Crohn hastalığı veya ülseratif kolit gibi inflamatuar bağırsak hastalıkları (IBD’ler), bağırsakta homeostazın korunmasını kontrol eden hücre sinyal yollarında bir düzensizlik olduğunda ortaya çıkar ve kronik bir inflamatuar yanıta yol açar.
Cusack grubundan araştırmacılar, bu sinyal yollarında yer alan iki molekülün (XIAP ve RIPK2) etkileşimleri hakkında bilgi sağladılar.
Bağırsaktaki sinyal yolları: hassas bir denge
Enflamasyon, hücrelerin patojenler gibi stres etkenlerine sürekli maruz kalmasına karşı yararlı bir bağışıklık tepkisidir. Ancak çok fazla sinyal, istenmeyen miktarda iltihaplanmaya neden olur ve bu da organizmanın normal işleyişini etkiler.
Bağırsak inflamatuar yanıtı, birkaç molekülü içeren bir zincirleme reaksiyona yol açan karmaşık bir mekanizmayı içerir. NOD1 ve NOD2, maruz kaldığımız bakteri parçalarını tanımlamaktan sorumlu reseptörlerdir. Bu parçaları tanıdıklarında, RIPK2 kinazı aktive ederek ‘mücadele’ tepkisini başlatırlar.
Bu kinaz daha sonra XIAP adı verilen ve belirli bir amino asit zincirini (ubikuitin zinciri) RIPK2’ye bağlayarak reaksiyona giren başka bir molekülü ‘toplar’. Bu reaksiyon, inflamatuar yanıtı tetiklemek üzere daha fazla proteinin toplanması için gereklidir.
Eş muhabir yazar Stephen Cusack, “Bu sinyal yolu, bağırsaklarınızdaki bakterileri kontrol altında tutuyor. Çok iyi dengelenmiş çünkü tüm bakterileri öldürmek istemiyorsunuz ama onların çok fazla büyümelerini de istemiyorsunuz” dedi. yayının. “İnflamatuar bağırsak hastalıkları, bu NOD2 sinyallemesinde ve tüm aşağı yönlü zincir reaksiyonunda bir düzensizlik olduğunda ortaya çıkma eğilimindedir.”
Bu nedenle bu hastalıkları tedavi etmenin bir yolu, olayları kontrol altında tutmak için sinyal yolundaki proteinleri hedeflemektir. Cusack grubundaki eski EMBL personel araştırmacısı ve eş-yazılım yazarı Erika Pellegrini, 2013’ten bu yana bu tür hedefler üzerinde çalışıyor. “RIPK2 ile ilgili projeme başladığımda, bu kinazın IBD’ler için iyi bir hedef olduğu açıktı çünkü sadece NOD1/NOD2 sinyal yollarına dahil” diye açıkladı Pellegrini. “Bu kinazı hedef alan bir ilaç, diğer hücresel süreçleri etkilemeden bu sinyal yolunu tıkayacaktır.”
Pellegrini’nin araştırması, RIPK2’nin yukarı ve aşağı yönlü etkileşimlerinin inflamatuar sinyal yollarını nasıl etkilediğine odaklandı. yılında yayınlanan yeni bir makalede Yaşam Bilimi İttifakıPellegrini ve meslektaşları, bu protein kompleksinin dinamik ve alışılmadık derecede küçük doğası nedeniyle zorlu bir hedef olan RIPK2 ve XIAP arasındaki etkileşimlere ilişkin görüşlerini paylaşıyor.
Yayının ilk yazarı Pellegrini ve Mathilde Lethier, kriyo-elektron mikroskobu sayesinde XIAP/RIPK2 kompleksinin 3 boyutlu yapısını elde etmeyi başardılar ve XIAP’ın RIPK2 ile etkileşime geçmek için belirli bir alanı (BIR2) nasıl kullandığını keşfettiler. RIPK2 alanının iki molekülü antiparalel bir dimerde düzenlenmiştir ve yapı, XIAP’ın her iki RIPK2 molekülüne bağlandığını ortaya koymaktadır.
Pellegrini, “XIAP BIR2 alanına bağlanan RIP2 kinazın yapısı, RIPK2 dimerinin NOD2 sinyallemesindeki temel rolünü ortaya koyuyor ve bu iki molekülün etkileşimlerini inhibe eden halihazırda bilinen anti-inflamatuar ilaçların mekanizmasını açıklayabilir” diye açıkladı.
İlaç sektöründen ilgi
Bu sonuçlar, Pellegrini tarafından 2017 ve 2018’de RIPK2 üzerine yapılan daha önceki yapısal biyoloji çalışmaları ile birleştirildiğinde, inflamatuar bağırsak hastalıklarını tedavi etmek için terapötikler geliştirmeye çalışan akademisyenlere ve ilaç şirketlerine yararlı bilgiler sunmaktadır.
Pellegrini ve Cusack şu anda merkezi Dijon’da bulunan, klinik aşamada bir Fransız biyoteknoloji şirketi olan Oncodesign Precision Medicine (OPM) ile işbirliği yapıyor. OPM, özellikle İBH hastalarında karşılanmayan ihtiyaçları karşılamaya yönelik potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak tasarlanan çığır açıcı bir RIPK2 inhibitörleri kategorisinin geliştirilmesinde aktif olarak çalışmaktadır. Pellegrini ve Cusack, OPM’nin RIPK2 inhibitörleri ile RIPK2’nin kinaz alanı arasındaki etkileşimlere ışık tutan yapısal veriler sağlıyor.
Stephen Cusack, “Bu sinyal yollarının etkileşimli bileşenlerinin yapısı hakkında hala pek çok bilinmeyen soru var ve bunları yanıtlamak, zincirleme reaksiyondaki daha birçok adımı anlamamıza yardımcı olacaktır” diye ekledi. “Ancak RIPK2 ile ilgili bu çalışmaların, inflamatuar bağırsak hastalıklarını ve hatta kanseri hedef alan ilaç geliştirme açısından oldukça umut verici olduğunu düşünüyorum, çünkü RIPK2 aynı zamanda bir kanser hedefidir.”