Karaciğere EYA sağlanması, karaciğerdeki glukoz üretim hızının önemli bır belirleyicisidir ve bir dizi mekanizma, EYA sağlanmasını, glukoz kullanımında ki bozulma ile bağlamaktadır. Plazma EYA konsantrasyonundaki artış, özellikle de genelolarak baskılandıkları postprandiyal dönemde, uygunsuz glukoz üretimine ve glukoz kullanımının bozulmasına (bozulmuş glukoz toleransı) yol açar. Bu mekanizmalar, obeziteden NIDDM gelişimine geçişte kritik önem taşıyan bağlantılar olabilir. NIDDM’ye ilerleme, yüksek EYA konsantrasyonlarının, insülin salgılanması üstündeki baskılayıcı etkileri ve hatta EYA’ nı n, pankreastaki hücreleri üstündeki potansiyel ‘toksik’ etkileri ile hızlanabilir (Unger, 1995).
Artmış plazma EYA konsantrasyonlarını insülin direncine bağlayan bir başka mekanizma, insülinin karaciğerdeki klirensinin azalmasıdır – karaciğere EYA dağıtımının artması, insülinin hepatosidere bağlanmasını azaltır. Normal koşullarda karaciğer, pankreastan salgılanan insülinin %40’1111 uzaklaşnrır; bu işlemin bozulması, periferik (sistemik) insülin konsantrasyonları üzerinde önemli etkiler göstererek, hiperinsülinemiye katkıda bulunur ve insülin reseptörlerinin ‘down-regülasyonu’nun ve insülin direncinin artmasına neden olur (Svedberg ve ark., 1990). Daha önce tanımlandığı gibi, intra-abdominal yağ bu işlemi belirginleştitir ve üst vücut obezitesi ile NIDDM gelişimi arasındaki yakın ilişkiyi açıklar Bu işlemin başlangıç aşarnalarında, pankreas bir kompansatuvar hiperinsülinemi durumu yaratarak yanıt verebilir ve glukoz toleransında belirgin bir dekompansasyon olmasının önüne geçer.
Plazma EYA konsantrasyonlarının sürekli olarak artması sonucu, insüline dirençli birey, bu kornpansatuvar hiperinsülinemi durumunu koruyamaz ve zaman içinde hiperglisemi galip gelir. Böylece, insülin salgılanmasındaki hafif azalma ile ilişkili olarak artan EYA konsantrasyonları, kas tarafından glukoz alımını azaltır, karaciğerdeki EYA oksidasyonunu arttırır ve glukoneogenezi uyarır. Bu durumun plazma EYA artışı üzerinde, hücresi işlevini daha da fazla tehlikeye atan aditif etkileri vardır (Reaverı, 1995).