Angiogenezis yara iyileşmesinde, tümörlerin büyümesinde ve hipoksik dokuların damarlanmasında çok önemlidir. Embriyonal dönemdeki süreç angiogenezis olarak nitelendirilir ve angioblastlarca başlatılır. Erişkin dokulardaki damarlanma ise vaskülogenezis olarak nitelendirilir ve ortamdaki damarların endotel hücrelerinin proliferasyonu ve kemik iliği kökenli öncü hücrelerce (endothelial precursor cells; EPCs) gerçekleştirilir.
Erişkin Dokulardaki Angiogenezis: Vaskülogenezis
Başlangıcında vazodilatasyon ve damar permeabilitesinin artışı vardır:
- Nitrik oksid ortamdaki kapillerleri genişletir
- VEGF damar geçirgenliğini arttırır
- Metalloproteinazeler bazal membranı eritir
- Plasminojen aktivatörü endotel hücreleri arasındaki bağlantıları çözer
- Endotel hücreleri çoğalır ve angiojen uyaranın bulunduğu yöreye göç ederler
- Endotel hücreleri olgunlaşır ve kapiller damarların biçimlenir
- Periendotelyal hücreler (kapillerler çevresindeki perisitler ile büyükçe damarların çeperlerindeki düz kas hücreleri) çoğalır
Embriyonal Dokulardaki Angiogenezis
Embriyonal dönemdeki damarların oluşumu hematopoietik kök hücrelerinden ya da angioblastlardan türeyen hemangioblast’larca gerçekleştirilir. Angioblastlar çoğalarak periferik alanlara göç ederler ve endotel hücrelerine, perisitlere (myofibroblastik hücreler) ve düz kas hücrelerine diferansiye olurlar. Angioblastlara benzeyen endotelyal öncü hücrelere (EPC) kemik iliğinde de rastlanır; hipoksi ya da iskemi koşullarının bulunduğu dokulara gelerek angiogenezisi tetiklerler. Kayıp endotel hücrelerinin yerini doldururlar ve yeni damarların oluşumuna katkıda bulunurlar. Bu tür bir angiogenezis iskemik organlarda, deri yaralarında ve tümörlerde belirgindir.
Angiogenezis sürecindeki Büyüme Faktörleri ve Reseptörler
- VEGF: En önemli büyüme faktörüdür.
- FGF-2: Endotel hücrelerinin proliferasyonuna, diferansiyasyonuna ve göçüne yoğun katkıları vardır.
- VEGFR-2: Tyrosine kinase reseptörleri angiogenezis sürecinde etkili olan en önemli reseptörlerdir.
Angiogenezisi düzenleyen ECM proteinleri
- Integrins’ler (αvβ3): Yeni damar oluşumu ve korunması
- Matriks ve hücresel proteinler (thrombospondin 1, SPARC, tenascin C): Angiogenezisi hızlandırmak
- Proteaze’ler (plasminogen aktivatörleri, metalloproteinazeler): Özellikle sikatris dokusunu biçimlendirmek
VEGF/VEGFR-2 etkileşimlerinin sonuçları
- Endotelyal öncü hücrelerin (endothelial cell precursors; EPC) kemik iliğinden göçü; angiogenezis yöresine ulaştıklarında proliferasyonu ve diferansiyasyonu
- Endotel hücrelerinin proliferasyonu ve yeni kapillerlerin filizlenmesini hızlandırma
Yeni oluşan damarların sürekliliği: Yeni oluşan damarların sürekliliği perisitler (myofibroblastik hücreler) ile düz kas hücrelerinin yerleşmesi ve ECM proteinlerinin oluşmasıyla sağlanabilir:
- Angiopoietin 1 grubu proteinler endotel hücrelerinin reseptörlerine bağlanarak periendotelyal hücrelerin (perisitler ve düz kas hücreleri) oluşmasını tetikleyerek basit kanalcıkların olgun damarlara dönüşmesine neden olur.
- PDGF düz kas hücrelerinin yoğunlaşmasını sağlar.
- TGF-β, ECM üretimini arttırarak yeni oluşmuş damarların direnç kazanmasına yol açar.
Angiogenezisin patogenezi
1. Fizyolojik angiogenezis
- Yara iyileşmesi
- İskemik dokularda kollateral oluşması
2. Patolojik angiogenezis
- Tümör büyümesi ve metastaz olgusu
- Kronik yangı
- Oküler hastalıklar
- Diabetik retinopati
- Korneal vaskülarizasyon