Milattan 13 bin yıl önce göçebeler tarafından bu bölgede yaşanıldığına dair arkeolojik bulgular barındıran Ohio, Amerika’nın en eski yerleşim bulgularına sahip olan bölgelerden biridir. En erken MÖ 1000’de göçebelerin terk ettiği bölgede bulunan yerleşik Adena kültürünün izlerini Ohio Adams’ta bulunan Büyük Serpent Höyüğü’nde takip etmek mümkündür. Daha sonra yerlilerin daha geniş gruplar halinde yerleştiği bölgede savaşlar ve salgın hastalıklar 16. ve 17. yüzyıl civarında buranın boşaltılmasına sebep olmuştur. 18. yüzyıl itibarıyla buraya yerleşen çok etnikli toplulukların ve Avrupa kürk ticaretine girmesinin etkisiyle ekonomisi gittikçe büyümeye başlamıştır. Bu yıllarda Fransız sömürgesi halinde olan eyalet, Yedi Yıl Savaşları’ndan sonra Fransızlar tarafından Britanya’ya devredilmiştir. Ohio, merkezi konumu sebebiyle İç Savaş’ta da oldukça önemi bir lokasyona sahipti. Ohio, aynı zamanda Amerika’nın ilk trafik ışığı ve polis arabası uygulamasının kullanıldığı eyaleti olma gibi bir özelliğe sahiptir.