Lesch – Nyhan sendromu, hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz (HPRT) enziminin yokluğu veya eksikliği ile karakterize, purin metabolizmasının nadir görülen doğuştan bir hatasıdır.
Haber Merkezi / Pürinler birçok gıdada (örn. organ etleri, kümes hayvanları ve baklagiller) bulunan nitrojen içeren bileşiklerdir. HPRT’nin yokluğunda, pürinler hipoksantin ve guanin nükleotidlerde oluşturulmaz. Lesch – Nyhan sendromlu kişilerde ürik asit seviyeleri anormal derecede yüksektir ve sodyum ürat kristalleri eklemlerde ve böbreklerde anormal şekilde birikebilir.
Lesch – Nyhan sendromu, nadir kadın istisnaları dışında çoğunlukla erkekleri etkileyen, X’e bağlı resesif bir genetik bozukluk olarak kalıtsaldır. Lesch – Nyhan sendromunun semptomları arasında böbrek fonksiyonlarında bozulma, akut gut artriti ve dudak ve parmak ısırma ve/veya kafa vurma gibi kendine zarar veren davranışlar yer alır. Ek semptomlar istemsiz kas hareketleri ve nörolojik bozukluğu içerir.
Lesch – Nyhan sendromunun belirtileri altı aylıktan itibaren ortaya çıkabilir. İdrarda anormal derecede artan ürik asit düzeylerinden kaynaklanan erken ürat kristal oluşumu, bu bozukluğu olan bebeklerin bezlerinde turuncu renkli birikintilerin (“turuncu kum”) varlığına yol açar. Bu, Lesch – Nyhan sendromunun ilk belirtisi olabilir, ancak erken bebeklik döneminde nadiren fark edilir.
Lesch – Nyhan sendromlu bebeklerin böbreklerinde aşırı miktarda ürik asidin sodyum ürat olarak atılması sonucu ürat taşları gelişebilir. Bu taşlar idrarda kan görülmesine (hematüri) neden olabilir ve idrar yolu enfeksiyonu riskini artırabilir. Ürat kristalleri eklemlerde de bulunabilir, ancak genel olarak tedavi edilmeyen Lesch – Nyhan sendromlu hastalarda tıpkı gut hastalarında olduğu gibi eklemlerde tekrarlayan ağrı ve şişlik atakları ergenliğin sonlarına veya yetişkinliğe kadar görülmez. Bu bölümler başladıktan sonra giderek daha sık hale gelebilir.
Bu bozukluğa sahip daha büyük çocuklarda, eklemlerdeki ve kulaklardaki kıkırdak dokularda sodyum ürat birikintileri birikebilir; kulaklarda tofüs adı verilen görünür “şişkinlikler” oluştururlar. Bu genellikle gut olarak bilinen tablodur.
Lesch – Nyhan sendromuyla ilişkili nörolojik semptomlar genellikle 12 aylıktan önce başlar. Bunlar, kolların ve bacakların istemsiz kıvranma hareketlerini (distoni) ve parmakların esnemesi, omuzların kaldırılması ve indirilmesi ve/veya yüzün ekşitilmesi gibi amaçsız tekrarlayan hareketleri (kore) içerebilir. Daha önce dik oturabilen bebekler genellikle bu yeteneğini kaybeder. Başlangıçta kaslar yumuşak olabilir (hipotoni) ve başın dik pozisyonda tutulmasında zorluğa yol açabilir.
Etkilenen bebekler emekleme, oturma veya yürüme gibi gelişimsel dönüm noktalarına ulaşamayabilir (gelişimsel gecikme). Sonunda Lesch – Nyhan sendromlu çocukların çoğunda kas tonusunda anormal artış (hipertoni) ve kas sertliği (spastisite) görülür. Derin tendon refleksleri artar (hiperrefleksi). Zihinsel engellilik de ortaya çıkabilir ve genellikle orta düzeydedir. Bununla birlikte, zayıf ifade edilen konuşma (dizartri) nedeniyle zekanın doğru değerlendirilmesi zor olabilir. Bazı hastaların zekası normaldir.
Hastaların yaklaşık yüzde 85’inde görülen Lesch – Nyhan sendromunun en dikkat çekici özelliği kendini yaralamadır. Bu davranışlar çoğunlukla iki ila üç yaşları arasında başlar. Ancak yaşamın ilk yılında ya da daha sonraki çocukluk döneminde de gelişebilirler. Kendine zarar verme davranışı, dudakların, parmakların ve/veya ellerin tekrar tekrar ısırılmasını ve kafanın sert nesnelere tekrar tekrar vurulmasını içerebilir. Bazı çocuklar tekrar tekrar yüzlerini kaşıyabilirler. Ancak Lesch – Nyhan sendromlu bireyler ağrıya karşı duyarsız değildir. Ek davranışsal anormallikler arasında saldırganlık, kusma ve tükürme sayılabilir. Kendini yaralama davranışları düzenli olarak doku kaybına neden olur.
Lesch – Nyhan sendromlu çocuklar yutma güçlüğü (yutma güçlüğü) yaşayabilir ve beslenmeleri zor olabilir. Kusma yaygındır ve etkilenen çocukların çoğu yaşlarına göre zayıftır. Ek semptomlar sinirlilik veya çığlık atmayı içerebilir. Lesch – Nyhan sendromlu bazı çocuklarda megaloblastik anemi olarak bilinen nadir bir anemi de gelişebilir. (Megaloblastik anemi hakkında daha fazla bilgi için bu raporun İlgili Bozukluklar bölümüne bakın.)
Lesch – Nyhan sendromunun bir başka semptomu, sırtın şiddetli bir şekilde kavislenmesine ve başın ve topukların geriye doğru bükülmesine (opisthotonos) neden olan ciddi bir kas spazmı olabilir. Etkilenen çocuklarda ayrıca kalça çıkığı, kırıklar, omurganın anormal eğriliği (skolyoz) ve/veya çeşitli eklemlerin fleksiyon pozisyonunda kalıcı sabitlenmesi (kontraktürler) görülebilir.
Dişi taşıyıcılarda genellikle bu hastalığın belirtileri görülmez, ancak kandaki tedavi edilmeyen aşırı ürik asit (hiperürisemi) sonucu yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde gut gelişebilir.
Lesch – Nyhan sendromuyla ilişkili olduğu bilinen tek gen, X kromozomunda bulunur ve HPRT1 olarak adlandırılır. HPRT1 genindeki anormallikler (mutasyonlar), hipoksantin-guanin fosforibosil transferaz (HPRT) enziminin yokluğuna veya eksikliğine ve anormal ürik asit birikimine neden olur kanda.
Lesch – Nyhan sendromu X’e bağlı bir şekilde kalıtsaldır. X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki anormal bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde görülen durumlardır. X kromozomlarından birinde anormal bir gen bulunan dişiler bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri anormal geni taşır. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek anormal gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa hastalığa yakalanır.
X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25.
X’e bağlı bozukluğa sahip bir erkek üreyebilirse, anormal geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.
Lesch – Nyhan sendromunun tanısı, ayrıntılı hasta öyküsü ve özel kan testleri de dahil olmak üzere kapsamlı bir klinik değerlendirme ile doğrulanabilir. Bu bozukluğa sahip çocukların kanında anormal derecede yüksek ürik asit konsantrasyonu bulunur. Herhangi bir dokudaki hücrelerde HPRT enziminin bulunmaması tanıyı doğrular. HPRT1 genine yönelik moleküler genetik testler, hastalığa neden olan spesifik mutasyonu belirlemek için kullanılabilir. Lesch – Nyhan sendromu için taşıyıcı testi, moleküler genetik test kullanılarak mümkündür.
Hastalığa neden olan HPRT1 gen mutasyonunun etkilenen bir aile üyesinde tanımlanması durumunda doğum öncesi tanı ve implantasyon öncesi genetik tanı mümkündür. Doğum öncesi tanı enzim analizi ile de yapılabilmektedir.
Lesch – Nyhan sendromunun tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorlarının, iskelet bozukluklarını teşhis eden ve tedavi eden uzmanların (ortopedistler), fizyoterapistlerin ve diğer sağlık çalışanlarının etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
Allopurinol ilacı, Lesch – Nyhan sendromuyla ilişkili aşırı miktarda ürik asidi kontrol etmek ve aşırı miktarda ürik asitle ilişkili semptomları kontrol etmek için kullanılır. Ancak bu tedavinin bu bozukluğa bağlı nörolojik veya davranışsal semptomlar üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
Böbrek taşları mevcut olduğunda ekstrakorporeal şok dalgası litotripsi (ESWL) ile tedavi edilebilir. Bu işlem sırasında hasta suya batırılır ve yüksek enerjili şok dalgaları böbrek taşının bulunduğu bölgedeki vücuda yönlendirilir. Taş küçük parçalara ayrılır ve bu parçalar idrarla atılır.
Lesch – Nyhan sendromuyla ilişkili nörolojik sorunların tedavisinde hiçbir sürekli tedavi veya ilaç tedavisinin aynı derecede etkili olduğu kanıtlanmamıştır. Spastisiteyi tedavi etmek için baklofen veya benzodiazepinler kullanılmıştır. Diazepam faydalı olabilir.
Lesch – Nyhan sendromlu bireylerin, kendine zarar verme davranışlarını azaltmak için tasarlanmış davranış değiştirme tekniklerinden yararlandıkları rapor edilmiştir, ancak gerçek başarı alışılmadık bir durumdur. Lesch – Nyhan sendromlu çocukların kendilerine zarar vermemeleri için genellikle kalçalarından, göğüslerinden ve dirseklerinden fiziksel destek alınması gerekir.
Dirsek tutucuları ellerin serbest kalmasını sağlar. Kalıcı şekil bozukluğuna neden olabilecek parmak ve/veya dudakların ısırılması, ağız koruyucu (ağız protezi) kullanılması veya dişlerin çekilmesiyle önlenebilir. Etkilenen bireylerin çoğu kısıtlamayı kendileri talep ediyor. İlerleyen yaşla birlikte, etkilenen bazı bireylerin kendine zarar verme davranışları iyileşebilir veya sona erebilir.
Bazı hastalarda Lesch – Nyhan sendromuyla ilişkili davranışsal anormallikleri tedavi etmek için ilaçlar kullanılmıştır. Bunlar arasında Depakote (sodyum valproat), Gabapentin, baklofen ve karbamazepin bulunur. Benzodiazepinler bazen Lesch – Nyhan sendromuyla ilişkili anksiyete semptomlarının tedavisinde faydalı olabilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.