İnsanlar, virüsleri ya da en azından yaptıkları etkileri insanlara hastalık bulaştırmaya başladıklarından bu yana biliyorlar. Bilim insanları, virüsleri 19. yüzyılda keşfetmiş ve 20. yüzyılın başlarında onlar hakkında birkaç önemli şey öğrenmişlerdi. Virüslerin hayal edilemeyecek derecede küçük boyutta bulaşıcı ajanlar olduğunu biliyorlardı. Kuduz ya da tütün mozaik hastalığı gibi belirli hastalıkları, belirli virüslere yüklediler. Fakat henüz gelişmeye başlayan virüs bilimi hala kısırdı. Bilim, ağırlıklı olarak insanları en çok sıkıntıya sokan virüsler üzerinde yoğunlaşmıştı: insanlara hastalık bulaştıranlar ya da gıda temini için yetiştirdiğimiz canlı hayvan ya da ekinlere hastalık bulaştıranlar. Virüs bilimciler, yaşadığımız bu küçük döngünün ötesine geçemediler.
Virüslerin gerçek sahasına yönelik ilk ipucu , birinci dünya savaşının ortalarında geldi. Fransız askerleri yığınlar halinde ölüyorlardı, ölümlere sadece Almanlar değil, aynı zamanda bakteriler de sebep oluyordu. Mikroplar, askerlerin parçalanmış bedenlerine, yiyeceklerine ve içme sularına geçtiler. 1918’de dünya çapındaki grip salgınıyla, ilerlemeleri daha da kolaylaştı. Grip, bakterinin, kurbanlarının ciğerlerine hastalık bulaştırmalarına imkan vererek, savunmalarını zayıflattı . Askerler, gribi sivillere yaydılar ve tam olarak elli milyon insan hayatını kaybetti; ölümlerin çoğuna bakteriler neden oldu.
Bugün doktorlar, bu bakterilerin sebep olduğu enfeksiyonların tümünü antibiyotiklerle tedavi etmektedir. Ama antibiyotikler, 1930’lara kadar keşfedilmedi. 1. Dünya Savaşı sırasında, doktorlar, yaraları temizleyerek ya da bu olmazsa, hastalıklı bölgeleri kesip alarak, sadece savaş sahası enfeksiyonlarını tedavi edebildiler. Hastaları bir şekilde ölüyordu.
1917’de, bu kıyım sırasında, Kanada doğumlu fızikçi F elix d’Herelle, ona bir tıp mucizesi gibi gelen bir şey buldu: bakteriyi ortadan kaldıran güçlü bir madde. Bu bir antibiyotik değildi. Antibiyotik yerine, daha önce kimsenin hiç hayal etmediği bir şey keşfetmişti: insanlara ya da diğer hayvanlara ya da bitkilere saldırmaya n bir virüs. Herelle, virüsün bakteriyi ev sahibi yaptığını buldu. Herelle, bu keşfini, Fransız askerleri arasındaki dizanteri salgınını araştırırken ortaya çıkardı. Analizinin bir parçası olarak, askerlerin dışkısmı bir süzgeçten geçirdi. Süzgecin delikleri o kadar küçüktü ki, Shigella olarak bilinen ve dizanteriye neden olan bakteri bile geçemedi. Herelle, önce bu temiz, süzülmüş sıvıyı elde etti, sonra bu sıvıyı, yeni bir Shigella bakteri örneğiyle karıştırdı ve daha sonra da temiz sıvı ve bakteri karışımını besiyerlerine yaydı.
Shigella, büyümeye başladı, fakat Herelle, birkaç saat içerisinde garip belirgin lekelerin, kendi topluluklarında şekillenmeye başladığını fark etti. Bu lekelerden örnekler aldı ve bu örnekleri tekrar Shegilla ile karıştırdı. Tabaklarda daha belirgin lekeler şekillendi. Herelle, bu lekelerin, virüslerin Shigellayı öldürdükleri ve gerilerinde onların yarı saydam ölü bedenlerini bıraktıkları bakteri savaş alanları olduğu sonucuna vardı. Herelle, keşfettiği virüslerin kendilerine özel bir isim hak edecek kadar esaslı olduğuna inanıyordu. Onlara, “bakteri yiyiciler” anlamına gelen bakteriyofaj adını taktı. Bugün, kısaca faj olarak bilinmektedir.
Bakteri virüsleri düşüncesi, o kadar garip ve o kadar yeniydi ki, bazı bilim insanları bu düşüneeye inanamadılar. 1919’da Nobel Ödülü’nü kazanmış olan Fransız bağışıklık bilimcisi Jules Bordet, kendi fajlarını bulmada başarısızlığa uğradıktan sonra, Herelle’nin en amansız muhalifi haline geldi. Bordet, Shigella yerine, Escherichia coli bakterisinin zararsız bir türünü kullandı. E.coli yüklü sıvıyı hassas süzgeçlere döktü ve sonra, süzülmüş sıvıyı E.coli’nin bir ikinci gurubuyla karıştırdı. İkinci gurup, Herelle’nin deneylerinde olduğu gibi, öldü. Fakat daha sonra Bordet, ilk süzmüş olduğu E.coli’nin birinci gurubuyla, süzmüş olduğu sıvıyı karıştırdığında, ne olacağını görmeye karar verdi. Şaşırtıcı bir şekilde, E.coli’nin birinci gurubu dirençli kaldı. Bordet, bakteriyi öldürmedeki başarısızlığının süzdüğü sıvının, faj içermediği anlamına geldiğine inandı. Bunun yerine, sıvının, ilk E.coli’nin ürettiği bir proteini ihtiva ettiğini düşündü. Bu protein , diğer bakteriler için zararlıydı ama onu meydana getiren bakteri için zararlı değildi. Herelle direndi, Bordet karşı saldırıda bulundu ve bu çekişme yıllarca şiddetle devam etti. Bilim insanlarının, sonunda Herelle’nin haklı olduğuna işaret eden görsel kanıt bulduğu 1940’lı yıllara kadar da bitmedi. O zamana kadar, mühendisler, bilim insanlarının virüsleri görmesini sağlayacak kadar güçlü, elektronla işleyen bir mikroskop yapmışlardı. Bilim insanları, bakteri öldüren sıvı ile E.coli’yi karıştırıp mikroskopların altına koyduklarında, bakterilere fajlar tarafından saldırıldığını gördüler. Fajların, içerisinde, örüınceğin hacakları gibi görünen bir kümenin tepesine oturarak sarmalanmış genlerinin bulunduğu, kutu benzeri kabukları vardı. Fajlar, aya ayak basan biri gibi E.coli’nin yüzeyine indiler ve sonra da DNA’larını fışkırtarak mikrobun içine girdiler.
Bilim insanları fajları daha iyi tanırken, Herelle ve Bordet’in arasındaki çekişmenin sadece bir elmalar ve armutlar meselesi olduğu açıklık kazandı. Fajlar tek bir türe ait değiller ve her farklı faj türü kendi ev sahibine de farklı bir şekilde davranır. Herelle, çoğalırken kendi ev sahibini öldüren, hücreleri eriten bir faj diye bilinen kötü bir faj formu bulmuştu . Bordet, ılımlı bir faj olarak anılan daha yardımsever bir virüs türü bulmuştu. Ilımlı fajlar bakterilere, papilloma virüslerinin bizim cilt hücrelerimize davrandıkları gibi davranırlar. Bir ılımlı faj, ev sahibi mikroba hastalık bulaştırdığında, ev sahibi yeni fajlarla ortaya çıkmaz. Bunun yerine, ılımlı hücrenin genleri, ev sahibinin kendi DNA’sına dahil olur ve ev sahibi büyümeye ve bölünmneye devam eder. Bu sanki virüsün ve ev sahibinin tek yürek haline gelmesi gibidir.
Bununla birlikte, arada bir, ılımlı fajların DNA’sının gözü açılır. Hücrenin dışına kaçan ve yeni hücreleri ele geçiren yeni fajlar oluşturmak üzere ev sahibi hücreye el koyar. Ve bir kez ılımlı faj bir mikroba dahil olduğunda, ev sahibi daha fazla istilaya bağışıklık kazanır. İşte bu yüzdendir ki Bordet, faj taşıyan E.coli’nin ilk gurubunu öldüremedi; gurup çoktan hastalık kapmıştı ve böylece de korunmuştu. Herelle, hastalarını tedavi etmek için fajları kullanmaya başlamadan önce, onlar üzerine yapılan tartışmanın sona ermesini beklemedi. Dünya Savaşı sırasında, askerler dizanteri ve diğer hastalıklardan kurtulurken, onların dışkılarındaki fajların seviyesinin arttığını gözlemledi. Fajların gerçekte bakteri öldürüyor oldukları sonucuna vardı. Belki, hastalarına fazladan faj verse hastalıkları daha bile hızlı yok edebilirdi.
Hipotezini denemeden önce Herelle fajların tehlikesiz olduğundan emin olmak zorundaydı. Bu yüzden, onu hasta edip etmediğini görmek için birazını yuttu. Daha sonra yazdığı gibi, Herelle, en ufak rahatsızlık belirtisi olmaksızın, fajları yutabildiğini buldu. Herelle fajları tekrar hiç zararlı sonuçları olmaksızın, kendi cildine şırınga etti. Fajların tehlikesiz olduğundan emin, onları hasta insanlara vermeye başladı. Fajların, hastaların, dizanteri ve kokradan kurtulmasına yardım ettiğini söyledi. Suveyş Kanalı’ndaki bir Fransız gemisinde bulunan dört yolcu hıyarcıklı veba hastalığına yakalandığında, Herelle onlara fajlardan verdi. Dört kurbanın hepsi de iyileşti. Tedavileri, Herelle’yi öncesinden bile daha ünlü yaptı. Amerikalı yazar Sindair Lewis, Herelle’nin bu esaslı araştırmasını, 1931’de Hollywood’un da bir film haline getirdiği, 1925’te satış rekorları kıran romanı Armwsmith’in dayanağı yaptı. Bu arada, Herelle, şimdi L’Oreal olarak bilinen şirket tarafından satılan, temel maddesi faj olan, ilaçlar geliştirdi. İnsanlar onun fajlarını, cilt yaralanmalarını tedavi etmek ve bağırsak hastalıklarını iyileştirmek için kullandılar.
Fakat 1940’la birlikte, faj çılgınlığının sonu gelmişti. İlaç olarak canlı virüsleri kullanma fikri birçok doktoru rahatsız etmişti. 1930’larda, antibiyotikler keşfedildiğinde, bu doktorlar bunu daha bir istekle karşıladılar, çünkü antibiyotikler canlı değillerdi; onlar sadece, bakteri ve mantar tarafından üretilen proteinler ve yapay kimyasallardı. Antibiyotikler, sıklıkla enfeksiyonları birkaç gün içerisinde temizleyecek kadar, şaşırtıcı bir şekilde etkiliydiler de. İlaç şirketleri, Herelle’nin fajlarından vazgeçtiler ve antibiyotiklerden bol miktarda üretmeye başladılar.
Antibiyotiklerin bu başarısıyla, faj tedavisini incelemek, çabalamaya değmez gibi göründü. Buna rağmen, Herelle 1949’da öldüğünde, rüyası tam olarak yok olmamıştı. 1920’lerde Sovyetler Birliğine yaptığı bir yolculukta, faj tedavisiyle ilgili araştırma yapmak için tam bir enstitü kurmak isteyen bilim insanlarıyla tanışmıştı. 1923’te, şimdiki Gürcistan Cumhuriyetinin başkenti olan Tiflis’te, Viroloji, Mikrobiyoloji ve Faj üzerine çalışacak Eliava Enstitüsünü kurmaları için Sovyet araştırmacılara yardım etti. En başarılı zamanında, enstitü, yılda tonlarca faj üretmesi için 1200 insan çalıştırdı. 2. Dünya Savaşı sırasında, Sovyetler Birliği, faj tozları ve haplarını, virüs bulaşmış askerlere dağıtılan yere, ön cephelere yolladı.
1963’te, Eliava Enstitüsü, Tiflis’te 30769 çocuğu katarak, fajların insanlarda ne kadar işe yaradığını görmek için, şimdiye kadar yönetilen en geniş çaptaki deneyi yürüttü. Haftada bir kez, çocukların yaklaşık yarısı Shigella’ya karşı faj içeren bir hap yuttu. Diğer yarısı, şekerden yapılmış bir hap yuttu.
Çevresel faktörleri mümkün olduğu kadar azaltmak için, Eliava’daki bilim insanları, faj haplannı, her sokağın sadece bir yanında yaşayan çocuklara ve şeker haplarını da sokağın diğer yanında yaşayan çocuklara verdi. Bilim insanları, bu çocukları 109 gün izledi. Şeker hapı alan çocuklar arasında, her 1.000 tanesinden 6,7’si dizanteri oldu. Faj hapları alan çocuklar arasında, bu rakam her 1000 çocukta 1,8’e düştü. Diğer deyişle, faj hapı almak, bir çocukta hastalığa yakalanma riskinin 3,8 kat azalmasına sebep oldu.
Sovyet Hükümetinin gizliliği sayesinde, Gürcistan’ın dışında yaşayan sadece birkaç insanın, bu çarpıcı sonuçlardan haberi oldu, 1989’da Sovyetler birliği dağıldıktan sonra ancak, haber yavaş yavaş yayılmaya başladı. Raporlar, faj tedavisini incelemek ve Batı’da, onları kullanmak için uzun zamandır süren köklü direncin doğruluğunu sorgulamak adına, küçük fakat kendini işine adamış bir grup batılı bilim insanını harekete geçirdi.
Bu faj şampiyonları, canlı virüsleri, tıbbi tedavi olarak kullanma konusunda endişelenmememizi savunmaktadırlar. Unutulmamalıdır ki fajlar, salam, turşu ve yoğurt gibi yediğimiz birçok gıdanın içerisinde toplu halde yaşarlar. Her birimizin, tümü farklı türdeki fajlara ev sahibi olabilecek, yaklaşık yüz trilyon bakteri taşıdığını göz önüne alırsak, pek de şaşırtıcı olmayan bir şekilde bedenlerimiz de fajlarla sarmalanmıştır. Her gün bu fajlar, sağlığımıza zarar vermeden, vücudumuzcia bulunan çok büyük miktardaki bakteriyi öldürür.
Fajlar hakkında ortaya çıkan bir diğer görüş, onların saldırısının çok dar bir noktada toplandığıdır. Bir antibiyotik bir kerede çok farklı türlerin hepsini öldürürken, fajların her bir türü, bakterinin yalnızca bir türüne saldırabilir. Fakat artık, faj tedavisinin çok çeşitlilikteki enfeksiyonları tedavi edebildiği açıktır. Doktorlar sadece, birçok faj çeşidini, bir tek karışımda birleştirmek zorundalar. Eliava Enstitüsü’neki bilim insanları, cilt yaralarma virüs bulaştıran en yaygın altı bakteri çeşidini öldürebilen yarım düzine farklı faj emdirilmiş bir bandaj geliştirdi.
Şüpheciler, bilim insanlarının etkili bir faj tedavisi bulahilseler bile, evrimin onu faydasız hale getireceğini de tartışmaktadırlar. 1940’larda, mikrobiyologlar Salvador Luria ve Max Delbruck, kendi gözleri önünde gelişen faj direncini gözlemlediler. E.coli kabını fajlarla doldurduklarında, çoğu bakteri öldü, fakat birkaçı yaşama tutundu ve daha sonra yeni kolonilerde çoğaldılar. Daha sonraki çalışmalar, hayatta kalan bu bakterilerin, fajlara dayanmalarını sağlayan mutasyonlar elde etmiş olduklarını gösterdi. Bu dirençli bakteri sonradan, değişmiş genlerini bir sonraki nesillere geçirdi. Eleştirmenler, enfeksiyonların geri tepmesini sağlayarak, faj’a dirençli bakterinin evrimleşmesini de hızlandıran faj tedavisini tartışmaktadırlar.
Faj tedavisinin savunucuları, fajların da evrime uğrayabileceğini dikkat çekerek tepki verirler. Fajlar kopyalanırken, bazen mutasyonları toplarlar ve bu mutasyonların bazıları, dirençli bakterilere virüs bulaştırmak için onlara yeni yollar açabilirler. Bilim insanları, fajlara, saldırılarını geliştirmeleri için yardım bile edebilirler. Örneğin, her belirgin enfeksiyon için en iyi silahı bulmak adına binlerce farklı faj topluluğunu inceleyebilirler. Yeni yöntemlerle öldürebilen fajlar yaratmak için, faj DNA’sıyla bile oynayabilirler.
2008’dc, Boston Üniversitesi’nden biyolog James Collins ve Massachusctts Teknik Üniversitesinden Tim Lu, öldürmek için oluşturulmuş ilk fajın detaylarını yayınladılar. Onların bu yeni fajı, özellikle etkilidir çünkü bakterinin kendisini içine yerleştirdiği biyofilmler olarak bilinen lastik levhalara saldırmak için uygun hale getirilmiştir. Biyofilm, benzer fajlar ve antibiyotikleri engelleyebilir, çünkü yok ediciler ve antibiyotikleri sert yapışkan maddenin arasından geçemez ve bakterinin içine ulaşamazlar.
Collins ve Lu, biyofılmlerini tahrip etmek üzere fajları daha becerikli yapabilen bir gen için bilimsel bir kütüphaneyi baştanbaşa araştırdılar. Bakterilerin kendisi, onlar için serbest kalma ve yeni yerleşim yerlerini istila etmek için uçup gitme zamanı geldiğinde, biyofılmlerini gevşetmek amacıyla kullandıkları enzimler taşırlar. Böylece Collins ve Lu biyofılmde çözünen enzimlerden biri için sentez yoluyla bir gen meydana getirdiler ve onu fajın içine yerleştirdiler. Daha sonra da fajın DNA’sını yönlendirdiler ki böylece, DNA bir ev sahibi mikroba girer girmez enzimin birçoğunu oluştura bildi. Onu, E.coli’ nin biyofılmleri üzerinde serbest bıraktıklarında, fajlar, biyofılmlerin en tepesindeki mikroplara nüfuz ettiler ve onları, hem yeni enzimler hem de yeni fajlar yapmaları için zorladılar. Virüs bulaşmış mikroplar, fajların hastalık bulaştırabileceği, biyofılmlerin daha derin tabakalarını keserek açan enzimleri serbest bırakarak yarılıp açılıyorlar.
Oluşturulmuş fajlar bir biyofılm üzerindeki E.coli’nin yüzde 99.997’sini yok ederler; bu sıradan fajlarınkinden yaklaşık yüz kez daha iyi olan bir öldürme oranıdır.
Collins ve diğer bilim insanları, fajları nasıl daha da etkili bir hale getireceklerini keşfederken, şimdi antibiyotikler de şöhretlerini kaybetmektedirler. Doktorlar, bugün var olan antibiyotiklerin çoğuna dirençli hale gelen artan sayıda bakteriyle boğuşmaktadırlar. Bazen doktorlar, ağır yan etkileri nedeniyle son çare, pahalı ilaçlara güvenmek zorunda kalıyorlar. Ayrıca bakterinin, bu son çare ilaçlara da direnç göstermek için evrileceğini beklemek için bir çok neden bulunmaktadır Bilim insanları, yeni antibiyotikler geliştirmek için mücadele vermektedirler, ama yeni bir ilacın laboratuardan pazara düşmesi on yıldan fazla bir süre alabilir. Antibiyotiklerden önce bir dünya hayal etmek zor olabilir ama şimdi bakteriye karşı kullandığımız silahın yalnızca antibiyotikler olmadığı bir dünyayı hayal etmek zorundayız. Ve şimdi, Herelle’nin bakteriyofajlara rastlamasından doksan yıl sonra, bu virüsler sonunda modern tıbbın bir parçası olmaya hazır olabilirler.
Kaynakça:
https://www.sciencedirect.com
Yazar: Taner Tunç