Botulinum nörotoksinlerinin (BoNT'lar) farklı hücre tipleri üzerinde çeşitli klinik görünümlerle ilişkili biyolojik etkileri olduğuna dair kanıtlar artmaktadır. Bu yazıda botulinum toksininin nöron ve kas dışı etkileri hakkındaki bilgilerden bahsedilecek. BoNT'ların biyolojik etkisini göstermesine yardım eden hücresel sinyal mekanizmaları gittikçe daha iyi anlaşılmaktadır. BoNT reseptörleri ve hücre içi hedefleri nörotransmisyona özgün değildir. Bunlar hem nöron, hem de nöron dışı hücrelerde bulunur, fakat BoNT'un nöron ve nöron dışı hücrelere bağlanması ve etkisi arasında farklar vardır. Bir ya da daha fazla BoNT/A bağlayıcı protein ve/veya klivaj hedefi sinaptozomal ilişkili protein 25'i içeren nöron dışı hücreler: epidermal keratinositler, cilt altı yağ dokusundan mezenkimal kök hücreler, nazal mukoza hücreleri, ürotelyal hücreler, intestinal, prostat ve alveolar epitelyal hücreler, meme hücre serileri, nötrofiller ve makrofajlar. BoNT/A serotipi ayrıca dermal fibroblastlar, sebositler ve vasküler endotelyal hücrelerde de spesifik biyolojik etkiler oluşturabilir. Geleneksel uygulamaların dışında BoNT'un şu dermatolojik durumlarda kullanımı bildirilmiştir: hiperhidrozis, Hailey-Hailey hastalığı, Darier hastalığı, ters psöriyazis, akuajenik palmoplantar keratoderma, pakyoniki konjenita (pachyonychia congenita), multiple ekrin hidrositomlar, ekrin anjiyomatöz hamartom, ekrin ter bezi nevüsü, konjenital ekrin nevüs, Raynaud fenomeni ve kutanöz leiomiyomlar. Deneysel çalışmalar BoNT'nin cilt fleplerini koruyabildiğini, hipertrofik skarların kalınlığını azaltabildiğini, anti-ageing etkisi yapabildiğini, psöriaziform dermatitin fare modelinde düzelme sağlayabildiğini göstermiş; ayrıca BoNT'un anti-inflamatuar ve anti-kanser etkilerinden kaynaklanan cilt dışı etkileri de açığa çıkmıştır. BoNT'lar başta anlaşılandan çok daha geniş bir uygulama alanına sahip olabilir. BoNT'un kolinerjik etkilerine hücresel cevapların daha iyi anlaşılması gelecek çalışmalara yön verebilir.
Botulinum Nörotoksinlerinin Yapı ve Fonksiyonları
Botulinum nörotoksinlerinin yapısı
Doğada botulinum nörotoksin Clostridium botulinum bakterisi tarafından üretilir. A’dan G’ye kadar tanımlanmış alt tiplerin farklı yapı ve etki mekanizmaları mevcuttur. A, B ve E alt tipleri insanda botulizme yol açabilir; akson terminali içinde etki ederek solunum kaslarında paralizi ve solunum yetmezliğine bağlı ölüm sebebi olabilir. Saf botulinum toksin A, ilk olarak değişik miktarlarda toksik olmayan eşlikçi proteinlerle beraber inaktif 150 kDa protein kompleksi olarak sentezlenir. Botulinum nörotoksin, polipeptit zinciri proteolitik olarak 100 kDa ağır zincir ve 50 kDa hafif zincir şeklinde ikiye ayrıldığında aktive olur. Non-toksik BoNT ilişkili proteinler arasında üç hemaglütinin (HA) proteini ve bir non-HA protein yer alır. Doğada bu proteinlerin kan dolaşımına geçmeden önce hassas BoNT’ları gastrointestinal yolun saldırgan çevresinden koruduğu, intestinal epitel bariyerinden geçmesine yardım ettiği düşünülmektedir.
Botulinum nörotoksinlerinin etki mekanizması
Kolinerjik nöronlarda akson terminalinin depolarizasyonu, sitozollerden asetilkolinin sinaptik yarığa salınarak kas kontraksiyonu oluşmasını sağlar. Çeşitli BoNT alt tipleri asetilkolin salımını inhibe ederek kas kontraksiyonu oluşmasını bloke eder. Asetilkolin salımının bu blokasyonu "kimyasal denervasyon" olarak da adlandırılır. Ekzokrin dokularda ise glandüler sekresyon bloke olur.
Asetilkolin salımı, çözünebilir N-etilmaleimid-sensitif faktör tutunma reseptör (SNARE) proteini tarafından gerçekleştirilir. Bu protein, salınım alanlarında, sinaptik vezikülün aksonal plazma membranının iç yüzeyine tutunması ve füzyonunu düzenler. Ancak asetilkolin ekzositozunun inhibisyonu, SNARE protein kompleksinin normal devir daimi içinde geri dönüşlüdür.
BoNT'un toksik etki mekanizması birkaç ayrı basamaktan oluşur. BoNT'un içeri alınması, toksinin ağır zincirinin kolinerjik hücre terminallerindeki belirli hücre yüzeyi yapılarına (gangliozid kısımları, BoNT/A için veziküler protein [SV2] ve BoNT/B için sinaptotagmin) tutunması ile başarılır. BoNT/A ayrıca E-cadherin, fibroblast büyüme faktör reseptörü (FGFR)3 ve vanilloid reseptörler gibi diğer başka hücre yüzey proteinlerine de tutunabilir. Hafif zincirin N-terminalinde çinko metalloproteinaz aktivitesi vardır. Hafif zincir, asidifikasyon üzerine endositotik veziküllerden salınır, sitozole ulaşır, burada bir veya iki SNARE proteinine bağlanır. Bu SNARE proteinleri sinaptozomal ilişkili protein (SNAP)-25 (BoNT/A, C ve E), sintaksin (BoNT/C) ve sinaptobrevin II (BoNT/B, F ve G) olarak da bilinen vezikül ilişkili membran proteini olabilir. Ancak BoNT reseptör ve intraselüler hedefleri nörotransmisyona özgül değildir. Bu reseptör ve hedeflerin bazıları hem nöronal hem de nöron dışı hücrelerde bulunmuştur.
|BoNT'nin moleküler etki mekanizması.|
Yayınlanan verilere göre insan cildi ve diğer dokulardaki birkaç tip nöron dışı hücre BoNT tarafından etkilenebilir ve bununla ilişkili biyolojik etkiler görülebilir. BoNT/A bağlanma proteinleri SV2, FGFR3 veya vanilloid reseptörleri ve/veya BoNT/A klevaj hedefi SNAP-25'den bir ya da birkaçını eksprese eden hücreler arasında epidermal keratinositler, ciltaltı yağ dokusundaki mezenkimal kök hücreler, nazal mukozal hücreler, ürotelyal hücreler, intestinal epitelyal hücreler, prostat epitelyal hücreler, alveolar epitelyal hücreler, T47D, MDA-MB-231 ve MDA-MB-453 meme hücresi serileri, nötrofiller ve makrofajlar bulunmaktadır. Üstelik SNAP-25 yanında BoNT/A'nın insan hücrelerinde yaygın bulunabilen SNAP-23'e de bağlanabildiği gösterilmiştir. BoNT/A meme kanseri hücre serilerinde SV2 ekspresyonunu inhibe edebilmektedir. BoNT dermal fibroblastlar, mast hücreleri, sebositler ve vasküler endotelyal hücrelerde spesifik biyolojik etkiler oluşturabilmektedir.
Botulinum nörotoksinin nöron vs nöron dışı hücrelere bağlanması arasındaki farklar
BoNT'nin nöron ve nöron dışı hücreler arasında bağlanma ve etki etmesi açısından farklılıklar vardır. Örneğin BoNT/A ağır zinciri nöronal hücrelere esas olarak klatrin bağımlı yolla girerken intestinal hücrelerde Cdc42 bağımlı yolu kullanır. BoNT büyük protein komplekslerinin toksik olmayan bileşenlerinden biri olan HA, direkt olarak E-kaderin'e bağlanarak interselüler epitelyal bariyeri bozar. HA kompleksinin bağlanması E-kaderini monomerik duruma ayırır, E-kaderinle düzenlenen interselüler bariyeri zayıflatır ve BoNT/A ile BoNT/B'nin paraselüler absorbsiyonunu kolaylaştırır. Karşıt olarak BoNT/C HA, gangliozid GM3 bağımlı yapı üzerinden hücre morfolojisi ve canlılığını etkileyerek bariyer fonksiyonunu bozar.
Botulinum nörotoksinin nöron vs nöron dışı hücrelere etkisi arasındaki farklar
BoNT/A'nın nöron ve nöron dışı hücrelerde gen ekspresyonu üzerine farklı etkileri vardır. Mikrodizi analizleri ile BoNT/A maruziyetinin insan HT-29 kolon karsinoma hücrelerinde 167 geni up-regüle ederken 60 geni down-regüle ettiği görülmüştür. SH-SY5Y nöroblastoma hücrelerinde 223 gen up-regüle olurken 18 gen down-regüle olmuştur. Düzenlenen gen ve yollar: nöroinflamatuar ubikuitin-proteazom yıkımı, fosfatidilinozitol, SH-SY5Y hücrelerinde kalsiyum sinyali, HT-29 hücrelerinde fokal adezyon, hücre adezyon molekülleri, aderenler, gap kavşağı ilişkili yollar. Bu etkilenen genlerin BoNT'nin nöron ve nöron dışı hücrelerdeki biyolojik etkilerinde belirleyici rol oynadığı düşünülmektedir. Murin alveolar makrofaj hücre dizisi RAW264.7'nin global transkripsiyonel profili göstermiştir ki, etkilenen genler esas olarak sinyal iletimi, immünite ve savunma, protein metabolizma ve modifikasyonu, nöronal aktiviteler, intraselüler protein trafiği ve kas kontraksiyonu ile ilişkilidir.
Botulinum Nörotoksinlerinin Klinik Uygulamaları
Botulinum nörotoksin ürünleri
BoNT tip A ve B kas gevşemesi, analjezik ve kozmetik etkileri için terapötik olarak kullanılıyor. Servikal distoni, blefarospazm, şiddetli primer aksiller hiperhidrozis, kronik migren ve strabismus için BoNT tedavisi onaylanmıştır. BoNT ürünlerinin yılık pazarı, kozmetik uygulamaları da dahil 5-6 milyar USD'yi bulmakta. Global markette BoNT/A Botox-Allergan, Dysport-Ipsen Ltd ve Galderma, Puretox-Mentor, Evosyal-Alphaeon, Linurase-Prollenium ve Xeomin-Merz, BoNT/B ise Myobloc-Solstice isimleriyle firmalar tarafından sunulmaktadır. BoNT topikal uyulama için ANT-1207 (Allergan), CosmeTox (Transdermal), RT001 (Revance) tarafından geliştirilmiştir. Her ürün belli oranlarda değişik özgül proteinle birleşiktir ve doz ayarı farklıdır. Bu farklılıklar benzer ürünlerin karşılaştırılmasını zorlaştırmaktadır.
Botulinum nörotoksinlerinin çeşitli non-dermatolojik durumlarda geleneksel olmayan uygulamaları
BoNT/A belli nörolojik, muskuloskeletal, oftalmolojik, üst hava/sindirim yolu, gastrointestinal, ürolojik ve jinekolojik bozuklukların tedavisinde kullanılmaktadır: tortikollis, distonik tikler / Tourette sendromu, inme ile ilişkili spastisite, esansiyel tremor, Bell palsisi, serebral palsi ile ilişkili deformiteler, servikal distoni, üst ve alt ekstremite spastisitesi, kronik migren, nöropatik ağrı (trigeminal ve diyabetik nöralji), postherpetik nöralji, baş ve boyun kanseri hastalarında radyocerrahi terapi sonrası kontraktürler, mesleki kramplar (ör: yazar krampı), parkinson hastalığı, miyofasiyal ağrı sendromu, iskemik parmaklar, yaralanma ile ilişkili hareket bozuklukları, multiple skleroz, ekstremite, yüz, çene ve vokal kordları etkileyen fokal distoniler ve diğer vokal kord disfonksiyonları, strabismus, hemifasiyal spazm, blefarospazm, korneal astigmatizm, gözyaşı sorunları, nistagmus, oskilopsi, benign göz kapağı fasikülasyonu, kronik anal fissürler, diffüz özefageal spazm, cerrahiye uygun olmayan özefageal akalazi, anorektal çıkış obstrüksiyonu, rektal spazmlar, inatçı gastroparezi, laringeal distoni, oromandibular distoni, bruksizm, krikofaringeal spazm, kekemelik, sıcak basmaları, obezite (gastrik boşalma zamanını arttırarak), aşırı aktif mesane, spinal kord hasarı ve multiple sklerozda nörojenik detrüsitör aşırı aktivitesi, benign prostat hiperplazisi, gastrik kanser ve alerjik rinit. Major depresif bozukluğun tedavisinde de BoNT kullanılmıştır. Bazı araştırmalarda glabellar kaslara BoNT/A enjeksiyonu ile depresif semptomlarda belirgin azalma gözlenmiştir.
Botulinum nörotoksinlerinin çeşitli dermatolojik durumlarda geleneksel olmayan uygulamaları
Kozmetik dermatolojide BoNT’lar geleneksel olarak yüz kaslarında gevşeme, cilt esnekliğini arttırma, yüz cildinde kollajen liflerinin oryantasyon ve organizasyonunu düzeltmek için kullanılır. Kozmetik endikasyonlar yanında, örneğin kişinin görünümünü düzeltmek ve iyileştirmek için de BoNT’lar çeşitli kozmetik dışı dermatolojik endikasyonlarda kullanılmıştır. BoNT/A sadece cilt dokusunu etkilemekle kalmaz, sebum üretimini de etkiler; bu da enjeksiyon yerinde lokal cilt kuruluğu yapar. Şiddetli kistik aknesi olan iki kadın ve bir erkek hastada BoNT/A’nın 1-5 cm aralıklarla 2-5 U intrakutanöz enjeksiyonu sonucu tam düzelme sağlanmıştır. Başka bir çalışmada botulinum toksininin yağlı ciltli kişilerde sebum üretimi ve por büyüklüğünü azalttığı görülmüştür. Buna karşılık kuru veya normal ciltlilerde etki göstermemiştir. İlginç olarak BoNT’un intramuskuler enjeksiyonu enjeksiyon yerinde sebum üretimini belirgin azaltmakta fakat 2-5 cm çapındaki çevre ciltte arttırmaktadır.
BoNT/A hiperhidrozisle ilişkili farklı dermatolojik durumlarda kullanılmıştır. Bunlar arasında pomfoliks, dishidrozis, kromhidrozis ve bromhidrozis, hidradenitis süpüratifa ve Fery sendromu bulunur. Ek olarak hiperhidrozisle kötüleşen cilt hastalıklarından olan Hailey-Hailey hastalığı, Darier hastalığı, invers psöriyazis, akuajenik palmoplantar keratoderma, pakyoniki konjenitada da uygulaması vardır. BoNT/A’nın çeşitli ekrin bez anomalilerinde; örneğin multiple ekrin hidrositomalar, ekrin anjiyomatöz hamartoma, ekrin ter bezi nevüsü ve konjenital ekrin nevüsde, ayrıca Raynaud fenomeninde vazodilatör olarak etkisi gösterilmiştir. BoNT/A ağrılı kutanöz leiomiyomları olan hastalarda yaşam kalitesini arttırmış ve ağrıda azalma sağlamıştır. Nörolojik tutulumu olan ve olmayan anal fissür, bacak ülseri, liken simpleks, postherpetik nöralji ve notaljiya parestetika BoNT terapisinden fayda görebilir. BoNT/A’nın lineer IgA büllöz dermatozis, liken simpleks, alopesi areata, androgenetik alopesi, fasiyal eritem ve flushing ile çeşitli kaşıntılı durumlarda terapötik aktivitesi görülmüştür.BoNT/A enjeksiyonlarının bazı istenmeyen etkileri de bildirilmiştir: pannikülitli vaskülit, ciltaltı anterior göğüs venlerinde tromboz (Mondor hastalığı), kutanöz granülomatöz reaksiyon, kutanöz sarkoidozisle olası ilişki.
Botulinum Nörotoksinlerinin Cilt Etkilerine Yönelik Deneysel Çalışmalar
İn vivo ve in vitro deneylerin sonuçları BoNT/A’nın ciltteki nöron dışı hücrelere bir dizi etkisini ortaya koymuştur. Bunlar BoNT’ların geleneksel olmayan dermatolojik uygulamalardaki etki mekanizmasını açıklayabilir. Güncel deneysel kullanım BoNT/A’nın cilt fleplerinin korunması, yara iyileşmesinin desteklenmesi, hipertrofik skarların kalınlığında azalma ve anti-ageing etki gösterebileceğine işaret etmektedir. Psöriaziform dermatitin KC-Tie2 fare modelinde kutanöz lenfosit infiltrasyonunu azaltmış, akantoziste düzelme sağlamıştır. Atopik dermatit, kronik kuru kaşıntılı cildin fare modellerinde de olumlu etki etmiştir. Son iki başlıkta mast hücre aktivitesinde azalma üzerinden etki ettiği düşünülmektedir.
Botulinum nörotoksin A'nın cilt damarlarına etkileri
Farelerde cilt flebi tutma çalışmalarında BoNT/A tüm flepe enjekte edilmiş ve salin enjeksiyonu yapılan kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. BoNT/A grubunda fleplerin neredeyse hepsi, perfüzyon artışına bağlı olarak yaşamıştır. Fleplere yönelik başka hayvan çalışmalarında sigaranın olumsuz etkilerini önlediği, diyabetik farelerde flep canlılığını arttırdığı görülmüştür. Cilt fleplerinde moleküler düzeyde vasküler endotelyal büyüme faktörü, platelet endotelyal hücre adezyon molekülü 1, CD31, CD34, interlökin (IL)-1 ve tümör nekrozis faktör alfa ekspresyonu BoNT/A’dan etkilenmektedir. BoNT/A hipoksik alanı, oksidatif stresle ilişkili DNA hasarlı hücreleri, kutanöz iskemi-reperfüzyon hasarlı kısımlardaki apopitotik hücreleri azaltmaktadır. In vitro çalışmada BoNT/A, vasküler endotelyal hücrelerde oksidanta bağlı intraselüler reaktif oksijen ürünleri birikimini önlemiştir.
Botulinum nörotoksin A'nın dermal bağ dokusunun yeniden şekillenmesine etkileri
BoNT/A’nın dermal fibroblastlar üzerine direkt etkileri bilinmektedir ve cilt yaşlanması, yara kapanması ve skar oluşumu gibi cilt dokusunun yeniden şekillendiği durumları düzenleyebilir. Kültüre 3T3 fibroblastlarında BoNT/A morfolojik değişiklikleri tetikler; normal fibroblast morfolojisi kaybolurken sitoplazmik retraksiyon ve yayılma fenomeni görülür. İn-vitro insan cilt fibroblastlarında ultraviyole-B bağımlı prematür yaşlanma için yapılan çalışmalarda BoNT/A’nın yaşlılık ilişkili proteinleri azalttığı ve anti-fotoageing potansiyeli gösterilmiştir. Yaşlılıkla ilişkili beta-galaktozidaz, tümör süpresör ve yaşlılıkla ilişkili protein düzeyleri, G1 fazındaki hücre oranı ve matriks metalloproteinaz (MMP)-1 ile MMP-3 salımında azalma; kollajen tip I ve III’de artış görülmüştür.
BoNT/A yara iyileşmesi ile ilişkili fibroblast aktivitesini değiştirmektedir. İnsan fibroblast kültürlerinde BoNT/A kollajen tip I ve III ekspresyonunu inhibe etmiş, MMP-2 ve MMP-9 ekspresyonunu kuvvetlendirmiştir. Jelatin zimografi deneyleri kollajen yıkımındaki MMP-2 aktivitesi artışını doğrulamıştır. BoNT/A in vitroda Smad2 fosforilasyonunu ve in vivoda TGF-beta/Smad sinyal yolu üzerinden silikon bağımlı kapsül formasyonunu inhibe etmiştir. Bir çalışmaya göre BoNT/A TGF-beta1 sinyalini bloke ederek fibroblastların miyofibroblastlara farklılaşmasını bozabilir. Ancak başka bir çalışmada BoNT/A tip I kollajen ekspresyonunu arttırırken bazı MMP’lerin üretimini azaltabilir. Wistar farelerinde BoNT/A enjeksiyonu yara ve greft kontraksiyonunu azaltmıştır. Yanık yarası iyileşmesine yönelik başka bir fare modelinde BoNT/A hem iyileşme sürecini hem de yanık skarının kozmetik görünümünü iyileştirmiş; daha hızlı rejenerasyon, daha az inflamasyon ve fibroblast sayısında artışla ilişkili bulunmuştur.BoNT/A hipertrofik skarların kalınlığını azaltır; travma, yanık veya cerrahi sonrası kullanımı hipertrofik skarları önleyebilir. Fibroblast büyümesi ve farklılaşmasına etkisi ile bu sonucu sağladığı düşünülmektedir. İn vitroda BoNT/A insan cilt fibroblastlarında doz bağımlı olarak Rac1, Cdc42 ve RhoA gen ekspresyonunu up-regüle etmekte, fibroblast proliferasyonu ve fibroblastların miyofibroblastlara farklılaşmasını inhibe etmektedir. Apoptozisi tetikler, alfa-düz kas miyozisi ve miyozin-II ekspresyonunu azaltır, S100A4 ve kollajen tip I’i düzenler, TGF-beta1, VEGF, MMP-1, PDGFA genleri ile keloid fibroblastların invasif büyümesiyle ilişkili bazı başka genleri down-regüle eder. BoNT/A tedavisi hücre siklusu dağılımını etkiler, hipertrofik skar dokusundan izole edilen fibroblastlarda proliferasyonu yavaşlatır, bağ dokusu büyüme faktörü ekspresyonunu inhibe eder.
Botulinum Nörotoksinlerinin Cilt Dışı Etkilerine Yönelik Deneysel Çalışmalar
Anti-inflamatuar özellikleri
Farelere siklofosfamid verilerek yapılan deneysel sistitte intravezikal BoNT/A uygulaması inflamatuar reaksiyon, COX-2 ekspresyonu ve prostaglandin E2 reseptör EP4 alt tipinde azalma sağlamış, mesane hiperaktivitesini baskılamıştır. Farelerdeki diz artriti modelinde BoNT/A eklem inflamasyonu ve yıkımını ortadan kaldırmış, monosit ve makrofajların infiltrasyonunu, IL-1beta immünreaktivitesini ve IL-1beta-pozitif immün reaktif hücrelerin sayısını azaltmıştır. BoNT/A’nın in vivo anti-inflamatuar etkileri lipopoplisakkarit ilişkili nitrik oksit ve tümör nekrozis faktör-alfa üretimini transkripsiyonel düzeyde JNK, ERK ve p38 MAPK aktivasyonunu bloke ederek baskılayabilmesi ile ilişkili olabilir.
Anti-kanser özellikleri
BoNT/A’nın antikanser özellikleri üç tip kanser hücre dizisinde gösterilmiştir: prostat, meme ve kolon karsinomu. LNCaP insan prostat kanser hücrelerinin büyümesini in vivo ve in vitro inhibe edebilmektedir. Fosfolipaz A2’nin fosforile formunda artışa yol açar; bu toksinin hücre büyüme ve proliferasyonunu azaltmasını açıklayan bir mekanizma olabilir. Farelerde intraprostatik BoNT/A enjeksiyonu apoptozisi tetiklemiş, proliferasyonu inhibe etmiş, alfa-1 adrenerjik reseptörleri down-regüle etmiş, bu da prostat apoptozisi ve atrofik değişiklikle ilişkili bulunmuştur. Toksinle tedavi edilen farelerde, salinle tedavi edilen kontrol grubuna kıyasla Bcl-xL epitelyal boyanması azalmış, Bax ve caspase-3 boyanması artmıştır.Meme ve kolon hücre serilerinin BoNT’a RNA ve protein düzeyinde gen ekspresyonu değişiklikleri ile yanıt verdiği görülmüştür. Diğer tip kanserler de BoNT’un antikanser etkisinin hedefi olabilir.
Sonuç
BoNT’un pek çok insan hücre tipinde klinik yansımaları olabilecek biyolojik etkileri olduğuna dair kanıtlar vardır. Görünen o ki bu toksinler başta anlaşıldığından çok daha geniş etkilere neden olmaktadır. Bu yaygın etkiler BoNT/A’nın kolinerjik etkisine bireysel hücresel cevaplara dayanmaktadır. BoNT reseptör ve intraselüler hedefleri nörotransmisyona özgül değildir; bu reseptör ve hedeflerden bazıları nöron dışı hücrelerde de bulunur. BoNT’un bağlanma ve etki şekli nöron ve nöron dışı hücreler arasında farklılıklar gösterir. Bu toksinler ve etkileri hakkında daha öğrenecek çok şey vardır.
Kaynak: