Araştırmacılar, coronavirüslerin anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) ile bir etkileşim yoluyla insan hücrelerine girdiğini göstermek için kriyojenik elektron mikroskopisini kullandılar. COVID-19 gibi coronavirüslerin insan hücrelerini nasıl enfekte ettiğini araştıran bilim adamları, SARS-CoV-2 spike (S) glikoproteininin insan hücrelerine girmek için hücre zarı proteini anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'ye (ACE2) bağlandığını gösterdi.
COVID-19-Coronavirus'ün yüzeyindeki S proteini üzerinden ACE2'ye bağlandığı gösterilmiştir.
Enfeksiyon sırasında S proteini, S1 ve S2 alt birimlerine bölünür;
-
S1, coronavirüslerin ACE2'nin peptidaz alanına (PD) doğrudan bağlanmasına izin veren reseptör bağlanma domenini (RBD) içermekte;
-
S2 olası membran füzyonunda rol oynar;
Çinli araştırmacılar, tipik ligandlarından amino asit taşıyıcı B0AT1'e ve ayrıca COVID-19-Coronavirus RBD'nin ACE2-B0AT1 kompleksine nasıl bağlanabileceği konusunda ACE2'nin yapısını incelemek için kriyojenik elektron mikroskopisini (kriyo-EM) kullandılar. Bu yapılar daha önce tanımlanmamıştır ve ACE2'yi hedefleyerek coronavirüs enfeksiyonunu engelleyebilen antiviraller veya bir aşı üretilmesine yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
Science dergisinde yayınlanan bir makale, ACE2'nin aktif olabilmek için dimerize edilmesi gerektiğini gösteriyor.
Ortaya çıkan homodimer, iki COVID-19 S protein trimerini aynı anda bağlayabilen iki peptidaz alanına sahiptir. Daha önce yapılan bir çalışmada COVID-19-Coronavirus S proteinlerinin reseptör bağlanma domenlerden (RBD) ikisi bir yöne (aşağı) diğeri ise ters yöne (yukarı) bakan trimerler oluşturduğu keşfedilmiştir. Bu çalışmada ekip, yapıların ancak peptidaz alanının yukarı RBD ile etkileşime girmesi durumunda bağlanabileceğini belirledi.
Yukarı konformasyonda tek bir RBD ile COVID-19-coronavirüs S proteininin füzyon öncesi yapısının yandan ve üstten görünüşleri, iki RBD-aşağı protomeri beyaz veya gri renkte kriyo-EM yoğunluğu ve RBD-yukarı protomeri yeşil renkli şeritler halinde gösterilmiştir.
Ayrıca SARS-CoV-2-RBD bağlanmasının diğer SARS-CoV-RBD bağlarından nasıl farklı olduğunu da karşılaştırdılar; sekanstaki bazı değişikliklerin COVID-19-Coronavirus'de ilişkileri daha sıkı hale getirebildiğini gösterirken, diğerleri bağlanma afinitesini azaltabilir.
RBD-ACE2-B0AT1 kompleksinin genel yapısı yukarıdaki şekilde gösterilmiştir. (A) RBD-ACE2-B0AT1 kompleksinin Cryo-EM haritası. Solda: Üçlü kompleksinin 2.9 Å. Ek: RBD'nin odaklanmış rafine haritası. (B) RBD-ACE2-B0AT1 kompleksinin genel yapısı. Kompleks, ACE2 protomerlerinden birinde sırasıyla proteaz alanı (PD) ve Collectrin benzeri alan (CLD) renkli camgöbeği ve maviyle alt birimler tarafından renklendirilmiştir. Glikosilasyon kısımları çubuk olarak gösterilmiştir.
Araştırmacılar, viral enfeksiyonu önlemek için ACE2 veya koronavirüs spike proteinlerini spesifik olarak hedefleyebilen tuzak ligandlarının veya antikorların yapı temelli tasarımlarına katkıda bulunabileceği sonucuna vardı.
"Scientists Demonstrate How COVID-19 Infects Human Cells". Drug Target Review, 2020, https://www.drugtargetreview.com/news/56895/scientists-demonstrate-how-covid-19-infects-human-cells/. Accessed 10 Mar 2020.+ Tüm Referansları Göster