İlişkilerinin Başlangıcı
Albay İsmet'in Mustafa Kemal ile kıt'a arkadaşlığı İkinci Ordu’da başlayacaktır. Mustafa Kemal Çanakkale Muharebelerinden sonra İkinci Ordu’nun Komutanlığına atanmıştır. Albay İsmet onun emrinde önce İkinci Ordu Kurmay Başkanı, daha sonra da Kolordu Komutanı olarak çalışmıştır. Mustafa Kemal ile Albay İsmet'in bu cephedeki yakın çalışmaları birbirlerinin karakterini ve düşünce yapılarını tanıma açısından önem arz etmektedir. Bu arkadaşlığın daha sonraki yıllarda Millî Mücadele ve yeni devletin kuruluşu işlerinde önemli etkileri olmuştur. İsmet Bey’in Anadolu'ya geçişinde ve Ankara'ya ayak bastığı günlerde derhâl kabineye alınışında, Erkânı Harbiyeyi Umumiye Reisliğine atanışında Mustafa Kemal Paşa ile olan cephe arkadaşlığının etkileri vardır.
Ast-Üst Komutanlar
İsmet İnönü, I. Dünya Savaşı sırasında Kafkas Cephesi'nde Kolordu Komutanı olarak, yıllar sonra Anıtkabir'de karşısına gömüleceği Mustafa Kemal ile birlikte çalıştı. Bu sırada Mustafa Kemal (Atatürk), bu ordunun 16. Kolordu Komutanlığına atandı. İsmet İnönü, 1916'nın yaz aylarında bir süre çarpışmaları yönetti. 2. Ordu Komutan Vekili Mustafa Kemal Paşa'nın önerisiyle, 12 Ocak 1917'de 4. Kolordu komutanlığına atandı.
Bir süre sonra İstanbul'a geri çağrıldı ve Halep'te 7. Ordu'nun oluşturulmasında görev aldı. 1 Mayıs 1917'de Filistin Cephesi'nde 20. Kolordu Komutanlığına, 20 Haziran'da 3. Kolordu Komutanlığına atandı. Bu sırada 7. Ordu'nun Komutanlığını üstlenen Mustafa Kemal ile gene yakın ilişki içinde oldu. Ancak Megiddo Savaşı sırasında yaralanınca İstanbul'a gönderildi.
Mondros Mütarekesi'nin imzalanmasından az önce Sina ve Filistin Cephesindeki Yıldırım Orduları Grubu'nun General Edmund Allenby karşısında uğradığı Nablus Bozgunu sırasında yaralanarak İstanbul'a dönen İsmet Bey, 24 Ekim 1918'de Harbiye Nezareti'nde müsteşarlığa atandı. 29 Aralık 1919'da Paris Barış Konferansı'na hazırlık için kurulan komisyonda askeri müşavir oldu. 4 Ağustos 1919'da yalnızca sekiz gün için Askeri Şûra Muamelat-ı Umumiye müdürlüğüne, bir ara da jandarma ve polis örgütünün iyileştirilmesi için kurulan komisyona üye olarak atandı. Bütün bunlar genellikle birkaç günlük görevlerdi.
İlk kez 8 Ocak 1920'de Mustafa Kemal’in davetiyle Ankara'ya gitti ve kısa bir süre Mustafa Kemal'le çalıştı. Fakat, yeni kurulan Ali Rıza Paşa hükümetinde harbiye nazırı olan Fevzi Paşa'nın (Çakmak) çağrısı üzerine şubat sonlarında İstanbul'a gitti. 16 Mart 1920 günü İstanbul'un İtilâf devletleri tarafından işgalinden sonra artık Albay İsmet'in İstanbul'da yapacağı bir işi kalmadığına karar veren Mustafa Kemal Paşa onu Ankara'ya çağırdı. Albay İsmet, İstanbul'la bütün resmî bağlarını kopartarak 9 Nisan 1920'de ikinci defa Ankara'ya gitti. Artık Kurtuluş Savaşı'nın sonuna kadar Mustafa Kemal Paşa ile birlikte onun sağ kolu olarak görev yapacaktı. Büyük Millet Meclisi’ne Edirne milletvekili olarak katıldı; aynı zamanda ilk hükümetin Genelkurmay Başkanı idi.
Mustafa Kemal Paşa, Albay İsmet’i 10 Kasım 1920'de milletvekilliği ve vekillik görevi saklı kalmak üzere Garp Cephesi(Batı cephesi) Kuzey Kesimi Komutanlığı'na atar. Albay İsmet, Çerkez Ethem ayaklanmasının ve iç isyanların bastırılmasında etkin rol oynar. Ocak 1921'de Birinci İnönü Muharebesinde Yunan ilerlemesini durdurunca Mustafa Kemal Paşa, Batı Cephesi Kumandanı Albay İsmet'i Büyük Millet Meclisi adına telgrafla kutlar ve Türkiye Büyük Millet Meclisi Albay İsmet’i albaylık rütbesinden Mirliva Tuğgeneral rütbesine yükseltir. Mart 1921'de İkinci İnönü Muharebesindeki başarıdan sonra Milli Müdafaa Vekili olan Fevzi Paşa, TBMM kararıyla Birinci Ferik (Orgeneral) rütbesine terfi eder; İsmet Paşa ise 4 Mayıs 1921'de Garp Cephesi komutanlığına getirilir.
Daha sonra Sakarya Meydan Muharebesi sırasında TBMM tarafından TBMM Reisi olan Atatürk'ün Başkomutanlığa getirilmesi üzerine Mustafa Kemal Paşa'nın maiyetinde Tümgeneral rütbesi ile bulunur ve Büyük Taarruz'dan sonra Mustafa Kemal tarafından ateşkes görüşmelerinde bulunmak üzere Mudanya'ya gönderilir.
Cumhurbaşkanı – Hükümet Başkanı İlişkileri
İsmet İnönü, 29 Ekim 1923'te cumhuriyetin ilanı ile sonuçlanan süreçte, Mustafa Kemal'le yakın siyasal işbirliği içindeydi. Cumhurbaşkanı seçilen Atatürk, İsmet İnönü’ye başbakanlık görevi verdi ve böylece, İsmet İnönü, 30 Ekim'de Cumhuriyet'in ilk hükümetini kurdu. Atatürk, devlet başkanlığı ile parti genel başkanlığının birlikte yürütülmesinin doğru olmayacağını düşünerek Halk Partisi Başkanlığını vekaleten İnönü'ye bırakmıştı. Arkasından parti tüzüğünde yapılan değişiklikle Başbakanların ayni zamanda CHP Genel Başkan Vekili olmaları kabul edilmişti. Böylesi ikili bir görev Başbakanlara yasama ve yürütme alanlarında büyük olanak sağlamıştı.
İsmet Paşa'nın ilk başbakanlık döneminde Cumhuriyetin ilk devrimleri yapılmaya başlandı .Laiklik yasaları olarak anılan halifeliğin kaldırılması, öğretimin birleştirilmesi, ve Şer’iye ve Evkaf ile Erkan-ı Harbiye-i Umumiye (Genel Kurmay) Bakanlıklarının kaldırılması ve Diyanet İşleri Başkanlığı'nın kurulması (3 Mart 1924) gibi düzenlemeler bu dönemde gerçekleşti. Muhalefet partisi olarak kurulan Terakkiperver Cumhuriyet Fırkası'nın Çankaya'ya olan aşırı muhalefetini hükümet üzerinden yürütmesi üzerine cumhurbaşkanı Mustafa Kemal ile anlaşarak 8 Kasım 1924'te başbakanlıktan istifa etti. 21 Kasım 1924'te yeni hükümeti Fethi Bey kurdu.
Doğudaki Şeyh Said İsyanı üzerine isyana müdahalede geç kalan Fethi Bey istifa edince 3 Mart 1925'te İsmet Paşa Cumhurbaşkanı Mustafa Kemal tarafından yeniden hükümeti kurmakla görevlendirildi. Ayaklanmanın bastırılmasında hükümet başkanı olarak önemli rol oynadı. 6 Mart 1925 tarihinde Takrir-i Sükun Kanunu'nu yürürlüğe sokarak İstiklal Mahkemeleri'nin tekrar kurulmasını gerçekleştirdi. Bu kanuna dayanarak tüm muhalefet partilerini ve muhalif gazeteleri kapattırdı. Bu arada askeri görevi de devam ederken 1926 yılında Orgeneral rütbesine terfi ettikten sonra askerlikten emekli oldu. Bu tarihten sonra, yeni devletin oluşumunda Mustafa Kemal ile birlikte en önemli siyasal kişilik olarak belirdi.
1934'te Soyadı Kanunu çıktığında Mustafa Kemal Atatürk'ün verdiği İnönü soyadını alan İsmet Paşa, 1924'ten 1937'ye değin başbakanlık görevini sürdürdü. Bu dönemde ülkedeki bütün önemli siyasal gelişmelerde; devrimlerin duyurulmasında ve uygulanmasında, iktisat politikasında Devletçilik ilkesinin kabulünde ve uygulanmasında, yeni devletin kurulmasında çok önemli rolü oldu. Hükümet içindeki düşünce ayrılıkları nedeniyle 25 Ekim 1937'de başbakanlık ve CHP'nin genel başkan yardımcılığı görevlerinden çekilmek zorunda kaldı ve yerine Celâl Bayar atandı. Bu dönemde yalnızca TBMM'de Malatya milletvekili olarak görev yaptı.
Atatürk’ün Ardası Olma
Atatürk’ün ölümünden sonra, kimin Cumhurbaşkanı olacağı ve Atatürk’ün üstlendiği misyonu sürdürüp sürdüremeyeceği konusunda tartışmalar başladı.Bu süreçte gözler İnönü’ye çevrildi Atatürk’ün yakın çalışma arkadaşı Cumhuriyet ‘in mimarlarından olan İnönü bir süredir aktif siyasetin içerisinde değildi,ama artık herkes ondan bir an önce siyasete dönmesini ve Atatürk’ün bıraktığı yerden devam etmesini istiyordu.İstenilen oldu ve Türkiye Cumhuriyeti’nin ikinci Cumhurbaşkanı İsmet İnönü oldu.