Hetfield piyano derslerine başladığında daha dokuz yaşındaydı, daha sonradan erkek kardeşi David’in bateri setine merak sardı ve son olarak, on dört yaşında gitar çalmaya başladı. Gençlik yıllarında "Leather Charm" ve "Obsession" gibi birkaç grupta yer aldı.
Hetfield daha çocukken Aerosmith grubundan müzikal olarak etkilendiğini belirtmiştir ve gitara başlama sebebinin onlar olduğunu söylemiştir.
Metallica
Grup ilk yıllarında birkaç değişik vokal ve gitar kombinasyonu denedi, esasen Diamond Head grubununki gibi bir kombinasyon istiyorlardı. (Sonunda, Diamond Head’in "Am I Evil?" şarkısının farklı bir yorumunu bestelediler)
Sonunda gruba bir tane daha gitarist almayı kararlaştırdılar. Önce John Roads’a ana gitarist olmayı teklif ettiler, sonra Armored Saint grubundan John Bush’un vokalist olmasını istediler. Son olarak Hetfield (Ritim gitar ve vokalist), Lars Ulrich (bateri), Dave Mustaine (ana gitarist) ve Ron McGovney (bas gitarist) ile Metallica grubu resmi olarak kuruldu.
Hetfield 2008’de Londra’da1990’ların ortalarına kadar, Hetfield grubun ürettiği nerdeyse tüm şarkıların ritim ve ahenk düzenini kendisi ayarlamıştı.
Load albümünün kaydından itibaren Kirk Hammett da ritim düzenlemesinde görev aldı. James nadiren gitar solosu çalar, "Nothing Else Matters", "My Friend Misery", "The Outlaw Torn"un çıkış solosu, "To Live Is to Die"ın ikinci solosu, "Orion"ın ikinci solosu, "Suicide and Redemption"ın ilk solosu ve "Master of Puppets"ın ilk ara solosu ve "The Day That Never Comes"ın harmonik giriş solosu gibi soloları kendisi çalar. Hetfield aynı zamanda gitar ahenk düzenlerinin çoğunu, şarkı sözlerini, vokal melodileri kendisi yazar, şarkıları Ulrich ile beraber düzenler.
James Hetfield sahnede birçok kaza geçirdi. Bunların en popüleri de Montreal’de 1992 yılındaki Guns N’ Roses/Metallica turunda yaşandı. James Fade To Black şarkısını çalarken, yerleri değiştirilen ancak eski yerlerinde de halen bulunduklarını bilmediği havai fişeklerin patlaması sonucunda sol kolunda oluşan 2. ve 3. dereceden yanıklar nedeniyle uzun süre gitar çalamadı, fakat 17 gün sonra sahnelere geri döndü. Ayrıca 1994 yılında geçirdiği kaza sonucunda kafasına otuzun üzerinde dikiş atılmıştı.
Kaykaydan düşüp kırdığı kolu yüzünden pek çok Metallica konserinde gitar çalamadı. Bunun üzerine menajerleri Hetfield ile yapılan anlaşmalara "tur esnasında kaykaya binmeme" şartı koydular. Black Album turnesi sırasında bir konserin ortasında sesi kısılınca, şan dersleri almak zorunda kaldı. Şan hocasının sesini açmasına yardımcı olması için 90’ların başında verdiği kaset, bugün Hetfield’ın hala konser ve kayıtlardan önce ses açmasına yardımcı oluyor.