Araştırmacılar, “küçük moleküller”i, Alzheimer, kalp yetmezliği ve kanser tedavisinde kullanma yolları aramaktadır.Farmakolojide, küçük moleküller; protein, nükleik asit ve polisakkarit gibi ilgili hedeflere yüksek bir bağlantı eğilimi gösteren moleküler organik yapılar olarak tarif edilir. Bu, küçük moleküllerin biyolojik faaliyetlerini değiştirmesine imkân sağlar. Küçük olmaları, vücut içindeki nakillerini kolaylaştırır. Hücre zarı boyunca güçlü bir difüzyon yeteneğine sahip oldukları için bağlantı kuracakları hedeflere erişim sağlamaları mümkün olur.
Küçük moleküllerin farklı fonksiyonları vardır. İnsan vücudunda küçük moleküller, hücreye dair sinyaller yayan moleküller olarak kullanılabilir. Dopamin, asetilkolin ve efinefrin gibi iki sinir hücresi arasındaki iletişimde rol oynayan nörotransmiterler (sinir ileticileri), insan vücudundaki küçük moleküllere misal olarak verilebilir.
İlaç olarak kullanılan, çok sayıda küçük molekül de mevcuttur. Araştırmacılar, gelecekte bazı hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek küçük moleküller konusunda çalışmalar yapmaktadır.
Tedavi maksadıyla kullanılan küçük moleküller
Aktif yapıların tespiti, gelecekte geliştirilecek tedavi maksatlı unsurlar konusunda anahtar bir rol görebilir. Bu yapıların benzerlerinin sentezlenmesiyle, bu yapıların daha aktif türevlerinin tespiti mümkün olabilir.
Bilim adamları, çalışmalarının ilk yıllarında, tedavi edici özelliklere sahip olmak ümidiyle peptitleri veya oligonükleotitleri araştırdılar. Ancak ağız içi faaliyetlerin zayıf olması, vücuttan hızlı atılmaları ve biyolojik olarak tedariklerinin sınırlı olması peptitlerin uygun bir aday olmadığını gösterdi.
Ancak, 600-700’den daha küçük moleküler ağırlığa sahip küçük moleküller, tedavi maksatlı kullanımlar için uygun bir aday olduklarını gösterdiler. Küçük moleküllerin taranması ve tasnifi, moleküler biyolojide önemli bir hedef haline gelmiştir, zira böylelikle farklı hastalıkların tedavisinde yeni metotların geliştirilebileceği ümit edilmektedir.
Sinir hücrelerinin olgunlaşması maksadıyla küçük moleküller tarafından uyarılması
Yetişkin memelilerin beyinlerinde yeni hücrelerin gelişmediğine inanılırdı. Bu yüzden öğrenme ve hafızanın, beyindeki mevcut hücreler arasında yeni bağlantılarla gerçekleştiği düşünülürdü. Ancak beyinde yeni hücrelerin yaratıldığı görüldü. Sinir hücresi, kök hücresine bir nörotransmiter gönderdiğinde, yeni sinir hücreleri yaratılmaktadır. Araştırmacılar bu süreçte hangi sinyal yollarının veya genlerin rol oynadığından henüz emin değildir.
Dallas’taki Texas Üniversitesi Soutwestern Tıp Merkezi’nden araştırmacılar, lsx-9 adını verdikleri küçük bir molekül keşfetmişlerdir. Bu molekül, sinir hücrelerini uyararak yeni sinir hücrelerinin yaratılmasına vesile olmaktadır. Dr. Hsieh ve meslektaşları, lsx-9 adlı küçük molekülün, sinirler arasındaki nakillerde, sinyal görevi yaptığını tespit etmiştir. Yaygın olarak kullanılan sinir sistemi kaynaklı diğer uyarıcılarla mukayese edildiğinde lsx-9, sinir hücrelerinin oluşumunda üç kat daha etkilidir. Ayrıca kök hücrelerin, sinir hücresinden farklı bir hücre olmasını da engellemektedir. Araştırmacılar, lsx-9 aracılığıyla hipokampüsten hücreleri temin ederken, kök hücrelerinin, akson (sinir hücresi uzantısı) olarak adlandırılan sivri uçlu uzantılarla birlikte kümeler oluşturduğunu tespit etti. Bu tespitleri, sinir hücrelerine ait sinyal devrelerinin araştırılmasında yeni bir imkân temin etmekte ve sinir hücrelerinin yenilenmesinde kullanılan ilaçlar konusunda da muhtemel yeni yaklaşımlar sunmaktadır. Bu yaklaşımlar yardımıyla, gelecekte, bir hastanın bir kültür içinde büyütülen kendi kök hücrelerini, küçük moleküllerin desteğiyle sinir hücreleri haline getirip kök hücre tedavisi yapmak mümkün olabilir. Daha sonra bunlar, hastalara yeniden nakledilerek nörolojik rahatsızlıkların tedavisinde kullanılabilir.
Sinir koruyucu küçük moleküllerin gelişimi
Beyin çıkıntısı (hipokampüs) dejenerasyon ve nöron kaybı, Alzheimer hastalığının ilk safhalarında görülür. Alzheimer belirtilerinin tedavisinde, mevcut yaklaşımlar yetersiz kalmaktadır. Bu yüzden bilim adamları yeni tedavi metotları geliştirmek için çalışmaktadır.
Beyin çıkıntısı, öğrenme ve hafızada kritik bir rol oynar. Araştırmacılar, farelerin beyin çıkıntılarındaki sinir hücresi oluşumlarını hangi moleküllerin tetiklediğini belirlemek için 1000 farklı molekülü inceledi. Beyin hücrelerinin ölümüne engelleyen bir ilaç bulmaya çalışırken yeni bir madde keşfettiler. Dr. McKnight ve Pieper tarafından yapılan bir çalışmada, P7C3 adlı bir küçük molekülün, yeni doğan sinir hücrelerinin ölümünü engellediği tespit edildi.
Bu tür bir küçük molekülün ilaç olarak kullanılmasının bir avantajı, bu maddenin etkileri üzerinde değişiklik yapabilme imkânıdır. Ancak P7C3’ün yaşlı sinir hücrelerinin de ölümünü engelleyip engellemediğine dair yeni araştırmaların yapılmasına ihtiyaç vardır. Molekül üzerinde yapılacak değişiklikler, Huntington hastalığı ve motor nöron hastalığı gibi rahatsızlıkların tedavisini mümkün kılabilir. Küçük bir molekül olarak P7C3, kan-beyin bariyerine nüfuz etme yeteneğine sahiptir. Hayvan örneklerinde ve hücre kültürü ortamlarında istikrar temin edilmiştir.
Kalp yenilenmesi için kardiyojenik küçük moleküller
Kalp yetmezliği, şu an için kalp nakliyle tedavi edilmektedir. Maalesef, hastaların sadece %30’una, yeni bir kalp nakli yapmak mümkün olmakta, diğerleri hayatlarını kaybetmektedir. Kalp yetmezliğindeki temel sorun, bir kalp krizi sonrası kas hücrelerinin ölümüdür. Kalp hücrelerinin yenilenmesi, miyokardiyal enfarktüs sonrası kalp yetmezliğinin kalp nakline gerek kalmadan tedavisinde anahtar bir rol oynar. Küçük yeni moleküllerin kullanımı, çağımızdaki en ağır hastalıkların tedavisinde yardımcı olabilir.
Miyokardiyal hasarların tamirini hızlandıran küçük moleküllerin araştırılması, bir dizi muhtemel kardiojenik küçük molekülün keşfine vesile olmuştur. Kalp rejenerasyonunda kök hücrelerin kullanılmasında, hücrelerin kök hücrelerinin nasıl kardiyak genleri haline geldikleri anlaşılmaya çalışılır. Araştırmacılar, farklı fare kök hücrelerinde ve insana ait mobilize edilmiş periferik kan hücrelerinde, Nkx2.5 adlı bir kardiyak geninin aktivasyonunda rol oynayan küçük molekülleri tespit etmiştir. Sülfonilhidrazon (Shz) adlı bu küçük moleküller ailesi, kemik iliği hücrelerinde test edilip fare kalplerine nakledilmiştir. Bu süreç, kalp hasarı sonrası kalbin fonksiyonunu iyileştirmiştir.
Kanserle mücadelede küçük moleküllerin kullanılması
Bazı kanser vakalarında, kanserli hücrelerin hayatta kalmak için belli genlere dayandıkları bilinmektedir. Pankreas kanserinde ve küçük hücresiz akciğer kanseri olarak bilinen bir tür kanser, gelişim için özellikle TBK-1’e bağımlıdır. Bilim adamları, bazı akciğer ve pankreas kanser hastasının, TBK-1 faaliyetinin bastırılmasından istifa edebileceğine inanmaktadır. Araştırmacılar, farelerdeki tümörlerle mücadele ederken yaklaşık 250.000 bileşiği test ettiler. Üç buçuk yıllık bir araştırma sonucunda 6-aminopirazolopirimidin adlı çok etkili bir bileşik keşfedildi. Bu küçük bileşik, akciğer ve pankreas kanseri doku kültürlerinde, TBK-1 aktivitesini yaklaşık %50 nispetinde inhibe etti, böylelikle kanser gelişiminde bir gerileme görüldü. Bu bileşik, kanser tedavisi için önemli bir tespittir, zira kanser hücrelerinin hayatta kalmak için ele geçirdikleri bir geni pasif hale getirme potansiyeli vardır. Bir fare tümörünün farklı bölümlerine ulaşmada etkili olmasına rağmen araştırmacılar, insan vücudundaki tümörlere nüfuz edebileceğinden henüz emin değildir.
İlaç sentezlemede yeni arayışlar: MikroRNA baskılayıcıları
MikroRNA’lar, protein kodlamayan, ancak protein ekspresyonunun ayarlanmasına vesile olan küçük RNA’lardır. Mutlak kudret sahibi, hikmeti sonsuz Rabbimiz, bu RNA’ları, proteinlerle karmaşık yapılar teşkil eden minik RNA dizileri oluşturmada ve başka bir mRNA’yı, protein üretimine mani olacak şekilde yönlendirmede istihdam eder. MiRNA’lar birçok hücre yolundaki faaliyette rol oynar. Bir MiRNA, bir hücrede çok sayıda etkiye sebep olabilir.
Kanser vakalarında, kurallara uymayan mikroRNA ifadesi konusunda, önemli çalışmalar yapılmıştır. MikroRNA’lar; göç, istila, hücre çoğalması, anjiyojenez ve hücre ölümü gibi farklı mekanizmalar yoluyla tümör gelişimi ve metastazda rol oynar. MikroRNA’lar, şahsileştirilmiş kanser tedavisinde, potansiyel hedefler olarak görülmektedir. Farklı kanser türleri ve hastaları, kemoterapiye (kimyevi tedavi) farklı seviyelerde cevap vermekte veya direnç göstermektedir. Bu direnç, bir mikroRNA ifadesiyle bağlantılı olabilir. Kanser tedavisinde ilaç hassasiyetini artırmak için çalışmalar yapılmaktadır. Mesela, kemoterapide kullanılan bir mitotik önleyici olan paklitaksel, bilinen bütün mikroRNA’ları ihtiva eden kimyevi olarak sentezlenmiş önleyicilerle birlikte, küçük olmayan kanser hücreleri dizilerinde kullanılır. Böylelikle, hücrelerin canlılık ve hassasiyetini tadil edecek mikroRNA’lar ve mikroRNA önleyicilerinin tespit edilmesi düşünülmektedir.
İnsan olarak hastalanmamız kaçınılmazdır ve bazı hastalıklar için henüz tedavi imkânları mevcut değildir. Bu hastalıkların oluşumlarını anlamak ve tedaviler geliştirmek için araştırmacılar, farkı yaklaşımlar takip etmektedir. Yeni bileşiklerin, bilhassa küçük moleküllerin fonksiyonlarının anlaşılması ve tespiti, maddi manevi bütün şifaları veren Şafi’nin kapısını daha büyük bir edeple çalmamıza, gelecekte bu hastalıkları daha tesirli bir tarzda tedavi etmemize yardımcı olabilir.
Kaynaklar:
- Pieper ve ark. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical. Cell. 2010 Jul 9;142(1):39-51.
- Ou ve ark. TBK1 Directly Engages Akt/PKB Survival Signaling to Support Oncogenic Transformation. Molecular Cell. February 2011.
- Sadek ve ark. Cardiogenic small molecules that enhance myocardial repair by stem cells. PNAS. April 22, 2008 vol. 105 no. 16.
- White ve ark. Metastamirs: a stepping stone towards improved cancer management. Nature Reviews Clinical Oncology8, 75-84 (February 2011).
- Paclitaxel. Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Paclitaxel
- Schneiderve ark. Small-molecule activation of neuronal cell fate. Nature Chemical Biology, 15 June 2008.
- Researchers create molecule that nudges nerve stem cells to mature. http://www.utsouthwestern.edu/utsw/cda/dept353744/files/468005.html
- Small Molecule. http://en.wikipedia.org/wiki/Small-molecule
- Neuroscience. 2nd edition. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2001.)
- Pertsemlidis Lab. http://compbio.swmed.edu/