Penn, Duchenne Musküler Distrofisi İçin Gen Terapisini Geliştirdi, Kas Fonksiyonunu Güvenle Koruyor
Geliştirilmekte olan bir gen terapisi Penn Medicine Penn Medicine araştırmacılarından bir tür araştırmaya göre, Duchenne kas distrofisini (DMD) başarılı ve güvenli bir şekilde tedavi etmek için, hem küçük hem de büyük hayvan modellerinde nadir görülen genetik hastalık ile ilişkili ciddi kas bozulmalarını durdurdu. İnternette yayınlanan bulgular Doğa Tıbbı, alanı, diğer terapötik yaklaşımları engellediği bilinen bağışıklık tepkilerini tetiklemeden bir "ikame" proteini kullanan güvenli ve etkili bir gen terapisine daha yakın bir yere koyar.
Çoğunlukla erkek çocuklarında bulunan DMD, cinsiyete bağlı bir gende, distrofin olarak bilinen bir kas geliştirici proteinin üretimini durduran mutasyonlardan kaynaklanır. Onsuz, kaslar gittikçe bozuluyor ve çok küçük yaşlarda başlıyor ve sadece oradan kötüleşiyor. Hastaların çoğu, 12 yaşına kadar yürüyemez ve 30 yaşlarına geldiklerinde kalp veya solunum yetmezliğinden ölemezler, ancak solunum görevlilerinin daha uzun yaşamalarına yardımcı olmuşlardır.
Değiştirilmiş gen terapisi yaklaşımları ile, multidisipliner bir ekipten Pennsylvania Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesi adeno-ilişkili virüs (AAV) vektörleri, kasları sağlam tutmak için küçük ve büyük hayvan DMD modellerinde distrofin için bir "ikame" protein sunmak üzere vektörler. Utrophin adı verilen doğal olarak oluşan bir proteine dayanan sentetik sübstitüsyonun, farelerde ve doğal olarak oluşan DMD benzeri mutasyonlara sahip köpeklerde kas bulunan, bulunan büyük distrofin silmelerini yakından yansıtan büyük bir silme içeren koruduğu için etkili ve güvenli bir alternatif olduğu kanıtlandı. insanlarda.
“İlk defa, dikkatlice oluşturulmuş bir distrofinle ilişkili proteinin versiyonunun en bilgilendirici hayvan modellerinde kas parçalanmasını nasıl güvenli bir şekilde önleyebileceğini ve zaman içinde işlevini nasıl koruyabildiğini gösterdik. Bu keşif, gen terapisi ve kas distrofisi için güvenli ve etkili tedaviler için nasıl çalıştığımız konusunda önemli çıkarımlar içeriyor ”dedi. Hansell H. Stedman, MD, Doçentlik profesörü. “Bu sonuçlarla, bunu insan klinik deneylerine taşımak için güçlü bir gerekçemiz var.”
Gen terapisi ve diğer tekniklerle distrofin seviyelerinin restorasyonu, bağışıklık sisteminin yabancı olarak kabul ettiği ilavelere olumsuz tepki vermesi nedeniyle incelenmiştir. DMD hastalarında bu proteinin hiçbiri yoktur, bu nedenle vücutları iyi niyetli doğrudan ikame proteinlerine saldırabilir çünkü yabancı olarak görülürler. Bununla birlikte, distrofinin uzak kuzeni utrofinin vücudun diğer yerlerinde ifade edilmesinden dolayı, bağışıklık sisteminin bunu bir tehdit olarak görmeyeceği düşünülüyordu.
Penn ekibi bunun titiz, randomize fare ve köpek çalışmalarında doğru olduğunu gösterdi. Yeni doğmuş farelere AAV vektörü ile bir tekli sentetik utrofin tedavisi verilmesi, proteinin vücutta dağılım gösterdiğini, toksisite belirtileri göstermediğini ve tedavi edilmeyen farelere kıyasla, tüm DMD işaretlerinin tamamen baskılandığını gösterdi. Fareler ayrıca, bu süre zarfında iskelet ve kalp kaslarında utrofin ekspresyonunu sürdürdü ve farelerdeki fiziksel testler, sürekli kas fonksiyonunu destekledi.
Ekip ayrıca rastgele bir çalışmada dört ila yedi günlük köpeklere uygulayarak utrophin'i araştırdı. Bir dozun alınmasından altı hafta sonra, araştırmacılar, insan distrofinini alan köpeklerde uyarılmış "otomatik" bağışıklık olduğunu öne sürerek, daha önce bildirilen kilo kaybı ve vücut çapında enflamasyona kıyasla, sağlam bir utrofin ifadesi ve ağırlıkta dört kat bir artış gözlemledi. Penn grubu ayrıca tedavi edilen köpeklerde önemli ölçüde azalmış bir kas hasarı seviyesini gözlemledi.
Belki de en önemli köpek araştırmasında araştırmacılar, utrophin ile tedavi edilen uzuvları distrofin ile tedavi edilen uzuvlarla karşılaştırmış ve dört hafta sonra, belirgin farklılıklar gözlemlemiştir. Kas biyopsilerinde utrofin sürekli ekspresyonu ve devam eden kas hasarının baskılandığı, ancak diğer uzuvda ölen hücrelerde sadece seyrek miktarda distrofin saptandı. Bağışıklık tepkileri de uzuvlar arasında büyük ölçüde değişmiştir.
Stedman, “Mikroskop altında, el bombası distrofinle bacaklarda patlamış gibi görünüyordu” dedi. “Deneyler, distrofine bağışıklık tepkisinin utrofine göre 100 ila 1000 kat daha güçlü olduğunu gösterdi.”
Tedavi edilen köpekler ayrıca çene kapama (ısırma) kaslarında neredeyse tamamen kas dejenerasyonu ve rejenerasyonu önledi. Bu kaslar, aşırı güçlerinden dolayı, tedavi edilmemiş distrofik köpeklerde ilk kötüleşenler arasındadır.
Bu, utrophin’in etkinliğini ve immünojenik olmayan tepkisini gösteren ilk büyük hayvan araştırmasıdır. Araştırmacılar, birlikte ele alındıklarında, bu bulguların, alanı Duchenne kas distrofisi için potansiyel bir tedaviye giden yol olarak fonksiyonel olarak optimize edilmiş, güvenli bir utrophin-tabanlı gen terapisi yaklaşımının kullanımına doğru yeniden odaklayabileceğini söyledi.
Penn’in sentetik versiyonunu oluşturmak için, bir araştırma ekibi ilk önce, distrofin kökenini ve nasıl bir araya getirildiğini, Dünya tarihinin en eski bölümlerinde genetik olayları geriye bakıp yeniden kurgulamak için evrimsel biyolojiye yöneldi. Devam eden çalışmalar, gelecekteki gelişimi bildirmek için proteinin yapısını, çubuk yapısının gücünü ve diğer önemli özelliklerin yanı sıra delesyonları hakkında daha fazla bilgi verecektir.
Stedman, “Bu yaklaşımdan çok fazla bilgi edindik” dedi. “Klinik gelişim sırasında yapmayı umduğumuz şeylerden biri,“ nanotrofin ”in mümkün olan en güçlü sürümleri olan daha iyi terapiler yapmak için bu kavrayıştan yararlanmak.”
Kaynak: Pensilvanya Üniversitesi
<! –
->