1 Doktor Jean-Yves Blay, PhD: Merhaba ve programa hoşgeldiniz. Adım Jean-Yves Blay. Fransa'da Lyon'da çalışan bir Tıbbi Onkoloji Profesörüyüm. TKİ'ye Dirençli GİST Tedavisinin Zorlukları başlıklı bu programa hoşgeldiniz diyorum. Öncelikle gastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastalarda halen mevcut tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) tedavilerine direnci tanımlamaya çalışarak başlayacağız.
2 GİST, faklı moleküler alt setlere heterojen bir tümör grubundan oluşur. KIT mutasyonları sıktır ve bunu PDGF reseptörü alfa mutasyonları izler. KIT ve ayrıca PDGF reseptörü mutantlarında imatinibe duyarlı, sunitinibe duyarlı, imatinibe dirençli ve ayrıca sunitinibe dirençli hastalık tiplerini bulabilirsiniz. Bunlar GİST içinde farklı nozolojik grupları tanımlar. GİST'in muhtemelen farklı standart tedavilere sahip en az 10 faklı hastalık grubu oluşturduğunu artık bilmekteyiz.
3 GİST'te standart birinci basamak imatinib tedavisine kinaz direnci mutasyonları içeren mutasyonlar vardır. Bu durum NF1 tümörleri ve PDGF reseptörü alfa mutasyonları olan hastalarda D842V mutantı için geçerlidir. Bu durumda bunlar GİST için standart birinci basamak tedavi olan imatinibe dirençli primer refrakter tümörlerdir. İmatinib veya sunitinib ile bir miktar tümör kontrolü yaşayan hastalarda da direnç gelişebilir. Bu zorlayıcı bir durumdur çünkü sekonder direnç denilen bir durum önemli tümör heterojenliği seviyesi ile ilişkilidir. Farklı metastazlarda ve aynı zamanda aynı metastazın farklı yerlerinde sekonder mutasyon varyasyonuyla ilerlemekte olan moleküler heterojenlik vardır. Bu moleküler heterojenlik tedavide zorluklara neden olur çünkü ikinci, üçüncü ve dördüncü basamak tedaviye bazen dirençli bazen de kısmen duyarlı kinazları kodlar. Direnci takip etmek ve üstesinden gelmek için mevcut stratejiler nelerdir?
4 İlk strateji hastanın tedaviye uyumuna bakmaktır. Bazı hastalar için ağızdan tedavi bir problemdir ve tüm hastaların uyumu optimum değildir. Bazı hastalar tedavi çizelgesine optimum şekilde uymaz ve bazen düzenli olarak hapları unuturlar. Bu durum kronik miyelojenik lösemili hastalarda ve GİST hastalarında gösterilmiştir. Faz 3 çalışmalarla geçmişteki deneyimlerimizden bunun direnci ve sekonder ilerlemenin ortaya çıkmasını önemli şekilde etkileyebileceğini biliyoruz. Bu durum hastalarda uygun şekilde izlenmelidir.
5 İmatinibe maruz kalma ne durumdadır? Birkaç çalışma birinci basamak tedavi alan hastalarda imatinibin en düşük seviyelerini araştırmış ve bu seviyelerin birinci basamak tedavi olarak imatinib alan hastalarda ilerleme riskiyle korelasyon gösterebileceğini ortaya koymuşlardır. Bu durum özellikle B2222 çalışmasında bildirilmiş ve faz 4 çalışmalarda imatinibin en düşük seviyelerinin kesinlikle daha fazla incelenmesinin yerinde olacağını doğrulayacak şekilde daha büyük bir hasta serisinde düşünülmüştür. Ancak bu soruyu cevaplandırmak için ek çalışmalar gereklidir.
6 İmatinibe yeterince maruz kalmanın ve uyumun rolünü tanımladım. Ayrıca ileri GİST olan hastalarda imatinib tedavisini kesmememiz gerektiğini biliyoruz. BFR14 çalışması 1, 3 ve 5 yılda tedavinin kesilmesini randomize etmiştir. Bu durum 1 yıl ve 3 yılda kesmeler için 6 ayda ve 5 yılda kesmeler için 12 ayda tekrar ilerleme riskinde önemli bir artışla ilişkili olmuştur. İmatinib tedavisine tekrar başlayan hastaların çoğunda tümör kontrolü elde edilse de bu çalışmada sekonder direncin ortaya çıkmasının etkisi açıkça tanımlanmamıştır. Tedavi kesilmesinin genel sağkalım (OS) üzerindeki etkisi de halen açık değildir. Çalışmanın gücü bu soruyu cevaplandırmaya yeterli değildi. Bu nedenle, bir standart oluşturacak şekilde, imatinibi birinci basamak olarak alan ileri evre hastalarda imatinib ile tedavi kesilmemelidir.
7 Hastanın tedaviyi aldığı belirlendikten sonra gerçek ilerleme tanımladığımızda ele alınacak soru stratejinin ne olduğudur. Kılavuz ilkeler günde 400 mg alan hastalar için imatinibin dozunun arttırılmasının ilk mantıksal yaklaşım olduğunu açıkça göstermektedir. Bu durum ikiz EORTC ve SO033 çalışmalarında gösterilmiştir. Bu iki çalışma bu çapraz geçiş veya doz artışının hastaların üçte birinde 3 ay civarında bir medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) ile tümör kontrolü sağladığını göstermiştir. 1 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı %20'ye yakın olmuştur. Klinik uygulama kılavuz ilkelerinde de geçtiği gibi bu tip hastalarda standart tedavi uygulaması budur. [1]
8 Eğer hasta 400 mg veya 800 mg imatinib dozuyla ilerleme gösteriyorsa ve 400 mg alan hastada herhangi bir nedenle dozu arttırmak mümkün değilse bundan sonraki adım hastayı ikinci basamak tedavi olarak sunitinib ile tedavi etmektir. Sunitinib hem KIT hem VEGFR2 bloke eden bir TKİ'dir. GİST hastalarında tümör kontrolünü indüklediği gösterilmiştir ve günde 50 mg sunitinibi 4 hafta alıp 2 hafta almama çizelgesiyle kullandırıp plasebo ile karşılaştıran bir randomize faz 3 çalışma yapılmıştır. Bu çalışma sunitinib kolunda çapraz geçiş nedeniyle ilerlemeye kadar sürede önemli bir artış göstermiştir. Genel sağkalım açısından fark görülmemiştir ancak sunitinib kolu açısından olumlu bir trend bulunmuştur. Bu durumda standart tedavi sunitinibdir.
9 İlginç olarak sunitinib ile tedavi edilen hastaların sonuçlarını incelediğimizde bu hastaların sonucu üzerinde sekonder mutasyonunun etkisini de görebiliriz. Metastazlarda ekson 13 ve 14 ve ayrıca ekson 17 ve 18 mutasyonları bulunmuş ve hasta sonuçları açısından farklılık olduğu görülmüştür. Sunitinib tedavisine duyarlı mutasyonları olan hastaların sonuçları dirençle ilişkili mutasyonları olan hastalarla karşılaştırıldığında çok daha iyidir. İkinci basamak olarak sunitinib alan hastaların analizi direnç mekanizmasını anlamamıza da katkıda bulunmaktadır. Ekson 13 ve 14'te sekonder mutasyonların varlığı ekson 17 ve 18'de sekonder mutasyonların varlığına göre çok daha iyi sonuçlara sahiptir. Ekson 13 ve 14 tarafından kodlanan protein sunitinibe duyarlıyken ekson 17 ve 18 mutantları tarafından kodlanan proteinler sıklıkla sunitinibin inhibe edici aktivitesine dirençlidir. Bu, direnci moleküler olarak anlamamızın hastaların takibi için önemli olduğu bir başka durumdur. Ancak klinik uygulama kılavuz ilkelerinde primer mutasyona tanı konması halen önerilirken sekonder mutasyonlar araştırma konusu olmaya devam etmektedir.
10 Son olarak direncin takibinde tam olarak ele alınmamış çok önemli bir konu dirençli klonun cerrahi olarak çıkarılmasının önemidir. Birkaç çalışma hem ilerleme zamanında hem stabil hastalık zamanında tümörü çıkarmanın değerini retrospektif olarak incelemiştir. Genel olarak cerrahinin faydaları açık değildir. Kavramsal açıdan çok önemli bir soru tümör hücrelerinin tümünün cerrahi olarak çıkarılıp tümör hücresi yükünün önemli ölçüde azaltılmasının daha iyi bir sonuçla ilişkili olup olmayacağıdır. Randomize çalışmalar bu konuyu ele almaktadır ama henüz tamamlanmamışlardır. Bu gelecekteki akademik çalışmalarla karar verilecek önemli bir konu olmaya devam etmektedir. Standart imatinib birinci basamak ve sunitinib ikinci basamak tedavilerinden sonra ilerleme gösteren hastalarda araştırılan seçenekler nelerdir ve bu hastalarda direnci nasıl takip edebiliriz?
11 Geliştirilmekte olan birkaç üçüncü basamak ve üçüncü basamak artı tedavi mevcuttur. Bu ajanların farklı yönlerine odaklanacağım. Önce üçüncü basamak tedaviler için randomize faz 3 çalışmaları görelim. Tamamlanmış iki faz 3 çalışma vardır. Bir çalışma sunitinib ile en iyi destekleyici bakım (BSC) artı doktorun tercihine göre imatinib veya sunitinib gibi bir primer TKİ'yi incelemiştir. [Editörün notu: Dr. Blay Bir çalışma sadece nilotinib artı en iyi destekleyici bakım ile doktorun tercihine göre imatinib veya sunitinib gibi bir primer TKİ'yi incelemiştir demek istemişti]. İkinci çalışma regorafenib ile bir plaseboyu bir çift kör ortamda karşılaştırmıştır.
12 İlk çalışma yalnız nilotinib ile tek başına en iyi destekleyici bakım artı veya eksi imatinib ve sunitinibi randomize etmiştir. Bu yakın zamanlı bildirilen çalışmada merkezi radyolojik görüntüleme ile değerlendirildiği haliyle progresyonsuz sağkalım olan primer son nokta açısından önemli bir fark görülmemiştir. Ancak ilginç olarak araştırmacıların progresyonsuz sağkalım değerlendirmesi açısından önemli fark bulunmuş ve bu durum yine bu hastalarda ilerlemeyi değerlendirmek açısından farklılıkları ve zorlukları ortaya koymuştur. Dikkat çekecek şekilde bu randomize çalışmada hastalar önceki tedaviyi tolere edemediyse randomize edilebilmekteydi. Bu nedenle tüm hastalarda önceki ilerleme gösterilememiştir ve bu durumun çalışmanın sonucu üzerine önemli bir etkisi olmuş olabilir. Gerçekten de başka faz 2 çalışmalar bu hastalarda nilotinibin anti tümör aktivitesini göstermiştir.
13 İkinci randomize çalışma GİST'te biyolojik önemi olan, KIT, PDGF reseptör alfa ve VEGFR2 dahil olmak üzere kinazları bloke eden yeni bir çoklu kinaz inhibitörü olan regorafenibi incelemiştir. Yakın zamanlı bildirilen GRID çalışması imatinib ve sunitinib sonrasında ilerleyen hastalarda regorafenib aktivitesini değerlendirmiştir. Çalışmada regorafenib ile en iyi destekleyici bakım karşılaştırılacak şekilde çift kör formatta 2:1 randomizasyon kullanılmış ve protokolde bir çapraz geçiş planlanmıştır. Çalışmaya toplam 199 hasta alınmıştır.
14 Bu randomize çalışmada merkezi gözden geçirmeye göre progresyonsuz sağkalım olan primer son nokta, 0,3 altında bir tehlike oranıyla elde edilmiştir. Regorafenib bu hasta grubunda progresyonsuz sağkalımı önemli ölçüde arttırmıştır. İlginç olarak genel sağkalım açısından bir iyileşme yoktur ve bu durum muhtemelen plasebo kolunda ilerleme gösteren hastalara önerilen çapraz geçişin bir sonucudur. Ayrıca plasebo kolunda olup regorafenib verilen hastaların birinci basamakta regorafenibe randomize edilen hastalarla, yaklaşık 5 ay olmak üzere aynı aralıkta bir progresyonsuz sağkalım değerine sahip oldukları görülmüştür. Burada imatinib ve sunitinib başarısızlığı sonrasında GİST'e karşı aktivitesi gösterilmiş üçüncü bir ajanımız var. Önemli olarak KIT ekson 11 ile GİST, KIT ekson 9 ile GİST ve ayrıca vahşi tip KIT ve PDGF reseptör alfa GİST dahil olmak üzere araştırılabilen farklı GİST moleküler alt setlerinin çoğunda regorafenib tedavisiyle benzer büyüklükte bir fayda görülmüştür. Bu durum muhtemelen gelecekteki çalışmalar için önemlidir.
15 Yeni TKİ masitinibi inceleyen bir faz 2 çalışması dahil olmak üzere başka randomize çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışma imatinibin başarısız olduğu hastalarda bir ikinci basamak ortamında yapılmış ve 40 hastalık bir seride masitinib ile sunitinibi karşılaştırmıştır. Bu küçük çalışma ASCO 2012 toplantısında bildirilmiş ve masitinib ile sunitinib arasında progresyonsuz sağkalım primer son nokta açısından önemli bir fark gözlenmemiştir. Masitinib ile daha uzun sağkalım trendi oluşmuştur ama bu durum sadece masitinib kolunda izin verilen çapraz geçişteki dengesizlik nedeniyle olabilir.
16 Bir başka ajandan da bahsetmeye değer. Dovitinib yakın zamanda Koreli meslektaşlarımız tarafından imatinib, sunitinib ve bazen üçüncü ve dördüncü basamak tedavinin başarısız olduğu hastalarda yapılan bir faz 2 çalışmada bildirilmiştir. Bu çalışma ESMO 2012 toplantısında sunulmuştur ve araştırmacılar daha önceden ağır şekilde ön tedavi almış bir hasta popülasyonu olmasına rağmen dovitinib alan hastaların önemli bir kısmında tümör kontrolü bildirmişlerdir. Progresyonsuz sağkalım4 aya yakındır ve ikinci ve üçüncü basamak durumlarında daha önce sunulmuş ve incelenmiş diğer ajanların aktivite aralığına benzer.
17 Birkaç başka ajan da incelenmiştir: retrospektif faz 2 çalışmalarda sorafenib, faz 2 çalışmalarda motesanib ve prospektif bir faz 2 çalışmada vatalanib. Bu çalışmalar yakın zamanda bildirilmiş ve yayımlanmıştır ve hepsi benzer sonuçlara sahiptir. İkinci basamak, üçüncü basamak veya daha ileri durumlarda bu ajanları alan hastaların önemli bir kısmında, genellikle 3-5 ay civarında bir ortanca progresyonsuz sağkalım ile bir miktar tümör kontrolü elde edilmektedir. Bu tedavileri imatinibden hemen sonra alan hastaların çoğunda, bunları hem imatinib hem sunitinib başarısız olduktan sonra alanlara göre biraz daha iyi sonuçlar mevcuttur. Başka ajanlar da incelenmektedir. Pazopanib halen renal hücreli karsinom ve ileri sarkom tedavi için tescilli bir ajandır. Pazopanib iki çalışmada incelenmektedir: imatinib, sunitinib ve sonraki tedavi basamaklarından sonra ilerleme gösteren GİST hastalarıyla Avrupa'da bir randomize faz 2 çalışma ve A.B.D.'de bir faz 2 çalışma.
18 İkinci basamak, üçüncü basamak veya daha ileri durumlarda ajanları inceleyen çalışmalara baktığımızda sonuçlar, ister KIT ve VEGFR2 ile sınırlı özellikleri olan TKİ'ler ister sadece KIT'i inhibe eden TKİ'ler kullanılsın, progresyonsuz sağkalım ve tümör kontrol oranı açısından çok benzer görünmektedir. Tümör kontrolü açısından bu sonuçlar medyan yaklaşık 4-5 aylık bir progresyonsuz sağkalım göstermektedir ve bu durum birinci basamak ortamında imatinib ile gözlenene oldukça terstir. Birkaç ajanın bir miktar aktivitesi vardır; ancak bu ajanları klinik uygulamada kullanmak için en iyi sıra ve strateji bilinmemektedir ve daha sonraki çalışmaların konusu olacaktır.
19 Son olarak, imatinibin tekrar verilmeye başlanması, tüm bu seçenekler kullanılıp bittikten sonra halen ilerleme gösteren hastalarda düşünülmesi gereken bir stratejidir. İmatinibe dirençli bir tümörde neden tekrar imatinib başlayalım? Bu strateji çok heterojen olan direnç biyolojisi anlayışımızı temel alır. Metastatik tümörlerde imatinibe dirençli klonlarla birlikte halen imatinibe duyarlı klonlar bulunmaktadır. İmatinibe maruz kalan hastada sadece imatinibe dirençli klonun ilerlemesinin aksine, imatinibe duyarlı klonlar üzerindeki baskı kaldırılırsa tüm tümör hücresi klonları ilerleyecektir. Bu nedenle klinik uygulama kılavuz ilkeleri tüm standart tedavilere direnç gösteren ve bir klinik çalışmaya katılamayan hastalarda imatinibin tekrar başlatılmasını önerirler. [1] Bu zorlayıcı kavram Koreli meslektaşlarımız tarafından randomize bir ortamda incelenmektedir.
20 Diğer ajan sınıfları geliştirmenin geç dönemlerindedir. Bu ilgilenilen ajanlardan biri dasatinibdir. Dasatinib, Src-kinaz üzerinde aktivitesi olan bir KIT inhibitörüdür ve iki klinik çalışmada incelenmiştir. ASCO 2012 toplantısında bu ajanın birinci basamak durumunda aktivitesi olduğu ama bunun özellikle imatinib ile olmak üzere birinci basamak tedaviyle genellikle gözlenene göre sınırlı olduğu şeklindedir. Dasatinib ayrıca 2 yıl önce ASCO'da sunulduğu gibi ikinci basamak durumunda test edilmiş ve bir miktar aktivite göstermiştir. Güç yine sınırlı kalmıştır ama bazı tümör hücrelerinde olası bir biyobelirteç olarak Scr ekspresyonu hakkında ilginç gözlemler bildirilmiştir. Dasatinib bu durumlarda daha ileri olarak incelenmemektedir.
21 Kombinasyonları incelemeli miyiz? Gerçekten de imatinibin PI3 kinaz inhibitörleri veya mtor inhibitörleri ile kombinasyonu çok mantıklıdır. Dirençli hücrelerin biyolojisini anladığımız kadarıyla mtor yolağının tekrar aktivasyonunun bu tümör hücrelerinde sık görülen bir olay olduğunu biliyoruz. Bu hasta popülasyonunda imatinib ve everolimusu karşılaştıran bir faz 1/2 çalışma birkaç yıl önce bildirilmiştir.
22 Bu çalışma bu ajanların kombinasyonunun sadece imatinibe ve ayrıca hem imatinib hem sunitinibe direnç görülen hastalarda aktivite saptanmasıyla kullanılabilir olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada süre açısından etki yine sınırlı kalmış çünkü hastaların sadece %10'unda uzun dönemli tümör kontrolü elde edilmiştir. Yine de kavram mantıklıdır ve imatinib ile PI3-kinaz AKT mtor yolağı inhibitörlerinin kombinasyonunun makul olduğuna işaret etmektedir. İmatinibi geliştirilen PI3 kinaz inhibitörleriyle kombine eden yeni çalışmalar yapılmaktadır.
23 İlgi çeken başka bir ajan sınıfı Hsp90 inhibitörleridir. Hsp90'ı hedeflemenin arkasındaki gerekçe hem kinazın sınırlı aktivitesini bloke etmek hem de mutasyonlu kinazın normal katlanmasından sorumlu Hsp90 proteinini işgal ederek kinazı imha etmeye çalışmaktır. Hasta bu ajana maruz kalırsa tümör mutasyonlu kinazı imha eder ve ilerlemesinin ve bölünmesinin duracağı ve apopitoz oluşacağı ümit edilebilir. Bu kavram klinik ortamda ilginç olabilecek sonuçlarla incelenmiştir. Yeni bir ajan kullanılan randomize bir faz 3 çalışma dahil olmak üzere çalışmalar önemli bir aktivite düzeyi göstermiştir.
24 Yakın zamanda yayımlanmış bir faz 2 çalışma kavramın geçerli olduğunu göstermiştir. İmatinib veya sunitinib ile standart tedavinin başarısız olduğu bazı hastalar Hsp90 inhibitörleriyle bir miktar tümör kontrolü elde etmişlerdir. Gelecekte bu ajan sınıfının daha ileri incelenmesi olasıdır.
25 Başka ajan sınıfları sadece GİST moleküler alt setlerinde incelenmektedir. Bu tür ajanlara bir örnek PDGF reseptörü alfa D842V mutantlarını selektif olmayan bir şekilde ama yüksek aktivite düzeyi ile bloke eden krenolanibdir. Bu iyi bilinen çoklu dirençli bir mutasyondur. Yine nadirdir ama hastalık metastaz sırasında ilerlerse çok dirençli bir hasta grubunu oluşturur. Bir faz 2 çalışma devam etmektedir ve sonuçlar 2013'te veya 2014'ün ilk aylarında alınabilir.
26 Diğer nadir moleküler GİST formları IGF1R yolağının aktivasyonu veya BRAF mutasyonları ile ilişkilidir. Örneğin birkaç klinik çalışma BRAF V600E mutantları olan ve muhtemelen vahşi tip GİST'in yaklaşık %10'unu temsil eden küçük bir GİST hastası grubunda BRAF bloke edebilen ajanları incelemektedir. Melanom tedavisi için kullanılan ajanlar bu BRAF V600E kinazı bloke edebilir. IGF1R yolağının amplifikasyonu veya aktivasyonuyla GİST üzerine odaklanan çalışmalar da ilginçtir. Bu hasta grubunda bir faz 2 çalışmada linsitinib incelenmektedir.
27 GİST için birçok yeni ajan araştırılmaktadır. Bu ajanların Hsp90 inhibitörü gibi kinazı imha etmeye çalışan yeni özellikleri olanlar veya tirozin kinaz inhibe edici özellikleri olanlar şeklinde seçili GİST alt setleri veya tüm GİST'ler için kullanılması amaçlanmaktadır. Ancak geçmişten öğrendiğimiz, eğer yeterli süre beklersek tüm hastalarda direnç gelişmesi eğiliminin olmasıdır. Tedavi için, tedavilerin bir kombinasyonu dahil olmak üzere bir sentez yapmak gerekebilir. Gelecekteki çalışmaları birinci basamak, ikinci basamak ve üçüncü basamak ortamlarda ilaç A ve ilaç B'yi karşılaştırır şekilde mi yapmalıyız? İlaç A'yı A ve B kombinasyonuyla karşılaştıran çalışmalar mı yapmalıyız? Önceki tedaviye direnç ortaya çıkmadan yeni bir tedavinin başlanması gibi rotasyonları inceleyen çalışmalar mı yapmalıyız? Bu konu ajanların geliştirilme sırasıyla ilgilidir ve ajan geliştirme yolu olarak geçmişte kullanılmamıştır. Bu kesinlikle daha fazla incelenmesi gereken bir konudur. Zaten bu sunumda imatinib ve/veya sunitinibe dirençli GİST tedavisinde aktif birkaç ajan olduğunu gördük.
28 Bu slayt 2013'te dirençli hastayı tedavi etmenin zorluklarını özetlemektedir. İlk önemli nokta tedaviyi moleküler biyolojinin yönlendirmesi gerektiğidir. Bu hastalarda etkin mutasyonları kesin olarak anlamamız gerekiyor. Bu bazen karmaşık ama farklı moleküler GİST alt setleri farklı tedaviler gerektirdiğinden zorunlu. İkinci olarak artık sekonder direnç ortaya çıkmasında tümör etiyolojisinin rolünü daha iyi anlıyoruz. Bu durum zorlayıcı çünkü TKİ'lere duyarlı veya dirençli olabilecek farklı mutasyonların bulunduğu çok sayıda farklı klon var. Bu zorlukla nasıl başa çıkıp bu bağlamda yeni tedaviler geliştirebiliriz? Bu daha ileri incelenmesi gereken bir konu ve muhtemelen yeni etki modlarına sahip ajanlar gerektiriyor. Birçok yeni ilaç incelenmekte. Yeni ilaç sınıfları hem Hsp90 inhibitörleri gibi aktive edilmiş kinazı çok selektif olarak imha edebildiğinden çok çekici olan, GİST alt setine spesifik inhibitörler hem de VEGFR2 inhibitörleri içermekte. Bu ajanların geliştirilmesi ve entegrasyonunun çok dikkatli incelenmesi gerekiyor. Son olarak, metastazlı hastalarda halen duyarlı klonlar bulunduğundan ilerleyici olanlar dahil olmak bu
29 hastalarda KIT bloke etmenin düşünülmesi gereken bir konu olduğunu söylemek önemli. Genel olarak tüm bu yeni ajanlar ve kavramlarla tedavi ve ilaç geliştirme açısından yeni sentezler gerekli. GİST, tıbbi onkoloji için sarkomun ötesinde, hatta tüm daha sık görülen tümör tipleri için bir model oluşturmuştur. Muhtemelen bu yönde devam edip bu bağlamda tüm onkoloji alanının faydası için nasıl yeni klinik çalışmalar yapabileceğimizi belirlemeye çalışmamız gerekiyor. Bu programı izlediğiniz için teşekkür ederim. Programı ilginç bulduğunuzu umuyoruz. Sizinle gelecekte birlikte çalışmayı ümit ediyoruz. Bu konuşma metni tarz ve anlaşılabilirlik açısından düzeltilmiştir.
T.C TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Hakan KARAGÖL HORMON RESEPTÖRÜ NEGATİF VE HER-2 NEGATİF MEME KANSERLİ HASTALARLA HORMON
Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi Cilt 33 / Sayı 1 / Ocak 2013 / ss. 75-104 Birinci Basamak Tedavi Hizmetlerinde Baş Ağrılarına Yaklaşım: Eczacının Rolü Received : 03.07.2012 Revised :
1. GİRİŞ Bu kılavuzda doğumdan, yasal sorumluluğun doğduğu erişkinlik dönemine kadar çocuklarla yapılan klinik araştırmaların çeşitli etik boyutlarına ilişkin öneriler yer almaktadır. Bu öneriler klinik
2011 Baskısı Böbrek Kanseri Derneği Sunar... Bizde Böbrek Kanseri var Hastalar ve aileleri için pratik bir rehber. Böbrek Kanseri Derneği KidneyCancer.org ÖNSÖZ Hastalar, aileleri ve bakıcıları için hazırlanmış
Türkiye de ve bölge ülkelerinde diyabet sorunu SUDE IĞDIR Türkiye Tip 1 diyabetli Dİyabet sorunu Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF), dünya genelinde 382 milyon yetişkinin diyabet hastası olduğunu tahmin
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI JANUVIA 100 mg film kaplı tablet KISA ÜRÜN BİLGİSİ 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Sitagliptin 100 mg (128.5 mg sitagliptin fosfat monohidrat olarak) Yardımcı
TEKNİK İNCELEME Sosyal Bir İşletme Olma: IBM in Hikayesi Sponsor: IBM Erin Traudt Ocak 2011 Richard Vancil IDC NİN GÖRÜŞLERİ Son yıllarda müşteri odaklı sosyal ağ uygulamaları ve platformlarının sayısındaki
Sayfa 1 TÜRKİYE ULUSAL ANNE ÖLÜMLERİ ÇALIŞMASI 2005 TEMEL BULGULAR Seçilen İller...2 Tanımlar...3 Kadın Ölümlerinin ve Gebeliğe Bağlı Ölümlerin Temel Özellikleri...4 Anne Ölümlerinin Seviyesi...5 NUTS-1
Ahi Evran Üniversitesi Kırşehir Eğitim Fakültesi Dergisi (KEFAD) Cilt 12,Sayı 4, Aralık 2011, Sayfa 277-301 Tarih Öğretmeni Eğitiminde Tarihsel Romanların Kullanımı: Bir Eylem Araştırması İbrahim Hakkı
Türkiye de Çocukların Gözünden Çocuğun İyi Olma Hali Alanlarının ve Göstergelerinin Tanımlanması ve Değerlendirilmesi Photo credit: UNICEF/Turkey/2014/Aldemir Türkiye de Çocukların Gözünden Çocuğun İyi
EMNİYET YÖNETİMİ EL KİTABI (Safety Management Manual SMM) SİVİL HAVACILIK GENEL MÜDÜRLÜĞÜ YAYINLARI Yayın No : HAD/T-16 Yayın Türü : Tercüme Konu : Uluslararası Sivil Havacılık Teşkilatı (ICAO) tarafından
Bilimsel Bir Araştırma Ödevi Nasıl Hazırlanır? **Bu e kitap www.kutuphanem.net ve www.odevsitesi.com adreslerinden ücretsiz olarak indirilebilir. ÖDEV VE TEZLERİNİZİN ARAŞTIRILMASI KAYNAK TARAMASI YAZILMASI
Bundesverband der Angehörigen psychisch Kranker e.v. (Hg.) (Ruh Hastası Yakınları Derneği Federal Konfederasyonu) Ailede ruh hastası. Ne yapmalı? Ailelerinde ruh hastası olanlar için ilk bilgiler. Sağlık
Faz 0,I, II, III,IV İlaç Araştırmaları ve Biyobelirteçler Prof. Dr. Yağız ÜRESİN Dr. Belen TERLEMEZ İTF Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı Klinik Farmakoloji Bilim Dalı Ekim 2014 KLİNİK ÇALIŞMA DÖNEMLERİ
KOBİ ler için İş Sağlığı ve Güvenliği Yönetim Rehberi: İNŞAAT SEKTÖRÜ Bu rehber, Avrupa Birliği ve Türkiye Cumhuriyeti tarafından finanse edilen İSGİP (Türkiye`de İşyerlerinde İş Sağlığı ve Güvenliği Koşullarının
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU KLİNİK OLARAK ALT SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONU TANISI KONULAN 0 1 YAŞ
FIRAT KALKINMA AJANSI İÇ DENETİM REHBERİ 1 GİRİŞ Bu rehber, Fırat Kalkınma Ajansında iç denetim faaliyetlerinin, 3 Ağustos 2009 tarih ve 27308 sayılı Resmi Gazetede yayımlanan Kalkınma Ajansları Denetim
Kuram ve Uygulamada Eğitim Bilimleri Educational Sciences: Theory & Practice - 13(1) Kış/Winter 499-522 2013 Eğitim Danışmanlığı ve Araştırmaları İletişim Hizmetleri Tic. Ltd. Şti. www.edam.com.tr/kuyeb
DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2006; 37:78-83 Klinik ilaç araflt rmalar Alper B. skit 1,2 1 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara 2 T.C. Sağlık Bakanlığı Merkezi
Kuram ve Uygulamada Eğitim Bilimleri Educational Sciences: Theory & Practice - 12(1) Kış/Winter 241-270 2012 Eğitim Danışmanlığı ve Araştırmaları İletişim Hizmetleri Tic. Ltd. Şti. www.edam.com.tr/kuyeb
T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ AİLE HEKİMLİĞİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Yrd. Doç.Dr. E. Melih ŞAHİN EDİRNE ŞEHİR MERKEZİNDE Kİ SON TRİMESTER GEBELERİN SOSYODEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİ, YAŞAM KALİTELERİ,
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DOĞUMEVİ KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ. ÇOK DÜŞÜK DOĞUM AĞIRLIKLI RİSKLİ PREMATÜRELERİN SOMATİK GELİŞİMLERİNE ETKİ EDEN FAKTÖRLER (UZMANLIK TEZİ)
TÜRKİYE DE MÜKELLEFLERİN VERGİYE BAKIŞI Bu çalışma, Elif Tuay ve İnci Güvenç tarafından, Doç. Dr. Reyhan Bilgiç ve Doç. Dr. H. Canan Sümer e ODTÜ Endüstri ve Örgüt Psikolojisi Yüksek Lisans Programı Stajı
Sağlık Reformunun Doğru Yapılması Performans ve Hakkaniyetin Geliştirilmesi İçin Bir Kılavuz Marc J. Roberts William Hsiao Peter Berman Michael R. Reich Telif hakkı 2004 Oxford University Press, Inc. e
For patients and families For healthcare professionals Drugs and porphyria About EPI For patients and families AKUT PORFIRI Akut intermitan porfiri, variegate porfiri, ya da kalitsal koproporfiri bulunan
KAMU VE ÖZEL HASTANELERDE HASTA MEMNUNİYETİ: KAHRAMANMARAŞ TA BİR ALAN ÇALIŞMASI Mustafa TAŞLIYAN *, Sibel GÖK ** ÖZET Hastaneler sundukları sağlık hizmetlerinin ertelenemez özellikte olması sebebiyle,