Cowden sendromu (Cowden syndrom, CS), çoklu hamartomlarla (kanserli olmayan tümör benzeri büyümeler) ve belirli kanserlerin gelişme riskinin artmasıyla karakterize edilen nadir bir kalıtsal hastalıktır. Cowden sendromu ayrıca Cowden hastalığı ve çoklu hamartoma sendromu olarak da bilinmektedir.
Cowden sendromlu hemen hemen herkes hamartomları geliştirir. Bu büyümeler en sık cilt ve mukoza zarlarında (ağız ve burun astarı gibi) bulunur, ancak bağırsakta ve vücudun diğer kısımlarında da görülebilirler.
Cowden sendromuna sahip kişilerin yaklaşık %99’u, 20’li yaşların sonuna kadar deride ve/veya ağızda iyi huylu büyümelere sahip olacaktır. Cowden sendromlu insanların çoğunluğu da gastrointestinal sistemin iç astarı boyunca büyümeler (hamartomatöz polipler olarak adlandırılır) geliştirecektir.
Cowden sendromu, özellikle meme kanserleri, tiroid bezi ve uterusun astarı (endometrium) olmak üzere çeşitli kanser türleri geliştirme riski ile karakterizedir. Cowden sendromlu kişilerde tespit edilen diğer kanserler, kolorektal kanser, böbrek kanseri ve melanom adı verilen bir tür cilt kanseridir. Genel popülasyonla karşılaştırıldığında, Cowden sendromlu insanlar bu kanserleri genç yaşta, genellikle otuzlu veya kırklı yaşlarında geliştirir.
Cowden sendromunda memenin, tiroidin ve endometriumun diğer hastalıkları da yaygındır. Ek belirtiler olarak genişlemiş bir kafa (makrosefali) ve Lhermitte-Duclos hastalığı adı verilen nadir, kanserli olmayan bir beyin tümörü, otizm spektrum bozukluğu, zihinsel engelilik ve vasküler (vücudun kan damarı ağı) anormallikler bulunur.
Cowden sendromunun özellikleri Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu adı verilen başka bir bozukluğun özellikleriyle örtüşmektedir. Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu olan insanlar da hamartomlar ve diğer kanserli olmayan tümörler gelişir.
Her iki koşul da PTEN genindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Cowden sendromu olan bazı insanların, Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu tanısı olan akrabaları vardı ve diğer bireyler her iki koşulun karakteristik özelliklerine sahipti. Araştırmacılar, bu benzerliklere dayanarak, Cowden sendromu ve Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromunun, iki farklı koşul yerine PTEN hamartoma tümör sendromu olarak bilinen örtüşen özelliklerin bir spektrumunu temsil ettiğini öne sürdüler.
Bazı insanlar Cowden sendromunun karakteristik özelliklerinden bazılarına, özellikle de bu durumla ilişkili kanserlere sahiptir, ancak Cowden sendromunun teşhisi için tam kriterleri karşılamamaktadır. Bu bireyler de genellikle Cowden-like sendromlu olarak tanımlanır.
PTEN Hamartoma Tümör Sendromu
PTEN hamartoma tümör sendromu (PHTS), PTEN genindeki değişikliklerin neden olduğu bir grup klinik bozukluğu içerir. Bu bozukluklar, Cowden sendromu (CS), Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu (BRRS), Proteus sendromu (PS) ve Proteus-like sendromunu içerir.
CS, BRRS ve PS eskiden ayrı sendromlar olarak kabul edilse de, klinik özelliklerinden bağımsız olarak PTEN mutasyonu taşıyan herhangi bir hasta PTEN hamartoma tümör sendromu olarak sınıflandırılabilir.
Günümüzde bu bozukluklar PTEN hamartoma tümör sendromunun bir parçası olarak ele alınır.
Cowden Sendromu Ne Kadar Yaygındır?
Cowden sendromunun kesin prevalansı bilinmemekle birlikte, araştırmacılar bunun 200.000 kişiden 1’inin etkilediğini tahmin ediyor.
Cowden Sendromu Nedenleri
Cowden sendromu veya cowden-like sendromlu kişilerde, PTEN, SDHB, SDHD ve KLLN içeren en az dört gende değişiklikler tespit edilmiştir.
Cowden sendromunun çoğu vakaları ve Cowden-like sendromlu olguların küçük bir yüzdesi PTEN genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. PTEN geni, genellikle hücre büyümesini ve hücre ölümünü kontrol eden bir tümör baskılayıcı gendir.
PTEN genindeki mutasyonlar, proteinin hücre proliferasyonunu (çoğalmasını) etkili bir şekilde düzenlemesini engelleyerek kontrolsüz hücre bölünmesine ve hamartoma ve kanserli tümörlerin oluşumuna yol açar. PTEN geninin muhtemelen hücrelerde başka önemli fonksiyonları da vardır; Bununla birlikte, bu gendeki mutasyonların makrosefali ve zihinsel engellilik gibi Cowden sendromunun diğer özelliklerine nasıl neden olduğu belirsizdir.
Diğer Cowden sendromu ve Cowden-like sendromu vakaları, KLLN genini içeren değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Bu gen, killin adı verilen bir protein yapmak için talimatlar sağlar. PTEN geninden üretilen protein gibi, muhtemelen bir tümör baskılayıcı görevi görür. Cowden sendromuna ve Cowden-like sendroma neden olan genetik değişim, “promoter hipermetilasyonu” olarak bilinir. Promoter, gen aktivitesini (ekspresyon) kontrol eden genin yakınında bulunan bir DNA bölgesidir.
Hipermetilasyon, promoter bölgeye metil grupları adı verilen çok fazla küçük molekül bağlandığında ortaya çıkar. Ekstra metil grupları KLLN geninin ekspresyonunu azaltır, bu da daha az öldürmenin gerçekleştiği anlamına gelir. Düşük miktarda öldürme, anormal hücrelerin hayatta kalmasına ve uygunsuz bir şekilde çoğalmasına izin verebilir ve bu da tümörlerin oluşumuna neden olabilir.
Cowden sendromu veya Cowden-like sendromu olan kişilerin küçük bir yüzdesi SDHB veya SDHD geninde varyasyonlara (farklılıklara) sahiptir. Bu genler, hücrede enerji üretimi için önemli olan süksinat dehidrogenaz (SDH) adı verilen bir enzimin parçalarını yapmak için talimatlar sağlar.
Bu enzim aynı zamanda hücre sağkalımını ve çoğalmasını düzenleyen sinyal yollarında da rol oynar. SDHB veya SDHD genindeki varyasyonlar SDH enziminin işlevini değiştirir. Çalışmalar, kusurlu enzimin hücrelerin büyümesine ve kontrolsüz bölünmesine izin verebileceğini ve hamartomların ve kanserli tümörlerin oluşumuna yol açabileceğini göstermektedir.
Bununla birlikte, araştırmacılar tanımlanan SDHB ve SDHD gen varyantlarının Cowden sendromu ve Cowden-like sendromla doğrudan ilişkili olup olmadığından emin değillerdir. Yukarıda açıklanan varyantların bazıları, bu koşulların özellikleri olmayan insanlarda da tanımlanmıştır.
Etkilenen bazı ailelerin Cowden sendromu ile ilişkili genlerin hiçbirinde tanımlanabilir mutasyonu yoktur; Bu ailelerde, altta yatan neden tam olarak bilinmemektedir.
Cowden Sendromu Nasıl Kalıtılır?
Cowden sendromu ve Cowden-like sendromu otozomal dominant (baskın) olarak kalıtılır, bu da anormal (değişmiş) genin bir kopyasının hastalığa neden olmak için ve kanser gelişme riskini arttırması için yeterli olduğu anlamına gelir.
Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi mutasyonu etkilenen bir ebeveynden devralır. PTEN geninde mutasyonu olan bir ebeveyn, her hamilelikte mutasyonu çocuklarına aktarma olasılığı % 50’dir.
Diğer vakalar gendeki yeni mutasyonlardan kaynaklanabilir. Bu vakalar ailelerinde bozukluk öyküsü olmayan kişilerde görülür.
Cowden Sendromuyla İlişkili Tahmini Kanser Riskleri Nelerdir?
- CS’li bir kadın için en büyük kanser riski meme kanseridir. CS’li bir kadının meme kanseri geliştirmesi için yaşam boyu riskinin % 50 ila 85 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Meme kanseri, CS’li kadınlarda genel popülasyondan daha erken gelişebilir. Ayrıca karşı memede ikinci bir meme kanseri için bir risk artışı söz konusudur. CS’li erkeklerde bir miktar meme kanseri riski vardır, ancak spesifik risk bilinmemektedir.
- CS’li erkek ve kadınlarda tiroid kanseri riskinin %30-40 aralığında olduğu tahmin edilmektedir. Tiroid kanseri en sık foliküler tiptir, ancak papiller tip de olabilir.
- Böbrek kanseri gelişme riski % 30 ila 35 arasındadır ve PTEN gen mutasyonuna sahip olanlar için en yüksek kanser risklerinden biridir.
- CS’li kadınlarda endometrial kanser riski % 25 ila 30 arasındadır.
- Kolorektal kanser risk % 5 ila 10 arasındadır ve genellikle genel popülasyona göre daha genç yaşta ortaya çıkar.
- Melanom (bir tür cilt kanseri) riski %6’dır. Bu riskin farkında olmak önemlidir, çünkü çocukluktan itibaren güneş koruyucu ve koruyucu giysiler kullanarak önleyici önlemler alınabilir.
- CS’li insanlarda birçok başka kanser türü görülmüştür. CS’li kişilerde bu kanserlerin riskinin arttırılıp arttırılmadığı henüz bilinmemektedir. Rapor edilen listede karaciğer kanseri, pankreas kanseri, yumurtalık kanseri, mesane kanseri, bazal hücreli cilt kanseri, skuamöz hücreli cilt kanseri, Merkel hücreli cilt kanseri, beyin kanseri, liposarkom ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri bulunur.
Nasıl Teşhis Edilir?
Cowden sendromunun tanısı, karakteristik belirtilerin varlığına dayanır. PTEN genindeki bir mutasyon için genetik testler daha sonra teşhisi doğrulamak için istenebilir. PTEN’de bir mutasyon bulunmazsa, Cowden sendromuna neden olduğu bilinen diğer genlerin genetik testleri düşünülebilir.
Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı [NCCN 2015] konsensüs klinik tanı kriterleri üç kategoriye ayrılmıştır:
- 1: Patognomonik kriterler (belirli bir hastalık için karakteristik kriterler): Mukozal ve cilt lezyonları
- 2: Majör (ana) kriterler: Meme kanseri, makrosefali, tiroid kanseri ve endometriyal kanser
- 3: Minör (küçük) kriterler: Tiroid lezyonları, zihinsel engellilik, hamartomatöz bağırsak polipleri, memenin fibrokistik hastalığı, lipomlar, fibromalar, genital ve üriner tümörler veya malformasyonlar, uterin myomlar
Bir hastada “patognomonik” deri lezyonları, 2 veya daha fazla majör kriter, 1 majör ve 3 veya daha fazla minör kriter veya 4 veya daha fazla minör kriter varsa tanı konur.
Cowden Sendromu Tedavisi
Şu anda cowden sendromu için bir tedavi yoktur. Hastalar, en erken, en tedavi edilebilir noktada herhangi bir problemi tespit etmeye yardımcı olmak için benign ve kanserli büyümeleri izlemek için ömür boyu gözetimden geçerler.