30 Nisan 1883’de Oviedo’da doğdu, 12 Şubat 1962’de Mexico City’de öldü. Yoksul bir ailenin oğluydu. PSOE’nin (Partido Socialista Obrero Espanol-İspanyol Sosyalist İşçi Partisi) adayı olarak katıldığı 1919 seçimlerini kazanarak Cortes’e (İspanyol Meclisi) girdi. Parti içinde kısa zamanda yükselerek merkezci kanadın önderliğini üstlendi. 1923’de askeri bir darbeyle yönetimi ele geçiren Primo de Rivera ile işbirliği yapılmasına karşı çıktı. Ancak, PSOE sol kanadın önderi Largo Caballero’nun çabalarıyla hükumete katılma karan aldı. Nisan 1931’de cumhuriyetin ilanından sonra Azana y Diaz önderliğinde kurulan merkez sol eğilimli koalisyon hükumetinde maliye bakanı olan Prieto, bu görevi 1933’de sürdürdü.
Sol partilerin ve sendikaların oluşturduğu Halk Cephesinin Şubat 1936’da yapılan seçimleri kazanmaları üzerine Franco önderliğindeki faşist güçlerin İspanyol Fası’nda ayaklanmalarıyla 3 yıl sürecek olan İspanya İç Savaşı başladı. Prieto, Eylül 1936’da Largo Caballero başkanlığında kurulan yeni Halk Cephesi hükumetinde donanma ve havacılık bakanı oldu. Mayıs 1937’de Largo Caballero’nun istifası üzerine başbakan olan Negrin tarafından savunma bakanlığına atandı. Bu görevi sırasında gerçekleştirilen düzenlemelerle halk ordusu düzenli geleneksel bir orduya dönüştürüldü.
Avrupa devletlerinin İspanya İç Savaşı’na karışmama kararından yararlanan Hitler ve Mussolini’nin Francocu birliklere sağladıkları destek sonucu savaş giderek cumhuriyet yönetimi aleyhine gelişmeye başladı. Mart 1938’de Francocu birliklerin Aragon Cephesi’ni kırarak Akdeniz’e ulaşmaları sonucu Cumhuriyetçiler’in elindeki topraklar ikiye bölündü. Aragon yenilgisi, başbakan Negrin ve Prieto arasındaki savaş yönetimi konusundaki görüş ayrılıklarını daha da derinleştirdi. Savaşın kaybedildiğine inanan Prieto, Nisan 1938’de görevinden ayrılmak zorunda kaldı.
Mart 1939’da Cumhuriyetçiler’in kesin yenilgiye uğramaları üzerine yurt dışına giden Prieto yaşamının sonuna değin sürgünde yaşadı.