Küresel sağlığa yönelik en büyük tehditlerden biri, antibiyotik direncinin yayılmasının neden olduğu çoklu ilaca dirençli bakterilerin yükselişidir. Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı (EMBL) araştırmacıları bu tehdide karşı savaşmaya yardım etmek için önemli bir antibiyotik direnç transfer mekanizmasının moleküler temelini çözdüler. Ayrıca, bu transferi engellemenin yollarını da buldular. Bakteriler bugün kullandığımız ilaç bileşenlerinin çoğuna karşı direnç geliştirdi. Çok ilaca dirençli bakterilerin örnekleri arasında normal mikrobiyomumuzun parçası olan ve dolayısıyla eradike etmenin zor olduğu MRSA (metisiline dirençli Staphylococcus aureus), VRE (vankomisine dirençli enterococcus) ve ESBL (genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz) gibi organizmalar yer alır. Bakteriler arasında yayılan direncin başlıca itici güçlerinden biri transpozonlardır. Bunlar, genomdaki konumları otonom olarak değiştirebilen genetik elemanlar. Bakteriler arasında aktarıldığında, transpozonlar, içlerinde antibiyotik direnç genleri taşıyabilir.
EMBL'deki araştırma, transpozonlara ve onların moleküler yapısına odaklanmaktadır. Araştırma ekibi, transpozon yerleştirme makinesinin transpozaz proteininin çalışma aparatının alışılmadık bir şekle sahip olduğunu keşfetti. Bu, DNA'ya, aktif olmayan bir durumda bağlanmasına imkan verir, bu da yeni konak genomunda antibiyotik direnç genini yapıştırabilene kadar transpozonun parçalanmasını ve dolayısıyla tahrip olmasını önler. Proteinin özel şekli aynı zamanda transpozon DNA'sını gevşetip açmaya zorlar ve antibiyotik direnç yükünü birçok yerde çok çeşitli bakteriler içine sokmasına izin verir.
EMBL çalışma grubunun lideri Orsolya Barabas, "Eğer ipleri veya telleri düşünürseniz, genellikle daha güçlü hale getirmek için bir araya getirilir ve sarılırlar. Birini yırtmak veya kesmek istiyorsanız, önce gevşetirseniz çok daha kolay olur diyor. "DNA için de aynıdır ve transpozon transfer mekanizması bundan faydalanır." Transpozaz proteini, transpozonun DNA şeritlerini ilk önce çözer ve ayırır, bu da bunları alıcı genomundaki yeni bölgede kesmeyi ve yapıştırmayı kolaylaştırır.
Direnç Yayılmasını Sınırlayan Stratejiler
Kristal yapısına dayanan Barabas ve meslektaşları da molekülleri geliştirdiler ve transpozon hareketinin engellendiğini kanıtladılar. "Uzun vadede, bu antibiyotik direnç genlerinin yayılmasını kontrol etmeye yardımcı olabilir diyor. Bunlar, örneğin, antibiyotiğe dirençli bakterilerin taşıyıcıları olarak teşhis edilen kişilerde direnç transferini önleyebilen, transferini bloke etmek için iki strateji sunmaktadır. Birincisi, transpozaz proteinin, kısa bir amino asit zinciri olan, yeni tasarlanmış bir peptid ile mimarisini bloke ederek aktifleştirilmiş konformasyona gitmesini önler. İkinci yöntem, transpozon içindeki açık alana bağlanan ve böylece direnç transferi için gerekli olan DNA zincirinin değiştirilmesini bloke eden bir DNA taklitçisidir.
Direnç transferi makinelerinin moleküler yapısını in vitro ve gelecekteki uygulamalarda göstermek arasında hala uzun bir yol var. Bu nedenle Barabas ve meslektaşları, gerçek hayatta transfer mekanizmalarını daha iyi anlamaya ve transferleri sınırlamak için stratejileri test etmeye ve geliştirmeye odaklandılar. Bunları hem laboratuvarda hem de klinikte incelemek için uluslararası araştırma grupları ile iş birliği yapıyorlar.
Rubio-Cosials A. et al. Transposase-DNA Complex Structures Reveal Mechanisms for Conjugative Transposition of Antibiotic Resistance. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.032+ Tüm Referansları Göster