Kanuni Sultan Süleyman 1534'te yaptığı sefer sonucunda Kars'ı Osmanlı egemenliği altına aldı. 1548 yazında Kars'ı imara girişmişken , Süleyman Çelebi İdaresinde 5000 atlı da karakol olup Safili sınırını bekliyordu. Yazın Tahmasp oğlu İsmail Mirza ile gelen Kaçarlı Gökçe Sultan idaresindeki büyük bir Safili ordusu ansızın Kars'ı bastı. Kars'ın yapılan yerleri söktürülüp, yıkıldı. Bu Safili akınından cesaretlenen Atabekliler de taarruza geçip Yusufeli, Artvin ve Tortum bölgelerini geri aldılar. 1548 sonbaharında Erzurum'a gelen bir Osmanlı ordusu, padişahın buyruğu ile H.955 Recep ayında Atabekliler yurduna girip buraları yeniden fethettiler.
1549'da Gök ve Ardahan kaleleri onarıldı ve bölgeye asker yerleştirildi. Ancak, Safevilerin saldırıları durmadığından, 1578'de yapılan Osmanlı- Safevi Savaşı sonucunda Osmanlı Devleti Çıldır'ı ele geçirerek Çıldır Eyaleti'ni kurdu. Lala Mustafa Paşa yıkık ve harap olan Kars'ı büyük ölçüde onardı. Safevi hükümdarı Şah I. Abbas'ın Revan'ı almasının ardından, 1604'te Kars Şehrini yakıp yıktı. 1615'te yapılan barış sonucunda şehri terkeden halk geri döndü. 1639'da yapılan anlaşma sonrasında Kars 95 yıl sürecek olan bir barış dönemine girdi.
1734 yılında ise Afganlı Nadir Şah Kars'ı kuşattı. Yapılan barış antlaşması sonucunda Revan İran'a, Kars ve yöresi Osmanlılara bırakıldı. Nadir Şah'ın 1736'da tekrar Osmanlı topraklarına saldırması üzerine yapılan savaş sonucunda, 1746'da barış anlaşması imzalandı ve Kars uzun süre barış içinde yaşadı.
Bu barış dönemi ise Rusya'nın güçlenmesiyle sona erdi. Ayrıca XIX. yy. çeyreğinde İranlılar Kaçer Hanedanlığı döneminde üç yıl üst üste Kars'a saldırdılar. İran saldırıları 1823'te Erzurum Antlaşması ile sona erdi ki; bu saldırıları Rus ordusunun hücumu izledi. Sıcak denizlere açılma hayallerini gerçekleştirmek amacıyla ilk olarak 1807'de Kars'a saldıran Ruslar, 1828'de önce şehri, daha sonra iç kaleyi işgal etti. Şehir yıkıldı ve yağmalandı. 1829'da imzalanan Edirne Antlaşması ile Ruslar geri çekilmek zorunda kaldılar. Fakat Ruslar Ahıska Şehrini ve altı sancağını savaş tazminatı yerine sayıp, geri vermediler.
Kırım Savaşı sırasında, 16 Haziran 1855'te üçüncü defa Kars'ı kuşatan Ruslar'a karşı, küçük yaştaki çocuklar bile “Gönüllü Alayı”na katılıp çarpıştı. Sıvastopol Bozgunu'nun acısını çıkarmak için, General Muravyev kumandasında 54 bin kişilik ordu ile 29 Eylül 1855'te hücuma geçen Ruslar, tabyalarda yedi buçuk saaat süren kanlı muharebeler sonunda ağır bozguna uğrayıp, 20.000 asker zayiat verdiler. Bu müdafaada, yalnız şehir halkından tabyalarda altısı kadın, dokuzu din alimi olmak üzere 70 şehit ile, 230 yaralı verilmişti. 1855 Kars Zaferini gören ve bunda emeği geçen Kanada'lı General Williams yazdığı raporlarında, İngilizler'den Albay Lake ve doktor Sandwithe ise hatıralarında, kadınlı - erkekli Türklerin yurt korumadaki bu eşşiz kahramanlık destanını nasıl yazdıklarını anlatmışlardır. Kars'ta yararlığı görülenleri devlet çeşitli şekillerde mükafatlandırdı. Müşir Vasıf, Korgenaral Kerim ve Williams Paşa'lara mücevherle süslü birer altın kılıç ile Mecidiye Madalyaları verildi; üzerinde “Kars Kalesi” resmi bulunan altın, gümüş ve bronz “Kars Madalyası” yaptırılarak, hizmeti geçenlere dağıtıldı; şehre ve ahalisine “GAZİ” ünvanı verilerek, Mahkeme Siciline yazdırıldı; şehir halkı, üç yıl vergi ve askerlikten muaf tutuldu; Karadeniz'de İstanbul-Batum arasında sefere başlayan yeni vapura “KARS” adı verildi. Kars ahalisine Sultan Mecid'in kutlaması ve Vekiller Heyeti'nin teşekkürleri geldi. İngiltere Kraliçesi Victoria, Genaral Williams'a “Kars Baroneti” üvanını verdi.