Lökotrienler aşırı veya uygun olmayan bir şekilde oluşturulduğunda, kronik enflamatuar hastalıkların başlangıcında veya devam etmesinde rol oynayabilir. Lökotrienlerin rol oynayabileceği hastalıkları şu şekilde sıralayabilir:
Astım
Astımlı kişiler nefes almaya çok duyarlıdır. Sisteinil lökotrien olan C4, D4 ve E4 molekülleri hava yollarını daraltır, mukus üretimini ve akciğerlerde kan damarı sızıntısını arttırır. Ayrıca, astım gelişiminde rol oynayan solunum yollarının mukus astarına enflamatuar hücreler (eozinofiller) eklerler. Lökotrien B4 ayrıca astım semptomlarını kötüleştirir. Hava yollarını kısıtlamamasına rağmen, lökotrien B4 sıvı birikmesine neden olur ve mukus salgısını arttırır, böylece hava yollarının iç genişliğini azaltır. Ağır ve kronik astımlı hastaların nefes örneklerinde yüksek konsantrasyonda bulunur.
CD8 + T hücreleri, solunum yolu daralmasının ve iltihabının gelişiminde rol oynar. Lökotrien B4 reseptörünü (BLT1) içeren bu hücrelerin bir alt kümesi, astımlı hastaların akciğer dokusunda tanımlanmıştır, bu da astımda lökotrien B4’ün bulunduğunu gösterir. Ayrıca, 50 kişi üzerinde yapılan iki klinik denemede, lökotrienleri (5-LOX) yapan enzimi inhibe eden bir ilacı (zileuton) astımı olan kişilerde semptomları iyileştirmiştir.
Alerjiler
Saman nezlesi olan kişilerde (alerjik rinit) burun ve nefeslerinde her tür lökotrien seviyesi artmıştır. Ayrıca, astımlı hastalardan alınan beyaz kan hücreleri, sağlıklı bireylerden daha fazla lökotrien B4 ve C4 üretir. Mevsimsel alerjisi olan kişilerde lökotrienleri (5-LOX) yapan enzimi inhibe eden ilaçlar semptomları ve lökotrien B4 seviyelerini düşürmüştür. Kronik sinüs enfeksiyonu olan kişiler, sisteinil lökotrien reseptörlerini bloke eden ilaçlara da olumlu yanıt vermişlerdir. Her iki tür lökotrien de egzama gelişiminde rol oynar. Lökotrien B4, cilde enflamatuar hücreler (nötrofiller, eozinofiller ve Th2 hücreleri) alırken, sisteinil lökotrienler deride yaralara neden olur.
İlave olarak, egzamalı kişilerin cilt lezyonlarında yüksek lökotrien B4 ve C4 seviyeleri bulunur. Egzamalı farelerde, kaşıma, lökotrien B4’ün reseptörüne bağlanmasının aracılık ettiği alerjik cilt iltihabını tetikler. Lökotrien B4 ayrıca beyaz kan hücrelerinin gözün dış mukus zarına geçmesine neden olur. Bu, mevsimsel alerjik pembe gözlü hastaların gözyaşlarında lökotrien B4 seviyelerinin neden daha yüksek olduğunu kısmen açıklayabilir. Sıçan ve insan gözünün mukus salgılayan hücreleri, sisteinil lökotrienler için reseptörler içerir. Lökotrien D4 tarafından uyarıldığında, bu hücreler göz yüzeyine taşınan mukus salgılarlar. Bu aktivite alerjik göz koşullarında rol oynayabilir. Alerjik konjonktivit tedavileri şunları içerir:
• Histamin H1 reseptör blokerleri ve lökotrien B4 yapan enzimleri bloke eden ilaçların kombinasyonu
• Lökotrien B4 ve sisteinil lökotrien reseptör blokerleri
Anafilakside, bir alerjene maruz kaldıktan sonra ortaya çıkan hayatı tehdit eden bir alerjik reaksiyon, reaksiyonu destekleyen moleküllerin taşınmasını arttırdığı için kan damarı sızıntısındaki artış esastır Sisteinil lökotrienleri (CysLT1) için ana reseptörleri olmayan fareler, cilt alerjik reaksiyonları sırasında kan damarı sızıntısında azalma olduğunu göstermiştir. Bu durum, yüksek seviyede başka bir sisteinil lökotrien reseptörü (CysLT2) üreten farelerde artmıştır.
Kalp Hastalığı
Lökotrien B4, arterlerin içindeki plaklarda (kolesterol, yağ ve kalsiyum birikmesi) üretilir. Ek olarak, kalp hastalığı olan hastalar idrarda daha yüksek lökotrien E4 seviyelerine sahiptir. Ayrıca, lökotrien üretiminde yer alan enzimlerdeki eksiklikler ve bu enzimleri bloke eden ilaçlarla tedavi farelerde arter sertleşmesini önlemiştir. Lökotrien yolunda yer alan tüm enzimlerin üretimi, arter sertleşmesi olan hastaların arter duvarlarında bulunan hücrelerde artmaktadır.
Farelerde yüksek yağlı bir diyet uygulanmış, bir aort anevrizmasına karşı korunan lökotrienlerin (5-LOX) üretimini başlatan enzimin silinmesi sağlanmıştır. Bununla birlikte, bu etkiler normal bir diyet altında kaybolmuştur. Hem lökotrien B4 reseptörünün (BLT1) silinmesi hem de bu reseptörü bloke eden bir ilaçla tedavi edilen farelerde bir anevrizmanın erken gelişmesini engellemiştir. Sisteinil lökotrienlerin üretimi, insan mide aort anevrizmalarının duvarında daha yüksektir (mide aortunun genişlemesi). Bu, anevrizmaların gelişiminde ve yırtılmasında rol oynayan enzimlerin salınımına neden olmaktadır.
Benzer şekilde, beyin iskemisinden sonra hasta olan hem farelerde hem de insanlar da yüksek sisteinil lökotrien seviyeleri gözlenmiştir. Sıçanlarda, lökotrien B4 üreten immün hücreler (makrofajlar) akciğerlerde kan damarlarını tahrip etmiştir. Bu etki, lökotrien B4 reseptörünü bloke ederek önlemiştir. Akciğerlerde yüksek tansiyonlu olan yeni doğanlarda yüksek sisteinil lökotrien seviyeleri bulunmuştur. Tanı konduktan sonra kötü bir klinik sonuç, yüksek lökotrien B4, C4 ve E4 seviyeleri ile ilişkilidir. Lökotrien üretimi, aort kapağı daralması (stenoz) olan kişilerde aktive edilir. İnflamatuar rolü bu hastalığın şiddetini arttırmaktadır.
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)
Lökotrien B4, KOAH’lı hastaların ekshale nefes örneklerinde sağlıklılara göre daha yüksektir. Beyaz kan hücrelerinin solunum yollarına alınması, KOAH’ın ilerlemesi sırasında artar ve iyileşmesi sırasında azalmaktadır.
Metabolik Bozukluklar
Tip 1 diyabetli farelerde, kan lökotrien B4 seviyeleri yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak, beyaz kan hücreleri (makrofajlar) daha yüksek düzeyde inflamatuar sitokinler üretmiştir. İnsülin veya lökotrien sentezi blokerleri ile yapılan tedaviler, lökotrien B4 seviyelerini restore ederek iltihaplanmayı azaltmaktadır. Lökotrien B4 seviyeleri, sitokinlerin üretimini tetikleyen ve enflamasyonu kötüleştiren yağ dokusunda yükselmektedir ve Lökotrien B4’ün reseptörüne bağlanması obez farelerde insülin direncini arttırır. Ayrıca, lökotrien üreten enzim 5-LOX, her iki farede de insülin direnci olan ve obez hastaların yağ dokusunda aktive edilir. Eksikliği farelerde karaciğer iltihabı ve karaciğer hücre ölümünü azaltır. Lökotrien B4 ve D4 karaciğer hücre ölümüne neden olsa da 5-LOX da pankreas fonksiyonunun korunmasında rol oynamaktadır.
Kanser
Lökotrien B4 seviyeleri insan kolonunda ve prostat kanseri dokularında artmıştır. Ayrıca, reseptörünün üretimi insan pankreas tümörlerinde daha yüksektir. Sıçanlarda lökotrien B4 yapımında yer alan enzimi bloke etmek özofagus kanserini azaltmıştır. Hücre bazlı çalışmalarda yüksek lökotrien D4 seviyeleri kolon kanserini destekleyen kolon COX2 üretiminin artmasına neden olmuştur. Sisteinil lökotrien reseptörleri (CysLT1) insan kolonunda ve prostat kanserinde de çok fazla bulunur. Daha yüksek konsantrasyonlar bu hastalığın seyrinin kötüleşmesi ile bağlantılıdır. Ek olarak, her iki tipteki lökotrienler, kolon kanseri hücrelerinin hayatta kalma, yapışkanlık ve göçünü arttırmaktadır. Bununla birlikte, sisteinil lökotrienlerin kolorektal kanserde zıt etkileri vardır. Hangi reseptöre bağlı olduklarına bağlı olarak, kanser hücresi üremesini teşvik edebilir (CysLT1) veya azaltabilir.
Romatoid Artrit
Lökotrien B4, enflamatuar beyaz kan hücrelerinin (nötrofiller), kan damarlarının duvarlarına yapışmasına neden olur ve bu da enflamatuar yanıtı aktive ederek romatoid artrit gelişimini destekler. Ek olarak, lökotrien B4 reseptörlerinin üretimi, romatoid artrit hastalarından eklem dokularında ve hücrelerinde artmıştır. Bu hastalığın şiddeti, bu reseptörleri bloke eden tedavilerle azalır. Lökotrien üretiminden (5-LOX) sorumlu olan enzimi aktive eden bir proteinin silinmesi, romatoid artritin şiddetini %73 ve farelerde görülme sıklığını %23 azaltır. Benzer şekilde, lökotrien B4’ü yapan fonksiyonel enzimlerin varlığı, farelerin hastalığı geliştirmesi için gereklidir.
Nörodejeneratif Hastalıklar
Enflamatuar NF-kB yolunu aktive ederek, lökotrien D4, amiloid-produce üreten enzimleri arttırır, sonuçta Alzheimer hastalığı riskini arttırır. Lökotrien üretimi için gerekli olan enzimi ortadan kaldırmak (5-LOX), Alzheimer’ın farelerde ilerlemesini yavaşlatmıştır. Alzheimer hastalığı olan kişiler, sağlıklı enzimlere kıyasla bu enzim ve lökotrien B4 seviyelerinin üretimini arttırdığını göstermektedir. Benzer şekilde, bir nörotoksin ile tedavi edilen farelerin beyin hücrelerinde, lökotrien sentezini (5-LOX) ve lökotrien B4’ü başlatan bir enzimin üretimi, beyin hücresi ölümüne neden olacak şekilde arttırılmıştır. Bu enzimin bir blokerinin eklenmesi, bu beyin hücrelerinin hayatta kalmasını sağlamıştır.
Mide Ağrısı
Ailesel Akdeniz ateşi olanlarda (FMF), sağlıklı olan kişilere göre, mide ağrısına neden olan inflamatuar bir bozukluk, idrardaki lökotrien B4 seviyeleri daha yüksektir. Ek olarak, Helicobacter pylori ile enfekte olan çocukların mide sularında yüksek lökotrien B4, C4 ve D4 konsantrasyonları bulunur, bu nedenle mide ağrısına neden olur. Yiyecek alerjisi olan 5 çocukta, lökotrien reseptörlerinin ilaçlarla (montelukast sodyum) bloke edilmesi, bir yıl boyunca oral immünoterapi sırasında mide ağrısını önlemiştir. Bu strateji aynı zamanda Henoch-Schönlein purpura, mastositoz ve eozinofilik gastroenterit gibi diğer enflamatuar hastalıklarda mide ağrısı semptomlarını hafifletmiştir. Buna karşılık, mide ağrısı, lökotrien reseptör blokerleri ile tedavi edilen astımlı veya erken hırıltılı çocuklarda en sık görülen psikiyatrik olmayan yan etkiler görülmüştür.
Ağrı Hassasiyeti
Sinir hasarı sonrası, spinal sinir hücrelerinde lökotrien B4 ve reseptörü (BLT1) seviyeleri daha yüksektir. Bu, ağrıya duyarlı reseptörlerin aktivitesini arttırır (NMDA), sonuçta ağrı hassasiyetini arttırır. Benzer şekilde, reseptörüne bağlanan lökotrien B4, enflamatuar ağrıda yer alan bir reseptörün aktivitesini arttırır. Bu lökotrienin düşük konsantrasyonları bu süreci tetiklerken, yüksek konsantrasyonlar lökotrien B4’ün başka bir reseptöre (BLT2) bağlanmasına izin vererek ters bir etkiye neden olur.
Akciğer Doku Yaralaması
Lökotrien üretimi için gerekli maddeleri barındırmayan farelerde, kronik akciğer iltihabı ve doku yaralanması azalmıştır
Kaynakça:
bmj.com
ncbi.nlm.nih.gov
nps.org.au
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu