Ginóbili basketbolun içinde olan bir aileden gelir. Büyük kardeşleri Sebastian ve LeandroArjantin ve İspanya'da profesyonel olarak basketbol oynamışlardır. Babaları Jorge, Ginóbili'nin basketbol oynamayı öğrendiği Bahia Blanca'daki bir kulüpte antrenördü. Çoğu Arjantinli gibi, Manu Ginóbili de İtalyan göçmenlerin soyundan gelmiştir. Basketbol kariyeri 1995'de başlamıştır. İlk yılı Andino SportClub'da geçmiştir. 1996-1998 yılları arasında doğduğu şehrin ve şu anda babasının teknik direktörlüğünün yaptığı Estudiantes de Bahia Blanka'da oynamıştır. 1998-2000 yıllarında İtalya'nın Viola Reggio Calabria takımında forma giymiştir.1999 yılında NBA takımlarından San Antonio Spurs tarafından 2.tur 57.sırada draft edilmiştir ancak Avrupa'da oynamaya devam etmiştir NBA'deki hakları elinde olan San Antonio Spurs'de ilk kez 2002'de forma giymiştir. 2000 yılında Kinder Bolognaya transfer olarak Avrupa kariyerinin zirvesine ulaşmıştır. Bu kulüpde büyük başarılar elde etmiştir ve NBA'in kapısını aralamıştır.2002 yılında San Antonio Spurs formasını giymiştir.Spurs formasıyla 4 şampiyonluğu bulunmaktadır.