İnsanlar binlerce yıldır ağrı ve ağrıyı hafifletmenin yollarını bulmak için açıklamalar aramıştır. Günümüzde ağrı duyusunun arkasında yatan mekanizmalar daha iyi anlaşılmış olmasına rağmen, bu olgu bizi hâlâ şaşırtıyor ve daha iyi tedavi arayışları da sürüyor.
~ MÖ 6000 – yaprak kabartması: Peru Nanchoc Vadisi insanları, bilinen en eski kokain kullanıcılarıdır. Arkeolojik kanıtlar, onların Güney Amerika bölgelerinde geleneksel bir ağrı kesici olarak kullanılan koka yaprağını, içindeki uyuşturucu maddenin salımını hızlandırmak için kireçle (kalsiyum oksit) birlikte çiğnediklerini desteklemektedir.
~ MÖ 2250 – ilk kurtçuklar: Bir Babil tableti, diş çürüğüne neden olduğu düşünülen “diş kurtçuğu” oyuğu ağrısı için, toz haline getirilmiş banotu tohumları ve damla sakızıyla deliği tıkama tedavisi önerir. Bu, ağrıyı kesmek için bilinen en eski yazılı reçetedir.
~ MÖ 2000: Mezopotamyalılar ve Mısırlılar, yanma ve saplanma gibi farklı ağrı tiplerini tanırdı. Aşikâr bir hasar yoksa, ağrı şeytanlara, hayaletlere ve Tanrılara atfedilirdi. Mezopotamyalılar bu saldırının bedene dokunarak ya da vurarak yapıldığını düşünürdü; Mısırlılar ise, ruhların vücuda burun delikleri ya da kulaklar yoluyla girdiğini söylerlerdi. Hekimler bazen ağrıyı gidermek için afyon ya da banotu zehirli bitkisini kullanırlardı; ama tedavi esas olarak büyü ve dualara dayanırdı.
~ MÖ 410: Yunanlı hekim Hipokrates ve takipçileri, ağrının doğaüstü nedenlerini reddettiler ve bir hastalığın belirtisi olduğunu ileri sürdüler. Hipokratik tıp, ağrının, hastada yolunda gitmeyen şeyler için bir ipucu olarak yararlı olduğunu düşündü. Hipokratik Külliyat olarak bilinen metinler arasında, tanı sanatına ilişkin talimatlar verilir. Hekimlerin hastalara soracağı soruların başında, “Ağrınız var mı?” ve “Neresi ağrıyor?” en yaygınlarıdır.
MS 47 – parlak bir kıvılcım: Romalı hekim Scribonius Largus, baş ağrısı ve gut hastalığı için elektroterapi reçetesi yazıyordu. Tıbbi metni olan Compositiones’de, ayakların altına ya da kaşların üstüne elektrik balığı (Torpedo marmorata) yerleştirilmesini salık verir; “hastanın duyuları hissizleşene kadar” elektriğini boşaltmasına izin verilmelidir.
1664: Fransız filozof René Descartes, başlangıç noktasından beyne kadar belirli ağrı patikalarının olduğunu ileri sürmüştür; ki bu anlayış 300 yıl geçerli olacaktı. İnsanın Bilimsel İncelemesi (Treatise of Man) adlı yapıtının içinde bunun mekanizmasını resimle açıklamıştır: Ayağının hemen yanında alev bulunan bir çocuk, ruhunun bulunduğu beynine ve omiriliğine uzanan bir sinir boyunca hızla giden ateş parçacıkları tarafından zarar görmektedir. Ruh, ağrı algısını sinyallere dönüştürür; bacağa sinirler boyunca izlenen yolun “hayvan canlarını” salarak, bunu taşımasını ister. Kitap, Descartes’ın ölümünden sonra yayımlanmıştır; böylelikle Descartes, ağrının Tanrının bir armağanı olduğunu öğreten Kilise’nin gazabından kaçınabilmiştir.
1798: İngiliz kimyager Humphry Davy, azotoksit solumanın etkilerini test etti. Onu, kıkır kıkır güldürmüş ve başını döndürmüştü; ama aynı zamanda etini yarmış olan 20 yaş dişinin verdiği acıyı hafifletmişti. Davy, “Ağrı her zaman ilk dört ya da beş solumadan sonra azalır” demektedir. Daha sonra Davy, nitröz oksit (gülme gazı) ve oksijen karışımının hayvanlarda nasıl tersinebilir bir bilinç yitimi ürettiğini rapor etmiştir. O bu gazın, “cerrahi operasyonlar sırasında avantajlı olarak kullanılabileceğini” ileri sürer, ancak gazla anestezi fikri , 1840’lara kadar güçsüz kalmıştır.
1805: Alman eczacı Friedrich Sertürner, afyonun aktif bileşenlerinden olan morfini izole etti. Afyon çiçeğinin olgunlaşmamış tohum kapsüllerinden akıtılan sütlü sakız, tarihöncesi çağlardan bu yana ağrıyı dindirmek için kullanılmıştır; ancak afyon tentürü benzeri, geliştirilmiş hazır ilaçlara rağmen, bitkisel ürünlerin değişken gücü, onların etkilerini tahmin edilemez yapmıştır. Morfinin afyondan daha güvenilir ve on kat güçlü olduğunu kanıtlaması, onu ağrı kesicilerin dayanak noktası yapmıştır.
1864: Amerikan İç Savaşı sırasında, Silas Weir Mitchell ve iki cerrah arkadaşı, hasarlı sinirlerden kaynaklanan kronik ağrının çok şiddetli bir biçimini saptadılar. Mitchell bu durumu kozalji olarak adlandırmıştı; şimdi kompleks bölgesel ağrı sendromu denilmektedir. Küçük yaralanmalar bile, askerlerin kırmızı sıcak törpülerle derilerinin törpülenmesine benzettikleri, dayanılmaz yakıcı ağrılara yol açıyordu. Ufak dokunuşlara çok duyarlı hale geliyorlardı; hava ve ısıya maruz kalmak, hatta bir gazetenin hışırtı sesi bile ağrılarını arttırıyordu. Bazıları onlarca yıl sonra bile hâlâ ıstırap çekiyordu.
1898 – Çileli deneme: Alman cerrah August Bier spinal anestezinin etkinliğini kanıtladı. Bel poksiyonu (iğne yoluyla vücudun boşluklarına sıvı aktarımı ya da çekimi) yoluyla, asistanına kokain verdi; sonra asistanının bacaklarına çekiçle vurdu, yaktı; son işlem olarak testislerini ezdi ve büktü. Asistan, anestezinin etkisi geçene dek hiçbir şey hissetmedi.
1899 – Isırarak sıyırmak: Alman şirketi Bayer, aspirini yarattı. İlacın kökeninde, ağrı ve sızıların yüzyıllık çaresi söğüt kabuğu vardı. Söğüt ağacının kabuğunun tozunun içerdiği analjezik (ağrı kesici etkili) madde salisini, Bayer, daha az toksik olan asetilsalisilik asidi elde etmek için düzenledi. Aspirin şimdilerde dünyanın en yaygın kullanılan ilaçlarından biridir.
1906 – Alarm sistemi: İngiliz nörofizyolog Charles Sherrington, nosiseptörlerin varlığını ortaya attı; nosiseptörler, aşırı sıcaklık gibi potansiyel zararlı uyaranları algılayan özelleşmiş sinirlerdir. Uyaranın yoğunluğu yaralanmaya neden olacak kadar çok ise, sinirler beyne ağrı sinyali gönderir.
1936 – Sağ enjeksiyon (ç.n. “jab” kelimesinin hem enjeksiyon, hem yumruk anlamlarına gelmesinden yola çıkarak, “sağ yumruk” göndermesi yapılıyor): Anestezi uzmanı Emery Rovenstine, sinirleri bloke etmek için yeni metotlara öncülük ettiği ilk ağrı kliniğini, New York Bellevue Hastanesi’ni kurdu. Anjin, nevralji, siyatik ve bazı kanserlerin ağrılarını hafifletmek için sinirlerin içine anestezikler enjekte etti.
1965: Psikolog Ronald Melzack ve nörobilimci Patrick Wall, ağrı kontrol kapısı teorisini ortaya attılar. Omuriliğin bir “kapı” mekanizmasına sahip olduğunu savlıyorlardı: Kaynağından, diğer sinirlerden ve beyinden gelen mesajlar birleştirilerek, bu ağrı mesajının beyne ulaşmasına izin vermek üzere kapının açılıp açılmayacağı ya da önlemek için kapanıp kapanmayacağı belirleniyordu. Ağrı algısının, fizyolojik ve ruh hali gibi psikolojik faktörlerin bir bileşimi tarafından etkilendiğini de savlıyorlardı. Önerdikleri mekanizmanın detaylarının kusurlu olduğu daha sonra ispatlanmasına rağmen, teorileri alanda devrim yaratmıştır.
1973: Amerikalı araştırmacılar, beyinde morfinin etkisini göstermesine aracılık eden bir reseptör keşfetti. Bu keşif, uyuşturucu ilaçların, vücut tarafından üretilen doğal ağrı kesicileri taklit ederek çalıştıklarını ima etmektedir. İki yıl sonra, İngiliz biyologlar endorfin ya da endojen grubu opiodleri olan enkefalinleri keşfettiler. Endorfin, ağrıyı yönetmek için vücudun doğal mekanizmasının bir parçası olarak oluşturulur; ağrının algılanmasını azaltarak analjezi (ağrıyı kesme) sağlar.
1991: Beyin görüntüleme teknikleri, ağrının beynin çeşitli alanlarında paralel olarak işlendiğini ortaya çıkarmıştır. Pozitron emisyon tomogrofisi ve fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme, ağrı algısının beklenti, deneyim ve duygular tarafından nasıl etkilendiğini olduğu kadar, bu olgunun daha derin bir kavrayışını da sağlamıştır. Bazıları, bu tekniklerin ağrıyı nesnel olarak ölçmeyi ve fiziksel ve duygusal ağrıları ayırt edebilmeyi mümkün kıldığını düşünmektedir. Görüntüleme, kronik ağrı için yeni ilaçların araştırılmasına yardımcı olabilir.
2004 – Beyin göçü: Kronik sırt ağrısı olan insanların, beyin dokularının yüzde 11 kadarını kaybettikleri gösterilmiştir (A.V. Apkarian ve diğerleri, J. Neurosci 24, 10.410-10.415; 2004). Daha sonraki çalışmalar, örneğin geçmeyen baş ağrıları ve huzursuz bağırsak sendromu gibi kronik ağrıların diğer nedenlerinin, aynı zamanda gri maddenin büzüşmesine yol açtığını bulmuştur.
2014 – Geleceğe dönüş: Çin’de yüzlerce yıldır sırt ağrısının tedavisinde kullanılan Corydalis yanhusuo otunun içinde bir analjezik keşfedildi. Bileşik, dehidrokoribulbin, dopamin reseptörlerine bağlanır ve opiat ilaçlardan daha çok uzun vadeli rahatlama sunar.
2015: Araştırmacılar, erkek ve dişi farelerin ağrı süreçlerinde temel bir farklılık buldular; bu erkek ve kadınların ağrıyı neden daha farklı hissettiklerini açıklamaya yardım edebilir (R. E. Sorge et al. Nature Neurosci. 18, 1081–1083; 2015). Kadınlar, ağrıya karşı erkeklere göre daha duyarlıdır; kronik ağrıya sahip olmaları daha muhtemeldir ve bazı ağrı kesicilere farklı yanıt verirler. Geçmiş çalışmalar, ağrı algısında mikrogliya bağışıklık hücrelerinin anahtar bir rol oynadığını göstermiştir; ancak şimdilerde, bunun yalnızca erkerlerde doğru olduğu bulunmuştur. Dişi farelerde T hücreleri aynı fonksiyon için işlevlidir.