Dönemindeki birçok düşünür gibi, varlığın yapısını anlamaya çalışan Empedokles, her şeyin temelinde toprak, su, hava ve ateş olmak üzere dört öğenin veya dört kökün bulunduğuna ve bunları birbirlerine yakınlaştıran veya uzaklaştıran güçlerin sevgi ve nefret olduğuna inanır. Bu dört öğe, değişmez ve ölümsüzdür; farklı oranlarda birleşerek, evrendeki farklı varlıkların oluşmasını sağlar. Bunlar aynı zamanda, insanlardaki eti, kanı ve diğer unsurları da oluşturur ve onların mizacını belirler; mesela bir insanda hava öğesi baskınsa, havasal bir mizaca (havai), ateş baskınsa, ateşsel bir mizaca sahip olur; bu son mizaçtakiler, çabuk sinirlenen, saldırgan tiplerdir.
Empedokles'in, bu dört öğe kuramı, daha sonra gelen bilim adamları tarafından, doğadaki varlıkların yapısını açıklamak amacıyla kullanılacaktır; bu kuramın son asırlara kadar varlığını korumuş olması, bilimsel kuramların çabucak değişmesinin olanaklı olmadığını göstermektedir.
Empedokles, fiziksel deneyler yapabilecek kadar yetenekliydi; özellikle su saatlerine ilişkin bir deneyi bilim tarihi açısından çok önemlidir; çünkü bu deneyi ile havanın bir cisim olduğunu kanıtlamıştır. Su saatinden söz eden ilk Yunanlı Empedokles'tir.
Su saati, altında ve üstünde birer deliği olan kapalı bir kaptır. Eğer yukarıdaki delik parmakla kapatılırsa, kabın içine su girmez; parmak kaldırılırsa su girmeye başlar.
Empedokles, görme ve ışıkla ilgili birçok deney yapmıştır. Işıklı cisimlerden bir şeyler çıktığını ve görme olayının, bu şeylerle gözden çıkan ışınların birleşmesi sonucunda meydana geldiğini kabul etmiştir. Işığın sonlu bir hıza sahip olduğunu, çünkü Güneş'ten çıkan ışınların, Güneş ile Yer arasındaki mesafeyi geçtikten sonra göze ulaştığını söylemiştir.
Anatomi ve fizyoloji alanlarında da buluşları vardır.