PANKREASIN HİSTOLOJİK YAPISI
Büyük, yassı bir organ olan pankreas duedonumun konkavitesi içerisinde yerleşmiştir. Posterior abdominal duvar peritonu arkasında sola doğru dalağın hilumuna ulaşacak şekilde uzanır
Baş, gövde ve kuyruk kısımlardan oluşan pankreasın baş kısmı, duodenumun C-şekilli konkavitesine yerleşen bölümüdür. Duodenuma bağ dokusu aracılığıyla tutunur. Gövde kısmı vücudun orta hattını geçer ve dalağın hilumuna ulaşan kuyruk kısmı ile pankreas son bulur.
Organ taze halde soluk pembe veya beyaz renktedir. Belirgin bir fibröz kapsüle sahip olmayıp ince, areolar bir doku ile sarılmıştır. Buradan köken alan ince septumlar organı belirgin lobüllere ayırır. Lobüller içerisinde, parankimal birimleri gevşek bağ dokusu stroması sarar. Lobüller arasında ise, çok daha fazla miktardaki bağ dokusu, geniş duktusları, kan damarlarını ve sinirleri sarmaktadır. Destek daha çok, geniş duktusların dens bağ dokusu tabakaları ile ilişkili olarak sağlanır. Pankreatik duktusların etrafındaki bağ dokuda, içeriğini bu duktuslara boşaltan küçük müköz bezler de bulunmaktadır. Duktuslar pankreasın baş ve gövdesi boyunca ilerlerler. Ana pankreatik duktus (Wirsung kanalı) bezin uzunluğu boyunca uzanır ve hepatopankreatik ampulladan (Vater ampullası) duodenuma açılır. Hepatopankreatik ampulla, aynı zamanda, karaciğer ve safra kesesinden çıkan kanalların birleşmesi ile oluşan ortak safra kanalının da duodenuma açıldığı kısımdır. Hepatopankreatik sfinkter (Oddi sfinkteri), ampullayı çevreler ve hem safra ve pankreatik sıvı akışını düzenler, hem de intestinal içeriğin tekrar pankreatik kanala geri kaçışını engeller. Bazı bireylerde, aksesuar bir pankreatik duktus (Santorini duktusu) da bulunmaktadır. Bu duktus embriyonik gelişim sırasında kalıntı olarak kalan küçük bir kanaldır. Ekzokrin kısmını oluşturan asinusların her biri ince retiküler doku ile çevrilmiştir.
Pankreas hem ekzokrin ve hem de endokrin bir organdır. Bu iki fonksiyon farklı hücreler tarafından üstlenilmiştir. Ekzokrin kısım, bağırsakta sindirim olayının gerçekleşmesi için gerekli olan enzimlerin sentez edildiği ve salgılanarak duodenuma gönderildiği kısımdır ve seröz asinuslardan oluşur. Langerhans adacıkları olarak tanımlanan endokrin kısımda ise, insülin ve glukagon hormonları sentez edilip salgılanarak kana verilir. Bu hormonlar, vücuttaki glukoz, lipid ve protein metabolizmalarını düzenlemektelerdir.
Pankreasın endokrin kısmı, endokrin-üreme sistemi ders kurulunda anlatılacak olup, olan pankreasın, burada ekzokrin kısmı açıklanacaktır.
Ekzokrin Kısım
Pankreas büyük, lobüllü, bileşik, tübüloasinar seröz bir bez olarak sınıflandırılır.
Asinuslar (Asini)
Asinuslar ya da alveollar, tübüler ya da armut şekilli olup bir bazal lamina ile sarılmıştır. Bir asinus küçük, merkezi bir lümen oluşturacak şekilde düzenlenmiş 5-8 kadar piramidal hücrelerden meydana gelmiştir. Bu hücrelerin dar bir serbest (lüminal) yüzeyi ve geniş bir bazal yüzeyi bulunmaktadır. Asinuslar etrafındaki periasinar bağ dokusu çok azdır. Miyoepitelyal hücrelere sahip değildir. Asinuslar arasında kan damarları, lenfatikler, sinirler ve boşaltıcı duktuslar içeren ince bağ dokusu yer alır. Asinuslar düzensiz şekilde sıkıca bir araya gelmişlerdir, dolayısı ile herhangi bir kesitte her türlü düzeyde kesilebilirler. Şüphesiz bu durumda bütün asinusların lümeninden kesit geçmeyecektir, ilaveten salgı devresine bağlı olmak üzere lümen çapı değişik olabilir ve lümende küçük hücreler bulunabilir. Bu hücreler duktus sistemine ait olan sentroasinar hücrelerdir.
Bir asinar hücrede sferikal şekilli olan çekirdek tabana doğru yerleşmiştir ve kromatin yönünden zengindir. Çekirdek, 2-3 adet belirgin çekirdekçiğe sahiptir. Bazal sitoplazma bazofiliktir ve pek çok sayıdaki ince, uzun mitokondriyonların bulunmasından dolayı longitüdinal çizgilenme gösterir. Apikal sitoplazmada oldukça refraktil, asidofil salgı (zimogenik) damlacıkları ya da granülleri bulunur. Zimojen granüller, uzun süre yemek yemeyen veya oruç tutan kişilerin pankreaslarında fazla miktardadır. Golgi apparatus oldukça gelişmiştir ve supranüklear yerleşim gösterir. Golgi apparatus, salgı ürünlerinin konsantrasyonundan ve paketlenmesinden sorumludur. Elektron mikroskobide asinusların ince bir bazal lamina ile çevrili oldukları izlenir. Bazal lamina retiküler lifler ile desteklenmiştir. Bu hücrelerin başlıca özellikleri protein salgılayan hücre karakterlerine sahip olmalarıdır. Oldukça gelişmiş olan granüler endoplazmik retikülüme (ergastoplazma) ait düzleşmiş kesecikler sitoplazmanın her tarafında yaygın şekilde görülür. Özellikle bazal bölgede belirgin olan bu kesecikler supranüklear hatta kadar da uzanırlar. Küçük yassı şekilli sentroasiner hücreler ise, ergastoplazma ve salgı granüllerinden yoksun oldukları için, eozin ile son derece soluk boyanırlar ve bu zayıf boyanma sayesinde histolojik kesitlerde rahatlıkla ayırt edilebilirler. Ayrıca bu hücreler sekretin reseptörlerine sahiptirler. Asiner hücrelerde, genellikle ince-uzun olan mitokondriyonlar oldukça fazladır ve bazal sitoplazmada perpendiküler olarak düzenlenmişlerdir. Golgi bölgesinde bulunan vakuoller değişik densitede olan bir içeriğe sahiptir. Bu vakuoller zimogen granüllerinin oluşum evrelerini yansıtır. Büyük ve sferikal olan zimogen granülleri homojen bir densite gösterir ve bir membran ile çevrilidirler. Granüllerden bazıları daha az dens bir matrikse sahiptir, bunlara prozimogen granülleri denir. Asinar hücrelerin apeksinde birkaç kısa mikrovillus bulunur. Enzimlerin inaktif proenzimler olarak salgılanması asinar hücreleri kendi kendini sindirmeden korur. Ayrıca bu hücrelerden salgılanan bir tripsin inhibitörü, aktivasyon işlemini (triptik parçalanma) bloke eder ve proenzimlerin erken aktivasyonunu engeller. Aktivasyon gerçekleşeceği zaman, intestinal fırçamsı kenarda bulunan bir enzim olan entreokinaz’ın etkisi ile kimyasal transformasyonun son basamağında tripsinojen tripsine çevrilir. Asinar hücrelerde proenzimin erken aktivasyonu akut pankreatitis olarak adlandırılan bir hastalığa sebep olur. Bu hastalıkta pankreatik doku otolize uğrar. Asinar hücrelerde bağlantı komplekslerinin içerisinde sıkı bağlantıların varlığı, materyalin intersellüler boşluğa çıkmasına engel olur. Daha aşağıdaki bağlantı kompleksleri de zonula adherens, dezmozomlar ve geçit bağlantılarını içerir. Lateral kenarların kalan kısımları, tükrük bezlerinin tersine yaygın lateral girinti ve çıkıntıları göstermezler. Asinar hücreler kolesistokin (CCK) reseptörlerine sahiptir.
Zimogen granüllerinin oluşması ve salgılanması lösin, glisin ve metionin enjeksiyonundan sonra radiotografik metodlarla incelenmiştir. Gözlemler protein salgılama mekanizmasını doğrulamıştır. Radio-otografik işaretler, enjeksiyondan yaklaşık 5 dakika sonra süratle endoplazmik retikülüm içerisinde görülür; 10-12 dakika sonra proteinlerin prozimogen granülleri şeklini aldığı Golgi bölgesinde, 30-40 dakika sonra da zimogen granülleri içerisinde izlenirler. Bir asinar hücre içerisinde bir zimogen granülünün ömrünün 50 dakika kadar olduğu hesaplanmıştır. Bütün bunlar pankreatik asinar hücrelerinin oldukça aktif olduğunun belirtileridir. Bunlardan dolayı pankreas sindirim enzimlerinin sitoplazmanın bazal bölgelerinde sentez edildiğine inanılır ve bu enzimler endoplazmik retikülüm kanallarında depolanırlar. Enzimler buradan Golgi bölgesine geçip membran ile çevrili vesiküller haline gelir ve tipik zimogen damlacıkları şeklinde yoğunlaştırılırlar, sonradan zimogen damlacıkları hücre yüzeyine doğru ilerler ve eksositozis ile hücre dışına atılırlar. Ekzositoziste, membran ile çevrili zimogen damlacıkları luminal plazmalemma ile birleşir, dolayısı ile damlacık içeriğinin atılmasına müsaade edilmiş olur. Salgılama ve asinar hücrelerden salgı ürününün atılması, kesintili ve belirli bir miktardadır ve nöral özellikle hormonal regülasyonun etkisi altında olur. Bu nedenle depo granülün bulunması gerekmektedir. Pankreatik salgı proteinin salınmadan önceki konsantrasyonu; pozitif olarak yüklenmiş salgı proteini ve negatif olarak yüklenmiş proteoglikanın elektrostatik olarak etkileşimine sebep olur. Bu da suyun pasif olarak akışına sebep olan, osmotik yönden inaktif presipitat oluşturur. Salgı vezikülleri plazma membranının sadece apikal kısımları ile birleşebilir. Bunu clathrin-kaplı yeniden kullanılabilen transport vezikülleri içerisindeki bilgi sağlar.
Zimojen granüller çeşitli sindirim enzimlerinin inaktif formlarını içermektedir. Bu inaktif enzimler (proenzimler), aktive olduklarında spesifik olarak besinlerin sindirimine katılırlar. Pankreatik sıvı içerisinde proteinleri parçalayan proteolitik enzimler; proteolitik endopeptidazlar (tripsinojen, kimotripsinojen) ve proteolitik ekzopeptidazlar (prokarboksipeptidaz, proaminopeptidaz) olarak iki çeşittir. Bu enzimler, proteinleri, ya internal peptid zincirlerini parçalayarak (endopeptidazlar) ya da peptidin karboksil veya amino uçlarından amino asitleri ayırarak sindirirler. Amilolitik enzimler (α-amilaz), glukoz polimerlerinin glikozidik bağlarını parçalayarak, karbonhidratların sindirimine katılırlar. Lipazlar, trigliseridlerin ester zincirlerini parçalayarak lipidlerin sindirimini ve sonuçta serbest yağ asitlerinin oluşumunu sağlarlar. Nükleolitik enzimler olan deoksiribonükleaz ve ribonükleaz ise sırasıyla DNA ve RNA’yı parçalar ve sonuçta mononükleotidlerin oluşumunu sağlarlar. Ayrıca, kolesterol esterlerini kolesterol ve yağ asitlerine parçalayan kolesterol esteraz da pankreatik sıvı içerisinde bulunur. Pankreatik sıvı, sindirim enzimlerine ilaveten fazla miktarda sodyum bikarbonat içerir. Sodyum bikarbonat kimusda bulunan hidroklorik asit ile reaksiyona girerek, pankreatik sindirim enzimlerinin fonksiyonu için gerekli nötral veya alkali pH’ı sağlarlar.
Pankreatik sindirim enzimleri, ancak ince bağırsak lümenine ulaştıkları zaman aktive olmaktadırlar. Öncelikle, intestinal absorbtif hücrelerin mikrovilluslarındaki glikokalikste bulunan enterokinazlar, tripsinojeni, aktif proteolitik enzim olan tripsine dönüştürür. Tripsin de daha sonra, diğer inaktif enzimlerin dönüşümünü katalize etmektedir.
Duktusları
Duktus sistemine ait 3 bölge tarif edilir, her üçünün de hücreleri birbirlerine yakın benzerlikler gösterirler. Bu 3 bölge sırası ile;
1- Sentroasinar ya da sentroduktular hücreler,
2- Duktus interkalarisler,
3- İntralobuler duktuslar, interlobuler duktuslar ve ana duktus.
Sentroasinar lümeni çevreleyen, sentroasinar hücreler, pankreatik sıvının alkalinizasyonunun başlatılmasından ve eksositozis sırasında, zimojen granüllerinin içeriklerinin çözümünden sorumludurlar. Boşaltıcı duktus hücrelerine ilaveten bu hücreler; gastrik ürünleri nötralize etmek ve pankreatik enzim aktivitesi için uygun pH’ı sağlamak amacıyla elektrolit ve bikarbonat içeriğini değiştirirler. Sentroasiner hücreler, asinusun dışında devam eden duktus interkalaris hücreleri ile devam eder. Duktus interkalarisler kısadır ve intralobüler (lobül içi) duktuslara drene olurlar. İntralobüler duktuslar da birleşerek daha geniş interlobüler (lobüller arası) duktuslara açılırlar. Duktus sisteminin bir bölgesinden diğerine geçiş aşamalıdır. Epitel boyu giderek artar; yassı epitel önce kübik ve sonra da prizmatik epitel haline geçer. İnterlobüler duktusları döşeyen alçak prizmatik epitel hücreleri arasında enteroendokrin hücreler ve nadiren de goblet hücreleri bulunabilmektedir. Işık mikroskobide, bütün bölgelerde sitoplazmanın soluk renkli ve çekirdeğin de çok az kromatine sahip olduğu görülür. Organeller belirgin değildir. Elektron mikroskopide görülen ana özellikler şöyle sıralanabilir; ince bir bazal lamina, desmozom ve bağlantı komplekslerini içeren lateral plazma membran kenetlenmeleri, çöküntülü çekirdek ve apikal mikrovilluslardır. İnterlobüler duktuslar, bezin uzun eksenine paralel seyreden ana pankreatik duktusa drene olmaktadır. İnterlobüler ve daha geniş duktuslar fibröz bağ dokusu içerisinde seyrederler. İnterkalaris ve intralobüler duktusları ise retiküler lifleri içeren ince bir bağ dokusu çevreler.
Pankreas, günde yaklaşık olarak 1 litre sıvı salgılamaktadır. Pankreatik salgının tamamı duodenuma iletilir. Asinuslar, her ne kadar az hacimde proteinden zengin sıvı salgılarlarsa da; duktus interkalaris hücreleri, fazla miktarda sodyum ve bikarbonattan zengin sıvı salgılamaktalardır. Bikarbonat, mideden duodenuma gelen kimusun asiditesinin nötralizasyonunu ve majör pankreatik enzimlerin aktivitesi için gerekli optimal pH’ı sağlamaktadır.
Her ne kadar pankreatik sekresyon bir miktar vagal uyarı ile indüklenirse de, sekresyon esas olarak duodenal mukozadan salgılanan 2 hormon tarafından kontrol edilir ve mide içeriğinin duodenuma geçişi ile salgı başlatılır. Duodenumda enteroendoktrin hücreler tarafından salgılanan sekretin ve kolesistokinin (CCK), ekzokrin pankreasın esas regülatörleridir. Sekretin, çok miktarda enzim içermeyen, bikarbonatça zengin olan ve muhtemelen duktus hücrelerinden salınan sekresyona neden olur. Buna karşın diğer hormon olan kolesistokinin ise asinar hücreler üzerine etki ederek enzimden zengin pankreatik sıvı salgılanmasına sebep olur ve safra kesesinin kasılmasını sağlar. Safra kesesinin kasılması sonucu safra tuzları barsağa iletilir, bunlar da pankreatik lipazın hidrolitik aktivitesini artırır ve aynı zamanda lipidlerin kimusda yağ asitleri ve L-amino asitlerin varlığı ile intestinal kriptaların enteroendokrin hücrelerinden salınır. Kolesistokinin aynı zamanda pankreas üzerinde besinsel bir etkiye sahiptir ve enterokinaz sekresyonunu artırır. Kimusun asit pH’ının sekretin için salgılatıcı faktör olarak görev gördüğü düşünülmektedir. Sekretin de kolesistokininin etkisini artırır ve gastrik hidroklorik asit salınımını inhibe eder. Böylece üst ince barsaklarda aşırı asit birikimi engellenir. Bu iki hormonun ortak etkileri sonucunda, yüksek miktarda enzimden zengin, alkali sıvı duodenuma salgılanmaktadır. Otonomik innervasyon alan pankreasın kan akışının düzenlenmesinde sempatik sinir lifleri gerekmektedir. Parasempatik lifler, asiner ve sentroasiner hücrelerin aktivitelerini stimüle etmektedir. Pankreasta nadiren görülen perikaryonlar (nöron hücre gövdeleri), parasempatik postganglionik nöronlara aittir.