Tanım
Pol III’e bağlı lökodistrofi, sinir sistemini ve vücudun diğer kısımlarını etkileyen bir hastalıktır. Lökodistrofiler, sinir sisteminin miyelin adı verilen yağlı bir madde ile kaplanmış sinir liflerinden oluşan beyaz maddesinin anormalliklerini içeren durumlardır. Miyelin, sinir liflerini izole eder ve sinir uyarılarının hızlı iletimini teşvik eder.
Pol III’e bağlı lökodistrofi, etkilenen bireylerin sinir sisteminin, miyelini oluşturma yeteneğinin azaldığı anlamına gelen, hipomiyelinizan bir hastalıktır. Hipomiyelinizasyon, Pol III’e bağlı lökodistrofi ile ilişkili nörolojik problemlerin çoğunun altını çizer. Bu bozukluğa sahip olan az sayıda insanda, beynin (Görsel 1) bir kısmında, beynin sol ve sağ yarısını (corpus callosum) birleştiren hareketlerin (serebellar atrofi) ve az gelişmişliğin (hipoplazisi) koordine edilmesiyle ilgili sinir hücrelerinin kaybı vardır. Bu beyin anormallikleri muhtemelen etkilenen kişilerde nörolojik sorunlara da etki eder.
PBu hastalığa sahip olan insanlar genellikle, zamanla giderek kötüleşen, hafif ila ağır arasında değişen zihinsel engellidir. Etkilenen bazı kişiler erken çocukluk döneminde normal zekaya sahiptir, ancak hastalık sırasında hafif zihinsel sakatlık geliştirir.
Çocuklukta başlayan ve zamanla yavaşça kötüleşen zorlu koordinasyon hareketleri (ataksi), bu hastalığın karakteristik bir özelliğidir. Etkilenen çocuklar genellikle yürümek gibi motor becerilerinin gelişimini geciktirir. Yürüyüşleri dengesizdir ve genellikle denge için ayakları ayrı olarak yürürler. Etkilenen bireylerin sonunda bir yürüteç veya tekerlekli sandalye kullanması gerekebilir. Bu bozuklukta kolların ve ellerin istemsiz ritmik çalkalanması (titreme) oluşabilir. Bazı durumlarda titreme, büyük ölçüde hareket sırasındayken oluşur; etkilenen diğer bireyler hem hareket sırasında hem de dinlenme sırasında titremeyi yaşarlar.
Dişlerin gelişimi (diş yapısı) Pol III’e bağlı lökodistrofide sıklıkla anormaldir, bazı dişlerin (hipodonti veya oligodonti olarak bilinir) olmamasıyla sonuçlanır. Etkilenen bazı bebekler, yaşamının ilk haftalarında ortaya çıkan birkaç dişle (doğum dişleri) doğar. Birincil (süt dişi) dişler normalden daha erken görünür ve yaklaşık 2 yaşında başlar. Pol III’e bağlı lökodistrofide, dişler normal dişlerde görünmeyebilir, bunlar ön dişlerin (kesici dişler) arka dişlerden (azı dişleri) önce göründüğü gibi değildir. Bunun yerine, azı dişleri genellikle daha sonra görünen veya hiç olmayan kesici dişler ile ilk önce görünür. Kalıcı dişler de ertelenir ve ergenliğe kadar görünmeyebilir. Dişler ayrıca alışılmadık şekilde şekillenebilir.
Pol III ile ilişkili lökodistrofisi olan bazı kişiler aşırı tükürme ve boğulmaya yol açabilecek çiğneme veya yutma (disfaji) zorluğuna sahiptir. Ayrıca konuşma bozukluğu da olabilir (dizartri). Pol III’e bağlı lökodistrofisi olan kişilerde, zaman içinde kötüleşen, yukarı ve aşağı göz hareketlerini kısıtlayan, ileri dikey bakış palsisi gibi göz hareketlerinde anormallikler vardır. Miyopluktan etkilenen bireylerde yaygındır ve göz merceğinin (katarakt (Görsel 2)) bulanıklaştığı da bildirilmiştir. Bu rahatsızlıkta gözlerden beyne bilgi taşıyan sinirlerin (optik sinirler) bozulması (atrofi) ve nöbetler de görülebilir.
Pol III’e bağlı lökodistrofide cinsel gelişmeyi yönlendiren hormon üretiminin azalmasının neden olduğu bir durum olan hipogonaadotropik hipogonadizm ortaya çıkabilir. Etkilenen bireyler, vücut kıllarının uzaması gibi tipik ergenlik belirtilerinin gelişimini geciktirmişlerdir.
Pol III’e bağlı lökodistrofisi olan kişilerde belirtilerin ve semptomların farklı kombinasyonları olabilir. Bu çeşitli klinik özellik kombinasyonları başlangıçta ayrı bozukluklar olarak tanımlandı. Etkilenen kişilere ataksi, gecikmiş diş yapısı ve hipomiyelinizasyon (ADDH); hipomiyelinizasyon, hipodonti, hipogonadotropik hipogonadizm (4H sendromu); merkezi hipomiyelinizasyonlu titreme ataksi (TACH); oligodonti ile lökodistrofi (LO); veya serebellar atrofi ve korpus kallozumun (HCAHC) hipoplazisi ile hipomiyelinizasyon teşhisi konabilir. Bu bozuklukların daha sonra aynı genetik nedene sahip olduğu tespit edildiğinden, araştırmacılar bunları, Pol III’e bağlı lökodistrofinin tek koşulu varyasyonları olarak gruplandırır.
Sıklık
Pol III’e bağlı lökodistrofi nadir görülen bir hastalıktır; yaygınlığı bilinmemektedir. Tıbbi literatürde 100’den fazla etkilenmiş birey tanımlanmıştır.
Nedenler
Bu hastalık, POLR3A veya POLR3B genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genler, RNA polimeraz III adı verilen bir enzimin en büyük iki parçasını (alt birimlerini) yapmak için talimatlar sağlar. Bu enzim, DNA’nın kimyasal bir kuzeni olan ribonükleik asidin (RNA) üretimi (sentezi) ile ilgilidir. RNA polimeraz III enzimi, DNA’ya bağlanır ve RNA’yı, transkripsiyon adı verilen bir işlem olan DNA tarafından taşınan talimatlara göre sentezler. RNA polimeraz III, ribozomal RNA (rRNA) ve transfer RNA (tRNA) (Görsel 3) dahil olmak üzere çeşitli RNA formlarının sentezlenmesine yardımcı olur. RRNA ve tRNA molekülleri, protein yapı bloklarını (amino asitleri (Görsel4)) çalışma proteinlerine birleştirir; bu işlem hücrelerin normal çalışması ve hayatta kalması için esastır.
Araştırmacılar, POLR3A veya POLR3B genindeki mutasyonların, RNA polimeraz III enziminin alt birimlerinin düzgün şekilde birleşmesini veya DNA’ya bağlanma yeteneğine sahip bir RNA polimeraz III ile sonuçlanmasını engelleyebilir. RNA polimeraz III molekülünün azaltılmış işlevi muhtemelen sinir sistemi ve dişler dahil olmak üzere vücudun birçok bölümünün gelişimini ve işlevini etkiler, ancak POLR3A ve POLR3B gen mutasyonları ile Pol III’e bağlı lökodistrofinin spesifik belirti ve bulguları arasındaki ilişki bilinmemektedir.
Kalıtım Modeli
Bu durum otozomal resesif bir modelde (Görsel 5) ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.
Bu Hastalığın Diğer İsimleri
- 4H Sendromu
- ADDH
- ataksi, gecikmiş diş yapısı ve hipomiyelinizasyon
- diş lökoensefalopati
- HCAHC
- HLD7
- HLD8
- Serebellar atrofi ve korpus kallozumun hipoplazisi ile hipomiyelinizasyon
- hipomiyelinizasyon, hipodonti, hipogonadotropik hipogonadizm
- oligodonti ile lökodistrofi
- lökodistrofi, hipomiyelinizan, 7, oligodontisi olan ve/veya olmayan veya hipogonadotropik hipogonadizm
- lökodistrofi, hipomiyelinizan, 8, oligodontisi olan veya olmayan ve / veya hipogonadotropik hipogonadizm
- lökoensefalopati-ataksi-hipodonti-hypomyelination
- LO
- odonto lökodistrofi
- POL III bozukluğu
- Pol III’e bağlı hipomiyelinizan lökodistrofiler
- ribonükleik asit polimeraz III’e bağlı lökodistrofi
- TACH
- santral hipomiyelinizasyonlu titreme ataksi
Editör: Abdülmecit KARAKAŞ