Endotelin Nedir?
Endotelin, çok güçlü kan damarı daraltıcıları olan peptit hormonlarıdır. Kan basıncını, kan hücresi üretimini ve hormon salımını kontrol ederek kalp ve kan damarlarında önemli rol oynamaktadırlar. Endotelinin 3 formu vardır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Endotelin-1 (ET-1): Kan damarı, beyaz kan ve beyin hücreleri tarafından üretilmektedir.
• Endotelin-2 (ET-2): Bağırsak hücreleri tarafından üretilmektedir.
• Endotelin-3 (ET-3): Akciğerlerde, bağırsaklarda ve beyinde üretilmektedir.
Fiziksel etkiler üretmek için endotelinler iki tip reseptöre bağlanmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Endotelin reseptörü A (ETA veya EDNRA)
• Endotelin reseptörü B (ETB veya EDNRB)
ET-1 kan akışını azaltmaktadır ve ETA reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla böbreklerdeki kan damarlarını daraltmaktadır. Aksine, ETB reseptörleri kan damarlarını genişletmektedir, böylece kan basıncını düşürmektedir. Ek olarak, etkili olabilmesi için endotelin aktif hale getirilmesi gerekmektedir. Bu aktivasyon 2 enzim tarafından gerçekleşmektedir ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Endotelin dönüştürücü enzim 1 (ECE1)
• Endotelin dönüştürücü enzim 2 ( ECE2 )
Ayrıca bu endotelin, reseptör ve iki peptidaz enzimi koleksiyonu endotelin sistemini oluşturmaktadır.
Hastalıklarda Endotelinler
Endotelin seviyeleri kardiyovasküler ve genel sağlığın bir göstergesidir. Herhangi bir belirti yoksa veya doktor kişiye endişelenmemesini söylerse, düşük veya yüksek seviyeler bir problemi göstermemektedir. Endotelin seviyeleri bazı hastalıklara neden olmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
1) Yüksek tansiyon: ET-1 hem insanlarda hem de hayvanlarda yüksek tansiyona neden olmaktadır. Endotelinler ETA reseptörlerine bağlandığında, kan damarlarının gerilmesine (daralmasına) neden olmaktadır. ETB reseptörlerine bağlandıklarında, bu kan damarlarını gevşetmektedir. Tuz, duyarlı hipertansiyonda (yüksek tansiyon) ve orta ila şiddetli hipertansiyonda artmış ET-1 seviyeleri görülmektedir. Bu olgularda endotelin reseptör blokerleri yüksek tansiyonu düşürmektedir. Artan ET-1 seviyelerinin de kan damarlarının genişlemesini (hipertrofisini) arttırmaktadır ve kan damarı duvarları kalınlaşarak yüksek tansiyona neden olmaktadır. Bir gözden geçirme araştırması, kan damarı tümörleri ve şiddetli hipertansiyonu olanların, tümörün çıkarılmasından sonra azalan ET-1 düzeylerine sahip olduğunu göstermiştir.
Pulmoner hipertansiyon: Endotelin-1, güçlü bir vazokonstriktör olduğu akciğerlerde yüksek miktarlarda bulunmaktadır. Pulmoner hipertansiyonu (akciğerlerde yüksek tansiyon) olan kişiler, akciğer arterlerinde ve kanda daha yüksek endotelin seviyelerine sahiptir. Hipoksiden ( düşük oksijen seviyeleri) pulmoner hipertansiyonu olan fareler, oksijen seviyeleri normale döndüğünde bile akciğerlerde yüksek tansiyona sahip olmaktadırlar. Bununla birlikte, yüksek ET-1 seviyelerine sahip genetik olarak değiştirilmiş farelerde bu etkiler daha da şiddetlidir, bu da endotelinin pulmoner hipertansiyon gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.
Preeklampsi: Endotelin sisteminin disfonksiyonu, preeklampsinin başlamasına ve gelişmesine katkıda bulunmaktadır. Preeklampsili hamile kadınlar, hastalığı olmayan hamile kadınlara kıyasla daha yüksek kan ET-1 seviyelerine sahiptir. Anormal olarak gelişirse, plasenta kan damarı oluşumunu önleyen sFlt-1 faktörleri gibi serbest bırakmaktadır. Ayrıca bu faktörler preeklampsiye yol açabilecek ET-1 üretimini arttırmaktadır.
2) Ağrı algısı: Endotelin-1 ağrı reseptörlerini (nosiseptörler) aktive etmektedir, beyindeki ve omurilikteki yüksek endotelin seviyeleri diğer ağrıya neden olan kimyasalların etkilerini arttırmaktadır. Bu etkiler ETA reseptörü yoluyla ortaya çıkmaktadır. Uyarıcı ETB reseptörleri, bu reseptörlerin nerede ve nasıl aktive edildiğine bağlı olarak ağrıyı artırmaktadır veya azaltmaktadır. Dişi sıçanlar üzerinde yapılan bir araştırma, ET-1’in hem ETA hem de ETB reseptörleri yoluyla ısıya bağlı ağrıyı arttırdığını göstermiştir. ET-1 orak hücre anemisi, kompleks bölgesel ağrı sendromu ve kanser gibi hastalıklarla ilişkili ağrıda rol oynamaktadır.
ETA reseptör blokerleri inflamasyonla ilişkili ağrıyı azaltmaktadır. ETB reseptörleri, ETA reseptörlerinin zıt etkilerine sahiptir; bu nedenle ETB reseptörlerini aktive etmek ağrı ve iltihabı azaltmaktadır. Sinir hasarı ile ilişkili ağrı geçici olarak ETA reseptör blokerleri ile hafifletmektedir, bu durumda ETA ve ETB reseptör blokerlerinin bir kombinasyonu tek başına ETA reseptör blokerlerinden daha az etkili olmaktadır. Ayrıca ETA reseptör blokerlerinin kanserle ilişkili ağrıyı hafiflettiği gösterilmiştir.
3) Enflamasyon: ET-1’in aşırı üretimi, kan damarlarında iltihaplanmaya yol açmaktadır. Enflamatuar sitokinler ET-1 üretimini arttırmaktadır. ET-1 daha sonra enflamatuar hücrelerdeki diğer enflamatuar sitokinlerin ( TNF-alfa ) miktarını arttırmaktadır. Bu, bu hücrelerin diğer beyaz kan hücreleri tarafından çevrelenmesini ve yutulmasını uyarmaktadır, böylece enflamatuar süreci artırmaktadır. Fareler üzerinde yapılan bir araştırma, ET-1 üretiminin inflamatuar cilt hastalıklarında da rol oynadığını bulmuştur. Kronik ve daha ciddi cilt hastalıklarında daha yüksek ET-1 seviyeleri bulunmuştur. ET-1, cilt iltihaplanmasını arttıran spesifik bağışıklık hücreleri dendritik ve T hücreleri arasındaki etkileşimi değiştirmektedir.
4) Kalp hastalığı: Ateroskleroz: Fazla ET-1, kan damarı işlev bozukluğuna ve aterosklerozise yol açabilecek iltihaplanmaya neden olmaktadır. Bir gözden geçirme, aterosklerozlu hastalarda ET-1 düzeylerinin arttığını göstermiştir. Ayrıca inflamatuar hücreler arterlerin sertleşmesine katkıda bulunabilecek ETA ve ETB reseptörlerinin üretimini ve varlığını da değiştirmektedir. Aterosklerozlu 35 hasta üzerinde yapılan bir çalışma, ETA reseptör blokeriyle tedavinin arterlerde plak birikimini yavaşlattığını göstermiştir.
Kalp yetmezliği: Aşırı endotelin seviyeleri kan akışına karşı direnci arttırmaktadır, kan damarlarının yapısını değiştirmektedir ve hepsi de kalp yetmezliğinin yaygın semptomları olan iltihaplanmaya neden olmaktadır. ETA reseptör blokerleri ile tedavi, sol taraflı kalp yetmezliği olan hastalarda sol ventrikülün işlevini arttırmaktadır. ET-1, kalp kası hücrelerinin hayatta kalmasını artırmaktadır. Bununla birlikte, artan düzeylerde, kalbin büyüklüğü çok büyüyebilmektedir ve buna hipertrofi denmektedir.
5) Akciğer hastalıkları: Endotelinler-1, 2 ve 3, ET-1’in en güçlüsü olan hava yollarının daralmasına katılmaktadırlar. Bu, ETB reseptörü ile etkileşim ile kontrol edilmektedir. ET-1, solunum yollarını daraltarak ve akciğerlerdeki iltihaplanmayı artırarak astımda rol oynamaktadır. Ayrıca bu iltihaplanma ET-1 seviyelerinde daha fazla artışa yol açarak sorunu daha da kötüleştirmektedir. Hem çocuklar hem de astımı olan yetişkinler, ET-1 düzeylerinde anlamlı düzeyde yükselme göstermektedir. Akciğerlerde endotelin sisteminin uzun süreli aşırı üretimi ve aktivasyonu da pulmoner fibroz yani akciğer dokusunun skarlanması ve inflamasyonun gelişmesinde rol oynamaktadır. ET-1 ve reseptörleri pulmoner tümörlerde ve Endotelin dönüştürücü enzim pulmoner tümörlerde de bulunmaktadır. Endotelin-1, anjiyogenez yani yeni kan damarlarının üretimi ile tümör büyümesinde ve hayatta kalmasında rol oynamaktadır.
6) Kronik böbrek hastalığı: ETA reseptörlerini aktive ederek aşırı endotelin hücre hasarına, idrarda fazla proteine, iltihaba ve doku birikmesine bu nedenlerden dolayı kronik böbrek hastalığına neden olmaktadır. Kronik böbrek hastalığında, glomerüllerde (böbreklerin filtre üniteleri) endotelin seviyeleri artmaktadır, bu da böbrek hücrelerinde ve uzun süreli inflamasyonda hasara neden olmaktadır. Ayrıca ET-1 hücrelerin çoğalmasına, birikmesine, böbreğin bloke edilmesine ve işlevinin bozulmasına neden olarak böbrek hastalığına sebep olmaktadır. Endotelin sistemi polikistik böbrek hastalığında da aktive etmektedir.
7) Bulaşıcı hastalıklar: Endotelin sepsis ve septik şok gelişiminde rol oynamaktadır. Bu hastalıkta kan damarlarına verilen hasar endotelin seviyelerinin artmasına neden olmaktadır. Bu da hem çocuklarda hem de yetişkinlerde böbrek ve kalp fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir ve ayrıca endotelin pnömoninin ilerlemesine de sebep olmaktadır. ET-1 üretimi, azalmış oksijen akışı ve akciğer enfeksiyonu ile akciğerlerde uyarılmaktadır. 281 pnömoni hastası üzerinde yapılan bir çalışma, ET-1 prekürsör peptitlerinde bir artış olduğu bulunmuştur, bu da ET-1 seviyelerinin hastalık şiddeti ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Artan ET-1 seviyeleri, bakteriyel menenjit, sıtma ve HIV ensefaliti gibi beyin enfeksiyonlarının gelişiminde de rol oynamaktadır. ET-1’in aşırı üretimi, kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin artması ve beyin hücrelerinin (astrositler) aktivasyonu ile bağlantılıdır.
8) Diyabet: Kan damarlarını daraltarak ve dokulara oksijen akışını azaltarak ET-1, glikoz kullanımında azalmaya neden olmaktadır, bu nedenle tip 2 diyabet gelişimine katkıda bulunmaktadır. Tip 2 diyabette, ET-1 ve ETA reseptörlerinin aktivitesi artmaktadır. ETA reseptör blokerleri ile tedavi, diyabetli hastalarda problemli kan damarı daralmasını düzeltmektedir.
İnsülin direnci: Yapılan bir çalışma, artan ET-1 üretiminin obezite ve diyabetli hastalarda insülin direncine katkıda bulunduğunu göstermiştir. Endotelin reseptörlerini bloke etmek bacaklarda insülinle uyarılan kan akışının artmasına ve ayrıca kasların glikoz emiliminin artmasına neden olmuştur.
9) Kanser büyümesi: ET-1 hücre bölünmesini (mitoz) desteklemektedir ve kansere neden olan genleri aktive etmektedir. Ayrıca ET-1 kanser hücrelerinde yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır, akciğer, meme, prostat ve kolon kanseri dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerinin gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir hormondur.
Endotelin ekseni, yumurtalık kanserinin ilerlemesinde önemli bir rol oynamaktadır. ETA reseptörlerinin aktivasyonu tümör hücresi büyümesinde, anjiyogenezde artışa yol açmaktadır, kanseri daha invaziv ve tehlikeli hale getiren tümör hücresi ölümünü (apoptoz) azaltmaktadır. 5 insan üzerinde yapılan bir çalışma, ETB reseptör bloker olan BQ788’in melanom (cilt kanseri) hücrelerinin hayatta kalmasını azalttığını göstermiştir. Ön araştırmanın gözden geçirilmesi, ETA reseptör blokerinin prostat kanserinin tedavisinde etkili olabileceğini göstermiştir. Endotelin-1 ve reseptörleri kanserli meme dokusunda normal meme dokusuna kıyasla artmıştır. Ayrıca malign dokuda benigndan daha yüksek miktarlarda bulunmaktadır. Bu, ET-1’in meme kanserinin ilerlemesine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Endotelin dönüştürücü enzimin (ECE) aşırı üretimi de meme kanserinde rol oynamaktadır. ECE seviyeleri yüksek olan tümörleri olan hastalarda tümör nüksü ve metastazı daha yüksektir. Tümörleri ECE düzeyleri düşük olanlarda sağ kalım şansı daha yüksek olmaktadır. ECE inhibitörleri ile tedavi edildiğinde ET-1 önemli ölçüde azalmaktadır ve meme tümörlerinin yayılma olasılığı azaldığı tespit edilmiştir. Endotelin-1’in aşırı üretiminin, vasküler endotelyal büyüme faktörü ( VEGF ) seviyelerini artırarak meme kanserinde kan damarı büyümesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir.
10) Beyin hasarı: Endotelin seviyeleri ve ETA reseptörleri beyin hasarından sonra artmaktadır. Bu, beyne kan akışında azalmaya neden olurken tam iyileşme şansını azaltmaktadır. Bu etki, beyin ve omurilik sıvısında yüksek ET-1 seviyeleri gösteren travmatik beyin yaralanması olan çocuklarda da görülmüştür. ET-1, kan damarlarını daraltarak beyine düşük kan akışına yol açmaktadır ve bu, yaralanmadan sonra en az 5 gün sürmektedir.
11) Sistemik skleroz: Sistemik sklerozlu hastaların kan, cilt ve bağ dokusu hücrelerinde artan ET-1 seviyeleri görülmüştür. Bu, bozuklukla ilişkili doku ve kollajen (fibrozis) birikmesine neden olmaktadır. Ayrıca ET-1 Akt sinyali yoluyla cilt hücrelerinde fazla doku oluşumuna ve birikmesine yol açmaktadır, bu da hücrenin hayatta kalmasını ve büyümesini desteklemektedir. ETA ve ETB reseptörlerini bloke eden hipertansiyon tedavisi olan Bosentan, ET-1’in neden olduğu aşırı doku üretimini tersine çevirmektedir.
12) Periodontal hastalıklar: Endotelin ayrıca periodontal hastalıkta da rol oynamaktadır. Ağızdaki birçok farklı hücre ET-1 üretmektedir ve seviyeleri, ağızdaki bakteriler veya diş eti dokusunda iltihaplanma nedeniyle periodontal hastalıkta önemli ölçüde artmaktadır.
13) Orak hücre hastalığı: Bir gözden geçirme, orak hücre hastalığına kan ve idrarda yüksek seviyelerde ET-1 eşlik ettiğini göstermiştir. Endotelin reseptörlerini bloke ederek buna karşı koymak böbrek hasarını ve idrar semptomlarını önlemektedir, fiziksel ağrıyı azaltmış ve hastalıkla ilişkili akciğer hasarını önlemiştir.
Cinsiyet Farklılıklarında Endotelin Sistemi İşleyişi
Erkekler daha yüksek endotelin seviyelerine sahiptir ve erkeklerde daha güçlü vazokonstriktif etkileri bulunmaktadır. Bu, erkeklerin neden kadınlardan daha ciddi kan basıncı problemleri geliştirme olasılığını ve bunları neden daha erken yaşta yakaladıklarını açıklamaktadır. Erkeklerde endotelinin ET-1 ve ETA reseptörlerini aktive etme olasılığı daha yüksektir, oysa kadınlarda ETB reseptör aktivasyonunu daha güçlü etkilemektedir. ETB aktivasyonu, yüksek tansiyon gelişme şansını azaltarak hipertansiyonun neden erkekleri daha sık etkilediğini açıklamaktadır. Kadın cinsiyet hormonları daha düşük ET-1 seviyelerine katkıda bulunmaktadır. Erkek cinsiyet hormonlarının artan seviyeleri daha yüksek ET-1 seviyeleri ile ilişkilidir.
Kaynakça:
ahajournals.org
frontiersin.org
insight.jci.org
onlinejacc.org
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu