1 NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR NÖRODEJENERASYON MEKANİZMALAR Doç. Dr. Emine Akal Yıldız
2 Alzheimer Beyindeki spesifik bölgelerdeki nöronların ilerleyici ve geri dönüşümsüz kaybı Parkinson ALS (Amyotrofik Lateral Skleroz) Huntington
3 Nörodejenerasyon Demyelinizasyon hastalıkları (MS, Charcot Marie Tooth, neuromyelitis optica) Nöropatiler (diyabetik, HIV, kemotoksik) Down s syndrome, prion hast. Taupatiler (Pick s hast. vb ) Multiple sistem atrofi Stroke Travmatik beyin hasarı
4 Nörodejeneratif hastalık idiopatik veya sporadik (genetik bağlantı -) Ailesel (genetik bağlantı +)
5 İdiyopatik-ailesel form Alzheimer, Parkinson, ALS Ailesel form Huntington hast.
6 nöronal hasar sürecinin genetik ve çevresel faktörler nöron topluluklarının intrinsik fizyolojik özellikleri Nöronal dejenerasyon tiplerindeki çeşitlilik
7 Nörodejeneratif hastalıklar hastalık süreçleri belli nöron tiplerine karşı son derece spesifik olarak gelişir.
8 Parkinson Alzheimer ALS Huntington substansia nigradaki dopaminerjik nöronların yaygın hasarı hippokampus ve neokortekste nöron hasarı spinal motor nöronlar ve kortikal nöronlarda kayıp patolojik değişiklikler esas olarak neostriatumda sınırlanmıştır.
9 Nörodejeneratif hastalıkta primer nöronal populasyonu farklı etkileyen seçici nöronal hassasiyet vardır. Hastalık gelişimindeki olası faktörler; -Artmış oksidatif olaylar (reaktif oksijen türleri) -Bozulmuş enerji metabolizması -Lisozomal disfonksiyon -Protein agregasyonu/içeriği -İnflamasyon -Ekzitoksisite -Nekroz -Apoptozis
10 Oksidatif Stress Nöronlar yaşamak için oksidatif metabolizmaya gereksinim duyarlar. Ancak, bu sürecin bir sonucu olarak H 2 O 2 ve oksiradikaller gibi reaktif bileşikler üretilir. Bu türevler DNA hasarı, membran lipidlerinin peroksidasyonu ve nöronal ölüme yol açabilmektedir
11
12 Eksitotoksisite ilk kez 1969 da Olney tarafından beyinde aşırı glutamat varlığına bağlı nöronal injüriyi tanımlamak için kullanılmıştır. Glutamat birçok farklı nöral sistemde nörotransmitter olarak kullanılır ve memeli beyninde çoğu eksitatör sinaptik transmisyona aracılık ettiğine inanılır. Glutamat normal beyin fonksiyonu için gerekli olmasına karşın, glutamatın aşırı miktarının varlığı eksitotoksik hücre ölümüne yol açabilir. Glutamatın yıkıcı etkilerine glutamat reseptörleri, özellikle de N-metil-D-aspartat (NMDA) tip olanlar, aracılık eder.
13 Diğer glutamat-geçiren iyon kanallarının aksine (primer olarak Na+ alımını düzenleyenler), aktive NMDA reseptörkanalları hücre içine Ca+2 akışını sağlar ve bu da aşırı olduğu zaman birçok potansiyel yıkıcı süreci aktifleyebilir
14
15
16
17 IGF-1 Beyin gelişimi, maturasyonu ve fonksiyonunda anahtar rol oynar Antiapoptotik kaskad aktivasyonu, sinir hücre gelişimi, snaptik plastisiteden sorumlu prosurvival sinyal olarak görev yapar.
18 IGF-1, sinyal hataları AH, PARKİNSON, HUNTINGTON, MS
19
20
21
22
23
24
25
26 KOLESTEROL Kolesterol turnoverı ve nörodejeneratif hastalıklar arasında ilişki var. Hiperkolesterolemi AH için risk faktörü. Kolesterolün, amiloid prekursor protein ve amiloid b protein düzeyini etkilediğini gösteren güçlü deliller var.
27 Amiloidogenez kolesterolden zengin lipit birikimlerinde oluşur ve kolesterolun okside ederek AH beyninde biriken H2O2, oxysterol ve diğer lipd peroksidasyon ürünlerinin oluşumunu hızlandırır. Hiperkolesterolemik hastaların kortekslerinde amiloid prekursor protein b amiloid, serebral inflamasyon ve kortikal mikro kanamaların önemli şekilde yüksek olduğu bildirilmektedir
28
29 Linoleik asit (LA) ve alfa linolenik asit (ALA) elzem yağ asitleri LA araşidonik asit (AA), ALA DHA Beyin hücrelerinin major yapısal bileşeni
30 DHA Optimal beyin fonksiyonu Nöronal hücre gelişimi ve survivalı Hasardan korunmada etkin
31 LA ve ALA-EPA; beyin fosfolipdlerinde eser miktarda bulunur. EPA başlıca fosfotidilinositol (PI) de bulunur. Farklı fosfolipid yapıları; Fosfotidik asit Fosfotidiletanolamin (PE) Fosfotidilkolin (PC, lesitin) Fosfotidilserin (PS) Fosfoinosidler ( PI, PIP, PIP2, PIP3) Sinyal iletimi Hücresel yapı ve fonksiyonlarda yer alır.
32 Nörit gelişimi için; Nerve growth faktör (NGF) ile sağlanan sinyal Fosfolipaz A2 ya nin plasma membranına fuzyonuna yardımcı olan spesifik hedef molekül syntaxin 3 Fuzyon proteinleri N-etil maleimidsensitive faktör bağlayıcı reseptörü (SNARE) membran fuzyonunu kolaylaştırır.
33 Syntaxin 3 ve SNARE AA ve DHA gerekli
34 NGF uyarısı ile PLA2 hücre membranında AA ve DHA salınımı Bu yağ asitleri SNARE yardımıyla syntaxin 3 e bağlanır. Nörit gelişimi
35 DHA; sinapsları ve membran akışkanlığını arttırıcı etkisi nörotransmitterlerle ilişkili. Asetilkolin (kolin) Norepinefrin dopamin (tirozin) Seratonin (triptofan)
36 Seratonin 5 HT 1 reseptör Norepinefrin a -2 reseptör Dopamin D1 ve D2 reseptör
37 dopamin Reseptöre bağlanır Sinyal iletimi Protein kinaz C akt. İyon kanal fosforilasyonu
38 n3 PUFA, protein kinaz C akt. Hücre depolirizasyonu için daha fazla dopamin Parkinson??
39 Nöronal survival, beyindeki PS-DHA miktarına bağlı. DHA dan sentezlenen nöroprotektin D1 (NDP1) Lökosit infiltrasyonunu Proinflamatuar Gen ekspresyonunu
40
41 DHA metaboliti prostoglandin F4 nöroprostan Alzheimer da Oksidatif stress göstergesi
42 Hücre kültür çalışmalarında; DHA dan oluşan nöroprostanların nuclear faktor (NF)-kb ihibitörü olduğu bildirilmiştir. DHA nöronal hasara karşı koruyucu Koruyucu etki beyindeki PC-DHA düzeyine bağlı. Nöronal ölümü önlerler Antiinflamatuar mekanizma Nöral gelişimi
43 Yaşlanma ve nörodejenerasyon Beyindeki total lipid miktarı yaşamın ilk 20 yılında artarken 80 li yaşlarda nörodejenerasyona bağlı azalır. Yaşlanma; nörotransmitter (NT) salınımını, NT sinyali değişir.
44 Yaşlı beyinde, ölü nöronal hücre az fakat performans düşük. Oksidatif stress Hücrenin detoksifiye yeteneği
45 ROS Dendritik oluşumunda azalma, eksitotoksinlerde artış Nöronal fonksiyon bozulur.
50 Homosisteine bağlı nörotoksisite NMDA (N-metil D-aspartat) reseptörlerinin aktivasyonu Hipometilasyon ( DNA hasarı ve apoptozis) Tau protein birikimi Aβ1-40 birikimi (artmış γ-secretase aktivitesine bağlı) Oksidatif stress and hücre membran lipid peroksidasyonu dopamine (D2) reseptor antagonism
51 Beyindeki homosistein metabolizması sistemik homosistein metabolizmasından farklıdır. Beyin homosisteini metabolize edecek alternatif yollardan yoksundur. Bundan dolayı beyinde homosistein metabolizması yeterli folat ve vit B12 düzeyine bağımlı olarak yürür.
52 Folat B12 hiperhomos isteinemi Alzheimer
53 kadmiyum kurşun pestisidler Alzheimer
54 Pb DNA metil transferaz ekspresyonu Kalıcı DNA molekuler hasar Bozuk APP Cd DNMT aktivitesini değiştirir. As DNA hipometilasyonu Pestisidler, alkol DNA metilasyonu, Histon modifkasyonu
55 D VİTAMİNİ Nörolojik sistemde hücre proliferasyonu, farklılaşması,nörotransmisyonu ve nöroplastiside Nörotrofik, nöroprotektif nörosteroid
56 1,25(OH)2D3, bir nükleer steroid reseptör olan vitamin D reseptör (VDR) Serebellum, talamus, hipotalamus, bazal ganglion,hipokampüs,olfaktor sistem, temporal ve orbital bölgelerde VDR varlığı tespit edilmiştir Alzheimer, Parkinson, MS, vb
57 D vitaminin nöroprotektif etkisinin, L-tipi kalsiyum kanallarının ekspresyonunu azaltarak veya VDR seviyesini arttırarak gösterebileceği öne sürülmüştür 1,25(OH)2D3 nin özellikle gelişmekte olan nöronlarda belirgin olan nöron büyüme faktöru (NGF) nin sinyal iletiminde güçlu regülator etkisi var.beyinde nöronların gelişiminde, migrasyonunda önemli.
58 Vit D, ROS düzeyini Glia ve nöronlarda antioksidan etkiyi
59
60 ALZHEIMER HASTALIĞI Kolinerjik hipotez asetilkolin sentezinde yer alan asetilkolin transferaz enzim aktivitesinin azalmasına bağlı kolinerjik nöron kaybı veya disfonkisyonuna bağlı hafıza ve kognitif becerilerin bozulduğu ileri sürülmektedir.
61 Amiloid hipotez beyin dokusunda ekstrasellüler plaklarda ve nöronlarda biriken protein yapıdaki amiloid nöropatolojik bozukluktan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Genetik olarak APP ve presenilin proteinindeki mutasyonların APP yıkım ürünlerinin artışına neden olmaktadır. Ab peptidler nöronal fonksiyonla etkileşbilmekte, toksisite oluşturmakta ve inflamatuar sitokin üretimine neden olabilmektedirler
62 Tau hipotezi düşük molekül ağırlıklı mikortübülle ilişkili protein tau AH ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda rolü olabileceği düşünülmektedir. Tau, aksonal transportta, mikotübül satbilizasyonunda önemli rolü vardır. Tau nun hiperfosforilasyonu nörofibril yumakların oluşumuna yol açarak AH da demansa neden olduğu düşünülmektedir
63 İnflamatuar kaskad hipotezi AH da inflamatuar mediatörlerin ( kompleman proteinler, sitokinler ve kemokinler) yüksek olması nörodejenerasyonda inflamatuar mekanizmayı ileri sürülmüştür.
T.C İSTANBUL TIP FAKÜ LTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI OOFEREKTOMİZE SIÇANLARDA, HİPOÖSTROJENİK ORTAMIN VE İKİ FARKLI HORMON TEDAVİSİNİN, BEYİN KORTEKSİ VE HİPPOKAMPUSTA ; ZONULA OCCLUDENS-1,
T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Nilda TURGUT MOTOR NÖRON HASTALARINDA TOTAL ANTİOKSİDAN KAPASİTE VE HOMOSİSTEİN DÜZEYLERİ İLE KOGNİTİF TESTLER ARASINDAKİ
Derleme 119 Nöroproteksiyon Ve Nöron Koruyucu Ajanlar NEUROPROTECTION AND NEUROPROTECTIVE AGENTS Semra KURUL 1, Özge GÜLMEZ 2 1 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim
ii T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ ALZHEIMER HASTALIĞI VE TEDAVĠSĠNDE KULLANILAN ĠLAÇLAR Hazırlayan Bihter ERDOĞMUġ DanıĢman Yard. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERĠ
Dr. Suat Erdoğan Sunum planı Protein katlanması ve hatalı katlanma nedir? Şaperon proteinlerin rolü Ubiquitin- Proteozom sistemi Hatalı protein katlanması ile ilişkili hastalıklar Protein katlanması Proteinler
T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Betül UĞUR ALTUN BOZULMUŞ AÇLIK GLUKOZU, BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSI, İYİ KONTROLLÜ VE KÖTÜ KONTROLLÜ DİYABETES
Parkinson ve Alzheimer hastalığı tedavisi Prof. Dr. Öner Süzer Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı www.onersuzer.com Son güncelleme: 21.10.2010 2 2/37 1 Parkinson hastalığı
OKÜLER RESEPTÖR FİZYOLOJİSİ Temel Reseptör Kavramı Endojen madde ve onlara yapıca benzerliği olan ilaç moleküllerini seçici bir şekilde yüksek affinite göstererek bağlayan ve etkinin başlamasına aracılık
GİRİŞ Uygarlık ve teknolojideki ilerlemeler insan yaşamını daha konforlu ve sağlıklı kılmakla birlikte teknolojideki hızlı ilerleme, çağımızda özellikle zamanın kullanılmasındaki verimliliğin artırılmasında
T.C Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği Klinik Şefi: Uz. Dr. Mecit Çalışkan ALZHEİMER TİPİ DEMANS HASTALARINA BAKIM VERENLERDE TÜKENMİŞLİK VE ANKSİYETE UZMANLIK
ÖNSÖZ Fibrosarkomlar bağ dokunun kötü huylu tümörlerinden olup başlıca kedi ve köpeklerde görülmektedir. Kanserlerde erken teşhis yanında prognozun tayini, hastanın yaşamını uzatmada ve daha uygun tedavi
PROPOLİS Nedir? Propolis değeri yüzyıllardan beridir bilinen bir arıcılık ürünüdür. Balarıları tarafından kovanlarının civarında bulunan genç kozalaklı ağaçların sürgünleri ve kabuklarından toplanan reçineler
T.C. PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ANATOMİ ANABİLİM DALI ÜZÜM ÇEKİRDEĞİ ÖZÜTÜ İLE TEDAVİ EDİLEN HİPOKSİK İSKEMİK ENSEFALOPATİLİ SIÇANLARDA GYRUS DENTATUS UN STEREOLOJİK OLARAK İNCELENMESİ UZMANLIK
T.C Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Dahiliye Kliniği Şef: Prof. Dr. Aytekin Oğuz Hashimoto Tiroiditinde 25 Hidroksi D Vitamini Ve Paratiroid Hormon Düzeyi DR. SAFĐYE ARIK ( UZMANLIK
T.C. ESKİŞEHİR OSMANGAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI ALEGEBRİUM (ALT-711) UN İZOLE KAROTİS ARTER PREPARATLARINDA FONKSİYONEL ETKİSİ YÜKSEK LİSANS TEZİ ÇİĞDEM TOPRAK
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS VE KALP-DAMAR HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KLİNİK ŞEFİ DOÇ.DR.ATTİLA SAYGI AKUT KARBON MONOKSİT ZEHİRLENMESİNE MARUZ KALAN SIÇANLARDA NORMOBARİK, HİPERBARİK
PSİKİYATRİK HASTALIKLARDA ALTERNATİF VE DESTEKLEYİCİ FARMAKOLOJİK TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Uzm. Dr. Neslim G. Doksat, Çocuk Ergen ve Genç Psikiyatrı email@example.com www.doksat.com www.neslimdoksat.com
-T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS PROGRAMI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Dikmen DÖKMECİ DENEYSEL ÜLSER MODELLERİNDE L-KARNİTİNİN GASTRİK MUKOZAYI KORUYUCU
DERLEME ALOIS ALZHEIMER ve ALZHEIMER HASTALIĞI ÖZ 13 / Özel Sayı 3 / 2010 (9-14) 13 / Suppl 3 / 2010 (9-14) Kaynak SELEKLER Alois Alzheimer (14 Haziran 1864-19 Aralık 1915) Alman psikiyatristi ve nöropatalogu.
ANTİOKSİDAN KULLANIMININ VE FARKLI SÜRELERDE YÜZME EGZERSİZİNİN KAS DOKUSU ÜZERİNE ETKİSİNİN İNCELENMESİ Öznur AKYÜZ Beden Eğitimi ve Spor Anabilim Dalı Tez Danışmanı Doç.Dr. Necip Fazıl KİSHALI Doktora