İmmün (bağışıklık) sistemin iki dalından biri olan doğuştan gelen immün sistem, her insanda bulunan, her mikroorganizmaya karşı ortak bir savunma sistemidir.
Yazımızda önce doğuştan gelen bağışıklık sisteminin ne olduğu, nasıl çalıştığı, hücreleri ve sonrasında yeni tip koronavirüs (SARS-CoV-2) ile ilişkisi anlatılmaktadır.
Doğuştan gelen (bazen "doğal" olarak da ifade edilir) bağışık yanıtları, enfeksiyonların önlenmesi için patojenlere karşı verilen ilk bağışıklık yanıtı olup, evrim sürecindeki en eski savunma sistemidir. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi patojenleri çok genel yapıları ile tanıyarak, benzer yanıtlar verse de bu sistemin asıl özelliği hızlı yanıtlar verişidir. Bunu da Doğuştan gelen bağışıklığın genetik bilgilerinin hazır olarak kalıtımla geçişine borçluyuz. Doğuştan gelen bağışıklıkta görev alan savunma hücreleri, bireyin kendi hücreleri ile patojenleri birbirinden ayırt edebilir, böylece bireyin sağlıklı hücreleri zarar görmez.
TABLO 1: Doğuştan gelen bağışıklık ile savunmada genel olarak iki seçenek bulunmaktadır: 1. Yapısal (anatomik) bariyerler, 2. İşlevsel (fizyolojik) bariyerler.
Doğuştan gelen bağışık sistemi, hangi hücreleri ile patojenleri öldürür?
Yukarıda da bahsedildiği gibi doğuştan gelen bağışıklık, mikroplara karşı ilk savunma hattını oluşturmaktadır. Ancak yine de bu patojenlerin kişide hastalığa sebep olması, patojenlerin doğuştan gelen bağışıklık mekanizmalarına kısmen dirençli olması ile ilişkilidir. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminde görevli hücreler saldırganı yok etmeye programlıdır ve kan dolaşımını terk ederek, saldırının olduğu bölgeye akın etmektedirler.
Doğuştan gelen bağışıklık sisteminde 2 tür hücre hattı bulunmaktadır:
- Miyeloid hücreler (granülosit, makrofaj ve dendritik hücre)
- Lenfoid hücreler (doğal katil = naturel killer hücreler)
ŞEKİL 1: Aşağıda, kan ve temel bağışıklık sistemi hücreleri ve köken aldıkları kan kök hücresi görülebilir:
ŞEKİL 2: Aşağıda, "doğuştan gelen" ve "adaptif / özgül / kazanılmış" bağışıklık sistemi hücreleri görülebilir:
1. Doğuştan gelen bağışıklığın miyeloid hücreleri (granülosit, makrofaj ve dendritik hücre)
Miyeloid hücrelerin başlıca görevleri; patojeni tanımak, içerilerine almak (fagositoz) ve parçalamaktır. Fagositoz yeteneklerinden dolayı bu hücrelere kısaca "fagosit" de denilmektedir.
Myeloid sistemin fagositoz yapabilen hücreleri, patojen tarafından istila edilen bölgeye kemotaksin adı verilen özel kimyasal moleküller tarafından çekilirler. Kemotaksinler, bakteri veya virüse ait moleküller olabileceği gibi o bölgedeki vücut hücreleri tarafından salgılanan özel yardım sinyalleri de olabilir. Ek olarak, myeloid hücreler kendi kemotaksinlerini de salgılayarak enfeksiyon bölgesine daha fazla kardeş hücre çağırırlar. Myeloid hücreler yani fagositler, hücre yüzeylerinde özel tanıma reseptörleri bulundururlar. Bu reseptörler sayesinde normalde orada olmaması gereken bir molekül veya hücre tespit ederlerse onu yutarlar. Bu yutma işlemi, hücre zarının hücrenin içine doğru boğum yapması ile oluşan fagozom adı verilen kesecik ile gerçekleşir. Fagozom, hücre içerisinde bulunan ve hücre içi sindirimde kullanılan kimyasalları barındıran lizozom ile birleşerek patojenin yok edilmesini sağlar.
ŞEKİL 3: Fagositozun aşamaları görülebilir.
Fagositzun özel bir şekli de otofajidir. 2016 Nobel Tıp veya Fizyoloji Ödülü, otofaji mekanizmaları konusundaki keşifleri nedeniyle Yoshinori Ohsumi’ye verilmişti. Bir çeşit hücresel geri dönüşüm mekanizması olan otofajide, yine lizozim enzimi devreye girer ve örneğin yaşlanmış hücre parçaları otofagozom adı verilen keseciklerle geri kazandırılır.
TABLO 2: Granülositler kendi içinde nötrofil, bazofil ve eozinofil olmak üzere ayrılmaktadır.
Makrofajlar
Kemik iliğinden köken alırlar ve monosit adı verilen bir başka bağışıklık sistemi hücresinin farklılaşması ile oluşurlar. Makrofajlar, mikropların vücuda girebileceği stratejik noktalara yerleşirler ve yabancıları hızlıca tanıyarak öldürücü bir yanıt verirler. Burada önemli olan bireyin sağlıklı kendi hücrelerini düşman olarak tanımaması ve onlara karşı bir yanıt oluşturmamasıdır. Bu nedenle makrofajlar yüzeylerinde taşıdıkları reseptörler yardımı ile yabancı maddeleri, hasar görmüş, yaşlanmış ya da vücut tarafından öldürülmüş hücre artıklarını tanır ve yok ederler. Birçok yönü ile nötrofillere benzeyen bu hücreler, onlardan farklı olarak iltihap yerinde daha uzun süre kalırlar ve nötrofillerden daha uzun ömürlüdürler. Nötrofillerden ayrılan bir diğer özellikleri salgıladıkları sitokin adı verilen kimyasal uyaranlar ile iltihabı düzenleyici bir rol oynarlar ve daha sonra değineceğimiz bağışıklığın bir diğer kolu olan özgül / kazanılmış bağışıklığın başlamasını sağlarlar.
TABLO 3: Makrofajlardan salgılanan önemli sitokinler ve etkileri
Dendritik hücreler
Dentritik hücreler, makrofajlar gibi patojenleri parçaladıktan sonra diğer bağışıklık sistemi hücrelerine sunarak immün yanıtın başlamasında görevlidirler. Özellikle özgül bağışıklık yanıtın başlamasında ilk adım olduğu söylenebilir (bakınız Dendritik hücreler ve dentritik hücre kanser aşısı).
2. Doğuştan gelen bağışıklığın lenfoid hücreleri (doğal katil = naturel killer hücreler)
Çok sayıda granül içeren NK (natural kilelr = doğal öldürücü) hücreler büyük lenfositlerdir. Bu hücrelerin başlıca fizyolojik rolleri, başta virüsler olmak üzere, hücrenin içerisinde yaşayan patojenlerin yaratacağı enfeksiyonlara karşı vücudu savunmak ve kanser hücrelerini öldürmektir. Bu doğal bağışıklık yanıt hücrelerinin patojenle daha önceden karşılaşmış olması gerekmemekte, ilk kez karşılaştığı yabancı hücreleri öldürebilmektedir.
Doğal öldürücü hücreler (Natural Killer Cells, NK), enfekte olmuş hücreleri ve tümör hücrelerini öldürebilir. Bu hücreler, hedef hücrelerin apoptoz denilen programlanmış hücre ölüm mekanizması ile ölmelerini sağlar. NK hücreleri interferon adı verilen özel kimyasallar salgılarlar. Bu kimyasallardan interferon-alfa ve interferon-beta hücre içindeki virüsün çoğalmasını engeller. İnterferon-gama ise makrofajları ve diğer immün hücreleri aktifleştirir. İnterferon-alfa, böbrek kanseri ve malign melanom tedavisinde kullanılmaktadır.
ŞEKİL 4: Doğal öldürücü savunma hücrelerinin, antikor ile işaretlenmiş kanser hücrelerine nasıl saldırdığı basitçe resmedilmiştir.
Enfekte olmuş ya da zarar görmüş dokular, inflamasyon adı verilen yangısal cevabı tetikler. Yangısal cevabın amacı bölgeye lökositleri ve plazma proteinlerini çekmektir. Yangısal cevabın üç ana görevi vardır: immün hücreleri ve kimyasal düzenleyicileri enfeksiyon bölgesine çekmek, enfeksiyonun yayılmasını önlemek amaçlı fiziksel bir bariyer oluşturmak ve dokunun yenilenmesini sağlamaktır. Doku hasarı ya da enfeksiyonunda salgılanan sitokinlerin pek çok etkisi vardır. Örnek olarak mast hücrelerinden histamin salgılanmasını tetiklerler. Histamin, kan damarının genişlemesine sebebiyet vererek sıcaklık ve kızarıklık oluşması ile birlikte kan damarlarının beyaz kan hücrelerine daha geçirgen olmasını sağlar.
Bağışıklık hücreleri hedefleri olan patojenleri nasıl tanıyorlar?
Savunma hücreleri, dostu-düşmanı ayıt etmek için yüzeylerinde bulunan reseptörlerini kullanmaktadırlar. Patojenler, örneğin bakteriler, yüzeylerinde kendi türlerine özgü moleküler yapılar oluşturmaktadırlar. Bu moleküllere "patojenlere ait moleküler paternler / motifler" (PAMP) adı verilmektedir. Bu moleküler motiflerin yapısal özelliği evrim boyunca korunmuştur. Doğuştan gelen bağışıklığa ait hücrelerin yüzeyinde sözü edilen bu moleküler motifleri tanıyan reseptörler vardır. Bu reseptörler "belirli molekül kalıplarını tanıyan reseptörler" (PRR) olarak adlandırılır. PAMP adı verilen motifler insan vücuduna ait hücrelerin üzerinde bulunmadığı için PRR taşıyan doğuştan gelen bağışıklık sistemine ait hücreler kendi dokularına zarar veremez.
TABLO 4: Doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarında hedef alınan patojenlere özgü moleküler motifler, bu motifleri tanıyan reseptörler ve bağışıklık yanıtlarından örnekler
Yeni tip koronavirüs (SARS-CoV-2) ve doğuştan gelen bağışıklık sistemi ilişkisi
Tüm bu bilgiler ışığında doğuştan gelen bağışıklık sistemimizin SARS-CoV-2’ye karşı nasıl bir tepki verdiğini inceleyelim.
Öncelikle vurgulamak gerekir ki, yeni tip koronavirüs ile insanlar hayatlarında ilk kez karşılaşmaktadır ve bu nedenle elimizdeki tek doğal silahımız, doğuştan gelen bağışıklık sistemimizdir.
COVID-19 enfeksiyonuna karşı bağışıklık sistemimizin nasıl bir tepki verdiği henüz tüm detayları ile aydınlatılmış değil. Ancak yapılan bazı çalışmaların raporları, SARS-CoV-2 ile enfekte olan bireylerde (99 kişi ile yapılan bir çalışmada) toplam nötrofil sayısının %38 oranında arttığı, toplam lenfosit (bir sonraki yazımızda bahsettiğimiz özgül / kazanılmış bağışıklık sisteminde görevli hücreler) sayısında %35 oranında düşüş olduğu, serum IL-6 ve C-reaktif proteinlerinde (CRP) sırasıyla %52 ve %84’lük bir artış olduğu tespit edilmiştir. Kısaca bu proteinlerin görevlerinden söz edelim;
IL-6: pek çok farklı hücreden (makrofaj, granülositler, lenfositler vb.) salgılanan bu proteinin pek çok işlevi bulunmaktadır. IL-6 salgısı bir patojenin saldırısı ile başlamaktadır, doku ve kanda düzeyi yükselir, hedef hücrelere gerekli mesajlar iletilir ve saldırının bitmesi ile salgılanması durur. Özellikle viral enfeksiyonlar IL-6 salgısını arttırır. Özgül bağışıklık yanıtın ortaya çıkmasında da IL-6 önemli bir rol oynamaktadır.
C-reaktif protein (CRP): iltihap sırasında karaciğer tarafından üretilerek kandaki miktarı arttırılan akut faz proteinlerinden biridir. Temel görevi patojenlerin yüzeylerine yapışarak fagositoz yolu ile yok edilmelerini kolaylaştırmaktır.
Tip 1 interferon (IFN-1): Virüse karşı etkili doğal / doğuştan gelen bağışıklık yanıtında en önemli basamaklardan biri tip 1 interferon (IFN-1) salgılanması ve bu proteinin uyaracağı sinyal yolaklarıdır. Tip 1 interferonlar, IFN-alfa ve IFN-beta olmak üzere iki alt grup içermektedir. Bu tip interferonların salgısı virüsler, diğer mikroorganizmalar ve çift iplikli RNA’lar tarafından uyarılmaktadır. IFN-beta salınımı temel olarak viral enfeksiyonlara verilen bir bağışık yanıttır. Ayrıca IFN-beta özgül bağışıklık yanıtın düzenlenmesinde de önemli görevler almaktadır. Tip-1 IFN’lerinn salgılanması için gerekli ilk basamak doğal bağışıklık sistemi hücrelerinin virüslere özgü PAMP yapılarını tanıması ile başlamaktadır. Ardından bir dizi sinyal yolağını aktifleştiren bu sistem, en sonunda tip-1 IFN salgısını uyarmakta ve virüslerin çoğalmasını erken evrelerde baskılamaktadır. Ancak SARS-CoV ve MERS-CoV virüsleri vücut tarafından başlatılan tip-1 IFN salgısını bloke etmektedirler ve bu durum hastalığın ciddiyeti ile orantılıdır. Kullandıkları yöntemlerden bir tanesi virüsün RNA’sını algılamada görevli moleküllerin yapısını bozmaktır. SARS-CoV ve MERS-CoV ile genetik benzerliği bulunan SARS-CoV-2’nin de konağın doğal bağışıklık yanıtından kaçmak için benzer mekanizmaları kullandığı düşünülmektedir.
Ciddi ve ölümcül düzeyde SARS-CoV ve MERS-CoV enfeksiyonları gözlenen bireylerde nötrofil ve makrofaj düzeylerinde büyük bir artış gözlenmiştir. Bu hücrelerin sayısal olarak çok artması ve yüksek miktarda tip-1 IFN salınımı düşünülenin aksine olumsuz etkilere sebep olmuş, pnömoni (zatürre) veya akut solunum sıkıntısı sendromu dahil olmak üzere akciğer hasarına neden olmuştur. Benzer olay örgüsünün SARS-CoV-2'nin neden olduğu COVID-19 için de geçerli olabileceği düşünülmektedir. COVID-19 hastalarda erken evrelerde virüsün tip-1 IFN cevabını geciktirdiği ve virüsün çoğalmasının engellemede bağışıklık sisteminin yetersiz olduğu düşünülmektedir.
İLGİLİ KONULAR
- Nasıl oluyor da aynı virüs bir kişide hiçbir septoma neden olmazken diğerinde yaşam kaybına neden olabiliyor?
- SARS-CoV-2 enfeksiyonunun (COVID-19) ağır seyretmesinde GENETİK yapımız ne kadar etkili?
Tüm bu bilgiler doğuştan gelen bağışık yanıtın koronavirüs enfeksiyonlarında ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.
ŞEKİL 5: Aşağıdaki infografide, SARS-CoV-2'nin yapısı, COVID-19 hastalığı klinik seyri, virüsün yaşam döngüsü ve bağışıklık sisteminin nasıl yanıt verdiği görülebilir.
ŞEKİL 6: Aşağıdaki infografide, COVID-19 hastalığında etkilenen organlar ve hasarın mekanizması görülebilir
*
*
Bağışıklık Sistemi – Grafik Özet
ŞEKİL 7: Aşağıda, bağışıklık sisteminin iki ana kolu olan "doğuştan" ve "kazanılmış" bağışıklık ve bu iki sistemin nasıl çalıştığı görülebilir.