CDH1 Geni: Kaderin 1
Normal Fonksiyon
CDH1 geni, epitelyal kaderin veya E-kaderin denilen bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, göz kapaklarının ve ağzın içi gibi vücudun yüzeylerini ve boşluklarını kaplayan hücreler olan epitel hücreleri çevreleyen zar içinde bulunur. E-kaderin, işlevi komşu hücrelerin organize dokuları oluşturmak için birbirlerine yapışmasına (hücre yapışması) yardımcı olan kaderinler adı verilen bir protein ailesine aittir. CTNND1 geninden üretilen p120-katenin adı verilen bir başka protein, E-kaderini hücre zarındaki uygun yerinde tutmasına yardımcı olur, endositoz adı verilen bir işlem yoluyla hücreye alınmasını ve erken parçalanmasını önler.
E-kaderin en iyi anlaşılan kaderin proteinlerinden biridir. E-kaderin, hücre yapışmasındaki rolüne ek olarak, hücre içindeki kimyasal sinyallerin iletilmesinde, hücre olgunlaşmasını ve hareketini kontrol etmede ve belirli genlerin aktivitesini düzenlemede rol oynar. Özellikle E-kaderin ve p120-katenin proteinleri arasındaki etkileşimlerin, göz kapakları ve dişler dahil olmak üzere baş ve yüzün normal gelişimi için (kraniyofasiyal gelişme) önemli olduğu düşünülmektedir. E-kaderin ayrıca bir tümör baskılayıcı protein olarak da işlev görür, bu da hücrelerin çok hızlı bir şekilde veya kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve bölünmesini önlediği anlamına gelir.
Genetik Değişikliklerle İlgili Sağlık Sorunları
Blefarocheilodontik Sendromu
Blefarocheilodontik (BCD) sendromu olan kişilerde en az beş kalıtsal CDH1 gen mutasyonu tanımlanmıştır.
Bu bozukluk doğumda mevcuttur ve üst dudağın her iki yanındaki açıklıklar (iki taraflı yarık dudak) ve ağzın çatısında bir açıklık (yarık damak) da dahil olmak üzere, esas olarak göz kapaklarını ve ağzı etkileyen anormalliklere neden olur. BCD sendromuna neden olan CDH1 gen mutasyonlarının, hızla parçalanan anormal bir E-kaderin proteini ile sonuçlandığı düşünülmektedir. E-kaderin proteininin azlığı, E-kaderin ve p120-katenin arasındaki etkileşimi bozar ve kraniyofasiyal gelişimi etkileyerek BCD sendromunun özelliklerine yol açar. CDH1 gen mutasyonlarının artmış kanser riski ile ilişkilendirilmesine rağmen (aşağıya bakınız), BCD sendromu olan kişilerin kanser gelişme riskinin artmış olup olmadığı açık değildir.
Meme Kanseri
CDH1 genindeki kalıtsal mutasyonlar bir kadının süt üreten bezlerde (lobüler meme kanseri) başlayan bir tür meme kanseri gelişme riskini arttırır. Birçok durumda, bu artmış risk kalıtsal difüz gastrik kanser (HDGC) olarak adlandırılan kalıtsal bir kanser hastalığının bir parçası olarak ortaya çıkar (aşağıda tarif edilmiştir).
CDH1 genindeki kalıtsal mutasyonların, tüm meme kanseri vakalarının sadece küçük bir kısmını oluşturduğu düşünülmektedir. CDH1 gen mutasyonları ayrıca ailede hastalık öyküsü olmayan kadınlarda lobüler meme kanserlerinde de görülür. Somatik mutasyonlar olarak bilinen bu genetik değişiklikler kalıtımsal değildir. Somatik gen mutasyonları bir insanın yaşamı boyunca alınır ve sadece memedeki belirli hücrelerde görülür.
Bu genetik değişikliklerden bazıları genin kendisinde meydana gelirken, diğerleri genin aktivitesini kontrol eden yakındaki bir DNA bölgesini kapatır (inaktif eder). Araştırmacılar, ortaya çıkan E-kaderin proteini kaybının, göğüs hücrelerinin kontrolsüz şekilde büyümesine ve bölünmesine izin vererek kanserli bir tümöre yol açabileceğine inanıyor. Hücre yapışması için kritik olan bu proteinin eksikliği, kanser hücrelerinin birincil bir tümörden ayrılmasını ve vücudun diğer kısımlarına yayılmasını (metastaz yapmaz) kolaylaştırabilir.
Kalıtsal Diffüz Mide Kanseri
CDH1 genindeki 120’den fazla kalıtsal mutasyonun kalıtsal yaygın gastrik kanser (HDGC) olarak adlandırılan ailesel bir kanser hastalığına neden olduğu bulunmuştur. HDGC ile ilişkili CDH1 gen mutasyonları olan kişiler, yaşamları boyunca mide kanseri gelişme ihtimalinin yüzde 56 ila 70’i arasındadır. Bu mutasyonlara sahip kadınların aynı zamanda lobüler meme kanseri gelişme olasılığı yüzde 40 ila 50’dir (yukarıda açıklanmıştır). CDH1 gen mutasyonlarının neden olduğu HDGC’li insanlar, her hücrede genin mutasyona uğramış bir kopyasıyla doğarlar. Kanserin gelişmesi için CDH1 geninin normal kopyasını bozan ek bir mutasyona ihtiyaç vardır. Bu mutasyon somatik bir mutasyondur ve sadece kansere neden olan hücrelerde bulunur.
HDGC’ye neden olan mutasyonlar sıklıkla E-kaderin proteininin anormal derecede kısa, işlevsel olmayan bir versiyonunun üretilmesine veya değiştirilmiş bir yapıya sahip bir proteinin üretimine yol açar. Normal E-kaderin kaybı, bunun bir kontrol baskılayıcı olarak işlev görmesini önleyerek kontrol edilemeyen büyümeye ve hücrelerin bölünmesine katkıda bulunur. E-kaderin eksikliği, hücre adhezyonunu bozar, kanser hücrelerinin mide duvarını istila etme olasılığını arttırır ve kanser hücrelerinin küçük kümeleri, yakın dokulara metastaz yapar. Kombine olarak, kalıtsal ve somatik mutasyonlar fonksiyonel E-kaderin eksikliğine ve HDGC’ye neden olur.
Yumurtalık Kanseri
Prostat Kanseri
Diğer Bozukluklar
Kalıtsal CDH1 gen mutasyonlarına sahip kişiler, BCD sendromunun diğer belirtileri ve semptomları olmadan ve ailede HDGC öyküsü olan veya olmayan (her ikisi de yukarıda tarif edilmiştir) yarık dudak, yarık damak veya her ikisine de (orofasiyal yarıklık) sahip olabilir. BCD sendromu ve aile öyküsü olan veya olmayan HDGC (her ikisi de yukarıda tarif edilmiştir). Bu bireylerde CDH1 gen mutasyonlarının E-kaderin proteinini değiştirdiği ve normal kraniyofasiyal gelişimi bozduğu ve orofasiyal yarıklanmaya yol açtığı düşünülmektedir. CDH1 gen mutasyonlarının neden olduğu orofasiyal yarıklanmaya sahip insanların bazılarında neden ek belirti ve septomlar olduğu bilinmemektedir.
Diğer Kanserler
Somatik CDH1 gen mutasyonları ayrıca rahim (endometriyum) ya da kadınlarda yumurtalıklar ve erkeklerde prostat kanseri de dahil olmak üzere diğer kanser risklerinin artmasıyla da ilişkilidir. Bu CDH1 gen mutasyonlarının, işlevsel olmayan bir E-kaderin proteini ile sonuçlandığı düşünülmektedir. Bu hücrelerde fonksiyonel E-kaderin kaybı, tümör baskılanmasını ve hücre yapışmasını önleyerek hızlı hücre büyümesine ve metastazına yol açar. Ek olarak, CDH1 geninde belirli bir kalıtımsal varyasyonun prostat kanseri riskini arttırdığı düşünülmektedir. CDH1 gen mutasyonlarının neden bazı dokularda kanser riskini arttırdığını, diğerlerinde değil de neden olduğu açık değildir.
Kromozomal Konum
Sitogenetik Konum: 16q22.1 yani 16. Kromozomun uzun kolunun 22.1. bölgesi
Moleküler Konum: 16. Kromozomun 68,737,290 ila 68,835,542 baz çiftleri (Homo
sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI)
Kaynak: Genom Dekorasyon Sayfası/NCBI
Bu Gen İçin Diğer İsimler
- Arc-1
- CADH1_HUMAN
- kaderin 1, E-kaderin (epithelial)
- kaderin 1, type 1
- kaderin 1, type 1, E-kaderin (epithelial)
- kalsiyum bağımlı adhezyon proteini, epithelial
- CAM 120/80
- CD324