Hikayesini 1851'in Oregon'unda geçen bir kovalamaca dan alan The Sisters Brothers, Eli ve Charlie (Joaquin Phoenix ve John C. Reilly) ismindeki iki kardeşin serüvenlerini anlatıyor. Ülkede oldukça şöhretli birer tetikçi olan kardeşler, patronlarının çalınan altınlarını kurtarmak için iz üstündedir. Hırsızları takip ederken ele geçirdikleri bilgileri bir araya getiren kahramanlarımız, karşılarındaki düşmanın aslında kendilerine yabancı olmadığını ve oldukça profesyonel olduğunu anlarlar. Yıldızlar karmasından oluşan kadrosundan en çok göze çarpan isimler Joaquin Phoenix ve Jake Gyllenhaal'dir.