Hücresel Bağışıklık Nedir?
Bağışıklık yanıtlarının en ehemmiyetlisi timusta olgunlaşan T lenfositlerinin aracılık ettiği yanıt tipleridir. Bu yanıt sistemine hücresel seviyede bağışıklık denmektedir. Btümörde sitotoksik T hücreleri ferdin patojen genellikle bir virüs tarafından istilaya uğramış olan kendi beden hücresini patojen daha fazla dağılmadan öldürür. Sitotoksik hücreler bazen ‘öldürücü’ T hücreleri olarak da anılır, bu da NK hücreleri ile karıştırılmalarına […]
Bağışıklık yanıtlarının en ehemmiyetlisi timusta olgunlaşan T lenfositlerinin aracılık ettiği yanıt tipleridir. Bu yanıt sistemine hücresel seviyede bağışıklık denmektedir. Btümörde sitotoksik T hücreleri ferdin patojen genellikle bir virüs tarafından istilaya uğramış olan kendi beden hücresini patojen daha fazla dağılmadan öldürür. Sitotoksik hücreler bazen ‘öldürücü’ T hücreleri olarak da anılır, bu da NK hücreleri ile karıştırılmalarına yol açar. Misalin, öteki tipteki iki T hücre grubu, bağışıklık sisteminin hem hümoral hem de hücresel etkinliğini, başlangıç düzeyindeki yanıtı süratlendirmek ya da yanıtın fazlaya kaçmasını önlemek suretiyle ayarlar. Bağışıklık tepkinlerinin hakimiyeti ile amaçlanan, bir lenfositin etkinliğinin ayarlanmasıdır ve bu operasyon antijen-spesifiktir.
Misalin niyet antijenle tepkine giren bir B hücre kopyasının etkinliğini yönet eden belli bir T hücre kopyayıdır. Bu işlevlerin hepsi için T hücrelerinin orijinal antijenleri tanıması, fakat yalnızca bedenin öteki hücreleriyle etkileşime girmesi gerekir; burada, hür antijenler ya da patojenlerin üzerindeki antijenik göstergeçler dikkate alınmaz. Bu ikili tanımayı hakikatleştiren mekanizma, T-hücre reseptörüne baktığımızda ortaya çıkmaktadır. T-hücre reseptörü T lenfositlerinin antikora-benzeyen reseptör molekülleri salgılanmaz tersine kuyruk kısımlarından lenfosit membranına sıkıca bağlı gidişattadır. Bu haliyle mast hücrelerinin ve B hücrelerinin membrana bağlı antikorlarına eş. Ve, B hücre antikoru gibi, T-hücre reseptörünün herbir polipeptit kolunun taban kısmı değişmez bir bölge, uç kısmı da değişken bölge taşır. B hücre antikor tertip edilmesindeki gibi, aralık bölge iki kolun değişken kısımlarının ortasında yer alır ve antijeni bağlama vazifeyi yapar.
B hücreleri gibi, T hücreleri de sadece bir tek antijenik determinanta has reseptörler üretir ve hemen her T hücresi, bir eşi daha bulunmayacak biçimde orijinalliğe sahiptir. T-hücre reseptörleri bir seferde yalnız bir tek antijen bağlama özelliği ile antikorlardan değişiktir. Bundan başka, reseptörün herbir kolu bedenin öteki hücreleri üzerindeki hücre-yüzey göstergeçlerine bağlanan bir bölgeye sahiptir. İşte T hücrelerini, B hücrelerinin yaptığı işleri yinelemekten alıkoyan bu bağlanmadır. Bedenin ‘kendi’ hücrelerini tanımasına yarayan membrana bağlı bu proteinler majör histokompatibilite kompleksi/esas doku uygunlugu kompleksi MHC genleri tarafından üretilir. MHC molekülleri T-hücre yanıtına aktif olarak iştirak eder. MHC sistemi Genel olarak iki tip MHC molekülü vardır: MHGII proteinleri B hücrelerinin, sitotoksik T hücrelerinin ve doku içinde yerleşik olup antijen sunmak üzere özelleşmiş belli bağışıklık sistemi hücrelerinin membranlarında bulunur; MHGI proteinleri bedenin tam öteki hücrelerinde bulunur. Bu ikili özellik, T hücrelerinin, B-hücre etkinliğini modüle ettiğini ve hastalıkla infekte hücrelerin ortadan kaldırılmasını sağladığını göstermektedir: MHGII proteinlerini taşıyan hücreler bağışıklık sisteminin tertip edilmesinde misyon alan hücrelerdir, buna karşılık MHC-I molekülleri taşıyanlar ise sitotoksik T hücreleri tarafından öldürülebilirler. MHC molekülleri buraya kadar lafını ettiğimiz bağışıklık sistemi antikorları ve reseptörleri gibi iki zincirden yapılmıştır ve her ikisinin de değişmez ve değişken bölgeleri vardır; hatta T hücre reseptörleri MHC moleküllerinden evrimleşmiş gibi görünmektedir.
T hücre reseptörleri TCR α ve β TCR zincirleri. CD2,CD3,CD5,CD7. CD4,CD8.
MHC molekülleri antijenlere bağlanır ve onları hücre yüzeyine çıkararak uygun T-hücre reseptörlerine bağlanmak üzere sunar. Hemen akabinde bu bağlanma, özel bir glikoprotein sınıfına üye olan ve cluster determinant/küme yapısı tanımlayıcı denilen bir molekülle kalıcı hale getirilir. Bu molekül MHG I için CDS, ve MHC-II için CD4’cins.
Hücresel Yanıtın Büyümesi
Hümoral sistemdekine eş biçimde, T lenfositleri de antijene has bakir hücreler olarak ortaya çıkarlar. Bunların aktivasyonundaki ilk basamak, infekte olmuş bir hücredeki MHC-I moleküllerinin hastalık faktörüne ait antijenleri membranda sunmaya başladığı zaman hakikatleşir. Niyet antijen, genellikle konakta daha da dağılmaya çalışan bulaşıcı organizmanın birleşimlediği viral kılıf proteinleridir. MHC-I molekülü bu yabancı bileşiklerle muhtemelen sitoplazmada ya da ER üzerinde karşılaşır, ve bunları sergilemek üzere birliktesi membrana götürür.
Şayet antijen fiziksel olarak MHC’nin taşıyabileceğinden daha büyükse, bu gidişatta hücre içinde, işlevsel olarak haptene denk olan daha ufak parçalar haline getirilecek biçimde `işlenir’ başka bir deyişle hazmedilir. MHC moleküllerinin yapısında değişken bölge bulunmakla beraber, bu çok orijinal değildir: bir MHC molekülü karşılaştığı antijenlerin yüzde 10-20’sine bağlanabilir. Böyle olmasaydı her bir hücrenin; antikorlarla T-hücre reseptörlerinin sahip olduğu seçiciliğe sahip milyonlarca hatta milyarlarca değişik MHC üretmesi gerekecekti.
İnfekte olmuş hücre popülasyonlarının yüzeyinde MHC/antijen kompleksleri bir kere ortaya çıkınca, uygun bir bakir T hücresi her ikisine birden bağlanır. Böylece uyarılmış olan bakir T hücresi gelişir ve ufalanmaya başlar. Bu dağılınma ile alana gelen lenfositler akut yanıtı oluşturur, aynı zamanda ortaya çıkan hafıza hücreleri de gelecekteki tepkinlerin daha hızla akım etmesini sağlar.
T Hücre Reseptörü
T lenfositlerinin en kolay alt grubu olduğumuz sitotoksik T lenfositleridir. MHC-I-antijen kompleksi taşıyan hücrelere uygun reseptörlere sahip olan sitotoksik T hücreleri, bu hücrelere bağlanır ve onları imhaya uğratır; bunu da hücrenin membranda yırtıklar alana getirip içine su dolmasına ve hücrenin patlamasına taban hazırlamak suretiyle hakikatleştirir. Öteki özelleşmiş T lenfosit sınıfları -destekçi T ve baskılayıcı T hücreleri- MHGII/antijen kompleksleri ile tesirleşir ve bu yolla bağışıklık yanıtını gerektiği biçimde değiştirirler.
T Hücrelerinin Tertip Edici Rolleri
MHC-I kompleksleri sitoplazma içinde bulunan antijenleri toplarken, MHC-II proteinine sahip bağışıklık hücreleri de antijenleri aktif olarak taşır, gerekirse bazı harekâtlardan geçirir ve MHC-II kompleksi üzerinde sergiler. B hücreleri orijinal antijenlere erişmek için kendi membranları na bağlı olan antikorları kullanır;
T hücreleri ise bu işlev için T-hücre reseptörlerini kullanır. Yapısal özellikleri henüz bütün olarak aydınlatılamamış olan antijen sunan hücrelerin, antijen tutmak için antikorları ya da reseptörleri bulunmaz. Bu eksantrik hücreler kemik iliğinden dokulara bölerler, dokuya has olacak biçimde değişikleşirler ve burada bir çeşit hücresel ihtar alarmı olan antijen sunma işini üstlenirler. Bunlar etraftaki doku akışkanından devamlı olarak ve seçici olmayan bir yolla muhtelif maddeleri endositozla içeri alır, onları işler ve MHC-II moleküllerinin üzerinde mikro etraflarına sunarlar.
Destekçi T hücreleri, işlenmiş uygun antijenleri yüzeyinde taşıyan öteki bağışıklık sistemi hücrelerinin MHC-II proteinlerine bağlandığında, bağışıklık yanıtını tertip etmeye başlar.
Bu destekçi T hücreleri antijeni ya da onun kaynağını doğrudan zarara uğratmaz; bunun yerine, bir defa B hücrelerine, sitotoksik T hücrelerine ya da antijen sunma hücrelerine bağlanınca, sistem içinde yer alan tam bu hücrelerin aktivasyonunun uygun zamanda ve dozda hakikatleşmesini sağlayacak biçimde bunların çalışma kumpasını tanımlar.
Destekçi hücreler, bir antijeni, ancak bir MHC-II proteinin özel boşluğuna bağlanmış halde sunulduğunda tanıyabilir. Antijeni sunan, ister B hücresi, ister sitotoksik T hücresi, isterse antijen sunma hücresi olsun, bir destekçi hücre; ancak orijinal bir antijenik determinant ve onu taşıyan bir MHC-II molekülünün bir arada oluşturduğu yapıya bağlanabilir ve bu yolla aktive olabilir. Aktive olmuş bir destekçi hücre, antijene ve onun kaynağına birkaç farklı yoldan karşı koyar. Bu hücrenin azıcık da dolaylı olarak ilk yaptığı iş, kendi membranına, bir kimyevi sinyal molekülü olan interlökine has reseptörler yerleştirmektir, bunu takiben destekçi hücre, interlökin salgılamaya başlar. İnterlökinin kendi reseptörlerine bağlanmasıyla destekçi hücreler artmaya başlar. Salgılanan interlökin bundan başka etrafta bulunan kendi orijinal antijenine bağlanmış aktif sitotoksik T lenfositlerini de artmaya iter. Seyrek de olsa destekçi hücreler ve yakınındaki sitotoksik hücreler aynı patojene karşı yanıt oluştururlar.
Destekçi hücreler, ayrıca uygun antijenik determinantı sergileyen sitotoksik T hücrelerine de bağlanarak onları meçhul bir mekanizma ile infekte olmuş hücre ile daha faal şekilde savaşmaya yönlendirir; bölgesel interlökin de eş bir tesir gösterir. Uyarılmış B lenfositlerine bağlanan destekçi T hücreleri salgıladıkları ikinci bir tip interlökinle B hücrelerini antikor salgı lamaya teşvik eder. Bunların dışında üçüncü bir tip interlökin yakın etrafta bulunan makrofajların daha faal misyon yapmasını sağlar.
B lenfositlerinin ve sitotoksik T lenfositlerinin bir antijene bağlanmasını ve aynı antijene has olan bir destekçi hücre tarafından indüklenmesini gerektiren bu iki safhalı aktivasyon mekanizması, hücreleri ortadan kaldırma potansiyeline sahip olan bağışıklık sisteminin kusur yapmasını önlemeye hizmet etmektedir. Bu çift hakimiyet sistemi, özellikle bağışıklık sistemini yanlışlıkla organizmanın kendi proteinlerine atağa geçmekten ve bir otoimmün yanıt kendi hücrelerini yabancı olarak idrak edip yok etmeye yönelme yanıtı oluşturmaktan gözetmektedir. Otoimmün yanıt, organizmanın kendi hücrelerinin yeniden kendisi tarafından yavaş fakat bazen ölümcül olabilecek biçimde hazmedilmesidir. Kendinden olan moleküllerin tanınması ya da gözardı edilmesi mevzubahisidir.
Baskılayıcı T hücrelerinin vazifeyi bağışıklık sisteminin fazla tepkin vermesini yasaklamaktır. Baskılayıcı hücreler, destekçi hücrelere pek iyi meçhul bir yolla bağlanırlar. Bu bağlanma antijene hastır. Bu bağlanma ile destekçi hücrelerin etkinliği yeniden meçhul bir mekanizma ile sona erer. Destekçi hücrelerin antijene has olan sınıfı, bağlanabileceği orijinalliğe sahip MHC-II/antijen komplekslerinin rakamında bir çoğalış olur olmaz artmaya başlar; buna karşılık yanıtı baskılayacak olan hücreler, artmaya başlamak va faaliyete geçmek için destekçi hücrelerin rakamının belli bir seviyeye yükselmesini beklemek zorundadır. Bunun bir neticeyi olarak, baskılayıcı yanıtı, destekçi hücrelerin aktif olarak misyon yaptığı antijenle sıcak savaş safhasının gerisinde kalır. Bağışıklık yanıtı ancak bir üst seviyede etkinlik göstermeye başladıktan sonra baskılayıcı hücreler onu tutmak, verilmekte olan yanıtı eksiltmek ve nihayet durdurmak üzere faaliyete geçer. Bağışıklık yanıtının sonlanmasında oluşacak kusurun bir neticeyi, antijene has mast hücrelerinin fazla ölçülere erişmesi, ve neticede bu antijene karşı bir fazla duyarlılığın oluşmasıdır. Bu koşullar altında antijene hafif bir şekilde maruz kalınsa dahi bu, fazla histamin salınımına neden olabilir, böylece kandan fazla akışkan kaybı alana kazanç; netice bir allerjik tepkindir. Bu tepkinin dozu yüksek olduğunda karşımıza anafilaksi çıkabilir: Kan tazyiki düşerken şuur kaybolur hatta boğazda akışkan birikimine bağlı şişme neticeyi soluk borusu düzleşir ve asfiksi alana kazanç. Bilinen allerjik tepkinlerin çoğunun ya da tamamının antijene-has baskılayıcı T hücrelerinin noksanlığına bağlı olarak alana geldiği düşünülür.