Yeni Molekül Alzheimer'a Neden Olan Amiloid Dolaşmalarını Yok Ediyor
California Üniversitesi, Los Angeles (UCLA) araştırmacıları, beyindeki Alzheimer hastalığı ve diğer bozukluklara neden olduğu bilinen protein düğümlerini parçalayabilecek daha fazla molekülü ortaya çıkarmak için yeşil çayda bulunan bir molekülü kullandılar.
Uzun, çok katmanlı filamentler olan ve düğümler oluşturan ve nöronlara saldıran tau liflerinin, yeşil çay molekülü EGCG tarafından parçalandığı bilinmektedir.
UCLA biyokimyacıları, Nature Communications dergisinde yakın zamanda yayınlanan bir makalede EGCG'nin tau liflerini katman katman nasıl kırdığını ayrıntılarıyla anlatıyor. Aynı şekilde işlev görmesi muhtemel olan ve beyne nüfuz etmekte güçlük çeken EGCG'den daha iyi potansiyel ilaç adayları olabilecek diğer bileşikleri nasıl bulduklarını da açıklarlar. Keşif, tau liflerinin ve diğer amiloid fibrillerinin yapısını hedef alan ilaçlar geliştirerek Alzheimer, Parkinson ve diğer nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek için yeni olanaklar sunuyor.
Bir araya getirilen binlerce J-şekilli tau molekülü tabakası, bir asır önce Alois Alzheimer tarafından bir demans hastasının ölüm sonrası beyninde tanımlanan, yumaklar olarak bilinen amiloid fibrilleri tipini oluşturur. Bu lifler büyüyüp beyne yayıldıkça nöronları öldürür ve beyin atrofisine neden olur. Birçok araştırmacı, tau liflerinin yok edilmesinin veya yok edilmesinin demansın ilerlemesini yavaşlatabileceğine inanmaktadır.
Laboratuvarı yeni araştırmaya öncülük eden UCLA kimya ve biyokimya profesörü David Eisenberg, “Bu lifleri parçalayabilirsek nöronların ölümünü durdurabiliriz. Endüstri genellikle bunu yapmakta başarısız oldu çünkü çoğunlukla beyne girmekte güçlük çeken büyük antikorlar kullandılar. Bilim adamları, birkaç on yıldır yeşil çayda amiloid liflerini parçalayabilen EGCG adlı bir molekül olduğunu biliyorlardı ve bizim çalışmamız da bu noktada diğerlerinden ayrılıyor.” dedi.
EGCG kapsamlı bir şekilde incelenmiştir, ancak tau liflerini parçalama yeteneği en iyi suda çalıştığı ve hücrelere veya beyne kolayca girmediği için Alzheimer için hiçbir zaman bir ilaç olarak çalışmamıştır. Ayrıca EGCG kan dolaşımına girer girmez tau liflerinin yanı sıra birçok proteine de bağlanarak etkinliğini azaltır.
EGCG'nin tau liflerini parçaladığı mekanizmaları araştırmak için araştırmacılar, Alzheimer'dan ölen insanların beyinlerinden tau düğümleri çıkardılar ve onları değişen sürelerde EGCG ile inkübe ettiler. Üç saat içinde liflerin yarısı gitti ve kalanlar kısmen bozuldu. 24 saat sonra tüm lifler kaybolmuştu.
EGCG'nin neden olduğu bozulmanın orta aşamasındaki lifler aniden dondu ve bu donmuş örneklerin görüntüleri EGCG'nin fibrilleri görünüşte zararsız parçalara nasıl ayırdığını gösterdi.
Eisenberg,"EGCG molekülleri, liflerin her katmanına bağlanır, ancak moleküller birbirine daha yakın olmak ister. Birlikte hareket ettiklerinde fiber kopuyor" dedi.
O zamanlar UCLA doktora öğrencisi olan ve şu anda Brown Üniversitesi'nde nöroloji bölümünde olan Kevin Murray, EGCG moleküllerinin bağlı olduğu tau lifi üzerinde farmakofor adı verilen belirli yerleri belirledi. Ardından, aynı bölgelere bağlanma potansiyeli olan 60.000 beyin ve sinir sistemi dostu küçük molekülden oluşan bir kütüphane üzerinde bilgisayar simülasyonları yürüttü. Hepsi tau lifi farmakoforlarına daha iyi bağlanma potansiyeline sahip, 25 atom veya daha küçük boyutlu birkaç yüz molekül buldu. Hesaplamalı taramadan belirlenen en iyi aday moleküllerle yapılan deneyler, tau liflerini parçalayan yaklaşık yarım düzine belirledi.
Murray, "UCLA'da mevcut olan süper bilgi işlem kaynaklarını kullanarak, herhangi bir ıslak laboratuvar deneyi gerekmeden hemen önce geniş ilaç kitaplıklarını tarayabiliyoruz" dedi.
Bu en önemli bileşiklerden birkaçı, özellikle de CNS-11 ve CNS-17 olarak adlandırılan moleküller, liflerin hücreden hücreye yayılmasını da engelledi. Yazarlar, bu moleküllerin Alzheimer hastalığını tedavi etmek için geliştirilebilecek ilaçlar için aday olduğunu düşünüyor.
Eisenberg, "Kanser ve birçok metabolik hastalık için hastalığa neden olan proteinin yapısını bilmek, hastalığa neden olan eylemi durduran etkili ilaçlara yol açmıştır.Fakat bilim adamlarının tau yumaklarının yapılarını ancak yakın zamanda öğrendiler. Şimdi bu lifleri parçalayan küçük moleküller belirledik. Sonuç olarak, Alzheimer hastalığını ve genel olarak amiloid hastalıklarını kanserle aynı temele koyduk, yani bu yapı ilaç bulmak için kullanılabilir.” dedi.
CNS-11 henüz bir ilaç değil, ancak yazarlar buna bir ipucu diyor.
Eisenberg, "Yaptığımız bunun varyasyonlarını inceleyerek, bu ipucundan gerçekten iyi bir ilaç olacak bir şeye gidebiliriz" şeklinde aktardı.
Makale:nature.com