Sinonim: miyasteni.
- Ağır kas zayıflığı anlamına gelir (bkz: myoasthenie) (bkz: gravis). Sinir-kas uyarı aktarımı sorunundan yola çıkan bir hastalık olarak görülür.
- Myastenia gravis, motor uç plakadaki (uç plak hastalığı) asetilkolin reseptörlerini bloke ederek otoantikorların neden olduğu nöromüsküler bir iletim bozukluğudur.
- Post sinaptik asetilkolin reseptörlerinin azlığına bağlı olarak görüleceği gibi, Tirozinkinaz işlevsizliğine bağlı olarak da ortaya çıkabilir.
- Klinik olarak kas güçsüzlüğüne yol açar, bu nedenle hastalık bazı yazarlar tarafından ‘kas hastalıkları’ olarak ele alınır.
Epidemiyoloji
Myastenia gravis prevalansı 4-10 / 100.000 kişidir, insidansı yaklaşık 1 / 100.000 kişidir. Hastalığın ana yaşı 30 ile 40 arasındadır.
Patofizyoloji
- Antikorlar, iskelet kasının nikotinik asetilkolin reseptöründe uyarı iletimini bloke eder. Antikorlar, uygun yöntemler kullanılarak hastaların çoğunun serumunda tespit edilebilir.
- Çoğu hastada timus, antikorların geliştiği yer olarak kabul edilmelidir. Hastaların % 80 kadarı timusta bir değişiklik gösterir: hastaların yaklaşık % 65’inde timik hiperplazi ve yaklaşık % 10-15’inde timoma vardır.
- Dolaşan antikorlar, asetilkolin reseptörüne bağlanır ve tamamlayıcı sistemin aktivasyonu yoluyla, postsinaptik membranın tahrip olmasına yol açar.
Sınıflandırma
yayılma şekline göre
- Genelleştirilmiş form: Semptomlar sıklıkla göz bölgesinde başlasa bile, klinik tablo kendini burada vücudun her yerinde gösterir.
- Oküler şekil: Bu şekil ile ana semptomlar göz üzerindedir.
meydana geldiği zamana göre
- Juvenil formu veya erken başlangıçlı myastenia gravis (EOMG): Myastenia gravis çocukluk veya ergenlik döneminde ortaya çıkar.
- Yaş formu veya geç başlangıçlı miyastenia gravis (LOMG): 50 yaşın üzerindeki kişilerin oranı yaklaşık % 60’tır (çoğunlukla erkekler). Myastenia gravis’in geç başlangıçlı tezahürü 40 yaşın üzerinde, 50’nin üzerinde ve bazen 60 yaşın üzerindedir, bu da bireysel yaş gruplarındaki belirli semptom kümelerini daha belirgin hale getirir.
Klinik
- Myastenia gravis, Ossermann sınıflandırmasına göre farklı şiddet derecelerine ayrılır.
- Erken evrelerde, ‘oküler miyasteni’ denen durum, dış göz kaslarında felç, diplopi ve göz kapağında güçsüzlük ve muhtemelen hafif bulber şikayetleri ile mevcuttur.
- Oküler semptomlar gerilediğinde, güçsüzlük proksimal ekstremite kaslarına yayılır.
- Vakaların % 90’ında parezi yayılır. Bu yüz kaslarının ve baş destek sisteminin zayıflamasına, yutma ve konuşma güçlüğüne yol açar.
- Açık ağız, yüksek damak
- Tekrarlayan apneler
- Skolyoz
- Hastaların yaklaşık % 10-20’sinde, semptomlarda önemli bir iyileşme veya tam bir remisyon şeklinde kalıcı spontan remisyonlar olabilir.
- Myastenia gravis’in bir özelliği, kas güçsüzlüğünün gün içinde artması ve istirahatte düzelmesidir.
- Semptomlar ısı, sıcak banyo, sauna ile şiddetlenir.
Teşhis
Klinik muayene
Hastanın fizik muayenesi miyastenia gravis varlığı hakkında önemli bilgiler sağlar. Etkilenen hastalar, tekrarlayan eylemleri gerçekleştirirken (örneğin, eli hızlı bir şekilde açıp kapatırken) çabuk yorulur. Simpson testinde, daha uzun bir bakış, pitozda bir artış olduğunu gösterir.
Sözde Tensilon testinde, kısa etkili bir asetilkolinesteraz inhibitörü (edrofonyum klorür) enjekte edilir. Semptomlarda bir iyileşme, miyastenia gravis için tipiktir, ancak spesifik değildir. Yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar nadir değildir.
Elektrofizyolojik inceleme
Elektrofizyolojik tanılamada, etkilenen bir kasa yol açan motor sinirin düşük frekanslı seri stimülasyonunun (2 veya 3 Hz) uygun olduğu kanıtlanmıştır. 5. genlik 1. genlikten en az% 10 daha küçükse, miyastenia gravis için tipik bir “azalma” mevcuttur. 6. genlikten itibaren hafif bir artış (‘U şekli’), hafif bir ‘artış’ var. Patolojik azalma myastenia gravise özgü değildir.
Laboratuvar
Serumdaki asetilkolin reseptörüne karşı antikorların tespiti, çeşitli nedenlerle her zaman mümkün değildir ve miyastenia gravis tanısı için kesinlikle gerekli değildir. Asetilkolin reseptör antikorları (AChR-Ab) bazen Lambert-Eaton sendromunda, amyotrofik lateral sklerozda ve diğer hastalıklarda bulunur.
Genel miyastenide, otoantikorlar hastaların yaklaşık % 80-90’ının serumunda saptanabilir. Çoğunlukla (yaklaşık % 90) bunlar asetilkolin reseptör antikorlarıdır ve bu nedenle ilk taranacak olanlardır. Poliklonal AChR-Ab, iyon kanalının farklı alanlarına yöneliktir. AChR antikorlarının bağlanması, değiştirilmesi ve bloke edilmesi arasında bir ayrım yapılır. Antikorların bir kısmı uç plak alanında hızla bağlanır ve serum tanısından kaçar.
- Tensilon testi (asetilkolinesteraz inhibitörü – semptomlarda kısa süreli iyileşme),
Seronegatif laboratuvar sonuçları söz konusu olduğunda (‘AChR-Ab negatif’ anlamında tarihsel olarak belirlenmiş bir terim), iskelet kasına özgü reseptör tirozin kinaza (MuSK antikoru) karşı antikorlar araştırılmalıdır. MuSK antikor pozitif miyasteni, sıklıkla sık görülen miyastenik krizlerle dramatik bir seyir izler.
Çifte seronegatif miyastenilerin bazılarında, yani AChR-Ab ve ayrıca MuSK antikorları olmaksızın, çalışmalarda transmembran protein Lrp4’e karşı antikorlar bulunmuştur. Klinik tablo, AChR antikoru pozitif miyasteniye karşılık geliyor gibi görünmektedir.
Yaş ilerledikçe hastalar çizgili kasların proteinlerine karşı daha fazla antikor geliştirir (‘anti-çizgili antikorlar’). Klinik alaka düzeyi hala daha fazla araştırmaya ihtiyaç duymaktadır. Myastenia gravis’in patogenezinde bazı antikorlar rol oynayabilir.
Titin, sarkomer yapısının korunmasına yardımcı olur. 40 yaşın altındaki hastalarda titin antikorları (özellikle MGT30 fragmanına karşı) ortaya çıkarsa, timomadan şüphelenilir. Daha sonraki bir yaşta titin antikorları, hastalığın şiddetli seyrini gösterebilir.
Anti-ryanodin reseptör antikorları (RyR-AK), sarkoplazmik retikulumun kalsiyum kanalına yönlendirilir. RyR antikorları timomaların varlığında bulundu. Titre seviyesi, hastalığın ciddiyetine karşılık gelebilir.
Voltaj kontrollü kalsiyum kanalı Kv1.4’e karşı antikorların varlığında hastalığın erken başlangıçlı, kritik seyri de gösterilmiştir.
Görüntüleme
Timustaki değişiklikleri belirlemek için, toraksın bilgisayarlı tomografisi yararlıdır; mevcut bir timoma, olası kötü huylu dejenerasyon nedeniyle cerrahi için mutlak bir endikasyondur. Aksi takdirde, oküler miyasteni için timektomi tartışmalıdır.
kas biyopsisi
Uç plak alanında bir kas biyopsisi, örneğin konjenital miyasteni sendromunu ekarte etmek veya doğrulamak için bireysel vakalarda ayırıcı tanı için endike olabilir.
Tedavi
Hafif miyastenia gravis formlarının tedavisi başlangıçta beklemektedir. Hastalığın ilk tezahüründen bir yıl içinde spontan remisyon yoksa, timektomi tedavisi tercih edilir. Sorunun çözümüne yönelik bir terapi yaklaşımı izlenir – amaç antikor oluşturan yapıların ortadan kaldırılmasıdır.
Tamamlayıcı farmakoterapi esas olarak immünosupresyondan oluşur. Glukokortikoidlere ek olarak, sitostatik ilaç azatiyoprin kullanılır. Miyastenik kriz anlamında ciddi semptomlar söz konusu olduğunda, plazmaferez, dolaşımdaki antikorların kısa süreli ortadan kaldırılması için yardımcı olabilir. Refrakter miyasteni gravis için, eculizumab ile dört haftalık bir tedavi denemesi yapılabilir.
Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin (ör. Piridostigmin, distigmin ve neostigmin) uygulanması, postsinaptik membran üzerindeki asetilkolin etkisini artırabilen tamamen semptomatik bir rahatlama sağlar. Semptomların genel olarak iyileşmesine rağmen, gözün tipik klinik bulgularının genellikle çok az iyileşme gösterdiği sıklıkla görülebilir.
- Asetilkolinesteraz inhibitörü
- Daha fazla sinaptik boşlukta Asetilkolinesteraz olmasını sağlar. Uyarı iletimini iyileştirir.
- Etki süresi sadece yaklaşık 1-2 saat olduğundan, ciddi vakalarda sabit bir seviyeyi korumak için ortalama her 3 saatte bir verilmelidir.
- Yan etkileri: kas seğirmesi, terleme, gastrointestinal kramplar, ishal, bu nedenle sıklıkla ek Belladonna.
- Glükokortikoid
- Timektomi; başarı oranı % 70 civarındadır, ancak semptomlardaki iyileşme genellikle ameliyattan sadece bir süre sonra ortaya çıkar.
- azatiyoprin,
- immünoglobulinler,
- plazmaferez.
Tarihçe
Myastenia gravis, insanlar tarafından 17. yüzyıldan beri bilinmektedir. 1644’ten belgelenen ilk vaka, Kuzey Amerika’dan İngiliz kolonyal postasında bulundu. Orada, Hintli şef Opechankanough’un ani bir zayıflık nedeniyle artık nasıl yürüyemediği anlatılıyor.
Konuşma bozuklukları, çift görme ve hızlı yorgunluk şeklinde miyastenik ana semptomları olan vakaların ilk ayrıntılı tıbbi tanımını, birkaç yıl sonra 1672’de Oxford doktoru Thomas Willis Latince “De Anima Brutorum” da izledi. Bununla birlikte, Willis’in çalışması 200 yıldan fazla bir süredir tıp biliminde fark edilmeden kalmıştır veya bunu miyastenik semptomların doğrulanabilir başka bir gözlemi izlememiştir.
1877 yılına kadar Londralı doktor Samuel Wilks, konuşma bozukluğu olan bir kızın bir sonraki vaka tanımını yazdı ve hastalığı bulber felci olarak tanımladı.
İlk Almanca raporu, 1879’da Heidelberg Friedreich Kliniği’nde çalışan Wilhelm Erb tarafından üç hastada “Bulbar felç vakaları üzerine” çalışmasıyla yayınlandı.
Berlin Charité’den nörolog Hermann Oppenheim, 1887’de bir vaka sundu.
1893’te Samuel Goldflam, bugüne kadarki en kapsamlı yayınla Varşova’yı takip etti. Bu nedenle (eski) adı Erb-Goldflam Sendromu. Ne yazık ki, o zaman bile, miyastenik semptomlar, günümüze kadar psikosomatik semptomlarla karıştırılmasına benzer şekilde, nevrotik bir hastalığın, histerinin bir işareti olarak sıklıkla yanlış yorumlandı.
Friedrich Jolly, gösterici elektrofizyolojik incelemeler gerçekleştirdi ve 1895’te aynı adlı çalışmasıyla bugün hala yaygın olan “Myasthenia gravis pseudoparalytica” adını icat etti. 20. yüzyılın başında timusla bağlantıya ilişkin ilk yeni bulguların ardından Sauerbruch, 1912’de ilk timektomiyi gerçekleştirdi.
Myastenia gravisi tedavi etmek için ilk başarılı ilaç girişimleri iki doktor tarafından yapılmıştır. Miyastenik semptomlardan etkilenen Amerika Birleşik Devletleri’nden Harriet Edgeworth, efedrinin kas gücünü artırdığını buldu. 1933’te, bir ilkinin ardından, uzun vadeli deneyleri hakkında daha kapsamlı bir ikinci rapor yayınladı.
Bir yıl sonra, 1934’te, Greenwich’teki St. Alfege Hastanesinde çalışan İngiliz Mary Broadfoot Walker, Myastenia gravis’in fizostigmin ile tedavisi adlı makalesini yayınladı. İçinde myastenia gravis’in semptomlarının zehirli şifa ile zehirlenmeye benzediği gözlemini anlattı. Bu, kolinesteraz inhibitörleri ile tedavi edilebilir. Bu, bugüne kadarki en etkili ilaç tedavisidir. Aktif bileşen piridostigmindir. Walker, sinir ve kas arasında bozuk bir aktarım olduğuna dair bir işaret buldu ve bu şekilde kanıtladı. Bununla birlikte, bu nedensel ilişki ancak 1960’tan sonra deneysel olarak kanıtlandı.
1960 gibi erken bir tarihte, John Alexander Simpson varsayımsal olarak bir otoimmün patogeneze işaret etti. AChR antikorları ancak 1974’te tespit edilebildi. MuSK antikorları ilk olarak 2001 yılında tanımlanmıştır.