4. evre EGFR ve HER2 genetik mutasyonlu akciğer kanseri tedavisinde Poziotinib
Akciğer Kanseri 19. Dünya Konferansı'nda sunulan bir çalışmaya göre, poziotinib adlı yeni bir hedefe yönelik akıllı ilaç, tedaviye cevap vermeyen, EGFR ve HER2 ekzon 20 mutasyonuna sahip 4. evre küçük hücre dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda etkilidir.
Not: Bir ekzon, genetik kod DNA sarmalının paketlenmiş hali olan bir kromozomun gen kodlayan bölgesidir. Gen kodlamayan DNA bölgelerine intron (junk, çöp DNA) denir. Tüm ekzonların birleşimine ise ekzom denir, ki bu DNA’mızın %2’lik kısmına denke gelir, yani DNA’mızın sadece %2’lik kısmı, bir ürün - örneğin büyüme faktörü veya reseptör - üretimi ile sonuçlanacak genleri kodlar. Ekzonlarda meydana gelen mutasyonlar, ürünün de hatalı olmasına veya aşırı üretilmesine yol açabilir; örneğin sürekli çalışan veya aşırı üretilen bir büyüme reseptörü gibi. EGFR ve HER2’de hücrelerin yüzeyinde bulunan büyüme reseptörleridir.
Texas Üniversitesi'nden MD Anderson Kanser Merkezi'ndeki araştırmacılar, bir faz-2 klinik araştırmadan erken sonuçlar bildirdiler ve epidermal büyüme faktörü reseptöründe (EGFR) ekzon 20 mutasyonu olan 44 hastanın 24'ünün (% 55) ve HER2'de ekzon 20 mutasyonu olan 12 hastanın 6'sından (% 50) poziotinib ile tedaviden 8 hafta sonra anlamlı yanıt aldıklarını bildirdiler.
Araştırmacılar, ekzon 20 nokta mutasyonu olan hastaların EGFR ve HER2'yi hedef alan diğer tedavilere yanıt oranlarının % 12 veya daha az olduğunu belirtti. EGFR 19 ve 21 ve bazı HER2 geni mutasyonu olan hastalar için onaylı ve etkili akıllı ilaçlar mevcut iken, bu genlerin ekzon 20 mutasyonu için onaylanmış tedavi yoktur.
EGFR ekzon 20 mutasyonları akciğer adenokanserli hastaların % 1 ila % 2’sinde ve HER2 ekson 20 varyasyonları yaklaşık % 3’ünde meydana gelir.
Bu bulgular, yakın zamana kadar önemi bilinmeyen bu mutasyonlara karşı poziotinibin son derece aktif olduğuna dair önceki gözlemleri doğrulamakta ve bazı hastalarda bir yıldan uzun süren tedavi yanıtları ile dikkat çekmektedir. Ayrıca daha önce, poziotinibin, EGFR mutasyonlu hastalarda etkili olduğuna dair çalışmalar olmakla birlikte, HER2 mutasyonlu hastalarda da etkili olabileceği, ilk olarak bu çalışma ile gösterildi.
Çalışmanın detayları
• Çalışmada bildirilen 19 hasta bir yıldan uzun süredir tedaviye yanıt vermeye devam etmektedir.
• Şimdiye kadar tüm yanıtlar kısmi cevaplardır.
• EGFR ekzon 20 mutasyonu pozitif hastalarda medyan (ortanca) progresyonsuz sağkalım (tedavi ile hastalığı kontrol altında tutma süresi) 5.5 aydı; HER2 kolunda ise hastaların çoğu tedaviye yanıt vermeye devam ettiği için bu süreye henüz ulaşılamadı.
• EGFR kolunda hastaların % 56'sında ciddi (3. derece veya daha yüksek) yan etki gözlendi. En sık görülen yan etkiler cilt döküntüsü (% 34.9), ishal (% 17.5) ve paronişi-dolama (% 9,5) idi. 1 hasta 3. derece deri döküntüsü nedeniyle tedaviyi bıraktı. Hastaların % 60 doz azalmaları vardı. HER2 kolunda yan etkiler benzerdi. HER2 grubunda pnömoniden (zatürre) bir yaşam kaybı meydana geldi ve bunun muhtemelen ilaca bağlı olarak kabul edildi.
Poziotinib etki mekanizması nasıldır?
Heymach'ın ekibi, MD Anderson’ın Moon Shots Programı için projeler seçerken ekzon 20 mutasyonu olan hastalara odaklanmaya karar verdi. Bunun sebebi, bir hasta veri tabanının gözden geçirilmesi sırasında ekzon 20 mutasyonu olan hastaların, sadece 2 aylık bir medyan progresyonsuz sağkalım ile oldukça kısa yaşam sürelerine sahip olduklarının bulunması oldu.
Tasarlanan poziotin adlı ilacın, kanserli hücre dizisi ve fare modeli deneyi ile, ekzon 20 mutasyonlarını iyi bir şekilde hedef alabildiği ve diğer mutasyonlara etkili olmadığı bulunmuştu. Heymach ve meslektaşları araştırmalarının ön sonuçlarını Nisan 2018'de Nature Medicine'de yayımladılar.
MD Anderson ekibi, poziotinib'e karşı daha şimdiden direnç mekanizmalarını ve diğer kanser türlerinde ekzon 20 değişimlerini inceliyor. Ekzon 20 EGFR veya HER2 mutasyonlarını içeren diğer 20 kanser türünü daha tanımlandı ve diğer kanserlerde basket tarzı bir klinik çalışma ile poziotinibin etkinliği araştırılıyor.
Jacqulyne P. Robichaux, Yasir Y. Elamin, Zhi Tan ve ark.
Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer.
Nature Medicine, 23 April 2018.