Bilim adamları akut miyeloid lösemide kemoterapi direncini yenmenin yeni bir yolunu ortaya çıkardılar. Laboratuardaki bulgular kliniğe uygulanırsa, nadir görülen kan kanseri olan kişiler için hayatta kalma olasılıklarını büyük ölçüde artırabilir.
Her ikisi de Kanada’da Ottawa Hastanesi ve Ottawa Üniversitesi’nden araştırmacılar, MTF2 olarak adlandırılan bir proteinin eksikliğinin, akut miyeloid lösemi (AML) hücrelerindeki gen ekspresyonunu kemoterapiye direnç geliştirecek şekilde değiştirmeye yardımcı olduğunu gördüler.
Bilim adamlarının bulduğu MTF2 eksikliği olan AML hücreleri, MDM2 olarak adlandırılan bir kanseri destekleyici geni buldular. Tümör baskılayıcı protein p53’ü bloke eder ve kemoterapi hücrelere zarar verdiğinde hücre ölümüne yol açan hücre döngüsü sürecini bozar.
Daha sonra MDM2’nin bir fare modelinde kemorezan AML’de bloke edilmesinin etkisini test ettiler. Kemoterapinin yanı sıra tedaviyi alan tüm fareler hayatta kaldı ve “tam remisyon” gösterdi.
Araştırmaya ilişkin bir rapor – ilgili gen ekspresyon mekanizmalarının ayrıntılı bir açıklamasıyla birlikte – şimdi Cancer Discovery dergisinde yer alan özellikler.
Araştırmacılar “Eğer bu bulgular üzerine çalışılırsa klinik çalışmalarda tutun, bugün hastalıklarından neredeyse tamamen ölecek insanlar için yeni bir tedaviye sahip olabiliriz.” dediler.
AML ve kemoresistans
AML, vücudun yeni kan hücreleri oluşturduğu kemik iliğiyle başlayan bir kan kanseridir. Kanser çok geçmeden kan dolaşımına yayılır. Bazı durumlarda, karaciğer, dalak, lenf sistemi, testisler, beyin ve omurilik gibi vücudun diğer bölgelerine de yayılabilir.
Nadir olsa da, yetişkinlerde AML en sık görülen kan kanseridir. Genellikle 45 yaşından sonra görülür, ancak çocuklar da dahil olmak üzere gençleri de etkileyebilir. Amerika Birleşik Devletleri’nde kişinin yaşamı boyunca AML geliştirme riski ortalama yüzde 0,5 olarak belirtilmiştir.
Amerikan Kanser Derneği’ne (ACS) göre, 2018’de ABD’de yaklaşık 19.520 yeni AML vakası ve yaklaşık 10.670 hastalığa kadar ölüm olacaktır.
Kemoterapiye karşı direncin aşılması AML’nin tedavisinde önemli bir sorundur. Hastalıktan ölen çoğu insan, kemoterapi nedeniyle yenik düşer. İnsanların yaklaşık üçte biri hiç cevap vermezken, ilk önce yüzde 40-50’si karşılık verebilir, ancak daha sonra kanserleri geri döner.
Önceki çalışmalarda, Prof. Stanford ve ekibi, MTF2’nin kan yapmak için önemli olduğunu keşfetmişti. Bu yeni araştırmayı, proteinin kanserdeki rolünü araştırmak için kurdular.
MTF2, kanser destekleyici geni engellemeye yardımcı olur
AML’li insanlardan alınan örnekleri kullanarak, ekip, kemoterapiden 5 yıl sonra hala hayatta kalma şansının, AML hücrelerinde “normal MTF2 aktivitesi” olanlarda, düşük aktivitesi olanlara kıyasla üç kat daha yüksek olduğunu keşfetti.
İlk olarak, AML’li kişilerin deneysel tedavilerden en çok yarar sağlayabileceklerini belirlemek için MTF2’yi bir biyobelirteç olarak kullanmayı düşündüler.
“Ama sonra,” Prof. Stanford, “MTF2’nin ne yaptığını anlayabilirsek, belki de bu bilgiyi yeni bir tedavi geliştirmek için kullanabiliriz diye düşündük” diye açıklıyor.
Daha sonra MTF2’nin aktivitelerini daha derinden incelediler ve proteinin, kanser etiketleyici gen MDM2’nin yakınında kimyasal etiketlerin yerleştirilmesini sağlayarak gen ekspresyonunu değiştirdiğini ortaya çıkardılar. Etiketler genin ifadesini azaltır.
Ekip, normal MTF2 aktivitesine sahip AML hücrelerini kemoterapiye maruz bıraktığında, hasarlı hücrelerin normal kaderini yaşadılar: apoptoz adı verilen bir programlanmış hücre ölümü. Bunun nedeni, MTF2’nin varlığının MDM2’yi engelleyen kimyasal etiketi etkinleştirmesiydi.
Bununla birlikte, düşük MTF2 aktivitesine sahip AML hücreleri, MDM2’ye yakın bir yere etiket yerleştirme ve ifadesini azaltma olanağına sahip değildi. Bu nedenle, ekip, hücre ölüm yoluna girmemiş ve ekip onları yüksek miktarda kemoterapiye maruz kaldığında bile yaşamaya ve bölünmeye devam etmiştir.
Kemoterapi ile MDM2 blokerleri
Araştırmacılar daha sonra, AML’nin fare modellerinde MDM2’yi engelleyen ilaçları test ettiler. İnsanlardan kemoresistant AML hücreleri kullanarak modelleri tasarladılar.
Hem MDM2 blokerleri hem de kemoterapi alan tüm fareler 4 aylık bir çalışmayı geride bıraktı.
Ottawa Hastanesinde kıdemli araştırmacı olan Dr. Caryn Y. Ito, hayvan çalışmalarından elde edilen preklinik veriler çok iyi olduğunu söylüyor.
Deneme için doğru ilaçları bulmak ve deneysel tedaviye cevap verme olasılığı en yüksek olan hastaları tanımlamak için bir test geliştirmek gibi yapılması gereken çok iş vardır.
“Yakında kliniğe aktarılacağını umduğumuz bulgularla tamamen şaşırdık”.
MedicalNewsToday, Acute myeloid leukemia: New treatment overcomes chemo resistance, 2018
Referans
http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-0841