Esas adı William Sydney olan, 1862’de Kuzey Carolina’da doğan O. Henry, Amerikan edebiyatının en verimli ve meşhur öykü yazarlarından biridir. O. Henry yazar olmadan önce farklı işlerde ve mesleklerde çalışır. 1879’da amcasının eczanesinde çalışmaya başlar, 19 yaşında eczacı lisansı edinir. Yakalandığı ve zamanla gelişen inatçı bir hastalıktan kurtulmak umuduyla 1882’de Teksas’a giden O. Henry, orada bir koyun çiftliğinde yaşamaya başlar: çobanlık, aşçılık, bebek bakıcılığının yanı sıra, biraz İspanyolca ve Almanca da öğrenir, bölgedeki göçmen çiftçilerden. Eczacılıktan tasarımcılığa, gazetecilikten bankacılığa çeşitli işlerde çalışır O. Henry.
O. Henry, 1904’te yayımlanan ve ilk seçme öyküler kitabı olan Cabbages an Kings adlı kitabını yazmak üzere bir otelde inzavaya çekilir.
Bir hobi olarak yazarlığa başlayan O. Henry klasik edebiyat aşığıdır. 1905’te her ay 25 dolar karşılığı The Post’ta yazmaya başlar. Köşesindeki yazılar için kullanacağı malzemeleri otel lobilerinde, barlarda gezerek, oradaki insanları gözlemleyerek ve onlarla konuşarak edinir. O. Henry bütün bir yazarlık hayatı boyunca kullandığı bu tekniğin yaratıcılığına sonuna kadar inanır. Kelime oyunlarının (cinasların), beklenmedik ve ters köşeye yatıran öykü sonlarının olduğu yaratıcı metinlerdir bunlar.
Serüvenlerle dolu hızlı bir hayatın ayrılmaz bir parçası da alkoldür. 1908’de sağlık durumu iyice ağırlaşayan O. Henry, 1910’da sirozdan ölür. Cenaze töreni New York’ta yapılır ama doğduğu yer olan Kuzey Carolina’da gömülür.