Prof.Dr.Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak.Dekan Yrd.
Tıp Fak.Tıbbi Genetik ABD. Bşk.
09.07.2023
X'e bağlı adrenolökodistrofi (X-ALD) (Halk arasında Lorenzo’nun Yağı olarak bilinir) , esas olarak her böbreğin üzerinde bulunan adrenal bezleri ve sinir sistemini etkileyen genetik bir hastalıktır. Bu hastalıkta, beyindeki ve omurilikteki sinirleri koruyup kablo görevi gören yağlı tabaka (miyelin) bozulma eğilimindedir (miyelin kaybı). Miyelin kaybı, sinirlerin beyne bilgi iletme yeteneğini azaltır. Ayrıca adrenal bezlerin dış tabakasının (adrenal korteks) hasar görmesi bazı hormonların eksikliğine (adrenokortikal yetmezlik) neden olur. Adrenokortikal yetmezlik, halsizlik, kilo kaybı, cilt değişiklikleri, kusma ve komaya neden olabilir.
X'e bağlı adrenolökodistrofinin dört farklı türü vardır: Çocukluk serebral formu, adrenomiyelonöropati tipi, sadece adrenal yetmezlik formu ve asemptomatik olarak adlandırılan tiplerdir.
X'e bağlı adrenolökodistrofinin çocukluk serebral formu tipik olarak erkek çocuklarda görülür. Kızlar bu türden nadiren etkilenir. Tedavi edilmezse, etkilenen erkek çocuklar genellikle 4 ila 10 yaşları arasında başlayan öğrenme ve davranış sorunları yaşarlar. Zamanla belirtiler kötüleşebilir ve çocuklar okuma, yazma, konuşmayı anlama ve yazılı materyali anlamada güçlük çekebilir. Serebral formun ek belirti ve semptomları arasında agresif davranış, görme sorunları, yutma güçlüğü, zayıf koordinasyon ve bozulmuş adrenal bez işlevi bulunur. Bu bozukluğun ilerleme hızı değişkendir ancak son derece hızlı olabilir ve genellikle birkaç yıl içinde tam bir sakatlığa yol açar. Bu tipe sahip bireylerin yaşam beklentisi, erken teşhis ve tedavinin mümkün olup olmamasına bağlıdır.
Adrenomiyelonöropati tipinin belirti ve semptomları erken yetişkinlik ile orta yaş arasında ortaya çıkar. Etkilenen bireyler bacaklarında ilerleyici sertlik ve güçsüzlük (paraparezi) geliştirir, idrar ve genital sistem bozuklukları yaşar ve sıklıkla davranış ve zihinsel işlevlerde değişiklikler gösterir. Adrenomiyelonöropati tipine sahip çoğu insanda ayrıca adrenokortikal yetmezlik vardır. Ciddi şekilde etkilenen bazı kişilerde serebral X'e bağlı adrenolökodistrofi gelişir.
Tek semptomu adrenokortikal yetmezlik olan X'e bağlı adrenolökodistrofisi olan kişilerin yalnızca adrenal yetmezlik formuna sahip oldukları söylenir. Bu bireylerde adrenokortikal yetmezlik yaşamın ilk yılı ile yetişkinlik arasındaki herhangi bir zamanda başlayabilir. Bununla birlikte, etkilenen bireylerin çoğu, çocuklukta serebral X'e bağlı adrenolökodistrofinin ek özelliklerini veya orta yaşa geldiklerinde adrenomiyelonöropati tipini geliştirir. Adrenal yetmezlik formuna sahip bireylerin yaşam beklentisi, belirti ve semptomların şiddetine bağlıdır, ancak tipik olarak bu, üç tipin en hafifidir.
Asemptomatik forma sahip çocuklarda, X'e bağlı adrenolökodistrofinin herhangi bir semptomu görünmüyor, ancak tıbbi testler beyin veya biyokimyasal anormallikler gösterebilir. Asemptomatik forma sahip bazı bireyler, daha sonraki yaşamlarında diğer X'e bağlı adrenolökodistrofi türlerinin özelliklerini geliştirebilir.
Nadiren, X'e bağlı adrenolökodistrofisi olan bireyler, ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde bozukluğun birçok özelliğini geliştirir. Adrenokortikal yetmezliğe ek olarak, bu kişilerde genellikle psikiyatrik bozukluklar ve zihinsel işlev kaybı (demans) vardır. Bu bireylerin, durumun farklı bir formuna mı yoksa daha önce açıklanan tiplerden birinin varyasyonuna mı sahip olduğu açık değildir.
Açık olmayan nedenlerden dolayı, aynı aile içindeki etkilenen bireylerde X'e bağlı adrenolökodistrofinin farklı biçimleri görülebilir.
Moleküler Patogenez
ABCD1, ATP bağlayıcı kaset (ABC) protein taşıyıcı ailesinin bir üyesi olan adrenolökodistrofi proteinini (ALDP) kodlar. Bu protein, belirli yağ asitlerinin peroksizoma taşınmasını sağlar. Bu yağ asitlerinin peroksizoma taşınmaması, beta oksidasyonunu önler ve yağ asitlerinin sürekli uzamasına izin vererek çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA'lar) birikmesine neden olur. Sonuç olarak, bu lipitler tüm dokularda anormal bir şekilde birikir, ancak ağırlıklı olarak sinir sistemini, adrenal korteksi ve testislerin Leydig hücrelerini etkiler. VLCFA'ların birikmesinin nörolojiye veya adrenal disfonksiyona neden olduğu mekanizmalar çok iyi anlaşılmamıştır.
X'e bağlı adrenolökodistrofi prevalansı dünya çapında 15.000 kişide 1'dir. Bu durum tüm popülasyonlarda benzer bir sıklıkta ortaya çıkar.
ABCD1 genindeki varyantlar (mutasyonlar olarak da bilinir), X'e bağlı adrenolökodistrofiye neden olur. ABCD1 geni, çok uzun zincirli yağ asitleri (VLCFA'lar) olarak adlandırılan belirli yağ moleküllerinin peroksizomlara taşınmasında yer alan adrenolökodistrofi proteininin (ALDP) üretilmesi için kodlama sağlar. Peroksizomlar, VLCFA'lar da dahil olmak üzere birçok molekül tipini işleyen hücreler içindeki küçük keselerdir.
ABCD1 gen varyantları, ALDP eksikliğine (eksikliğine) neden olur. Bu protein eksik olduğunda, VLCFA'ların taşınması ve müteakip parçalanması bozulur ve vücutta bu yağların anormal derecede yüksek seviyelerine neden olur. VLCFA'ların birikmesi adrenal korteks ve miyelin için toksik olabilir. Araştırmalar, VLCFA'ların birikmesinin beyinde miyelinin parçalanmasına yol açabilecek bir inflamatuar yanıtı tetiklediğini göstermektedir. Bu dokuların yıkımı, X'e bağlı adrenolökodistrofinin belirti ve semptomlarına yol açar.
X'e bağlı adrenolökodistrofi, X'e bağlı bir modelde kalıtılır. Bozukluğa neden olan değiştirilmiş gen, her hücredeki iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunuyorsa, bir durum X'e bağlı olarak kabul edilir. Erkeklerde (yalnızca bir X kromozomu olan), her hücrede ABCD1 geninin değiştirilmiş bir kopyası, X'e bağlı adrenolökodistrofiye neden olmak için yeterlidir. Ek olarak, etkilenen erkekler değiştirilmiş geni tüm kızlarına geçirir, ancak oğullarının hiçbirine aktarmaz.
Dişilerde X kromozomunun iki kopyası olduğu için, her hücrede ABCD1 geninin değiştirilmiş bir kopyası genellikle X'e bağlı adrenolökodistrofinin etkilenen erkeklerdeki kadar şiddetli özelliklerine neden olmaz. Genin değiştirilmiş bir kopyasına sahip etkilenen kadınların çoğu, adrenomiyelonöropati tipinin özelliklerini geliştirir. X'e bağlı adrenolökodistrofinin belirtileri ve semptomları, etkilenen kadınlarda, etkilenen erkeklere göre daha geç bir yaşta ortaya çıkma eğilimindedir. Ek olarak, etkilenen dişilerin değiştirilmiş geni çocuklarından her birine aktarma olasılığı yüzde 50'dir.
Genetik Danışmanlık.
X-ALD, X'e bağlı bir şekilde miras alınır . Probandların yaklaşık %95'i bir ebeveynden bir ABCD1 geni patojenik varyantını miras alır; X-ALD'li bireylerin en az %4'ünde de novo patojenik varyant vardır. Probandın annesi bir ABCD1 geni patojenik varyantına sahipse, annenin bunu her gebelikte aktarma şansı %50'dir; probandın babası etkilenirse (yani, bir ABCD1 için hemizigot) patojenik varyant), patojenik varyantı tüm kızlarına ve oğullarının hiçbirine bulaştırmaz. Patojenik varyantı miras alan erkekler etkilenecektir; Patojenik varyantı miras alan dişiler tipik olarak çocuklukta semptomsuz olacak, ancak yetişkinlikte bulgular gösterebilir. X-ALD'li erkeklerin semptomlar ortaya çıkmadan önce veya hastalığın erken evrelerinde saptanması adrenal yetmezliğin önceden teşhis ve tedavisine olanak sağlayabileceğinden, bir kız bebekte yenidoğan tarama sonucunun pozitif olması, risk altındaki erkek akrabaların belirlenmesini ve değerlendirilmesini hızlandırmalıdır. Bir kez ABCD1 geninde mutasyon olan etkilenen bir aile üyesinde patojenik varyant tanımlanmışsa, risk altındaki kadın akrabalar için heterozigot testi ve doğum öncesi ve preimplantasyon genetik testleri mümkündür.
KAYNAKLAR
Turk BR, Theda C, Fatemi A, Moser AB. X-linked adrenoleukodystrophy: pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies. Int J Dev Neurosci. 2020;80:52–72
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1315/
https://medlineplus.gov/genetics/condition/x-linked-adrenoleukodystrophy/#references
Berger J, Gartner J. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, biochemical and pathogenetic aspects. Biochim Biophys Acta. 2006 Dec;1763(12):1721-32. doi: 10.1016/j.bbamcr.2006.07.010. Epub 2006 Jul 26. Citation on PubMed
Dubey P, Raymond GV, Moser AB, Kharkar S, Bezman L, Moser HW. Adrenal insufficiency in asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long-chain fatty acid screening. J Pediatr. 2005 Apr;146(4):528-32. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.10.067.
Engelen M, Kemp S, de Visser M, van Geel BM, Wanders RJ, Aubourg P, Poll-The BT. X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis. 2012 Aug 13;7:51.
Kemp S, Berger J, Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, metabolic, genetic and pathophysiological aspects. Biochim Biophys Acta. 2012 Sep;1822(9):1465-74. doi: 10.1016/j.bbadis.2012.03.012. Epub 2012 Mar 28.
Kemp S, Pujol A, Waterham HR, van Geel BM, Boehm CD, Raymond GV, Cutting GR, Wanders RJ, Moser HW. ABCD1 mutations and the X-linked adrenoleukodystrophy mutation database: role in diagnosis and clinical correlations. Hum Mutat. 2001 Dec;18(6):499-515. doi: 10.1002/humu.1227.
Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Clin Pract Neurol. 2007 Mar;3(3):140-51.
Moser HW, Raymond GV, Lu SE, Muenz LR, Moser AB, Xu J, Jones RO, Loes DJ, Melhem ER, Dubey P, Bezman L, Brereton NH, Odone A. Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo's oil. Arch
Neurol. 2005 Jul;62(7):1073-80. doi: 10.1001/archneur.62.7.1073.
Tran C, Patel J, Stacy H, Mamak EG, Faghfoury H, Raiman J, Clarke JTR, Blaser S, Mercimek-Mahmutoglu S. Long-term outcome of patients with X-linked adrenoleukodystrophy: A retrospective cohort study. Eur J Paediatr Neurol. 2017 Jul;21(4):600-609. doi: 10.1016/j.ejpn.2017.02.006. Epub 2017 Feb 21.