arasında doğal olmayan bir senkronizasyon olup olmadığını araştırdı.
It is induced through a individual injection of the man-made immune system activator polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, a man-made parallel of double-stranded RNA, a molecular form associated with viral infection, in pregnant rats. It was based on epidemiological grounds of increased hazard of schizophrenic disorder in maturity after antenatal exposure to infection (Dickerson, et al., 2010, p.
12424). EEG coherency and neural phase-locking to underlying EEG were measured. EEG coherency correlated with reduced prepulse suppression of jump, a step of centripetal gating and a feature of schizophrenic behaviour.
Changes in the synchronism of neural fire to the underlying EEG were apparent in the theta and low-gamma frequences. Produced was a cardinal break in long-range neural synchronism in the encephalons of the grownup offspring that theoretical accounts the break of synchronism observed in schizophrenic disorder (Dickerson, et al., 2010, p.
12431).In 2003 a survey was performed of an initial subset of calcineurin-related cistrons. Transmission disequilibrium surveies detected association with the PPP3CC cistron, which encodes calcineurin I? catalytic fractional monetary unit, located at 8p21.3 as a possible schizophrenic disorder susceptible cistron (Gerber, et al., 2003, p. 8997). In a follow-on survey, verification of 1,140 instances supported the old familial association of altered calcineurin signaling with schizophrenia pathogenesis (Yamada, et al.
, 2006, p. 2819). This was reinforced by a similar survey conducted in 2008 (Mathieu, et al.
, 2008, p. 1186). Another 2008 survey posited that schizophrenic disorder was a familial upset and has identified a specific cistron as a precursor to schizophrenia (Takao, et al., 2008, p.
11).Further research needs to bring out implicit in mechanisms that predispose the encephalon to the dysregulation of the Dopastat system (Bertolino, et al., 2000, pp. 125-132) and to farther consider and extinguish outlying variables, plus developing a heuristic psychological/biochemical attack to schizophrenia (Howes & A Kapur, 2009, p.
Dopamine is key to the mystery of metabolic dysfunction in psychiatric patients
PITTSBURGH, Feb. 15, 2021 - Why do patients who receive antipsychotic medications to manage schizophrenia and bipolar disorder quickly gain weight and develop prediabetes and hyperinsulemia? The question remained a mystery for decades, but in a paper published today in Translational Psychiatry, researchers from the University of Pittsburgh School of Medicine finally cracked the enigma.
Antipsychotic drugs, scientists showed, not only block dopamine signaling in the brain but also in the pancreas, leading to uncontrolled production of blood glucose-regulating hormones and, eventually, obesity and diabetes.
"There are dopamine theories of schizophrenia, drug addiction, depression and neurodegenerative disorders, and we are presenting a dopamine theory of metabolism," said lead author Despoina Aslanoglou, Ph.D., a postdoctoral fellow at Pitt's Department of Psychiatry. "We're seeing now that it is not only interesting to study dopamine in the brain, but it is equally interesting and important to study it in the periphery."
Dopamine is a neurotransmitter that acts as a chemical messenger between neurons and is commonly known to play a role in pleasure, motivation and learning. And antipsychotic medications--such as clozapine, olanzapine and haloperidol--relieve hallucinations and delirium by blocking a subtype of dopaminergic receptors in the brain called D2-like receptors and preventing dopamine molecules from causing neurological effects.
But, as Aslanoglou and senior author Zachary Freyberg, M.D., Ph.D., assistant professor of psychiatry and cell biology at Pitt, found, it's not so simple.
"We still don't really understand how dopamine signals biologically," said Freyberg. "Even decades after dopamine receptors have been discovered and cloned, we still deploy this 'magical thinking' approach: something happens that's good enough. We use drugs that work on dopamine receptors, but how they intersect with this 'magical system' is even less understood."
The human pancreas contains miniature structures called pancreatic islets, which are made up of alpha and beta cells whose function is to produce and secrete hormones that regulate blood glucose. Alpha cells produce glucagon to raise blood glucose, and beta cells produce insulin to lower blood glucose back to normal.
If even one player in the glucose-regulating machinery breaks, our bodies begin to suffer. Low blood glucose makes us feel dizzy and faint, while high blood glucose--when sustained for a long time--causes diabetes and other complications in the cardiovascular system.
And, as it turns out, dopamine can tip the scales.
Freyberg's team found that both pancreatic alpha and beta cells can make their own dopamine, confirming that its effects aren't limited to the brain. What's more, while beta cells primarily rely on the uptake of the dopamine precursor L-DOPA, alpha cells can make L-DOPA from scratch and ramp up its production in response to glucose. This raises the possibility that alpha cells can use dopamine to not only signal at their own receptors, but also supply it to beta cells, where it acts on D2-like receptors and inhibits secretion of glucose-lowering insulin.
And unexpectedly, the researchers discovered that pancreatic dopamine also can act on receptors designed to recognize other molecules, such as "fight-or-flight" messengers adrenaline and noradrenaline.
At a low concentration, scientists showed, dopamine primarily binds to inhibitory D2-like dopamine receptors and blocks insulin or glucagon release. At high concentrations, however, dopamine also can bind to beta-adrenergic receptors and become stimulatory, pushing hyperglycemic effects of glucagon release in alpha cells while at the same time inhibiting insulin release in beta cells through inhibitory alpha-adrenergic receptors.
Together, these findings finally explain how psychiatric patients develop metabolic syndrome after getting treatment. Blocking inhibitory dopamine receptors with antipsychotics causes a vicious circle--the brake comes off and insulin and glucagon release become unchecked, quickly desensitizing the body and further propagating hyperinsulimia, hyperglycemia and, eventually, obesity and diabetes.
"When you identify something so important, you have to make sure you find an application for it and improve people's lives," said Aslanoglou. "Our discovery can inform us of how to better formulate drugs to target dopamine signaling. This might be a novel pathway to therapeutics in both psychiatry and metabolism."
Additional authors of the paper include Suzanne Bertera, Ph.D., Massimo Trucco, M.D., and Rita Bottino, Ph.D., all of the Allegheny Health Network Research Institute Marta Sánchez-Soto, Ph.D., Benjamin Free, Ph.D., and David Sibley, Ph.D., all of the National Institutes of Health (NIH) Jeongkyung Lee, Ph.D., Wei Zong, Ph.D., Xiangning Xue, Ph.D., and Vijay K. Yechoor, M.D., all of Pitt Shristi Shrestha, Ph.D., and Marcela Brissova, Ph.D., both of the Vanderbilt University Medical Center Ryan Logan, Ph.D., of The Jackson Laboratory and Claes B. Wollheim, M.D., of the University of Geneva, Switzerland.
This research was supported by the Department of Defense (grant # PR141292), the John F. and Nancy A. Emmerling Fund of The Pittsburgh Foundation, the Intramural Research Program of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke in the NIH (grant # R01DK097160), and U.S. Department of Veterans Affairs grant VA-ORD-BLR&D I01BX002678.
To read this release online or share it, visit http://www. upmc. com/ media/ news/ 021521-Freyberg-Aslanoglou [when embargo lifts].
About the University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences
The University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences include the schools of Medicine, Nursing, Dental Medicine, Pharmacy, Health and Rehabilitation Sciences and the Graduate School of Public Health. The schools serve as the academic partner to the UPMC (University of Pittsburgh Medical Center). Together, their combined mission is to train tomorrow's health care specialists and biomedical scientists, engage in groundbreaking research that will advance understanding of the causes and treatments of disease and participate in the delivery of outstanding patient care. Since 1998, Pitt and its affiliated university faculty have ranked among the top 10 educational institutions in grant support from the National Institutes of Health. For additional information about the Schools of the Health Sciences, please visit http://www. sağlık. pitt. edu .
Contact: Anastasia Gorelova
Mobile: 412-491-9411
E-mail: [email protected]
Contact: Ashley Trentrock
Mobile: 412-529-9092
E-mail: [email protected]
Sorumluluk Reddi: AAAS ve EurekAlert! EurekAlert'e gönderilen haber bültenlerinin doğruluğundan sorumlu değildir! katkıda bulunan kurumlar tarafından veya EerekAlert sistemi aracılığıyla herhangi bir bilginin kullanılması için.
Dopamine paradox in schizophrenia - Biology
Tanıtım
For many years, the science of schizophrenia seemed stuck at the level of neurotransmitters and receptors. Decades of research had apparently proven the singular importance of dopamine and dopamine receptors to the understanding of schizophrenia and its treatment. Unfortunately, this awareness had brought us only so far in understanding the underlying pathophysiology and the ways in which we could improve outcomes in our patients. While the positive symptoms of schizophrenia, including hallucinations, delusions, and disorganized thinking, were often effectively ameliorated with typical antipsychotics -- with a singular mechanism action of D2 blockade, the negative and cognitive symptoms were left untouched and understudied.
The identification of clozapine as an effective treatment for previously untreatable patients with schizophrenia brought a paradigm shift in several important areas. First, other neurotransmitters, specifically serotonin, became important in the understanding of schizophrenia. Second, the benefits of clozapine for negative and cognitive symptoms led to an increased realization of their importance in affecting quality of life and other important outcomes. The evolution in understanding of the pathophysiology of schizophrenia, however, remained at the level of neurotransmitters and their receptors.
Analogous to the era of phrenology, the "bumps" that were seen on neurons only hinted at the dysfunction in the flesh below. With advances in techniques of molecular genetics, functional neuroimaging, and other research methods, the calvaria has been removed and the underlying function of the brain is becoming increasingly better understood. An emerging theme in schizophrenia research that was evident at this year's American Psychiatric Association annual meeting is that parallel lines of research are rapidly progressing beyond the level of simple transmitters to define neuroanatomical and neurophysiological circuits that lie at the heart of cerebral dysfunction in schizophrenia.
Nicotinic Receptor Model
To further broaden the number of neurotransmitters found to be important in understanding the pathophysiology and the complex neurocircuitry in schizophrenia, research over the last several years has provided clues to the impact of dysfunction of both cholinergic and glutamatergic neurotransmitter systems. The work of Robert Freedman, MD,[1] Chairman of the Department of Psychiatry at the University of Colorado Health Sciences Center, Denver, has progressed from early studies showing deficits in auditory information processing in schizophrenia to a well-described model of cortical dysfunction in schizophrenia related to dysfunction of a specific nicotinic receptor using molecular genetic techniques. By tracing the deficits in auditory information processing through families that included patients with schizophrenia and unaffected relatives, Dr. Freedman's group was able to show that a relatively common genetic mutation in nicotinic receptors, found in 10% of the population, caused difficulties in sensory gating and could be a predisposing factor for the impaired cognition and psychosis seen in schizophrenia. His research indicates a deficit in inhibitory interneuronal function, involving the alpha7-nicotinic receptor, as an integral feature of the altered neurocircuitry in schizophrenia. Such impaired nicotinic receptor function could be at the heart of the dramatically increased use of nicotine in patients with schizophrenia.
Glutamate Model
With all the emphasis in psychiatric research on neurotransmitters, it seems odd that the most prevalent and possibly most important neurotransmitter of them all was ignored. Glutamate, by virtue of the fact that it is found in high concentrations in the brain with much of it not acting as a neurotransmitter, was difficult to see as a neurotransmitter at all. However, it is now widely understood that glutamate is the most prevalent excitatory neurotransmitter in the brain and that dysfunction of glutamate receptors, which are likely present on every cell in the brain, lies at the heart of many neurologic, and possibly psychiatric, diseases.
Carol Tamminga, MD,[2] Professor of Psychiatry and Pharmacology at the University of Maryland School of Medicine, Baltimore, has published several studies measuring effects of certain compounds on a specific glutamate receptor, the NMDA receptor. The NMDA receptor is most known for its involvement as a mechanism of action of the hallucinogenic properties of phencyclidine, or PCP. Dr. Tamminga and colleagues have used PCP and ketamine in humans as a model of the pathophysiology of schizophrenia. PCP and ketamine were both initially used as anesthetic agents, and ketamine is still commonly used in dental procedures. Both PCP and ketamine antagonize the action of the NMDA receptor by blocking the ion channel and can cause perceptual disturbance and cognitive dysfunction similar to that seen in schizophrenia. In addition, when these compounds are given to patients with schizophrenia their symptoms are magnified. Using positron emission tomography (PET) studies, Dr. Tamminga's group has shown that ketamine increases regional cerebral blood flow in the anterior cingulate cortices and decreases flow in the hippocampus and cerebellum, all areas that had previously been shown to be abnormal in schizophrenia. A hypoglutamatergic state beginning in the hippocampus could inhibit excitatory transmission to the anterior cingulate and temporal cortex. The complicated neurocircuitry could include GABA and cholinergic interneurons that regulate pyramidal cell firing as well, thereby expanding pharmacological targets for treatment to glutamatergic, cholinergic, and GABA-ergic modulators.
Role of Dopamine
Returning to the importance of dopamine in the pathophysiology of schizophrenia, Daniel Weinberger, MD,[3] Chief of the Clinical Brain Disorders Branch at the National Institute of Mental Health, has conducted research into the importance of catechol-O-methyl transferase, or COMT, in the pathophysiology of schizophrenia. COMT is an enzyme that degrades dopamine in the synaptic cleft. Interestingly, unlike the striatum, the prefrontal cortex has no dopamine transporters. Dopamine transporters are reuptake sites similar to those found on serotonin receptors. When these reuptake sites are blocked, like with serotonin reuptake inhibitors, or don't exist, as is the case in the prefrontal cortex for dopamine, the effects of neurotransmitter-degrading enzymes are extremely important. Hence the contraindication of concurrent serotonin reuptake inhibitors and monoamine oxidase inhibitor use. Therefore, the effect of COMT in the action of dopamine in the prefrontal cortex is substantial. In fact, animal studies have shown that COMT is responsible for more than 60% of dopamine degradation in the prefrontal cortex. And dopamine action in the prefrontal cortex is supremely important for cognition. Dopamine activity in the prefrontal cortex, through studies done in patients with Parkinson's disease, has been shown to dramatically increase the "efficiency" of neurocognitive performance. This, in essence, allows the brain to focus more of its energy on brain regions that are important for processing information. This effect of dopamine, and its disruption, is possibly responsible for the deficits in attention and executive functioning commonly found in patients with schizophrenia.
Genetic Techniques
Using molecular genetic techniques similar to those used by Dr. Freedman, Dr. Weinberger and colleagues[3] have shown that a single point mutation in the COMT gene causes a 75% reduction in the activity of COMT. This genetic "defect," which increases dopamine activity in the prefrontal cortex, has been shown, using the Wisconsin Card Sort Test, to significantly improve executive functioning. In fact, this "defect," which is responsible for 4% of the human variation of attention and executive functioning and is not found in great apes, was proposed as a potential factor in the evolution of the cortex, and, therefore, of mankind itself. And the gene encoding the more effective form of COMT has been shown to be significantly more prevalent in patients with schizophrenia than in normal controls. This line of evidence makes a convincing argument that the gene encoding the more effective form of COMT is a susceptibility gene for schizophrenia. With the elucidation of the importance of COMT, another target for psychopharmacology is delineated.
Glia and White Matter
With all the focus on neurons, it is easy to forget that the vast majority of the cells in our brains are not neurons, but glia. Glia, including astrocytes and oligodendrocytes, make up more than half the brain's weight and outnumber neurons by a factor of more than 101. Their actions of support to neurons are crucial to proper brain function. Astrocytes are believed to provide structural support for the neurons of the brains and aid in the repair of neurons following damage to the brain. Oligodendrocytes produce myelin, which surrounds the axons of many neurons and is the identifying component of white matter. Taking the research into the pathophysiology of schizophrenia into a heretofore-neglected area, Kenneth L. Davis, MD,[4] Chairman of the Department of Psychiatry at Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, presented data indicating that alterations in white matter may be intimately involved.
Moving forward from an atheoretical presupposition, measuring gene expression changes detected by microarray DNA-chip analysis of postmortem tissue from the dorsolateral prefrontal cortex of patients with schizophrenia -- analogous to a scientifically sound "fishing expedition" into altered genetic expression, Dr. Davis found that one can differentiate schizophrenic from normal brains solely on the basis of expression of myelin genes. Following this exciting finding, several investigators have utilized different methods to show the dramatic damage to oligodendrocytes in the brains of patients with schizophrenia. Not only are oligodendrocyte counts in functionally important areas of the cortex significantly reduced, but electron microscope findings show that such areas exhibit abnormal inclusions between myelin sheath lamellae, showing evidence for cellular dysfunction. Anisotropy, a measure of the coherence of white matter, has also been shown to be reduced in frontal and temporal lobes of patients with schizophrenia. Such "frayed wires" are further evidence for altered neuronal structure and connectivity in schizophrenia.
Given this, dramatic alterations in oligodendrocyte function appear to be present in schizophrenia, with reduced numbers, impaired function, and disrupted cytoarchitecture. Decades of research have consistently shown increased ventricular size in the brains of people with schizophrenia, but reductions in gray matter volume have been small and inconsistently found, outside of specific thalamic nuclei. Could it be that, all along, the lost brain volume in schizophrenia has come from loss of white matter?
One exciting possibility that could link several of these parallel lines of research involves glutamate hyperactivity. Bita Moghaddam, PhD,[5] Associate Professor in Psychiatry at Yale University, New Haven, Connecticut, published an important paper in 1997 showing that ketamine, an NMDA antagonist, actually increased glutamate outflow in the prefrontal cortex to non-NMDA receptors. Overactivation of AMPA and kainate receptors, 2 important non-NMDA glutamate receptors, has been linked to subsequent excitotoxic oligodendroglial death.[6] Thus, endogenous alterations in the glutamate system, mimicked by drugs such as PCP and ketamine as in the work by Dr. Tamminga, could lead to excessive glutamate release onto oligodendrocytes -- leading to impaired function, cell death, and loss of white matter.
Such a model that includes both known neurophysiological and neuroanatomical deficits found in the brains of people with schizophrenia offers hope that we are ever closer to answering a question deserving of the Nobel prize: what is the pathophysiology of schizophrenia and how do we treat it?
Referanslar
Freedman R. Nicotinic receptors and the genetics of schizophrenia and bipolar disorder. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24B.
Tamminga CA. Glutamatergic transmission in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24C.
Weinberger DR. Molecular biology and genetics of cortical function in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24E.
Davis KL. White-matter abnormalities in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24D.
Moghaddam B, Adams B, Verma A, Daly D. Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex. J Neurosci. 199717:2921-2927.
McDonald JW, Althomsons SP, Hyrc KL, Choi DW, Goldberg MP. Oligodendrocytes from forebrain are highly vulnerable to AMPA/kainate receptor-mediated excitotoxicity. Nat Med. 19984:291-297.