TT-10’un nanopartiküllerden salınması, bir fare modelinde artan kardiyomiyosit proliferasyonu ve daha küçük enfarktüs boyutu ile birlikte kalp krizinden sonra kalp fonksiyonunu iyileştirdi.
Kalp krizi, kalp kası hücrelerini öldürerek kalbi zayıflatan ve genellikle kalp yetmezliğine yol açan bir yara izine yol açar. Kas onarımının olmaması, memeli kalp kası hücrelerinin doğum sırasındaki kısa bir dönem dışında çoğalma yeteneğinin çok sınırlı olmasından kaynaklanmaktadır.
Bu nedenle, kalp kası hücrelerinin çoğalmasını teşvik etmek için Hippo-Yap sinyal yolunun bileşenleri aracılığıyla hareket eden TT-10 adlı bir farmasötik ürünün kalp krizlerini tedavi etme sözü verdiği düşünülüyordu. Birkaç yıl önce bir fare kalp krizi modelinde intraperitoneal TT-10 enjeksiyonları, ilk olarak kalp kası hücrelerinin çoğalmasını destekledi ve uygulamadan bir hafta sonra kalp kasının enfarktüs olarak bilinen ölü bölgesinin boyutunda düşüşler gösterdi. Bununla birlikte, bu erken gelişmeleri daha sonraki zaman noktalarında kötüleşen kalp fonksiyonu izledi.
Bu nedenle, Jianyi “Jay” Zhang, MD, Ph.D. ve Alabama Üniversitesi, Birmingham Biyomedikal Mühendisliği Bölümü’ndeki meslektaşları basit bir soru sordular: TT-10, poli-laktik-co’dan yapılmış nanopartiküllere yüklenseydi ne olurdu? -glikolik-asitTT-10’un yavaş salınımına izin verecek olan PLGA mı?
Zhang ve UAB meslektaşlarının JCI Insight dergisinde bildirdiği gibi, yavaş yayın gerçekten faydalı oldu. TT-10’un nanoparçacık aracılı, yavaş salınan teslimi, fare kalp krizi modelinde kalp kasının onarımı için TT-10 tedavisinin gücünü ve dayanıklılığını arttırdı.
TT-10 nanoparçacıklarının enfarktüslü kalp kasına enjeksiyonu, kalp fonksiyonunu iyileştirdi – önemli ölçüde iyileştirilmiş ejeksiyon fraksiyonları ve fonksiyonel kısalma ve sistol sonu çaplarda ve diyastol sonu çaplarında önemli düşüşler ile ölçüldüğü gibi – tuzlu su ile tedavi edilen fare gruplarıyla karşılaştırıldığında , boş nanopartiküller veya doğrudan TT-10 solüsyonu. Ayrıca, TT-10 nanoparçacıkla tedavi edilen kalpler, tümü benzer ölçümlere sahip olan diğer üç gruba kıyasla önemli ölçüde daha düşük enfarktüs boyutlarına ve daha düşük kalp ağırlığı/vücut ağırlığı oranlarına sahipti. Tüm bu önlemler, TT-10 nanoparçacık grubu için gelişmiş kalp fonksiyonunu gösterdi.
Araştırmacılar ayrıca TT-10’un kardiyomiyosit olarak bilinen kalp kası hücrelerinin biyolojisi üzerindeki etkilerini ve hem kültürde hem de fare kalp krizi modelinde hücre üremesinin çeşitli belirteçleri üzerindeki etkilerini ölçtüler.
Farklı TT-10 konsantrasyonlarında büyütülen insan kaynaklı pluripotent kök hücre kardiyomiyositleri, çoğalma için artan moleküler belirteçler, hücre döngüsünün S-fazı (hücre genom içeriğini kopyaladığında), hücre döngüsünün M-fazı (ne zaman hücre kopyalananları böler DNA) ve sitokinez (iki yavru hücrenin sitoplazması ikiye bölündüğünde). Pik aktivite, 10 ila 20 mikromolar TT-10 konsantrasyonlarında görüldü.
Kültürlenmiş kardiyomiyositler ayrıca, önemli ölçüde azaltılmış programlanmış hücre ölümü veya apoptoz ve çekirdeklerde bulunan transkripsiyonel ortak aktivatör Yap ile önemli ölçüde artan kardiyomiyosit oranı gösterdi. Zhang, gen ekspresyonuna aktif olarak yardımcı olduğu çekirdekte Yap’ın varlığının, Hippo-Yap sinyallemesinin kardiyak rejenerasyondaki rolüyle tutarlı olduğunu söylüyor.
Fare kalp krizi modelinde TT-10 nanoparçacıkları ile tedavi edilen kalpler, diğer üç tedavi grubuna kıyasla, enfarktüsten bir hafta sonra hücre çoğalması, M-fazı büyümesi ve Yap’ın nükleer konumu için belirteçler gösteren önemli ölçüde daha fazla sınır bölgesi kardiyomiyositlerine sahipti. . Sınır bölgesi, enfarktüsün yanındaki alandır. Ayrıca, TT-10 nanoparçacık tedavisinin, anjiyogenez adı verilen kan damarı büyümesini desteklediği görüldü.
UAB araştırmacıları, bu, TT-10 nanoparçacıkla tedavi edilen farelerde gözlemlenen miyokardiyal iyileşmedeki gelişmelerin, en azından kısmen, Hippo-Yap sinyalleşmesinin ve kardiyomiyosit proliferasyonunun aktivasyonuna atfedilebilir göründüğünü gösteriyor.
Zhang, “Bu nedenle, sonuçlarımız PLGA nanoparçacıklarının çok sayıda kardiyovasküler ilaç için tedavi uygulamasının etkinliğini artırmak için kullanılabileceğini gösteriyor” dedi. “Ayrıca, şu anki araştırmamızdaki hayvanlar, açık göğüs cerrahisi sırasında doğrudan intramiyokardiyal enjeksiyonlar yoluyla TT-10 nanoparçacıkları ile tedavi edilmiş olsa da, PLGA nanoparçacıkları, kateter bazlı veya eko kılavuzlu transtorasik miyokardiyal gibi daha az invaziv klinik uygulama yöntemleriyle tamamen uyumludur. enjeksiyon.”
Referans: Wangping Chen, Danielle Pretorius, Yang Zhou, Yuji Nakada, Jinfu Yang ve Jianyi Zhang, 22 Ekim 2021, “TT-10 yüklü nanopartiküller, miyokard enfarktüsünün bir fare modelinde kardiyomiyosit proliferasyonunu ve kalp onarımını destekler”, JCI İçgörüsü.
DOI: 10.1172/jci.insight.151987
Çalışmada Zhang ile ortak yazarlar: Wangping Chen, Danielle Pretorius, Yang Zhou ve Yuji Nakada, UAB Biyomedikal Mühendisliği Bölümü; ve Jinfu Yang, İkinci Xiangya Hastanesi, Central South Üniversitesi, Changsha, Çin. Chen, Central South Üniversitesi, İkinci Xiangya Hastanesi’nden misafir akademisyendir.
Destek, Ulusal Sağlık Enstitüleri HL114120, HL131017, HL149137 ve HL134764 hibelerinden geldi.
Biyomedikal Mühendisliği, UAB Tıp Fakültesi ve UAB Mühendislik Okulu’nun ortak bir bölümüdür. Zhang, profesör ve bölüm başkanıdır ve T. Michael ve Gillian Goodrich Dowed Mühendislik Liderliği Başkanlığını yürütmektedir.
#Bir #İlacın #Yavaş #Salımı #TT10 #Kalp #Krizi #İyileşmesini #İyileştirir