Leigh Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi
Leigh sendromu nadir görülen genetik bir nörometabolik hastalıktır. Merkezi sinir sisteminin (yani beyin, omurilik ve optik sinir) dejenerasyonu ile karakterizedir. Leigh sendromunun semptomları genellikle üç ay ile iki yaş arasında başlar, ancak bazı hastalarda birkaç yıl sonrasına kadar belirti ve semptomlar görülmez.
Haber Merkezi / Semptomlar ilerleyici nörolojik bozulma ile ilişkilidir ve önceden kazanılmış motor becerilerin kaybı, iştah kaybı, kusma, sinirlilik ve/veya nöbet aktivitesini içerebilir. Leigh sendromu ilerledikçe semptomlar arasında genel halsizlik, kas tonusu eksikliği (hipotoni) ve solunum ve böbrek fonksiyonlarında bozulmaya yol açabilecek laktik asidoz atakları da bulunabilir.
Genetik olarak belirlenmiş birkaç farklı enzim kusuru, başlangıçta 60 yıl önce tanımlanan sendroma neden olabilir. Leigh sendromlu bireylerin çoğunda, mitokondriyal solunum zinciri kompleksi veya piruvat dehidrojenaz kompleksindeki bir enzimin eksikliği gibi mitokondriyal enerji üretiminde kusurlar vardır. Çoğu durumda Leigh sendromu otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır. Bununla birlikte, mitokondriyal DNA mutasyonuna bağlı olarak X’e bağlı resesif ve annesel kalıtım, ek bulaşma yollarıdır.
Hızla ilerleyen nörolojik bir hastalık olan klasik Leigh sendromunun (infantil nekrotizan ensefalopati) belirtileri genellikle 3 ay ile 2 yaş arasında başlar. Çoğu çocukta ilk göze çarpan işaret, önceden edinilmiş motor becerilerin kaybıdır. Erken başlangıç (yani 3 ay) olduğunda, baş kontrolünün kaybı ve emme yeteneğinin zayıflaması ilk göze çarpan semptomlar olabilir. Buna derin bir iştah kaybı, tekrarlayan kusma, sinirlilik, sürekli ağlama ve olası nöbet aktivitesi eşlik edebilir. Gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler de meydana gelebilir. Etkilenen bebekler beklenen oranda büyüyemeyebilir ve kilo alamayabilir.
Leigh sendromunun başlangıcı çocukluk döneminde (örneğin 24 ay) daha geç ise, çocuk kelimeleri telaffuz etmede (dizartri) ve yürüme veya koşma gibi istemli hareketleri koordine etmede (ataksi) zorluk yaşayabilir. Daha önce kazanılmış entelektüel beceriler azalabilir ve zihinsel engellilik de ortaya çıkabilir.
Leigh sendromuyla ilişkili ilerleyici nörolojik bozulma, genel zayıflık, kas tonusu eksikliği (hipotoni), sakarlık, titreme, bacaklarda yavaş, sert hareketlerle sonuçlanan kas spazmları (spastisite) ve/veya Tendon reflekslerinin yokluğu. Daha fazla nörolojik gelişim gecikir.
Laktik asidoz atakları meydana gelebilir ve kanda, beyinde ve vücudun diğer dokularında anormal derecede yüksek laktik asit seviyeleri ile karakterize edilir. Periyodik olarak kandaki karbondioksit seviyeleri de anormal derecede yükselebilir (hiperkapni). Laktik asidoz ve hiperkapni, psikomotor gerilemeye ve solunum, kalp veya böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Leigh sendromlu çocuklarda genellikle spontan solunumun geçici olarak durması (apne), nefes almada zorluk (nefes darlığı), anormal derecede hızlı nefes alma (hiperventilasyon) ve/veya anormal solunum düzenleri (Cheyne-Stokes) gibi solunum problemleri gelişir. Bazı bebeklerde yutma güçlüğü (yutma güçlüğü) de yaşanabilir. Görme sorunları arasında anormal derecede hızlı göz hareketleri (nistagmus), göz bebeklerinin yavaşlaması, şaşılık (şaşılık), belirli göz kaslarının felci (oftalmopleji), göz sinirlerinde bozulma (optik atrofi) ve/veya körlüğe yol açan görme bozukluğu yer alabilir.
Leigh sendromu kalbi de etkileyebilir. Bu bozukluğa sahip bazı çocuklarda kalpte anormal büyüme (hipertrofik kardiyomiyopati) ve kalbin çeşitli odacıklarını bölen fibröz membranın aşırı büyümesi (asimetrik septal hipertrofi) görülebilir. Merkezi sinir sistemi dışındaki sinirleri etkileyen hastalık (periferik nöropati) sonunda ortaya çıkabilir ve kollarda ve bacaklarda ilerleyici zayıflığa neden olabilir.
Leigh sendromunun X’e bağlı infantil formunun semptomları klasik Leigh sendromunun belirtilerine benzer. Bozukluğun çok nadir görülen bir formu olan Leigh sendromunun (subakut nekrotizan ensefalomiyelopati) erişkin başlangıçlı formunun semptomları genellikle ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde başlar. Başlangıç semptomları genellikle görmeyle ilgilidir ve bulanık “ince” merkezi görme alanları (santral skotom), renk körlüğü ve/veya optik sinirin dejenerasyonuna bağlı ilerleyici görme kaybı (bilateral optik atrofi) gibi anormallikleri içerebilir.
Hastalığın bu formunda hastalığa bağlı nörolojik problemler yavaş ilerler. Yaklaşık 50 yaşında, etkilenen bireyler istemli hareketleri (ataksi) koordine etmekte giderek zorlanabilirler. Ek geç semptomlar arasında kısmi felç ve istemsiz kas hareketleri (spastik parezi), ani kas spazmları (klonik sarsıntılar), grand mal nöbetler ve/veya değişen derecelerde demans bulunabilir.
Genetik olarak belirlenmiş birkaç farklı metabolik kusur türü Leigh sendromuna yol açabilir. Bu duruma bir veya birkaç farklı enzimin (örneğin mitokondriyal solunum zinciri enzimleri veya piruvat dehidrojenaz kompleksinin enzim bileşenleri) eksikliği neden olabilir. Bu enzim eksikliklerine birkaç farklı hastalık geninden (genetik heterojenlik) birindeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. Bu mutasyonlar otozomal resesif bir özellik, X’e bağlı resesif bir özellik veya mitokondri DNA’sında bulunan bir mutasyon olarak kalıtsal olabilir. Bazı Leigh sendromu vakalarında hiçbir genetik neden belirlenemeyebilir.
Genetik bilgi iki tür DNA’da bulunur: nükleer DNA (nDNA), bir hücrenin çekirdeğinde bulunur ve her iki biyolojik ebeveynden miras alınır. Mitokondriyal DNA (mtDNA), hücrelerin mitokondrilerinde bulunur ve yalnızca çocuğun annesinden miras alınır. NDNA mutasyonlarına (genetik materyaldeki değişiklik) bağlı genetik hastalıklar, biri babadan, diğeri anneden alınan iki gen tarafından belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar.
Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni aktarması ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte yüzde 25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte yüzde 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı yüzde 25’tir.
Diğer nDNA bazlı enzim eksiklikleri (yani NADH-CoQ ve sitokrom C oksidaz) da bazı otozomal resesif Leigh sendromu vakalarının bir nedeni olarak gösterilmiştir. Bu spesifik enzim eksiklikleri birkaç farklı genle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, kromozom 9’da bulunan SURF1 genindeki mutasyonlar, sitokrom C oksidaz eksikliği ile ilişkili Leigh sendromuna neden olur. Tüm bu farklı genetik bozuklukların merkezi sinir sistemi üzerinde ortak bir etkisi var gibi görünüyor ve bu da ilerleyici nörolojik bozulmaya neden oluyor.
Tıp literatüründe Leigh sendromunun nDNA X’e bağlı resesif formuna ilişkin kanıtlar da vardır. Hastalığın bu formu, X kromozomunun (Xp22.2-22.1) kısa kolunda (p) yer alan piruvat dehidrojenaz kompleksinin E1-alfa alt birimi olarak bilinen bir gendeki spesifik bir kusurla ilişkilendirilmiştir. X’e bağlı resesif bozukluklar, X kromozomunda kodlanan durumlardır. Dişilerde iki X kromozomu bulunurken, erkeklerde bir X kromozomu ve bir Y kromozomu bulunur.
Bu nedenle kadınlarda X kromozomundaki hastalık özellikleri diğer X kromozomundaki normal gen tarafından maskelenebilir. Erkeklerde yalnızca bir X kromozomu olduğundan, X’te mevcut bir hastalığa ilişkin geni miras alırlarsa, bu ifade edilecektir. X’e bağlı bozuklukları olan erkekler, geni taşıyıcı olan tüm kızlarına aktarır, ancak oğullarına asla aktarmaz. X’e bağlı bir bozukluğun taşıyıcısı olan kadınların taşıyıcılık durumunu kızlarına aktarma riski yüzde 50, hastalığı oğullarına aktarma riski ise yüzde 50’dir.
Bazı durumlarda Leigh sendromu, mitokondri DNA’sında bulunan bir mutasyon olarak anneden kalıtsal olabilir. Vücudun hemen hemen her hücresinde yüzlerce veya binlerce sayıda bulunan mitokondri, hücresel enerjinin üretimini düzenler ve bu sürecin genetik planlarını kendi benzersiz DNA’larında (mtDNA) taşır. Babadan gelen mtDNA sperm hücreleri tarafından taşınır. Ancak döllenme sürecinde babanın mtDNA’sı kaybolur. Sonuç olarak, tüm insan mtDNA’sı anneden gelir. Etkilenen bir anne, özellikleri tüm çocuklarına aktarır, ancak yalnızca kızları mutasyonları bir sonraki nesle aktarır.
MtDNA’da bulunan genetik mutasyonların sayısı genlerin normal kopyalarından fazla olabilir. Mitokondrinin önemli bir yüzdesinde mutasyonlar mevcut olana kadar semptomlar ortaya çıkmayabilir. Normal ve mutant mtDNA’nın vücudun farklı dokularındaki eşit olmayan dağılımı, aynı aileden bireylerde farklı organ sistemlerini etkileyebilir ve etkilenen aile üyelerinde çeşitli semptomlara neden olabilir.
Bazı Leigh sendromu vakalarından sorumlu olabilecek spesifik mtDNA kusuru (mtDNA nt 8993), ATPase 6 (mitokondriyal solunum zincirinin kompleks V eksikliği [ATPase eksikliği]) olarak bilinen bir gen ile ilişkilidir. Bu vakalara bazen anneden geçen Leigh sendromu (MILS) veya mtDNA ile ilişkili Leigh sendromu adı verilir.
Bazı araştırmacılar, yetişkin başlangıçlı Leigh sendromu vakalarının, nDNA mutasyonuna bağlı olarak otozomal dominant bir özellik olarak kalıtsal olabileceğine inanmaktadır. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Durum bir nDNA mutasyonundan kaynaklandığı için, anormal gen ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireydeki yeni bir nDNA mutasyonunun sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden çocuğa geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için yüzde 50’dir.
Leigh sendromunun tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve çeşitli özel testlerle, özellikle ileri görüntüleme teknikleri ile doğrulanabilir. Beynin manyetik rezonans görüntüleme (MRI) veya bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları, beynin belirli bölümlerinde (yani bazal gangliyonlar, beyin sapı ve gri madde) anormal alanları ortaya çıkarabilir. MRI, belirli organların ve vücut dokularının kesit görüntülerini üretmek için manyetik alan ve radyo dalgalarını kullanır. CT taraması sırasında, belirli doku yapılarının kesit görüntülerini gösteren bir film oluşturmak için bir bilgisayar ve röntgen kullanılır.
Beynin serebral korteksinde küçük veya büyük kistler bulunabilir. Laboratuvar testleri kanda yüksek düzeyde asidik atık ürünlerin (laktik asidoz) yanı sıra yüksek düzeyde piruvat ve alanin ortaya çıkarabilir. Kan şekeri (glikoz) normalden biraz düşük olabilir. Piruvat karboksilaz enzimi karaciğerde bulunmayabilir ve etkilenen bireylerin kanında ve idrarında tiamin trifosfat (TTP) üretiminin bir inhibitörü mevcut olabilir. Leigh sendromlu bazı çocuklarda piruvat dehidrojenaz kompleksi veya sitokrom C oksidaz enzimlerinde tespit edilebilir eksiklikler bulunabilir.
Leigh Sendromunun herhangi bir türü için kanıtlanmış bir tedavi yoktur. Tedavi önerileri öncelikle açık etiketli çalışmalara, vaka raporlarına ve kişisel gözlemlere dayanmaktadır. Leigh sendromunun tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, kardiyologlar, nörologlar, işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar), göz uzmanları ve diğer sağlık profesyonellerinin etkili bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
Leigh sendromunun en yaygın tedavisi tiamin (Vitamin B1) veya tiamin türevlerinin uygulanmasıdır. Bu bozukluğa sahip bazı kişilerde geçici semptomatik iyileşme ve hastalığın ilerlemesinde hafif bir yavaşlama yaşanabilir. Aynı zamanda piruvat dehidrojenaz enzim kompleksi eksikliği olan Leigh sendromlu hastalarda, yüksek yağlı, düşük karbonhidratlı bir diyet önerilebilir. Görme engelli kişilere fayda sağlayan hizmetler, Leigh sendromlu bazı kişilere de faydalı olabilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.