17. Yüzyıl sonrasında Osmanlı-İran mücadeleleri ve Celali isyanları ve uluslararası ticaret yollarının değişmesi gibi etkenler Diyarbakır’da ticaret faaliyetlerini azaltarak, ekonomi hacminin küçülmesine sebep olmuştur. Yavaşlayan ekonomik yaşam, bölgelerarası ve bölge içi ticaretin canlandırılması yoluyla yeniden güçlendirilmeye çalışılmıştır. Bununla birlikte uluslararası ticaret yollarından Diyarbakır-Bağdat yolunun işlevini ve canlılığını sürdürdüğü bilinmektedir.
Osmanlı döneminde Diyarbakır’da 20’ye yakın hanın varlığı bilinmektedir. Bununla birlikte Evliya Çelebi’nin çarşı ve ticaret hayatına yönelik yaptığı tasvirler ticaretin canlılığına karşın satılan ürünlerin büyük bölümünün bölgesel pazarlar için üretilen yerel ve bölgesel ürünler olduğunu ortaya çıkarmaktadır.
Evliya Çelebi’nin kentin önemli iki kervansarayında vali ve yardımcılarının ikamet ettiğini belirtmesi kentte bölgelerarası ticaretin önemini kaybettiğini ve eskisi kadar çok kervan uğramadığının göstermektedir.
19. Yüzyılda Diyarbakır’a gelen Aınsworth, Diyarbakır’ın bütün kaynaklarının ticarete bağlı olduğunu belirtmektedir. Yine aynı yüzyılda kente gelen Chesney ve Ducket de şehrin bir ticaret kenti olarak tasarlandığını ve aktif bir ticaret merkezi durumunda bulunduğunu belirtmektedir.
19. Yüzyılda Diyarbakır’a ticaret amacıyla gelen ve değişik hanlarda ikamet eden tüccarlar arasında Halep, Van, Musul, Rakka, Gümüşhane gibi farklı şehirlerden gelen tüccarların bulunması, Diyarbakır’ın ticari hayatındaki canlılığı koruduğunu göstermektedir. Bu dönemde dokuma sanayi oldukça gelişmiş olup, hububat, hayvancılığa dayalı ürünler ve dericilikte kullanılan mazu en önemli ticari ürünleri teşkil etmektedir.