Araştırmacılar, Konkanamisin A antibiyotiğinin Nef adlı bir proteini hedefleyerek bağışıklık sisteminin hücrelerdeki HIV'i yok etmesini sağladığını ortaya çıkardı. Nef proteinini hedef alan ilaç molekülünü ortaya çıkarmak için binlerce bileşiği taradılar.
Michigan Üniversitesi'nde iç hastalıkları, mikrobiyoloji ve immünoloji profesörü olan Dr. Kathleen Collins, geçmişte yürüttüğü araştırmalar sayesinde; HIV'in, hücrenin yüzeyindeki bir proteinin işleyişini geçersiz kılarak bağışıklık hücrelerinin, o hücrenin enfekte olduğunu ve ortadan kaldırılması gerektiğini bilmesini sağladığını, ayrıca vücudun bağışıklık sisteminden kaçmak için Nef'i kullandığını zaten biliyordu. MHC-I olarak adlandırılan bu protein devre dışı bırakılarak enfekte hücreler üreyebiliyor.
Mevcut araştırma, halihazırda piyasada Nef'i geçersiz kılacak, MHC-I'in işleyişini geri kazandırabilecek ve vücudun kendi bağışıklık sistemine, özellikle sitotoksik T lenfositleri olarak bilinen hücrelere HIV ile enfekte olmuş hücreleri tanımak ve yok etmek için bilinen hücrelere izin verebilecek FDA onaylı bir ilaç veya molekül olup olmadığını belirlemeyi amaçlıyordu.
Araştırmacılardan Dr. Mark Painter, "200 bin küçük molekülden oluşan bir kütüphaneyi taramaya başladık ve hiçbir inhibe Nef bulamadık. Daha sonra U-M Yaşam Bilimleri Enstitüsü'nden (LSI) Dr. David Sherman'a başvurduk.” diyor.
Dr. Sherman ise şöyle diyor: “Genellikle sentetik moleküller oldukça düşük moleküler ağırlığa sahiptir, yani oldukça küçüktürler. Ve Nef gibi büyük bir protein yüzeyini veya arayüzünü bozmanız gerekirse, küçük bir molekül iyi çalışmaz veya hiç çalışmaz. Öte yandan, LSI'daki gibi doğal bir ürün kitaplığı, çok çeşitli ağırlık ve boyutlara sahip moleküllere sahiptir.”
Yaklaşık 30 bin molekülü taradıktan sonra, “pleikomakrolid” adı verilen bir antibiyotik molekülü sınıfının Nef'i inhibe ettiğini keşfettiler.
Dr. Painter, “Pleikomakrolidler, lizozom devre dışı bırakılmak istendiğinde laboratuvar deneylerinde yaygın olarak kullanılıyor. Bu nedenle toksik olarak kabul ediliyor ve ilaç olarak kullanılmaları riskli bulunuyor.” diyor.
Ancak ekip, konkanamisin A adlı bir pleikomakrolidin, lizozomu inhibe etmek için gerekenden çok daha düşük konsantrasyonlarda Nef'i inhibe ettiğini belirledi. Dr. Painter, "İlaç geliştirmede öncü bir bileşik olarak oldukça heyecan verici çünkü çok düşük bir doz kullanabilir ve hücrelere kısa süreli toksisite olmadan Nef'i baskılayabiliriz” diyor.
Yürütülen kavram kanıtlama deneyinde, HIV ile enfekte olmuş Nef eksprese eden hücreleri, konkanamisin A ile tedavi ettiler ve sitotoksik T hücrelerinin enfekte T hücrelerini temizleyebildiğini buldular.
Bileşiği optimize etmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyuluyor. Dr. Collins, bunu uygulanabilir bir tedavi haline getirmek için güçlü Nef inhibitör aktivitesinin lizozomal fonksiyon üzerindeki toksik etkiden daha fazla ayrılması gerektiğini belirtiyor.
Araştırma sonuçlarına PNAS'tan (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) ulaşılabilir.
Kaynak: www.drugtargetreview.com