Yavuz ömrünün son günlerinde Edirne’ye gitmişti.Buraya gitmeden önce sırtında çıkan şirpençe denilen bir çıbandan muzdaripti.Bu çıbanı hamamda sıktırıp, oğdurması ve ardından Edirne’ye at ile gitmeye çalışması hastalığını iyice artırdı.
Padişahın hastalığı artınca Çorlu yakınlarındaki babası ile savaştığı yerde, 40 gün konakladı.Yavuz’un hastalığı günden güne ağırlaştı ve 1520 yılının 21 Eylül’ünü 22 Eylül’e bağlayan gece vefat etti.
Ölümü tek oğlu olmasına rağmen asker arasında karışıklık çıkmaması için, önceki padişahlarda olduğu gibi yeni padişah gelene kadar saklandı.