1
SANTRAL SİNİR SİSTEMİ STİMÜLANLARI ve KİLO KAYBETTİREN İLAÇLAR
2
Santral sinir sistemindeki nöronları direkt olarak veya disinhibisyon suretiyle stimüle eden ilaçlar, somato-motor fonksiyonlar ve ruhsal durumlardan hangisini belirgin şekilde etkilediklerine göre iki ana gruba ayrılırlar: 1)Konvülsiyon yapıcı ilaçlar veya klinikte kullanılış amaçlarını yansıtan bir deyimle analeptik ilaçlar. 2)Psikostimülan ilaçlar (amfetaminler) -Analeptik olarak kullanılan ve konvülsiyon yapıcı etkinliği belirgin olan kafein ve yapıca benzeri bir ilaç olan teofilin 1. gruptadır. -Amfetaminler, iştah kesici santral etkileri nedeniyle obezite tedavisinde bir zamanlar kullanılmıştır. -Bunlar yerine günümüzde diğer kilo kaybettiren ilaçlar kullanılır.
3
1. KONVÜLSİYON YAPICI İLAÇLAR (ANALEPTİKLER) Bu grup ilaçlar mutad dozlarda analeptik etki yaparlar ve bunlardan bir kısmı klinikte bu etkisi nedeniyle kullanılırlar. Yüksek dozda yaygın stimülasyona ve grand mal tipi epilepside görülenlere benzeyen jeneralize konvülsiyonlara neden olurlar. Analeptik ilaçlar bugün kısıtlı ölçüde ve solunum merkezini uyarmak için kullanılırlar. Çeşitli analeptik ilaçlar, konvülsiyon oluşturan minimum dozları ile solunum merkezini stimüle eden dozları arasındaki orana göre değerlendirilirler. Bu orana göre analeptik ilaçlar küçükten büyüğe doğru aşağıdaki şekildi sıralanırlar: Striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol, niketamid, doksapram.
4
Terapötik dozlarda verildiklerinde aşağıdaki etkileri oluştururlar: i)Solunum merkezi stimülasyonu: -Solunumun hız ve derinliğini artırabilirler. -Solunum merkezi genel anastezikler, hipnosedatifler ve alkol gibi genel depresan ilaçlar tarafından, fazla olmamak koşuluyla, inhibe edilmiş durumda ise, sözkonusu ilaçların yaptığı stimülasyon daha belirgin olur. -İnhibe edilmiş durumdaki solunum merkezini stimüle eden ve böylece solunumu hızlandıran ilaçlara analeptik İlaçlar denilir. -Solunum merkezinin çok fazla inhibe edildiği durumlarda da stimülan etkileri ortaya çıkamaz.
5
ii)Vazomotor merkez stimülasyonu: -Buna bağlı olarak kalp-damar sistemi üzerindeki sempatik etkinliği artırırlar ve kan basıncını yükseltirler. -Kalp üzerinde, sempatik etkinliğin artmasından beklenen stimüle edici etki, bu ilaçların vagal etkisi tarafından maskelenebilir. -Bu iki etki arasındaki dengeye göre bradikardi veya taşikardi ortaya çıkar; yüksek dozda verildiklerinde genellikle ikinci etki görülür. -Ayrıca kalpte, olasılıkla santral etkileri sonucu, ritm bozuklukları yaparlar (aritmojenik etki).
6
iii) Vagal stimülasyon: -Medulla oblongatada kalp ile ilgili vagus çekirdeğinin stimülasyonu sonucu mutad dozlarda genellikle bradikardi oluştururlar. iv) Bulantı ve kusma: Yüksek dozda uygulandıklarında ortaya çıkabilir.
7
Başlıca kullanılış yerleri kronik obstrüktif akciğer hastalığı veya solunum merkezinin hafif depresyonu ile birlikte olan zehirlenmelerde meydana gelen ventilasyon yetersizliğinin tedavisidir. Genel anestezi bittikten sonra gerektiğinde postoperatif ventilasyonun yeterli düzeyde tutulması için kullanılabilirler. Ancak bütün bu klinik durumlarda, burundan intermitent pozitif basınçlı ventilasyon dahil hastaya mekanik ventilasyonla destek verilmesi ilaçla solunumun stimüle edilmesine tercih edilir. Onun için analeptik ilaçların kullanılışı artık çok azalmıştır.
8
KAFEİN ve TEOFİLİN Metilksantin türevi alkaloidlerdir, sentezle de elde edilirler. Kafein, kahvede %l-2 oranında ve çay içinde %l-5 oranında bulunur. Analeptik olarak kafein kullanılır; yenidoğan hariç teofilin bu amaçla kullanılmaz. Kafein sadece ilaç olarak değil, fakat kahve ve çay içinde de alınır. Bir çay fincanı "instant" kahve 90 mg ve çay 50 mg kadar kafein içerir. Kolalı içkilere kafein katıldığından onlar da kafein içerirler ve içerdikleri miktar kutuları üzerinde genellikle yazılıdır.
9
SSS üzerindeki etkileri: Metilksantinlerin stimülan etkisi, SSS'deki adenozinerjik nöromodülatör sistemin sinir uçlarından salıverilen veya diğer tür sinirlerin uçlarından bir nöromodülatör olarak sızan adenozin'i antagonize etmelerine bağlıdır. Adenozin postsinaptik inhibisyon yapar: ayrıca presinaptik inhibisyon da yaparak nörotransmiter salıverilmesini inhibe eder. Adenozin SSS'deki nöronları deprese eder ve beyin ventrikülleri içine injekte edildiğinde sedatif ve antikonvülsan etki yapar. Bu maddenin SSS'deki nöronlarda etkilediği A1 reseptörlerin kafein ve teofilin tarafından kompetitif bir şekilde bloke edildiği gösterilmiştir.
10
Kafein bazı analjezik ilaç müstahzarlarına katılır, ancak kendisinin analjezik etkisi yoktur. Kafein ve teofilin beyin sapındaki solunum merkezini güçlü şekilde uyarırlar. İkisi de yüksek dozda konvülsiyon oluştururlar. Yüksek dozda, diğer stimülan ilaçlar gibi santral etkileriyle bulantı ve kusma yaparlar. Kafein'in terapötik indeksi teofilininkinden daha yüksektir. Bu ilaçlar solunum merkezinin karbon diokside duyarlığını artırırlar. Barbitüratların, diğer uyku ilaçlarının, morfin ve opioid ilaçların uygulanması sonucu solunum deprese edilmişse ufak dozdaki kafein bile uyarıcı etki yapabilir. Alkol sarhoşluğunu gidermez
11
Kafein, ağızdan mg dozunda alındığında psikostimülan etkinlik gösterir; vijilansı (zihinsel çevikliği) ve dikkati artırır, yorgunluğu azaltır. Kafein'in amfetaminlerin aksine, bellek fonksiyonları üzerinde genellikle bir etkisi yoktur. Kafein uykusuzluk yapma, yorgunluğa karşı dayancı artırma ve fiziksel, psikomotor ve intellektüel performansı artırma gibi diğer psikotrop etkileri yönünden amfetamin ve efedrine benzer; fakat kafeinin bu etkileri amfetamininkilere, hatta efedrininkilere göre oldukça zayıf kalır. Kafein'in yaptığı uykusuzluk, bazı kimselerde belirgin olduğu halde diğerlerinde belirgin değildir.
12
Kafein yüksek dozda injekte edildiğinde insanda anksiyete oluşturur. Panik bozukluğu olan hastalar, kafeinin anksiyojenik etkisine özellikle duyarlıdırlar. Kafein manik-depresif ve şizofrenik belirtileri de artırabilir.
13
Periferik etkileri: -Teofilin ve kafein'in kardiyovasküler sistemde belirgin etkileri vardır. -Kalpte orta ve yükse dozlarda belirgin pozitif inotrop ve pozitif kronotrop etki yaparlar. -Kalbin debisini, yaptığı işi ve oksijen tüketimini fazlalaştırırlar. -Koroner kan akımını artırırlar. -Aritmi oluşturabilirler. -Damarlarda genellikle genişleme yaparlar; periferik damar rezistansını düşürürler.
14
Teofilin bronş düz kaslarını oldukça güçlü bir şekilde gevşetir. Teofilin ve kafein midede asid ve pepsin salgısını artırırlar. Kafein, büyük kısmı itibariyle CYP1A2 adlı sitokrom P450 enzimi tarafından inaktivasyona uğratılır. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Kafein ve teofilin prematüre, yenidoğandaki solunum depresyonuna bağlı periyodik solunum ve apneyi düzeltmek için kullanılır. Bu iki ilacın eliminasyon yarılanma ömrü, yenidoğanda erişkindekinin beş katıdır.
15
Almitrin bismezilat Arteriyel kemoreseptörleri stimüle ederek solunum merkezini indirekt biçimde uyaran bir ilaçtır. Ayrıca vazokonstriktör etkisi vardır. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında hipoksemiyi düzeltmek için kullanılır. Kafein dışında, halen Türkiye'de pazarlanmış olan tek analeptiktir.
16
2. AMFETAMİNLER Amfetaminler sempatomimetik ilaçların bir bölümünü oluştururlar. Periferik etkileri yönünden diğer sempatomimetik ilaçlara benzerler. Liposolübilitelerinin fazlalığı nedeniyle SSS'ne kolay nüfuz ederler ve belirgin psikostimülan etki oluştururlar. Amfetamin'in d-izomeri (dekstroamfetamin) SSS üzerinde l-izomerine göre 2-4 kez daha güçlü stimülan etki yapar. Metilamfetaminin stimülan etki gücü d-amfetamininkinden daha fazladır.
17
Yapıca amfetamine benzeyen aşağıdaki ilaçlarla birlikte önceden bahsedilen iki türev farmakolojide amfetaminler diye adlandırılırlar: i)metil-fenidat, pemolin ve pipradol gibi etil yan zinciri siklik halde bulunan veya fenetilin gibi güçlü psikostimülan etkiye sahip olan feniletilamin bileşikleri, ii)Psikostimülan etkisi zayıf olan, fakat amfetamin'in iştah kesici (anorektik) etkisine sahip olan feniletilamin türevleri: fentermin, klorfentermin, fenmetrazin, fendimetrazin, fenfluramin, vb..
18
Anorektik etkisi olan, fakat feniletilamin yapısına sahip olmayan mazindol adlı ilaç da etki kalıbı bakımından amfetaminlerden sayılır. Bu ilaçlardan büyük çoğunluğu uluslararası kontrola tabidir. Amfetaminler SSS'de kortikal, limbik ve striatal bölgelerde dopaminerjik sinir uçlarından dopamin salıverilmesini artırırlar ve re-uptake'ini inhibe ederler; böylece dopaminerjik aşırımı güçlendirirler. Ayrıca, dopamini yıkan monoamin oksidaz (MAO) üzerinde zayıf inhibitör etki gösterirler.
19
SSS ile ilgili etkileri: Amfetamin insanda psişik eksitasyon ve öfori yapar, yorgunluk ve uyku duyumsamayı azaltır. Spontan hareketleri artırır, düşünme sırasında bir konu üzerinde konsantre olma yeteneğini yükseltir, kişinin kendine güvenini ve inisiyatifini artırır. Dikkati, vijilansı arttırır ve dikkatin sürdürülme süresini uzatır; bunda dopaminerjik ve noradrenerjik etkinliği artırması rol oynar. Bellek fonksiyonlarını ve öğrenmeyi fasilite eder Zihinden aritmetik hesap yapma yeteneğini güçlendirir. Fiziksel performansı ve psikomotor testlerle saptanan mental performansı artırır.
20
Fiziksel performansı artırması nedeniyle bütün sportif yarışmalarda doping yapmak için kötüye kullanılabilir. Amfetamin birkaç gün süre ile devamlı alındığında, oluşan uykusuzluk ve yorgunluk "telafi" edilmez; sadece "tehir" edilir. Amfetaminlerin yaptığı diğer bir etki türü iştahı azaltmalarıdır (anorektik veya anoreksijenik etki). Besin alınmasını azaltarak ve kısmen de bazal metabolizmayı artırarak, yeterli süre alındıklarında, insanda kilo kaybı yapabilirler. Amfetamin, beslenme merkezinin inhibisyonuna neden olur.
21
Farklı bir amfetamin türevi olan fenfluramin (rasemik) ve deksfenfluramin, iştah kesici etkisinin mekanizması bakımından diğerlerinden ayrılır; bu ilaçların hipotalamusta serotonin salıvermek suretiyle doygunluk merkezini stimüle ederek iştah kesici etki oluşturduğuna inanılmaktadır. D-Amfetamin ve metilamfetamin solunum merkezini stimüle eder. Bu etki eğer merkez, barbitüratlar ve diğer depresan ilaçlar tarafından inhibe edilmiş durumda ise daha belirgin biçimde oluşur. Sıçanlarda yüksek dozda verildiğinde stereotipi ye neden olur.
22
Periferik etkileri: -Amfetaminler periferde adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıvermek suretiyle indirekt sempatomimetik etkiler oluştururlar. -Bazal metabolizmayı (oksijen tüketimini) artırırlar. -Kalbi stimüle ederler; damarları büzerler ve kan basıncını özellikle doz yüksekse artırırlar. Hipertermi oluştururlar. Akut zehirlenme: -Şiddetli eksitasyon hali ve sempatomimetik etkiler ortaya çıkar: hiperpireksi, kalpte ritrn bozuklukları, hipertansiyon ve daha sonra dolaşım kolapsı gibi. -Kronik amfetamin alan kimselerde daha sık olarak görülen bir toksik psikoz tipi, akut zehirlenme hallerinde de ortaya çıkabilir. -Bu, halüsinasyonlarla birlikte oluşan ve hiperaktif paranoid şizofreniye benzeyen bir durumdur.
23
Amfetamin suistimali ve bağımlılığı: Amfetaminler içinde en fazla suistimal edilen bir madde Captagon ticari adıyla bilinen fenetilin tabletidir. Etilteofilin ve amfetaminin birleşmesinden oluşan bu madde son yıllarda Ortadoğu ülkelerinde nisbeten fazla suistimal edilmektedir. p-Kloroamfetamin ve diğer halojenli amfetaminlerin ve Avrupa ülkelerinde nisbeten fazla suistimal edilen metilendioksimetamfetamin (MDMA, Ecstasy) ve benzeri siklik türevlerin, deney hayvanlarında beyinde serotonerjik sinir uçlarını tahrip eden güçlü nörotoksinler olduğu uzun bir süreden beri bilinmektedir.
24
Kullanışları: i)İştah kesici olarak ii)Narkolepsi iii)Dikkat eksikliği hastalığı iv)Bazı epilepsi türlerinde ve Parkinson hastalarında yardımcı ilaç olarak
25
3. KİLO KAYBETTİREN İLAÇLAR Sibutramin Fenfluramin ve deksfenfluraminden farklı olarak serotonin salıverilmesine neden olmaz. Serotonin ve noradrenalinin sırasıyla serotonerjik ve noradrenerjik sinapslarda sinir ucuna re-uptake'ini inhibe eder. Hipotalamusta bu temele dayanan etkisiyle yemek yemeye başladıktan sonra doyma duyumsamayı artırarak az yemeyi sağlar; gerçekte iştahı azaltmaz. Vücut kitle indeksi 30 kg/m 2 'den yüksek olan şişmanlarda kullanılması için indikasyon vardır. Başlıca yan tesirleri baş ağrısı, ağızda kuruma, konstipasyon, uyku bozukluğu ve sersemliktir.
26
Orlistat Sistemik etkili veya SSS'ye etkili olan bir ilaç değildir. Barsakta yağın sindirimini engelleyerek besin içinde alınan yağın absorpsiyonunu kısmen engeller. Pankreastan ince barsağa salgılanan ve yağların (trigliseridlerin) serbest yağ asidlerine hidrolizini yani sindirilmesini sağlayan lipaz enzimini özgül ve uzun süreli bir şekilde inhibe eder. Laksatif etki oluşturur. Yemeklerden hemen önce veya yemek sırasında ya da en fazla 1 saat sonra 120 mg verilir. Kanda total kolesterol, DDL-kolesterolü ve trigliserid düzeyini düşürür