Emathia prensi Gjon Kastrioti'nin oğluydu. Küçük yaşta Osmanlı sultanı II. Mu-rad'a rehin verilen Gjergj Müslüman oldu ve Edirne'de içoğlanı olarak yetiştirildi. Sultan II. Murad kendisine Büyük İskender'in adından esinlenerek İskender adını ve bey unvanını verdi. İskender Bey Osmanlıların 1443'te İzladi'de (Zlatica) uğradığı yenilgi sırasında, Müslümanlara karşı savaşan Arnavut soydaşlarına katılmak üzere askerleriyle birlikte Osmanlı ordusundan kaçtı. Ardından yeniden Hıristiyan oldu ve ailesine ait mülkleri geri aldı.
1444'te Arnavut soyluları arasında bir birlik kuran İskender Bey, aynı yıl bu birliğin başkomutanlığına atandı, Kocacık (Svetig-rad) ve Akçahisar kalelerini aldı. 1444-66 arasında, Osmanlıların Arnavutluk üzerine düzenledikleri 13 akını başarıyla püskürttü. 1450'de Kroya Kalesi'ni kuşatan II. Murad' in orduları karşısında gösterdiği üstün direnişle bütün Bab dünyasında adını duyurdu. Sonraki yıllarda Napoli ye Venedik ile papalıktan da destek gören İskender Bey, Papa III. Calixtus tarafından papalık orduları başkomutanlığına atandı. 1451 'den sonra II. Mehmed'in (Fatih) düzenlediği akınlar sonucunda Osmanlılara bağlılığını bildirmek zorunda kaldı. 1463'te Venedik'le kurduğu ittifakın desteğiyle Osmanlılara karşı yeni bir saldırı başlattı. Yaşamının sonuna değin Osmanlılara karşı başarıyla direnen İskender Bey'in ölümünden kısa süre sonra Kroya Kalesi düştü (1478) ve Arnavutluk, Osmanlı egemenliği altına girdi.