Araştırmacılar nükleik asit nanopartiküllerinin bağışıklık tanımalarını çözdüğünü bildiriyor
Laboratuvarda tasarlanmış nükleik asit nanopartiküllerinin geniş bir grubunun immün etkilerini test eden kapsamlı bir deney, tahmin edildiği gibi güçlü ve üniform bir bağışıklık yanıtı bulamamıştır. Bunun yerine, testler, her bir partikülün şekline ve formülasyonuna bağlı olarak farklı bağışıklık hücrelerinden farklı ve spesifik tepkiler buldu, bu da parçacıkların terapötik kullanımı hakkında daha fazla çalışmayı teşvik eden bir bulgu oldu.
Buna ek olarak, araştırmacılar, insan bağışıklık sistemi ile iletişim kurmak için bağışıklık tepkisini - "moleküler" bir alfabe "yönetmek için" yardımcı "bir sistem keşfettiklerini düşünüyorlar.
Bulgular yakın zamanda Enping Hong, Ankit Shah ve Cancer Research için Frederick Laboratuvarı'ndan Marina Dobrovolskaia, Ball State Üniversitesi'nden Emil Khisamutdinov ve Charlotte North Carolina Üniversitesi'nden Justin Halman ve Kirill Afonin tarafından Nano Letters dergisinde yayınlandı.
Fikir, bir süre boyunca, RNA veya DNA'nın seçilmiş segmentlerinin, gen veya hücre fonksiyonunu etkilemek için terapötik olarak - terapötik nükleik asitler - kullanılabileceği olmuştur. Ne yazık ki, klinik çalışmalarda önerilen bu tedavi edici moleküllerin çoğunun aşırı bir yan etkiye sahip olduğu kanıtlanmıştır - bunlar insan vücudunun bağışıklık hücrelerinden güçlü ve sıklıkla ölümcül bir reaksiyonu tetiklemiştir.
Daha yakın zamanlarda, nanoteknologlar, potansiyel olarak terapötik RNA veya DNA dizileri ile kendiliğinden toplanan nanoparçacıkların tasarlanmasını önermişler, çeşitli dizilimlerin hedeflenen bir ilaca etkilerini birleştirerek, tek bir parçacık halinde çeşitli tasarım formlarına (kareler, üçgenler, küpler) şekil veren çok sayıda etki yaratmışlardır. ve diğer yapılar. Bu potansiyel olarak güçlü terapötik parçacıklar test edilmek için yavaş olmuştur, çünkü araştırmacılar, doğal nükleik asit fragmanları olarak aynı "immünotoksik" etkilere sahip olma olasılıklarının olduğunu teorileştirmişlerdir.
Bununla birlikte, bazı nanobilimciler, bağışıklık sisteminin tanınmasının karmaşıklıkları ve geleneksel materyalleri çeşitli şekil ve yapılardaki nanopartiküllerin bir araya getirilmesiyle yaratılan benzersiz özellikler nedeniyle, yansıtılan bağışıklık tepkisinin zorunlu olup olmayacağını sorguladılar.
"Nükleik asit nanopartikülleri bilinen immünolojik toksisitelere sahip bileşenlerden oluşsa bile, bunları birleştirip yeniden formüle ettikten sonra, nanoformülasyon tamamen farklı bir canavara dönüşüyor, " diyor gazetenin ilgili yazarlarından Afonin.
Afonin, "Bulgularımız, bazı tahminlerin doğru olmasına rağmen, birçoğunun tamamen yanlış olduğunu gösterdi." "Nükleik asit nanoparçacıklarının immünotoksisitesini sadece doğal olarak üretilen DNA ve RNA'lara verilen yanıtları analiz ederek tahmin edemezsiniz. Bazı beklenmedik sonuçlarla karşılaştık."
Partiküllerin immünotoksisitesini test etmek ve belki de immün hücre cevabında yer alan mekanizmalara ilişkin ipuçlarını bulmak için Afonin ve meslektaşları, alandaki araştırmacılar tarafından tasarlanan 25 farklı DNA veya RNA nükleik asit nanopartikülünün "kütüphanesini" seçtiler, moleküler özellikleri ve bağışıklık reaksiyonları arasında "tüm olası bağlantılar". Kütüphane, farklı boyutlarda ve moleküler ağırlıklarda ve aynı zamanda çeşitli kritik kimyasal özelliklerde farklılık gösteren düzlemsel (düz), küresel ve lifli (dizgi benzeri) parçacıkların temsili bir örneklemesini içermiştir. Parçacıklar, 60 benzersiz insan donörünün kanından bağışıklık hücrelerine (periferal kan mononükleer hücreleri) sokuldu ve 29 farklı sitokin üretimi için izlendi.
Bulguların detayları, immün yanıtı değiştiği için partiküllerin immünotoksisitesi ile ilgili ortaya çıkmaktadır. Ancak sonuçlar çeşitli bağışıklık hücrelerinin spesifik davranışları hakkında da bilgi verdi.
Temel bir bulgu, "çıplak" nükleik asit nanopartiküllerinin (diğer biyolojik moleküllere bağlanmamış) hiçbir bağışıklık tepkisine neden olmamasıydı. Çünkü ekip, DNA veya RNA'nın doğal olarak oluşan parçalarından farklı olarak, oluşturulan parçacıklar, herhangi bir bağışıklık hücresine Onların girişine izin veren bir çeşit "taşıyıcı" moleküller. Etkili olarak, düz nükleik asit nanopartikülleri insan bağışıklık sistemine "görünmez" dir.
Parçacıklar bir taşıyıcı moleküller ile eşleştirildikten sonra, hücrelere girebildiler ve araştırmacıların umduğu gibi açık cevaplar sağladılar. “Soru şu, bu parçacığı insan hücresine gönderdiğimiz zaman, hücre, özellikle bağışıklık hücresi ne yapar?” Afonin merak etti. "Bir tehdit olarak belirli bir şekil görüyor mu?"
Sonuçlar, parçacık büyüklüğünün, şeklinin, 3 boyutlu yapının (örneğin küpler, örneğin düzlemsel kareler ile karşılaştırılarak), DNA veya RNA bileşiminin ve parçacıkların nasıl bir araya getirildiğinin ("bağlantı") kimyasal yapısının tümünün farklı etkilere sahip olduğunu göstermektedir. bağışıklık yanıtı ve hangi bağışıklık hücrelerinin yanıt verdiği.
Elde edilen detaylar arasında DNA'dan oluşan parçacıkların RNA'nınkinden daha az bağışıklık tepkisine neden olma eğilimi olduğu bulunmuştur. RNA halkaları (düz yapılar) ve RNA fiberleri, RNA küplerinden (globüler yapılar) daha az bağışıklık tepkisi oluşturdu. Daha detaylı olarak, DNA küpleri, tip I interferonlar alfa ve omega'nun sitokin üretimini indüklemiştir, ancak sadece RNA küpleri tip I interferon-beta veya tip III interferon-lambda indükleyebilir. Üretilen farklı sitokinler, parçacıklardaki farklılıkların, etkilenen bu tip bağışıklık hücresi üzerinde seçici bir etkiye sahip olduğunu gösterdi.
Bulgular bilimsel olarak önemli olmakla birlikte, araştırmacılar yeni bilgilerin gelecekteki pratik uygulamalar için etkileri olduğunu vurgulamaktadır.
Gazetede, "Bulgularımız, nükleik asit nanoparçacıklarının bağışıklık sistemi ile etkileşime girme şeklini belirleyen anahtar parametreleri vurgular." "Bu yeni anlayışlar, nükleik asit nanopartiküllerinin immün sistemi uyarıcı özelliklerini anlamakta ve rasyonel olarak tasarlanan nükleik asit nanopartiküllerinin betimlenmesiyle ifade edilebilen yeni bir yardımcı moleküler dilin gelişiminin yolunu açmaktadır."
Afonin, "Bağışıklık sistemi ile doğrudan iletişim kurmak için bir alfabemiz var" dedi. “Şimdi bu yeni dilin sözdizimini, bu harfleri bir araya getirmeyi, cümleleri bir araya getirmeyi, paragraflar halinde birleştirmeyi ve nihayetinde nasıl bir hikaye yazacağımızı anlamalıyız. Ama şimdi bir alfabemiz var. bu sadece başlangıç, ama bence bu temel iş. "
Afonin, spesifik parçacık tasarımlarına karşı bağışıklık yanıtını tanımlayan bir "alfabe" nin, ters tepkimelerden kaçınmak için doğal olarak yararlı olabileceğine, ancak bir yanıtın fiilen istendiği durumlarda (örneğin aşılar için) daha fazla potansiyele sahip olduğuna ve hala var olduğuna işaret etmektedir. Tedavi, spesifik bir bağışıklık yanıtını tetiklemek için spesifik mesajlaşma gerektirdiğinde daha fazla olasılık.
“Eğer bir ilaç vermeniz gerekiyorsa, taşıyıcının immünojenik olmasını isteyebilirsiniz. Size bunun için hangi parçacığı kullanabileceğinizi söyleyebiliriz” dedi. "Ancak bağışıklık sistemini uyarmak istiyorsanız, örneğin bağışıklık sistemini kansere karşı harekete geçirmek için … bağışıklık yanıtını aktive edecek ancak iltihaplanmayı önleyecek bazı parçacıkları kullanabilirsiniz. İnflamatuar sitokinler değil, interferonlar üretebiliriz. örnek.
“Bu keskin nişan alma gibidir” diye açıkladı. "Belli bir sitokin için, başkalarına dokunmadan ateş edeceksiniz. Bu, bağışıklık sistemine gönderdiğimiz bir metin mesajı gibi bir harf veya kelime gibidir. Bağışıklık sistemi, mesajınızı ve metninizi interferon ile geri okuyacaktır."