Hatay Anadolu'nun en eski yerleşim merkezlerinden biridir. Yöredeki tarihi yaşam bulguları M.Ö. 100.000'lere kadar uzanır. Elde edilen buluntular; bölgenin orta paleolitik neolotik kalkolit dönemlerde ve tunç çağında yaygın bir yerleşim yeri olarak kullanıldığını göstermektedir. Amik Ovasında; Çatalhöyük Tel Tainat Tel Cüdeyde ve Tel Atçana'da ilk tunç çağı yerleşmeleri tespit edilmiş ve mimari kalıntılara rastlanmıştır. Kalıntılar; bu yerleşmelerde beylikler biçiminde yaşandığının ip uçlarını vermektedir.
İlk tunç çağından itibaren Amik Ovası'ndaki bu beylikler; sırasıyla Akadların Yamhad Krallığının Hititlerin ve Mısırlıların egemenliğine girmiş Hitit imparatoru I. Şuppiluliuma döneminde tekrar Hitit egemenliğine girerek bu durum M.Ö. 13. yüzyıla kadar devam etmiştir.
Hitit İmparatorluğunun M.Ö. 1200 yıllarında parçalanmasından sonra Sami-Aramiler tarafından Hattena adıyla bir Geç Hitit Krallığı kurulmuştur. Hattena Krallığı M.Ö. 9. yy'da Asurluların daha sonra da Urartuların egemenliğinde kalmıştır.
Türkmen/Oğuzların ataları Sakalar M.Ö. 7. yüzyılın ortalarında hükümdarları Oğuz Han önderliğinde Batık Şehir adını verdikleri Antakya'yı zaptedmiş ve burada 18 yıl kaldıktan sonra M.Ö. 626'da Antakya'dan ayrılmıştır.
M.Ö. 6. yüzyılın ortalarından itibaren Hatay yöresi Pers İmparatorluğuna bağlı Kilikya Satraplığı'nın içinde yer almış ve Pers İmparatorluğu'na vergi ödemiştir.
M.Ö. 333 yılında Büyük İskender ile Pers İmparatoru III. Dareios'un orduları İssos kenti civarında savaştılar ve Büyük İskender Pers ordusunu ağır bir yenilgiye uğrattı. Myriandros'un (bugünkü İskenderun) adını değiştirerek Aleksadria adını vermiş ve bölge kısa bir süre Makedon hakimiyetine girmiştir.
Büyük İskender'in M.Ö. 323 yılında ölümünden sonra komutanlarından Seleucus I. Nicator iktidar mücadelesini kazanarak Seleukoslar dönemini başlatmış ve M.Ö. 300 yılında Seleucia Pieria ardından Antiacheia (Antakya) kentleri kurulmuştur.
M.Ö. 64 yılında Antakya serbest şehir statüsü ile Roma İmparatorluğuna katıldı ve imparatorluğun Suriye Eyaletinin başkenti oldu.
M.S. 1. yüzyılın ilk yarısında ortaya çıkan Hıristiyanlık Kudüs dışında ilk defa Antakya'da yayıldı. Hz. İsa'ya inananlara ilk defa Antakya'da “Hıristiyan”adı verildi. M.S. II. yüzyılda Antakya; Roma ve İskenderiye'den sonra 200.000-300.000 nüfusu ile imparatorluğun üçüncü büyük metropolisi durumunda idi. Şehrin başlıca gelir ve zenginlik kaynağı ticaret ve ihracat idi. Şehir; saraylara köşklere heykellere Su yollarına hipodroma hamamlara ve hatta kanalizasyon sistemine sahipti.
395 yılında Roma İmparatorluğu ikiye bölündü. Doğu Roma (Bizans) sınırları içinde kalan Antakya 638'de İslam orduları kumandanı Ebu Ubeyde İbn'ül Cerrah tarafından fethedildi. Emeviler döneminde (661-750) Antakya Halep'e bağlandı. Ardından Hatay bölgesi Abbasiler Tolunoğulları ve İkşitlerin eline geçti.
944 yılında Kuzey Suriye'de Antakya'yı da içine alan Hamdanoğulları Devleti kuruldu. 967-969 yıllarında Hamdanilerle Bizanslılar arasında şiddetli çatışmalar oldu. Sonunda Antakya Bizans kuşatmasına 969 yılına kadar dayanabildi. Antakya Bizans İmparatoru Nikephorus Phokas'ın kumandanlarından Mikhail Burtzes tarafından zaptedildi.
9. ve 10. yüzyıllarda Antakya ve civarına çok sayıda Türk nüfusu gelerek yerleşmeye başladı. Bunda doğudaki Selçuklu varlığının büyük etkisi vardı. Sultan Melikşah döneminde (1072-1092) Kutalmışoğlu Süleyman Bey 1074 yılında önce Halep'i daha sonra Antakya'yı kuşattı. Vali İsaakios Komnenos 20.000 Altın karşılığında barış yaparak kuşatmayı kaldırttı. 1084 yılında Antakya Askeri Valisi Philaretes Urfa'ya gidince kötü yönetim ve baskıdan bıkan halk bunu fırsat bilip İznik'te bulunan Süleyman Bey'i kente davet etti. Bunun üzerine Kuzey Suriye'ye bir sefer düzenleyen Kutalmışoğlu Süleyman Bey 12 Aralık 1084'te Antakya'ya girdi. Süleyman Bey Filistin Selçuklu hükümdarı Sultan Melikşah'ın kardeşi Dımışk Meliki Sultan Tutuş arasında Halep yakınında yapılan savaşı kaybetti ve öldü. Antakya Selçuklu Meliki Sultan Tutuş'un hakimiyetine girdi. Büyük Selçuklu Sultanı Melikşah Kuzey Suriye'de çıkan hakimiyet kavgasını çözmek için 1086 yılında önce Halep oradan Antakya'ya geldi. Büyük Selçuklu Sultanı Melikşah Tutuş'u sadece Dımışk (Şam) Meliki olarak bırakıp Antakya'ya Yağısıyan' ı Vali tayin ederek Antakya'yı doğrudan doğruya imparatorluğa bağladı.
1097 yılında Anadolu'dan Çukurova'ya gelerek İskenderun'u alan Haçlı orduları 21 Ekim 1097'de Antakya'yı kuşattı. Uzun süren bir kuşatma sonunda 1098'de Antakya Haçlılar tarafından zaptedildi. 1. ve 2. Haçlı seferleri sırasında Suriye Bizanslıların elinden çıktı bölgeyi mahalli Müslüman Beyliklerle Latinler paylaştı. Antakya'da Kudüs'e bağlı olan Dükalık (Antakya Prensliği veya Antakya Kontluğu) kuruldu.
1268 yılında yöreye gelen Baybars komutasındaki Memluk ordusu Antakya'yı kuşattı ve 18 Mayıs 1268 günü yapılan hücumla şehre girildi. Memlukluların 1268'de gelişleri ile 171 yıl süren Antakya Haçlı Prensliği sona erdi. Baybars'ın hükümdarlığı zamanında bölgede Türkmenlerin göç ve yerleşimleri yoğun olarak gerçekleşti.
14. ve 15. yüzyıllarda Halep Antep ve Antakya bölgesine göç eden Türkmen boylarının başında Avşarlar ve Bayatlar geliyordu. Kuzey Suriye Avşarlarından olan Gündüzoğulları Amik Ovasında Köpekoğulları Antep'te ve Özeroğulları Dörtyol çevresinde yaşamaktaydı.
Osmanlı toprakları genişleyip Memluk sınırlarına ulaşınca iki devlet arasında savaşlarda başladı. Ard arda yapılan savaşlar sonunda Memluk ordusu Osmanlı ordusunu Çukurova'dan çekmek zorunda bıraktı ve 1490 yılında barış Antlaşması yapıldı.
Antakya ve çevresi 1516 yılında Yavuz Sultan Selim'in Mısır seferi sırasında Osmanlı hakimiyetine girdi. Osmanlı yönetiminde Antakya Halep eyaletine bağlı bir sancak ve bu sancağın merkezi idi. Sancak beyi tarafından yönetiliyor idi. zaman içinde yapılan düzenleme ile Antakya kaza statüsüne getirilerek Şam Beylerbeyliğine bağlı olarak yönetildi.
Kanuni Sultan Süleyman Tebriz seferi dönüşü Aralık 1535'te Antakya-İskenderun üzerinden Adana'ya geçmiş daha sonraki yıllarda 1548-1549 kışını geçirdiği Halep'te iken yaptığı gezilerin birinde Antakya'ya tekrar uğramıştır. Kanuni Sultan Süleyman' ın buyruğuyla Belen'de cami han hamam ve imaret yapıldı. Belen' e 250 nefer derbentçi yerleştirdi. Daha sonraki yıllarda bölgeye 65 hane daha yerleştirilerek köy haline getirildi. Payas'ta eski kale yeniden yapıldı. Yine Payas'ta Sokullu Mehmet Paşa tarafından 1568 yılında yapımına başlanan cami han hamam imaret 1574 yılında tamamlandı. Ayrıca yapılan iskele ve tersaneyi korumak için 1577 yılında limanın üst tarafına bir kale (Cin Kulesi) inşa edildi. Derbençi olarak buraya 541 Aile yerleştirildi.