Kanser kök hücreleri (CSC), normal kök hücrelerle ilişkili özelliklere, özellikle belirli bir kanser örneğinde bulunan tüm hücre tiplerine yol açma yeteneğine sahip kanser hücreleridir (tümörlerde veya hematolojik kanserlerde bulunur). Bu nedenle CSC, belki de diğer tümörijenik olmayan kanser hücrelerinin aksine tümörijeniktir (tümör oluşturan). CSC, kendi kendini yenileme ve çoklu hücre tiplerine farklılaşma kök hücre süreçleri yoluyla tümörler oluşturabilir. Bu tür hücrelerin tümörlerde ayrı bir popülasyon olarak kaldığı ve yeni tümörlere yol açarak nüks ve metastaza neden olduğu varsayılmaktadır. Bu nedenle, CSC’yi hedefleyen spesifik tedavilerin geliştirilmesi, özellikle metastatik hastalığı olan hastalar için kanser hastalarının hayatta kalma ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesi için umut vermektedir.
Mevcut kanser tedavileri çoğunlukla, tümör küçülmesini destekleyebilen tedavilerin etkili olduğu hayvan modellerine dayanılarak geliştirilmiştir. Bununla birlikte, hayvanlar tam bir insan hastalığı modeli sağlamaz. Özellikle, ömrü iki yılı geçmeyen farelerde tümör nüksünü incelemek zordur.
Kanser tedavilerinin etkinliği, testin ilk aşamalarında, genellikle tümör kütlesinin ablasyon fraksiyonu (fraksiyonel öldürme) ile ölçülür. CSC, tümörün küçük bir bölümünü oluşturduğundan, bu, özellikle kök hücreler üzerinde etkili olan ilaçları seçmeyebilir. Teori, geleneksel kemoterapilerin, tümörün büyük kısmını oluşturan ancak yeni hücreler oluşturmayan farklılaşmış veya farklılaşan hücreleri öldürdüğünü ileri sürüyor. Buna neden olan bir CSC popülasyonu dokunulmadan kalabilir ve nüksetmeye neden olabilir.
Kanser kök hücreleri ilk olarak John Dick tarafından 1990’ların sonlarında akut miyeloid lösemide tanımlandı. 2000’lerin başından beri yoğun bir kanser araştırma odağı oldular. Terimin kendisi, 2001 yılında biyologlar Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F.Clarke ve Irving Weissman tarafından çok alıntılanan bir makalede icat edildi.
Tümör yayılma modelleri
Farklı tümör alt tiplerinde, tümör popülasyonundaki hücreler fonksiyonel heterojenite sergiler ve tümörler çeşitli proliferatif ve farklılaşma kapasitelerine sahip hücrelerden oluşur. Kanser hücreleri arasındaki bu fonksiyonel heterojenlik, heterojenliği ve tümör rejeneratif kapasitesindeki farklılıkları hesaba katmak için çoklu yayılma modellerinin yaratılmasına yol açtı: kanser kök hücresi (CSC) ve stokastik model. Bununla birlikte, gerçek tümör popülasyonları söz konusu olduğunda her iki süreç tamamlayıcı bir şekilde hareket ettiğinden, bazı bakış açıları bu sınırlamanın yapay olduğunu savunmaktadır. Önemli bir şekilde, sağlıklı insan özofagus epitelinde proliferatif yükün stokastik olarak bölünen bir bazal epitel tarafından karşılandığı gözlemlenmiştir. Prekanseröz Barrett’s özofagus epiteline geçişi üzerine, bununla birlikte, epitelin çoğalmasını destekleyen küçük bir özel kök hücre bölmesi ortaya çıkarken, aynı zamanda dokunun korunmasına katkıda bulunan stokastik olarak bölünen bir bölme için kanıt ortadan kalkar. Bu nedenle, en azından belirli neoplastik dokular için, ayrılmış kök hücre bölmeleri, dönüştürülmüş bölmenin boyutunu korur ve büyütür.
Kanser kök hücre modeli
Hiyerarşik Model olarak da bilinen kanser kök hücre modeli, tümörlerin hiyerarşik olarak organize edildiğini önermektedir (CSC tepede yer almaktadır (Şekil 3). Tümörlerin kanser popülasyonu içinde tümörijenik hücreler olan kanser kök hücreleri (CSC) vardır. ve biyolojik olarak diğer alt popülasyonlardan farklıdırlar İki tanımlayıcı özelliği vardır: uzun vadeli kendi kendini yenileme yetenekleri ve tümörijenik olmayan ancak yine de tümörün büyümesine katkıda bulunan soyu farklılaştırma kapasiteleri. Bu model, kanser kök hücrelerinin yalnızca belirli alt popülasyonlarının kanserin ilerlemesini yönetme yeteneğine sahip olduğunu, yani tanımlanabilen ve daha sonra bir tümörü uzun vadede yok etmek için savaşmaya gerek kalmadan hedeflenebilen spesifik (içsel) özellikler olduğu anlamına gelir. tüm tümör.
Stokastik model
Bir hücrenin kanserli hale gelmesi için DNA dizisinde önemli sayıda değişikliğe uğraması gerekir. Bu hücre modeli, bu mutasyonların vücuttaki herhangi bir hücrede meydana gelip kansere neden olabileceğini öne sürüyor. Esasen bu teori, tüm hücrelerin tümörijenik olma kabiliyetine sahip olduğunu ve tüm tümör hücrelerini kendi kendini yenileme veya farklılaşma kabiliyetiyle eş güce sahip olduğunu ve diğerlerinin CSC olmayan hale dönüşebileceğini, bu da tümör heterojenliğine yol açtığını ileri sürer. Hücrenin potansiyeli, öngörülemeyen genetik veya epigenetik faktörlerden etkilenebilir, bu da tümörü oluşturan hem tümörijenik hem de tümörijenik olmayan hücrelerde fenotipik olarak farklı hücrelerle sonuçlanır. “Stokastik model” e (veya “klonal evrim modeli”) göre, bir tümördeki her kanser hücresi, bir tümörü tehlikeye atan sayısız ve heterojen kanser hücresi soylarını kendi kendine yenileme ve farklılaşma yeteneği kazanabilir.
Bu mutasyonlar, daha iyi somatik evrim modeli olarak bilinen diğer tümör hücrelerini geride bırakmalarına izin veren hücrelerin direncini ve uygunluğunu aşamalı olarak biriktirebilir ve artırabilir. Hem CSC modelinde hem de stokastik modelde ortaya çıkan klonal evrim modeli, mutant tümör hücrelerinin bir büyüme avantajı ile diğerlerinden daha fazla çoğaldığını varsayar. Baskın popülasyondaki hücreler, tümör büyümesini başlatmak için benzer bir potansiyele sahiptir. (Şekil 4).
CSC’nin kendileri klonal evrim geçirdiği için bu iki model birbirini dışlamaz. Bu nedenle, bir mutasyon daha agresif özellikler verirse ikincil daha baskın CSC ortaya çıkabilir (Şekil 5).
CSC ve stokastik modelleri birbirine bağlama
2014 yılında yapılan bir çalışma, bu iki tartışmalı model arasındaki boşluğun, tümör heterojenliğinin alternatif bir açıklamasıyla kapatılabileceğini savunuyor. Hem Stokastik hem de CSC modellerinin özelliklerini içeren bir model gösterirler. Kanser kök hücrelerinin kanser dışı kök hücreler (CSC olmayan) ve CSC arasında daha Stokastik bir modeli destekleyen in situ yoluyla geçiş yapabildiği kanser kök hücre plastisitesini incelediler. Ancak hem biyolojik olarak farklı CSC olmayan hem de CSC popülasyonlarının varlığı, her iki modelin de tümör heterojenliğinde hayati bir rol oynayabileceğini öne sürerek daha fazla CSC modelini desteklemektedir.
Kanser kök hücre immünolojisi modeli
Bu model, immünolojik özelliklerin, tümör oluşumunu ve heterojenliği anlamak için önemli olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, CSC’ler bazı tümörlerde çok nadir olabilir, ancak bazı araştırmacılar, ciddi şekilde bağışıklığı baskılanmış farelere nakledilirse tümör hücrelerinin büyük bir kısmının tümörleri başlatabileceğini buldular ve bu nedenle nadir CSC’nin alaka düzeyini sorguladılar. Bununla birlikte, hem kök hücreler hem de CSC, onları immüno gözetlemeye karşı oldukça dirençli kılan benzersiz immünolojik özelliklere sahiptir. Bu nedenle, yalnızca CSC, fonksiyonel immüno-gözetimi olan hastalarda tümörleri tohumlayabilir ve immün ayrıcalığı, CSC’nin tanımlanması için anahtar bir kriter olabilir. Dahası, model CSC’nin başlangıçta kök hücre nişlerine bağımlı olabileceğini ve CSC’nin burada bağışıklık sistemi tarafından kısıtlanmadan on yıllar boyunca mutasyonların birikebileceği bir rezervuar olarak işlev görebileceğini öne sürüyor. Klinik olarak açık tümörler şu durumlarda büyüyebilir:
A) CSC, niş faktörlere olan bağımlılığını yitirir (daha az farklılaşmış tümörler),
B) yüksek derecede proliferatif, ancak başlangıçta immünojenik normal tümör hücrelerinin yavruları, immüno gözetimden kaçmak için araçlar geliştirir veya
C) bağışıklık sistemi, örneğin yaşlanmaya bağlı olarak tümör baskılama kapasitesini kaybedebilir.
Heterojenlik (belirteçler)
CSC heterojenliği, hem tümör hem de kök hücre benzeri özelliklere sahip olan ve tek tümör kütlesi içinde fenotipik ve metabolik heterojenliğe sahip hücreler tarafından doldurulan farklılaşmış ve farklılaşmamış tümör hücrelerinin bir havuzudur. CSC’nin fenotipik ve metabolik heterojenliğini açıklayan iki teori vardır; klonal varyasyon ve kanser kök hücre teorisi. Eski teori, tümör hücresinin farklılaşmamış tümörijenik özellikler elde etmek için bulunduğu genetik, epigenetik ve mikro çevrenin rolünü dikte eder. İkinci teori daha çok, bu farklılaşmamış ve yüksek düzeyde tümörijenik kök hücrelerin farklılaşmış tümör kütlesini yeniden doldurduğu kök hücreler tarafından edinilen malignite özelliklerine odaklanır.
CSC, çeşitli katı tümörlerde tanımlanmıştır. Genellikle, CSC’yi katı ve hematolojik tümörlerden izole etmek için normal kök hücrelere özgü belirteçler kullanılır. CSC izolasyonu için en sık kullanılan belirteçler şunları içerir: CD133 (PROM1 olarak da bilinir), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 ve EpCAM (epitelyal spesifik antijen olarak da bilinen epitel hücre yapışma molekülü, ESA).
CD133 (prominin 1), CD34’te eksprese edilen beş transmembran alan glikoproteindir.+ endotelyal prekürsörlerde ve fetal nöral kök hücrelerde kök ve progenitör hücreler. AC133 olarak bilinen glikosile edilmiş epitopu kullanılarak tespit edilmiştir.
EpCAM (epitel hücre yapışma molekülü, ESA, TROP1) hemofilik Ca’dır2+– çoğu epitel hücresinin bazolateral yüzeyinde ifade edilen bağımsız hücre yapışma molekülü.
CD90 (THY1), plazma membranına sabitlenmiş ve sinyal iletiminde rol alan bir glikosilfosfatidilinositol glikoproteindir. Ayrıca timositler ve timik stroma arasındaki yapışmaya da aracılık edebilir.
CD44 (PGP1), hücre sinyallemesi, göçü ve homingde pleiotropik rollere sahip bir adhezyon molekülüdür. Hyaluronat için yüksek afinite sergileyen CD44H ve metastatik özelliklere sahip CD44V dahil olmak üzere çoklu izoformlara sahiptir.
CD24 (HSA), B ve T hücrelerinde birlikte uyarıcı role sahip glikosilatlı bir glikosilfosfatidilinositol-bağlantılı adhezyon molekülüdür.
CD200 (OX-2), T hücreleri, doğal öldürücü hücreler ve makrofajlar dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerine engelleyici bir sinyal ileten bir tip 1 membran glikoproteinidir.
ALDH, aromatik aldehitlerin karboksil asitlere oksidasyonunu katalize eden, her yerde bulunan bir aldehit dehidrojenaz enzim ailesidir. Örneğin, retinolün hayatta kalmak için gerekli olan retinoik aside dönüştürülmesinde rolü vardır.
CSC’lerin izole edildiği ve tanımlandığı ilk katı malignite meme kanseriydi ve bunlar en yoğun şekilde çalışılanlardır. Göğüs CSC’leri CD44’te zenginleştirilmiştir+CD24– / düşük, SP ve ALDH+ alt popülasyonlar. Göğüs CSC’leri görünüşe göre fenotipik olarak çeşitlidir. Göğüs kanseri hücrelerinde CSC markör ekspresyonu açıkça heterojendir ve meme CSC popülasyonları tümörler arasında farklılık gösterir. Her ikisi de CD44+CD24– ve CD44+CD24+ hücre popülasyonları, tümör başlatan hücrelerdir; bununla birlikte, CSC en yüksek oranda CD44 markör profili kullanılarak zenginleştirilmiştir+CD49fSelamCD133 / 2Selam.
CSC birçok beyin tümöründe bildirilmiştir. Kök benzeri tümör hücreleri, CD133, SSEA-1 (aşamaya özgü embriyonik antijen-1), EGFR ve CD44 dahil olmak üzere hücre yüzeyi markörleri kullanılarak tanımlanmıştır. Beyin tümörü kök benzeri hücrelerin tanımlanması için CD133’ün kullanımı sorunlu olabilir çünkü her iki CD133’te de tümörijenik hücreler bulunur.+ ve CD133– bazı gliomlardaki hücreler ve bazı CD133+ beyin tümörü hücreleri, tümör başlatma kapasitesine sahip olmayabilir.
.