‘Cellat proteini’ MLKL, nekroptoz adı verilen hücre intihar programı sırasında kendi hücre zarını çiğner. Kaynak: Shutterstock
İnsan vücudunda, hücreleri içinden sallayarak öldürme şansını endişeyle bekleyen MLKL adlı hafif huylu bir protein bulunmaktadır. Bilim adamları daha önce MLKL’yi nekroptoz (bir hücrenin kasıtlı olarak potansiyel viral istilacılara karşı diğer hücreleri uyarmak için bağırsaklarının döküldüğü dağınık bir tür intihar) olarak adlandırılan bir hücresel ölüm biçiminde balta-tutucu olarak düşünmüşlerdir. Böyle bir tehdit tespit edildiğinde, uzun bir alarm zinciri hücrenin içine girer ve nihayetinde MLKL’yi huzurlu uykusundan uyandırır. Daha sonra, bir Viking berserker gibi, MLKL kendi hücre zarından patlar; kendini ve hücrenin geri kalanını öldürür.
Stanford Üniversitesi’nde mikrobiyoloji ve immünoloji profesörü olan Jan Carette, MLKL’yi haklı olarak “yürütücü protein” diye çağırıyor. Fakat Carette’e göre, MLKL tek başına hareket etmiyor. Ufacık Mançuryalı bir aday gibi, MLKL, gizemli bir suç ortağı MLKL’nin kulağına gizli bir geçiş kodunu fısıldayarak, uykulu proteini soğuk bir hücre-parçalayıcı katil haline dönüştürene kadar aslında zararsızdır.
Stanford’da doktora sonrası bir araştırmacı olan ve yeni bir nekroptoz çalışmasının başyazarı olan Carette’in meslektaşı Cole Dovey bir açıklamasında, “Bu büyük bir sürprizdi – katil proteinin bir kod gerektirdiğini bilmiyorduk, MLKL, bir kod tarafından kontrol edilir, ve bir kod tarafından serbest bırakılır. Bu yüzden, sadece kod doğru olduğunda, katil hücreyi açarak hücre hücresindeki delikleri oluşturur ve hücreyi açar.” demiştir.
Molecular Cell dergisinde bugün yayınlanan (7 Haziran) yeni çalışmada, araştırmacılar, bu “ölüm kodunu” iletmekten sorumlu olduğunu düşündükleri sinsi moleküldeki bir suçlamayı reddettiler ve bu molekül, IP6 takma adıyla tanınmaktadır.
Dünyanın en küçük katilini takip etmek
Yeni çalışmalarında Stanford araştırmacıları, insan hücresi ölümüne karışan tüm moleküllerin genom genişliğinde bir taramasını yaparak, yürütücü proteininin suç ortağıyla ilgileniyorlardı. Ekip, hangi genlerin ve bunların karşılık gelen hangi moleküllerinin nekroptozun son safhalarında en aktif olduklarını görmek için laboratuarda yetiştirilmiş ve ayrıca insandan türetilmiş hücreler dizisinde nekroptozu tetiklediler.
Çok sayıda testte, bir molekül ailesi, ekibin tekrar tekrar dikkatini çekti: büyüme ve ölüm de dahil olmak üzere pek çok hücresel fonksiyonda yer aldığı bilinen inositol fosfatlar veya IP’ler.
IP ailesinin yürütücünün asistanı rolünü incelemek için ekip, IP’lerin etkinleştirilmesinin engellendiği mutant hücreleri oluşturmak için CRISPR gen düzenleme araçlarını kullandı. Bu mutant hücreler, herpes virüsü ile bilerek enfekte olduğunda (ki bu normalde hücrenin saldırgan alarmlarını durdurur ve nekroptozu başlatır) hücreler ölmeyi reddetti.
IP6 adı verilen bir molekül, MLKL’nin aktive edilmesinden ve proteinin şiddetli görevine gönderilmesinden doğrudan sorumlu görünüyordu. Başka bir deyişle, IP6 işe yaramadığında, icracı protein de işe yaramadı. Yeni bilginin, kısmen hatalı nekroptoza yol açan Crohn hastalığı gibi durumların tedavisi için büyük etkileri olabileceği tahminler arasında. Eğer bilim adamları IP6’nın MLKL ile bağlanmasını engelleyen bir ilaç geliştirebilselerdi, gerçekten olmaması gerektiği zamanlarda hücrelerin nekroptozu başlatmasını önleyebilirlerdi.
Konu hakkında Carette , “İlaç keşfi açısından, [IP’ler] bir şekilde göz ardı edildi, bu yüzden potansiyel iyileştirici nedenlerden dolayı bu küçük moleküllere bakabilmek için gerçekten heyecanlıyız.” dedi.
O ve ekibi şimdiden çalışmalarını IP6 yapısına yükseltmeye başladı.
Aslen Live Science (Canlı Bilim)’da yayınlandı.
Çeviri: Zeynep Eş
Referans:
Brandon Speckter (Senior Whiter) (2018, June 7) The Cell-Killing ‘Executioner Protein’ Has a Helper. Scientists Think They’ve Identified It. LiveScience: https://www.livescience.com/62765-executioner-protein-has-accomplice.html retrieved from.