Bağışıklık sisteminin doğuştan gelen dalının hücreleri, hücre dışındaki veya çeşitli hücre içi bölmelerdeki enfeksiyöz ajanları tespit edebilmekle birlikte bu süreç, örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler) olarak bilinen proteinler tarafından kendiliğinden olmayan moleküler imzaların algılanmasına bağlıdır. Hücre tarafından hücre dışı materyalin alınabileceği bir organel olan endolizozomda, Toll benzeri reseptör 7 (TLR7), TLR8 ve TLR9 adı verilen PRR'ler viral veya mikrobiyal nükleik asitlerin varlığı ile aktive edilebilmektedir. Bununla birlikte, bu aynı reseptörler sıklıkla otoimmün hastalıklarda kendi kendine nükleik asitlerin hatalı tespiti ile bağlantılıdır. Nature’ye yazan, Heinz ve arkadaşları TASL adını verdikleri bir proteinin, TLR7, TLR8 ve TLR9'un aktivasyonunu, antiviral savunmaya aracılık eden tip I interferon adı verilen moleküllerin üretimine bağladığını bildirmişlerdir. TASL'yi kodlayan gen, otoimmün hastalık sistemik lupus eritematozus ile ilişkilendirilmiştir ve araştırmacılar bu bulgunun hastalığa katkıda bulunan faktörlere ışık tutabileceğini ifade etmişlerdir.
Farklı hastalığa neden olan virüsler ve mikroplar arasında ayrım yapmak ve uygun bir yanıtı uyarlamak için, doğal bağışıklık sistemi hücrenin çeşitli kısımlarında PRR'ler kullanılmaktadır. Bu sensörlerin her biri, patojene bağlı moleküler model (PAMP) olarak adlandırılan enfeksiyöz ajanların belirgin bir ayırt edici özelliğini tanırlar. Araştırmacılar böyle bir reseptör ailesi, TLR'lerinin, hücre yüzeyinde veya endolizozomda bulunan zar ötesi proteinler olduğunu belirtmişlerdir. Çoğu hücre yüzeyi TLR'si, bakteri hücre duvarlarında bulunan lipopeptitler gibi bakteri bileşenlerini tespit etmektedir. Aksine, endolizozomal TLR'ler - TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9 - tipik olarak viral enfeksiyonla ilişkili olan fakat aynı zamanda canlı mikropların imzası olan nükleik asitleri veya bunların parçalanma ürünlerini tanırlar. Bir PAMP'ın bağlanmasına yanıt olarak aktivasyonda, TLR'ler, bir başka protein ile etkileşime girmekle birlikte bir savunma proteini olarak adlandırılır, bu da savunma tepkileriyle sonuçlanan belirgin sinyalleme kaskadlarını başlatan önemli bir kontrol noktası sağlar.
TRF'deki Belirli Bir Amino Asit Kalıntıları Dizisi Olan pLxIS Motifi
Araştırmacılar diğer savunma mekanizmalarıyla birlikte, algılanan tehdide geniş çapta uyarlanan iki ana gen ekspresyonun programını ayırt edilebileceğini ifade etmişlerdir. Çoğu TLR'nin aşağı akışında, MyD88 adı verilen bir adaptör proteini, bağışıklık tepkisinin bir parçası olarak pro-enflamatuar genlerin ekspresyonunu sağlayan transkripsiyon faktörü proteini NF-κB'yi aktive etmektedirler. Bir TLR alt grubu (TLR3 ve TLR4), bir kinaz enziminin transkripsiyon faktörü IRF3'e bir fosfat grubu eklemesini sağlayan bir iskele görevi gören TRIF proteinini kullanabildiği gibi bu fosforilasyon, geniş gen ekspresyon programlarını aktive eden interferon düzenleyici faktörler (IRF'ler) olarak adlandırılan bir transkripsiyon faktörleri ailesinin bir üyesi olan IRF3'ü aktive eder. Araştırmacılar bu programların ayırt edici özelliğini, tip I interferon moleküllerinin üretilmesi olarak belirtmişlerdir. İnterferonlar, bağışıklık sisteminin uyarlanabilir bağışıklık yanıtı olarak adlandırılan bir dalının güçlü itici güçleridir ve bu nedenle bunların varlığı otoimmüniteye katkıda bulunma riski taşımaktadır. Araştırmacılar ev sahibinin kendi bağışıklık sistemi tarafından böyle bir saldırıyı önlemek için, bir interferon yanıtını sıkı bir şekilde düzenlenmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Bir koruyucu olarak, TRF'deki belirli bir amino asit kalıntıları dizisi olan pLxIS motifi, IRF3'ün aktive edilmesinden önce fosforilatlanmalıdır ve bu kontrol mekanizması, TLR sinyali için bir adaptör proteini olarak sadece TRIF için spesifik olmayan, ancak interferon ekspresyonunu sağlamak için IRF3 veya ilgili protein IRF7'yi bağlayan algılama yollarının genel bir ayırt edici özelliği olan bir lisanslama adımı sağlar.
Araştırmacılar nükleik asitlerin tanınmasını tip I interferonların üretimine bağlayan her bir doğuştan gelen algılama yolunun bir istisna dışında daha önce bir pLxIS motifi içerdiği bilinen TRIF, MAVS ve STING üç adaptör proteinden biri aracılığıyla sinyal verdiğinin gösterilmiş olduğunu belirtmişlerdir. Bu nedenle, pLxIS-motifi içeren adaptör proteinleri, antiviral savunmalara spesifik olarak nükleik asit tanımasını zorlaştırır. Bununla birlikte araştırmacılar, interferon aracılı otoimmüniteyi, enflamatuar bir savunma yanıtı başlatma yeteneğini engellemeyecek şekilde hafifletmenin bir yolunu sunarak, TASL, TLR7, TLR8 ve TLR9'un katılımıyla beslenen otoimmün hastalıkların tedavisinde bir ilaç hedefi olduğunu kanıtlanabileceğini belirtmişlerdir.
Schmacke NA, Hornung V. Fourth defence molecule completes antiviral line-up. Nature. 2020;581(7808):266-267. doi:10.1038/d41586-020-01336-2+ Tüm Referansları Göster