Virüslerin Bağışıklık Sisteminden Nasıl Kaçtığını Analiz Etme
Bu hesaplama sistemini kullanarak, araştırmacılar daha iyi aşı hedefleri oluşturabilecek viral protein dizilerini belirleyebilirler.
Grip ve HIV dahil bazı virüslere karşı etkili aşılar üretmenin bu kadar zor olmasının bir nedeni, bu virüslerin çok hızlı bir şekilde mutasyona uğramasıdır. Bu, belirli bir aşının ürettiği antikorlardan “viral kaçış” olarak bilinen bir süreçle kaçmalarına olanak tanır.
MIT araştırmacıları, başlangıçta dili analiz etmek için geliştirilen modellere dayanarak, viral kaçışını sayısal olarak modellemek için yeni bir yol tasarladılar. Model, viral yüzey proteinlerinin hangi bölümlerinin viral kaçışa imkan verecek şekilde mutasyona uğrama olasılığının daha yüksek olduğunu tahmin edebilir ve ayrıca mutasyona uğrama olasılığı daha düşük olan bölümleri belirleyerek onları yeni aşılar için iyi hedefler haline getirebilir.
Simons Matematik Profesörü ve MIT Bilgisayar Bilimi ve Yapay Zeka Laboratuvarı Hesaplama ve Biyoloji grubu başkanı Bonnie Berger, “Viral kaçış büyük bir sorun” diyor. “İnfluenzanın yüzey proteininden viral kaçış ve HIV’in zarf yüzey proteini, hem evrensel bir grip aşısına sahip olmamızdan hem de HIV için bir aşımızdan büyük ölçüde sorumludur ve bunların her ikisi de yüz binlerce kişiye neden olur. Yılda ölüm sayısı. “
Bugün Science’da yayınlanan bir çalışmada , Berger ve meslektaşları influenza, HIV ve SARS-CoV-2’ye karşı aşılar için olası hedefler belirlediler. Bu makale yayınlanmak üzere kabul edildiğinden beri, araştırmacılar modellerini yakın zamanda Birleşik Krallık ve Güney Afrika’da ortaya çıkan yeni SARS-CoV-2 varyantlarına da uyguladılar. Araştırmacılar, henüz hakem tarafından gözden geçirilmemiş olan bu analizin, mevcut aşılardan kaçma potansiyelleri açısından daha fazla araştırılması gereken viral genetik dizileri işaretlediğini söylüyor.
MIT’de biyolojik mühendislik yardımcı doçenti ve Ragon Institute of MGH, MIT ve Harvard’ın bir üyesi olan Berger ve Bryan Bryson, makalenin kıdemli yazarlarıdır ve baş yazarı MIT lisansüstü öğrencisi Brian Hie’dir.
Proteinlerin dili
Farklı virüs türleri, farklı oranlarda genetik mutasyonlar alır ve HIV ve grip en hızlı mutasyona uğrayanlar arasındadır. Bu mutasyonların viral kaçışı teşvik etmesi için, virüsün yüzey proteinlerinin şeklini değiştirmesine yardımcı olması gerekir, böylece antikorlar artık onlara bağlanamaz. Ancak protein, onu işlevsiz kılacak şekilde değişemez.
MIT ekibi, doğal dil işleme (NLP) alanından dil modeli olarak bilinen bir tür hesaplama modeli kullanarak bu kriterleri modellemeye karar verdi. Bu modeller başlangıçta dildeki kalıpları, özellikle de belirli kelimelerin birlikte ortaya çıkma sıklığını analiz etmek için tasarlandı. Modeller daha sonra “Sally’nin yumurta yediğini…” gibi bir cümleyi tamamlamak için hangi kelimelerin kullanılabileceği konusunda tahminlerde bulunabilir. Seçilen kelime hem gramer açısından doğru olmalı hem de doğru anlama sahip olmalıdır. Bu örnekte, bir NLP modeli “kahvaltı” veya “öğle yemeği” tahmininde bulunabilir.
Araştırmacıların temel anlayışı, bu tür bir modelin genetik diziler gibi biyolojik bilgilere de uygulanabileceğiydi. Bu durumda, gramer, belirli bir sekans tarafından kodlanan proteinin işlevsel olup olmadığını belirleyen kurallara benzerdir ve anlamsal anlam, proteinin antikorlardan kaçmasına yardımcı olacak yeni bir şekil alıp alamayacağına benzer. Bu nedenle, viral kaçışı mümkün kılan bir mutasyon, dizinin gramatikliğini korumalı, ancak proteinin yapısını yararlı bir şekilde değiştirmelidir.
Hie, “Bir virüs insan bağışıklık sisteminden kaçmak istiyorsa, kendini mutasyona uğratmak istemez, böylece ölür veya çoğalamaz” diyor Hie. “Formda kalmak istiyor ama kendini yeterince gizleyerek insan bağışıklık sistemi tarafından tespit edilemez.”
Bu süreci modellemek için araştırmacılar, genetik dizilerde bulunan kalıpları analiz etmek için bir NLP modeli eğitti; bu, yeni işlevlere sahip olan ancak yine de protein yapısının biyolojik kurallarını takip eden yeni dizileri tahmin etmesine olanak tanıdı. Bu tür modellemenin önemli bir avantajı, elde edilmesi protein yapılarından çok daha kolay olan yalnızca dizi bilgisine ihtiyaç duymasıdır. Model, nispeten az miktarda bilgi üzerinde eğitilebilir – bu çalışmada, araştırmacılar 60.000 HIV dizisi, 45.000 grip dizisi ve 4.000 koronavirüs dizisi kullandı.
Hie, “Dil modelleri çok güçlüdür çünkü bu karmaşık dağıtım yapısını öğrenebilir ve sadece dizi varyasyonundan işlev hakkında biraz fikir edinebilirler” diyor. “Her bir amino asit pozisyonu için bu büyük viral sekans verileri külliyatına sahibiz ve model, eğitim verileri boyunca amino asit birlikte oluşumu ve birlikte varyasyonunun bu özelliklerini öğreniyor.”
Kaçış engelleme
Model eğitildikten sonra, araştırmacılar onu, kaçış mutasyonları oluşturma olasılığı az ya da çok olan koronavirüs diken proteini, HIV zarf proteini ve grip hemaglutinin (HA) proteininin dizilerini tahmin etmek için kullandılar.
İnfluenza için model, mutasyona uğrama ve viral kaçış üretme olasılığı en düşük sekansların HA proteininin sapında olduğunu ortaya çıkardı. Bu, HA sapını hedef alan antikorların (griple enfekte olan veya ona karşı aşılanan çoğu insan gelişmez) herhangi bir grip türüne karşı neredeyse evrensel koruma sağlayabileceğini gösteren son çalışmalarla tutarlıdır.
Modelin koronavirüs analizi, S2 alt birimi olarak adlandırılan spike proteininin bir kısmının kaçış mutasyonları üretme olasılığının en düşük olduğunu gösterdi. SARS-CoV-2 virüsünün ne kadar hızlı mutasyona uğradığı sorusu hala devam ediyor, bu nedenle şu anda Covid-19 salgınına karşı savaşmak için kullanılan aşıların ne kadar süre etkili kalacağı bilinmiyor. İlk kanıtlar, virüsün influenza veya HIV kadar hızlı mutasyona uğramadığını gösteriyor. Bununla birlikte, araştırmacılar yakın zamanda Singapur, Güney Afrika ve Malezya’da ortaya çıkan ve potansiyel viral kaçış için araştırılması gerektiğine inandıkları yeni mutasyonları belirlediler (bu yeni veriler henüz hakem tarafından gözden geçirilmedi).
Araştırmacılar, HIV ile ilgili çalışmalarında, proteinin V1-V2 hiperdeğişken bölgesinin, önceki bulgularla tutarlı olan birçok olası kaçış mutasyonuna sahip olduğunu buldular ve ayrıca daha düşük bir kaçış olasılığına sahip diziler buldular.
Araştırmacılar, vücudun kendi bağışıklık sistemini tümörleri yok etmek için uyaran kanser aşıları için olası hedefleri belirlemek için modellerini kullanmak üzere şimdi başkalarıyla birlikte çalışıyorlar. Ayrıca, tüberküloz gibi hastalıklar için direnci tetikleme olasılığı daha düşük olabilecek küçük moleküllü ilaçları tasarlamak için de kullanılabileceğini söylüyorlar.
Bryson, “Çok fazla fırsat var ve tek ihtiyacımız olan şey, üretmesi kolay sekans verileri,” diyor.