Aydın ve Menteşe beyliklerine son veren II. Murat, Karamanla yeniden başlayan bir savaşa girdi, savaşı kazandı.
1425 tarihinde Venedik Savaşı başladı. Almanya ile Macaristan da Venedikin yanında Osmanlılara karşı savaşa girdi. II. Murat, Selaniki fethetti (13 Mart 1430). Osmanlılar, üç büyük Avrupa devletine karşı savaşırken, Karamanoğlu İbrahim Bey Osmanlıları arkadan vurdu. II. Murat o sırada Tunanın kuzeyinde savaşıyordu. Karamanlılar, Hamid İline (Isparta) girdiler.
II. Murat, Belgratı kuşattı (1439). Bu kaleyi Macarlardan alamadı. Ancak Bosna, Osmanlı hâkimiyetine girdi.
Yanoşa İbrahim Bey, Osmanlıların elinde olan Rumeliyi Macaristana teklif ederken, Beypazarı, Akşehir, Beyşehir, Seyitgazi, Bolvadin gibi Osmanlı kasabalarını yağmalıyordu.
II. Murat Segedin Antlaşmasını imzalayarak Macaristanla sulh yaptı (12 Temmuz 1444). Aynı günlerde Karamanoğlu ile de sulh yaptıktan sonra Ağustos ayı içinde tahttan çekildi. Tahta II. Mehmet (Fatih) çıktı. Çocuk yaşta bir hükümdarın tahta çıkması, Avrupayı ümide düşürdü. Osmanlılara karşı beşinci bir Haçlı seferi hazırlıklarına başlanıldı.
Kardinal Cesarini, Macaristan ve Polonya kralı Wladislawın Segedin Antlaşmasında etmiş olduğu yeminin dinsiz Osmanlılara karşı bir hükmü olmayacağını söyledi ve Papa adına kralın yeminini resmen bozdu. Macaristan ve Polonyadan başka Almanya, Fransa ve Venedik, Osmanlılara karşı birleştiler. Osmanlı hakimiyetinde bulunan Eflâk Prensliği, Bosna Krallığı ve Dubrovnik Cumhuriyeti de ayaklandılar ve Haçlıların safında yer aldılar. Bu şekilde 100.000 kişilik bir ordu meydana getirdiler.
Haçlılar, Varnaya, Karadenize doğru Osmanlı topraklarında ilerlemeye başladılar.
Edirnede toplanan saltanat şûrası, Sultan II. Muratın yeniden tahta geçmesi için Manisadan çağırılmasına karar verdi. Bu karar, Çandarlı Halil Paşa tarafından II. Mehmete bildirildi..
Sultan II. Murat, ilk daveti reddetti. Oğlunun otoritesini kırmak istemiyordu. Ancak II. Mehmetin: Eğer padişah biz isek size emrediyoruz, gelip ordumuzun başına geçin; yok siz iseniz, gelip devletinizi müdafaa edin şeklindeki mektubu üzerine, Manisadan Edirneye hareket etti. Oğlunu tahttan indirmedi. Başkumandan sıfatıyla ordunun başına geçmekle yetindi.
II. Murat, 40.000 kişilik seçkin bir orduyla Balkan dağlarını aşarak Tunaya yaklaşmaya başladı. II. Murat, Haçlıları karşılamaya hazırlanıyordu. Osmanlı ordusunun önünde giden bir sipahinin mızrağının ucuna Segedin Antlaşması geçirilmişti.İki ordu, Varna yakınlarında karşılaştı (10 Kasım 1444). Üstünlüğü Osmanlılara kaptırmak istemeyen Hunyadi Yanoş, derhal Osmanlı sağ kanadına saldırıya geçti. Osmanlı sağ kanadı sarsıldı, çekildi ve bozuldu; fakat zayiat vermedi. Sağ kanadın çekildiğini gören Hunyadi, sol kanada yüklendi. Bu anda Sultan II. Muratın çevresindeki komutanlar telaşa kapılmışlardı. Hükümdara geri çekilmeyi tavsiye ettiler. II. Murat, ne geri çekildi, ne taarruz etti. Yerinde kaldı. Sol kanadın hafifçe geri çekilmesini emretti. Bunu gören ve artık zaferi kazandığını sanan düşman, çılgın bir sevinçle Osmanlı merkezindeki birliklere çarptı. Haçlılar, artık Hunyadinin hâkim olamadığı bir kargaşalık ve kızgınlıkla Osmanlı birlikleri arasına giriyorlardı. Savaşın en kızışmış anındı Sultan Murat, kanatların düşmanı çevirmesini emretti. Çembere alındığını fark edemeyen Haçlılar, hızla imha ediliyorlardı. Durumu çok geç anlayan Kral Wladislaw, müdahale etmek istedi, bizzat vuruşmaya katıldı. Fakat kralın şahsını korumakla görevli 50 şövalyeyi öldüren Osmanlılar, Haçlı başkomutanına yaklaştılar. Timurtaş adında bir Osmanlı askeri, kralın atının ayağına balta savurdu; Koca Karaca Ağa da kralın başını kesti. Hunyadi, bozgunu durduramayacağım anlayınca, küçük bir müfreze ile kaçtı. Kaçan birkaç yüz kişiden başka tüm Haçlılar yok edildi. Bu savaşta, Osmanlı şehitlerinin sayısı 150 kişi idi. Düşman ordusundan 80-90 bin kişi esir alınmış, kalanı da öldürülmüştü.
Varna; Macaristan ve Polonya için büyük bir darbe oldu. Macaristan kralı, Polonya kralı, Bohemya kralı ve Litvanya büyük dukası olan Wladislawın öldürülmesi, büyük bir buhrana sebep oldu. Macaristan- Bohemya ile Polonya- Litvanya, bir daha birleşmemek üzere ayrıldı.
Varna zaferinden sonra Sultan II. Murat, ordunun isteği üzerine tekrar tahta geçti. Oğlu Sultan II. Mehmet, Manisa Sancak Beyliğine döndü.
Sultan Murat, 1439-1440′da ilk Mora seferini yaptı. Bu ülkeye 1446 yılında ikinci bir sefer düzenledi. Atinaya geldi. Oradan Korintosa yürüyerek kaleyi aldı (10 Aralık 1446). Moranın merkezi Patrası ele geçirdi. Ertesi yıl Arnavutluk seferine çıktı. Bu sefere, oğlu II. Mehmet de katılmıştı.
Varna zaferinden on yıl sonra Haçlılar, şanslarını yeniden denemek istediler. Hunyadi Yanoş, Haçlı ordusunun başına geçti. Bu defaki Haçlılar ordusuna Macaristan, Almanya, Polonya, Sicilya, Moldavya ile yeniden ayaklanan Eflâk katıldı. 100.000 asker toplandı. Karamanoğlu İbrahim Beyin gönderdiği alayla birlikte Sultan II. Murat, düşmanla Kosovada karşılaştı. Yanında, oğlu II. Mehmet de bulunuyordu.
Savaş;17, 18 ve 19 Ekim (1448) günlerinde üç gün, üç gece devam etti. Bu savaşta Macar alayları, Osmanlılarınkine yakın bir cesaretle dövüşüyorlardı. Ancak, ikinci günün sonunda yorulan, saldırı kabiliyetini kaybeden ve ağır zâyiât veren düşman, üçüncü sabah başlarken, 17.000 ölü ve on binlerce esir veren Haçlı ordusu, dağıldı.
İkinci Kosova Savaşı, Avrupanın, Osmanlıları Balkanlardan sürüp atmak için yaptığı sonuncu teşebbüs oldu.
II. Murat, 3 Şubat 1451 günü sabah vakti Edirne Sarayında vefat etti. Türbesi, Bursada Muradiye Camii bitişiğindedir.
Sultan Murat, bilgin,şair ve musikişinastı. Sanat ve ilmi tam olarak korudu. Oğlu zamanında gelişen rönesansın gerçek koruyucusu oldu.