Gastrointestinal stromal tümörler ya da kısaca GIST, gastrointestinal sistemin en sık görülen mezenkimal tümörleridir (sarkomlar) ve ancak 1998 yılından bu yana net bir şekilde teşhis edilebilmektedir. Çoğu vakada GİST’ler sporadik olarak ortaya çıkar.
GIST’in KIT proteini kullanılarak tespit edilebileceğinin keşfi (Hirota 1998), GIST’in “Cajal hücreleri” veya ortak öncülerden geliştiğinin belirlenmesine yardımcı olmuştur. Bunlar sindirim sisteminin dış duvarında bulunan “kalp pili hücreleridir”. Bu nedenle GIST’ler sindirim organlarının duvarında gelişir. Genellikle buradan organlara doğru büyümezler, ancak engelsiz bir şekilde karın boşluğuna yayılırlar. Bu nedenle genellikle çok geç teşhis edilirler ve bazen çok büyük boyutlarda olabilirler.
Yeni tanı konmuş GİST hastalarının yaklaşık yarısında zaten metastaz vardır. GİST metastazları en sık karaciğerde (yaklaşık %65) veya peritonda (yaklaşık %20) bulunur – çok nadiren diğer organlarda da görülebilir. Prensip olarak, “iyi huylu” kelimesi GIST ile bağlantılı olarak kullanılmamalıdır, çünkü tüm GIST potansiyel olarak kötü huyludur, yani tüm GIST – küçük tümörler bile – yayılan metastazlara yol açabilir.
Epidemiyoloji
Başlangıçtaki medyan yaş 55 ila 65 arasındadır. Bununla birlikte, çocukluk ve ergenlik çağında da nadiren hastalar vardır (pediatrik GİST). Uzmanlar insidansın 1 milyonda yaklaşık 15 yeni vaka, yani Almanya’da yılda yaklaşık 1.200 yeni vaka olduğunu tahmin etmektedir.
Patogenez
GIST’in gelişim nedeni henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Patogenez için belirleyici faktör, reseptör tirozin kinazın sürekli liganddan bağımsız aktivitesine yol açan KIT veya PDGF reseptör alfasında bir mutasyon gibi görünmektedir. KIT ekson 11 (yaklaşık %70), KIT ekson 9 (yaklaşık %10) ve PDGFR alfa ekson 18 (yaklaşık %6) en sık etkilenenlerdir. Vakaların yaklaşık %10’unda KIT veya PDGFRA geninde herhangi bir mutasyon tespit edilemez (= vahşi tip). Tanı sürecinin bir parçası olarak mutasyon durumunun belirlenmesi önemlidir çünkü mutasyonun tedaviye yanıt ve prognoz üzerinde belirleyici bir etkisi vardır.
Terapötik sonuçları nedeniyle, mutasyon analizi deneyimli bir patolog tarafından yapılmalıdır.
Ortaya çıktığı yerler
Başlıca lokalizasyonlar şunlardır
- 50 – %60 midede
- 20 – %30 ince bağırsakta
- Yemek borusunda %2 – 5
- 5 – Kolon ve rektumda %12
Semptomlar
GİST hastalarında ilk belirtiler tümörün büyüklüğüne ve primer tümörün konumuna bağlıdır. Küçük ve asemptomatik tümörlerin önemli bir kısmı, tanısal prosedürler (endoskopi) sırasında veya diğer cerrahi müdahaleler sırasında tesadüfen keşfedilir. İlgili bir oran, gastrointestinal obstrüksiyon veya karın kanaması ile tümör perforasyonu nedeniyle acil ameliyat sırasında teşhis edilir.
En yaygın semptomlar:
- Mide veya onikiparmak bağırsağı tümörleri
- Ağrı %50 – 70
- Gastrointestinal kanama %20 – 50
- Şişkinlik
- İnce bağırsak tümörleri
- Ağrı
- Kanama
- Engelleme
- Kolon tümörleri
- Kan birikimi Dışkı
- Engelleme
- Özofagus
- Disfaji
- Spesifik olmayan genel semptomlar
- Anemi
- Anoreksiya
- Kilo kaybı
- Mide bulantısı
Teşhis
Bir yumuşak doku tümörünün GIST olarak kabul edilip edilmeyeceğini çoğu durumda iki ana kriter belirler:
- Tümörün lokalizasyonu
- Kusurlu (mutasyona uğramış) gen (“pozitif c-KIT” (CD117))
Tanısal görüntüleme, birincil tümörü ve mevcut olabilecek metastazları tespit etmek için kullanılır. Primer tümörün konumuna bağlı olarak, endosonografi ve biyopsi ile endoskopik prosedürler kullanılır. Ek olarak, lokal tümör yayılımını değerlendirmek ve peritoneal metastazları veya uzak metastazları tespit etmek için kesitsel görüntüleme prosedürleri gereklidir. Modern patolojik yöntemler (histoloji, immünohistokimya, moleküler genetik, mutasyon analizi, vb) “kusurlu” genin kesin tespiti için gereklidir.
Esasen, aşağıdaki teşhisler – hastalık aşamaları – ayırt edilir:
- Lokal sınırlı, ameliyat edilebilir primer tümör (metastaz yok).
- Başlangıçta ameliyat edilemeyen veya ameliyat edilmesi son derece zor olan primer tümör (metastaz yok)
- Tek uzak metastazı veya yaygın metastazı olan inoperabl / metastaz yapmış (ilerlemiş) GİST
- Progresyon (ilaç tedavisi altında metastatik hastalığın ilerlemesi) – lokalize veya sistemik progresyon olarak
GİST’in teşhisi, tedavisi ve takibi, farklı tıbbi disiplinler arasında yakın disiplinler arası işbirliği gerektirir. Hastalığın nadir görülmesi ve özellikle ilerlemiş hastalık için çok fazla uzmanlık ve deneyim gerektirmesi nedeniyle, deneyimli bir GIST/sarkom merkezinde tedavi endikasyonu vardır. Bu, hastalığın seyri ve hastanın prognozu açısından büyük önem taşıyabilir.
Terapi seçeneği
Lokal olarak sınırlı, ameliyat edilebilir primer tümör durumunda
Cerrahi: R0 rezeksiyon hala en iyi prognostik kriterdir. Bu nedenle lokal olarak sınırlı, ameliyat edilebilir tümörler, bulgulara dayanarak tamamen çıkarılması mümkünse her zaman cerrahi olarak çıkarılmalıdır. Ancak deneyimler, tüm hastaların en az %50’sinde tam bir rezeksiyondan sonra nüks olduğunu veya metastaz geliştiğini göstermektedir. 5 yıllık sağkalım oranı yaklaşık %50’dir. Bu nedenle, nüks riskine bağlı olarak, tümörün başarılı bir şekilde çıkarılmasından sonra bile adjuvan tedavi ve/veya hastaların kısa aralıklarla uzun süreli izlenmesi son derece önemlidir. Nüks olasılığını (nüks riski) belirlemek için şu anda kullanılan yöntem Miettinen Tablosudur (2006). Bu risk sınıflandırması yaklaşık 2.000 GIST vakası üzerinde yapılan bir çalışmaya dayanmaktadır ve tümör boyutu ve mitoz oranının yanı sıra tümörün yerini de içermektedir.
Tirozin kinaz inhibitörü: Nüks riskini azaltmak için, ağızdan alınabilen tirozin kinaz inhibitörü imatinib ile adjuvan tedavi Mayıs 2009’dan beri Avrupa’da onaylanmıştır. Adjuvan tedavi (standart doz 400 mg/gün), mevcut olabilecek görünmez tümör hücrelerini veya mikrometastazları tedavi etmeyi ve böylece nüks olasılığını azaltmayı amaçlamaktadır.
İmatinib tedavisine karar vermek için temel:
- Lokal olarak sınırlı, ameliyat edilebilir primer tümörü olan her hasta için risk sınıfı belirlenmelidir. Bu risk sınıflandırması Miettinen Tablosuna (2006) göre yapılmıştır.
- Birincil mutasyonun bilinmesi (ekzon belirleme = mutasyon analizi), bir hastanın adjuvan imatinib tedavisi alıp almayacağına karar vermede giderek daha önemli hale gelmektedir.
Bir tür “trafik ışığı modeli “nde, adjuvan imatinib tedavisi aşağıdaki şekilde kullanılır:
KIRMIZI Düşük riskli hastalar: tedavi edilmez.
SARI Orta riskli hastalar: tedavi edilebilir
YEŞİL Yüksek riskli hastalar: tedavi edilecek
İmatinib ile mevcut – çalışma bazlı – maksimum adjuvan tedavi süresi, önemli nüks riski ile birlikte 3 yıldır. Lokal primer bir tümörün, örneğin ameliyat sırasında yırtılması, metastatik GİST olarak sınıflandırılır, çünkü tümör yırtılmasından sonra metastaz riski neredeyse %100’dür. Burada imatinib ile derhal sürekli tedavi endikedir.
GİST hastaları başarılı bir ameliyattan sonra “iyileşmiş” olarak taburcu edilmemelidir. Adjuvan imatinib tedavisi ile müteakip tedavi veya GIST konusunda deneyimli bir onkolog tarafından uzun süreli takip endikedir.
Primer tümör başlangıçta ameliyat edilemiyorsa veya ameliyat edilmesi son derece zorsa
Primer tümörler başlangıçta ameliyat edilemiyorsa veya tedavisi son derece zorsa, GIST konusunda deneyimli hekimler imatinibi neoadjuvan olarak kullanacaktır. Neoadjuvan imatinib tedavisinin amacı, cerrahi için daha iyi bir başlangıç durumu elde etmektir. Bu, tümörü ameliyat edilebilir hale getirmek veya muhtemelen ameliyatın kapsamını azaltmak anlamına gelir.
İnoperabl/metastatik (ilerlemiş) GİST için
Diğer ileri sarkom alt tipleri için kullanılan doksorubisin veya ifosfamid gibi maddeler içeren geleneksel sitotoksik kemoterapilerin GIST tedavisinde yeri yoktur.
Tirozin kinaz inhibitörleri: Metastatik ve rezeke edilemeyen GIST tedavisinde imatinib ve diğer tirozin kinaz inhibitörleri (TKI’ler) ile iyi sonuçlar elde edilebilmektedir. 400 mg/gün imatinib ile ilk basamak tedavide, iyi etkinlik (%70-90 yanıt oranları) ve iyi tolere edilebilirlik nedeniyle yaşam süresinde kazanç sağlayan sistemik bir temel tedavi mevcuttur. Genel sağkalım süresi -ortanca- 1 yıldan azdan yaklaşık 5 yıla kadar uzamıştır. İmatinib tedavisinden uzun bir süre boyunca fayda gören metastatik GİST hastaları vardır. İmatinib tedavisine, ameliyat edilemeyen bir tümörün kesin tanısı konulduktan hemen sonra ve/veya metastazlar tespit edilirse başlanmalıdır. Tedaviyle ilgili olduğu için mutasyon durumunun belirlenmesi de önemlidir. Ekzon 11 mutasyonu olan hastalar imatinib ile ilaç tedavisine iyi yanıt verirken, ekzon 9 hastaları daha yüksek dozlarla (800 mg/gün) tedavi edilmelidir. Spesifik primer mutasyon exon-18-D842V’ye sahip GIST hastaları imatinibe yanıt vermez.
Kontrollü çalışma 3 ve 5 yıllık imatinib tedavisinden sonra kesilen hastalarda çok kısa sürede hastalık progresyonu olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, ilerlemiş (metastatik) hastalıkta tam doz imatinib tedavisi, kesin progresyon kanıtı olana kadar kesilmemelidir.
Metastaz cerrahisi: İlaç tedavisi altındaki metastatik-ilerlemiş hastalıkta metastaz cerrahisinin önemi çalışmalarda henüz netlik kazanmamıştır. Şu anda, ilaç tedavisi gören ve aynı zamanda cerrahi olarak tedavi edilen (ilaçla kontrol edilen lezyonların çıkarılması) hastaların bu müdahalelerden fayda gördüğü yalnızca pratik deneyimlerden varsayılabilir.
Progresyon durumunda (ilaç tedavisinde metastatik hastalık)
İmatinibin GİST’teki etkinliğine rağmen, iki ila üç yıl gibi kısa bir süre sonra progresyon görülebilir. Hastalığın ilerlediğinden şüphelenildiğinde atılması gereken ilk adım doğru doğrulamadır:
Bu bağlamda kilit sorular şunlardır:
Hastanın uyumu ne olacak?
- Hasta, hedef tedavinin etkisini etkileyebilecek tamamlayıcı tedaviler alıyor mu?
- Açık anlamda ilerleme hiç teyit edildi mi? (Görüntülemede yanıt)
- GIST’in histolojik tanısı hiç doğru mu? (köken teşhisi)
- GİST’te hedef tedavilerin terapötik yanıtı yalnızca lezyonların “boyutunun küçülmesine” (RECIST kriterleri) dayanmamalıdır. GIST’de radyolojik değerlendirme için “CHOI kriterleri” geçerlidir. Bunlar tümör yoğunluğunun Hounsfield üniteleri (HU) cinsinden BT ölçümüne dayanmaktadır, çünkü tümör boyutu değişmeden kalsa ve aynı zamanda tümör yoğunluğu azalsa bile tedaviye bir yanıt olduğu varsayılmaktadır. Ne yazık ki, uygulamada radyologlar genellikle değişmemiş lezyonları veya boyuttaki hafif artışları ilerleme ve dolayısıyla tedavi başarısızlığı olarak yanlış yorumlamaktadır.
Doz artışı: İmatinib tedavisi altında progresyon doğrulanırsa, belirtilen ilk önlem 800mg/gün’e doz artışıdır.
İkinci basamak tedavi: İmatinibe dirençli veya intoleransı olan metastatik GİST hastaları, ikinci basamak tedavi olarak tirozin kinaz inhibitörleri sunitinib veya regorafenib ile tedavi edilebilir. Sunitinib – onaya göre – altı haftalık bir döngüde (dört haftalık tedavi, ardından iki haftalık bir ara) 50 mg/gün dozunda verilir. Bununla birlikte, 37,5 mg/gün sürekli tedavi (ara vermeden) artık klinik uygulamada bir alternatif olarak daha yaygın bir şekilde kabul görmektedir.
Diğer seçenekler:
Sistemik tedaviler: Klinik çalışmalarda mevcut olabilir
İlaç seçeneklerine ek olarak: Bireysel ilerleyici lezyonları ortadan kaldırmak için lokal olarak etkili prosedürler (örn. rezeksiyon, RFA, SIRT vb.).
Tedavi ve yan etki yönetimi
GIST’in tedavi konseptinin önemli bir parçası, ilaç (oral) hedef tedavileridir. Bu modern, hedefe yönelik tedavilerin mümkün olduğunca uzun süre işe yaraması için, diğer şeylerin yanı sıra uyum da çok önemlidir. Ancak bu sadece her gün tablet veya kapsül almayı içermez. Uyum – oral hedef tedaviler söz konusu olduğunda – kapsamlı hasta eğitimi ve tedavi ekibi tarafından profesyonel tedavi ve yan etki yönetimi gerektirir.
Takip bakımı/izleme
Vakaların yaklaşık %40’ında ilk iki yıl içinde nüksler meydana geldiğinden, GIST ve hedef tedaviler için yakın hasta takibi esastır. İyi bir takip disiplinler arası bir temelde yürütülür. Takip aralıkları – her 3 ila 6 ayda bir – risk gruplarına, primer tümörün ve metastazın lokalizasyonuna ilişkin inceleme yöntemlerine bağlıdır.