Balkan Harbi sırasında babası, amcası ve dayısı şehit edilmiş; annesi kolera salgınında ölmüştür. Enver Ziya Karal ağabeyi ile önce İzmir'e gelmişlerdir. Önce Alaçatı, İzmir; sonra Bursa ve daha sonra da Ortaköy, İstanbul'da ilkokul seviyeli yetimler için kurulmuş "Darü'l-eytam" okullarında 1922'de ilk öğretimini tamamlamıştır. Sonra lise eğitimi için parasız yatılı olarak Edirne Sultani'sine alınmış ve 1926 yılında mezun olmuştur. O yıl yabancı ülkelerde üniversite eğitimi yapmak üzere devlet bursu almak için yapılan yarışmayı kazanarak Fransa'ya tarih eğitimi yapmak için gönderilmiştir. Lyon Üniversitesi Edebiyat Fakültesi'den tarih bölümü mezunudur ve aynı üniversitede tez verip doktora almıştır.
1933 yılında Türkiye'ye dönüş yapmış ve aynı yıl İstanbul Üniversitesi Edebiyat Fakültesi'nde Tarih Doçenti olarak atanmıştır. 1942 yılında Ankara Üniversitesi Dil ve Tarih-Coğrafya Fakültesi'ne Profesör olarak Tarih Bölümü başkanlığına tayin edilmiştir. Bu fakültede Türk İnkılap Tarihi Enstitüsü'nü kurmuştur. 1960 yılında Ordinaryüs Profesörlük payesi verilmiştir.
Enver Ziya Karal Ankara Üniversitesi Dil ve Tarih-Coğrafya Fakültesi Öğretim Üyesi ve Yakın Çağ Tarihi kursu profesörü olarak bu fakültede dersler vermiştir. Bunun yanında İstanbul Harp Akademisi ve Yüksek Komuta Akademisi, Ankara Üniversitesi Siyasal Bilgiler Fakültesi ve Gülhane Askeri Tıp Akademisi'nde "Türkiye İnkılap Tarihi" dersleri vermiştir. Yurt dışından gelen Fullbright burslarıyla Amerika Birleşik Devletleri'nde birkaç üniversitede ve İngiltere'de Manchester Üniversitesi'nde konuk profesör olarak "Yakın Çağ Osmanlı Tarihi" dersleri de vermiştir.
Akademik idareci olarak 1944-1946'da Ankara Üniversitesi Dil ve Tarih-Coğrafya Fakültesi dekanlığı; 1949-1951'de Ankara Üniversitesi Rektörlüğü, Millî Eğitim Bakanlığı Talim ve Terbiye Dairesi Müşavirliği görevlerini ifa etmiştir.
Enver Siya Karal Türk Eğitim Derneği Başkanlığı yapmış ve. UNESCO Türkiye Milli Komisyonu; Türk Dil Kurumu ve Türk Tarih Kurumu üyeliklerinde bulunmuştur. 1972 yılından 1982 yılındaki ölümüne kadar Türk Tarih Kurumu'ndaki başkanlık görevini sürdürmüştür.
1953 yılında eşi tarih öğretmeni Fatma Karal ile birlikte devlet tarafından Atatürk'ün Selanik'te doğduğu evi müze haline getirmekle görevlendirilmiştir. Çeşitli devlet görevleri ile yurt içi ve yurt dışı devlet temsilciliklerinde bulunmuştur.,
9 Ocak 1961 - 29 Ekim 1961 döneminde Kurucu Meclis'te Cumhuriyet Halk Partisi Temsilciliği yapmıştır. Bu mecliste 1961 Anayasasını hazırlayan komisyonun başkanlığı görevini yüklenmiştir.
19 Ocak 1982'da Ankara'da vefat etti. Evli ve iki çocuk babası idi.