ENDOJEN PİGMENTLER
BİLİRUBİN
Safranın ana pigmentidir. Hematojen kökenli olmasına karşın demir içermez.
Çok büyük bölümü (%90) parçalanan eritrositlerden kökenlidir. Normal yaşam süresi olan 120 günü dolduran eritrositler dalak, kemik iliği ve karaciğerdeki fagositler tarafından dolaşımdan alınırlar.
Açığa çıkan serbest bilirubin albumin aracılığıyla karaciğere taşınır ve burada işlenir. Serbest (konjuge olmamış) bilirubin toksik bir maddedir; lipidlerde erir, safra ve idrarda bulunmaz. Albumin, konjuge olmamış (konjuge olmamış (unconjugated) bilirubini tutarak toksik etki göstermesini önler. Yeni doğanlara sülfonamidli ilaçlar verilmez; sülfonamidler konjuge olmamış bilirubinin albumine bağlanmasını engeller.
Albuminle kompleksler (albumin-bilirubin kompleksi) yaparak karaciğere ulaşan konjuge olmamış bilirubin, burada önce “cytosolic proteinler”e bağlanır. Daha sonra glukuronik asidle birleşerek suda eriyen kompleksler oluşturur (konjuge bilirubine dönüşür), safra ile duodenuma boşalır.
Safradaki konjuge bilirubin, bağırsaktaki bakterilerin etkisiyle “stercobilinogen”e dönüşür. Stercobilinogenin büyük bölümü dışkıyla atılır; kalanı bağırsaktan (terminal ileum ve kolon) emilerek yeniden karaciğere gelir ve işlenerek konjuge bilirubine çevrilir, kana geçen bölümü ise idrarla atılır (urobilinogen),
Bilirubin pigmentiyle ilgili olan en önemli patoloji ikter (icterus)’dir.
İkter (icterus; sarılık)
Normalde periferik kanın 100 ml’sinde 1 mg kadar bilirubin bulunur. Kandaki bilirubin düzeyinin 2.5 mg’ın üzerine çıkmasına “hiperbilirubinemi”, bunun neden olduğu klinik tabloya “icterus (ikter)” tanımı yapılır. İkter tablosunda skleralar, deri, mukozalar ve organlar sarıya boyanır.
-
Hemolitik ikter
-
Tıkanma ikteri (obstrüktif ikter)
-
Hepatosellüler ikter
Hemolitik ikter: Hemolizin arttığı durumlarda görülür. Bol miktarda konjuge olmamış bilirubin üretilir. Karaciğerde üretilen konjuge bilirubin miktarı ile idrarla atılan ürobilinojen artar. Erişkinlerde çok önemli olmayabilir.
İntrauterin dönemde, fetüsün bilirubin düzeyleri plasenta ve annenin karaciğeri tarafından düzenlenir. Yeni doğan karaciğerinin bilirubin konjugasyon sisteminin tam kapasitesine ulaşması 2-3 haftada gerçekleşir. Doğumla birlikte bebeğin karaciğeri aktif göreve başlar; ancak yeni doğanların ilk günlerinde fizyolojik olarak hemoliz fazladır ve dolaşımdaki fazlaca konjuge olmamış bilirubin (transient unconjugated hyperbilirubinemia) ikter tablosuna yol açar. Icterus neonatorum adı verilen bu olgu yeni doğanların ¾’ünde görülür (özellikle prematürelerde), tehlikesizdir (bu tür bir sarılığı gidermek için “fototerapi” yöntemi uygulanabilir).
Anne-bebek Rh uyuşmazlığı nedeniyle meydana gelen aşırı hemoliz tablosuna Erythroblastosis fetalis adı verilir. Hemolize neden olan Rh D (%90) antijeni ve ABO sistemidir. Olguların pek azında Rh C ve Rh E antijenlerinin etkinliği izlenir. İlk bebekte sorun olmaz. İkinci ve sonraki gebeliklerde, Rh-negatif annede Rh D antijenine karşı beliren antikorlar, plasenta aracılığıyla ulaştığı Rh-pozitif fetüsü etkiler, hemoliz (Erythroblastosis fetalis) olgusu başlar. Çok hafif bir hemoliz tablosundan öldürücü anemiye dek farklı aşamalara özgü bulgular saptanabilir. Çok ağır olgularda “intrauterin” ölüm gerçekleşir. Erythroblastosis fetalis olgusunun önlenmesinde “human anti-D globulin” tedavisinden önemli yaralar elde edilmektedir.
Canlı doğan bebeklerdeki en ağır tablo “hydrops fetalis”tir; güçlü bir anemi ve bunun sonucu gelişen konjestif kalp yetmezliği izlenir. Konjestif kalp yetmezliği nedeniyle gelişen güçlü ve yaygın ödem vardır. Acil kan transfüzyonu yapılmazsa bebek ölür; progressif hiperbilirubinemi, hepatosplenomegali, ikterle boyanmış organlar, kemik iliğinde eritroblastik hiperplazi, karaciğer-dalak-lenf düğümlerinde ekstramedüller hematopoiezis başlıca bulgulardır. Hydrops fetalis tablosunun gelişmediği daha hafif olgularda, yeni doğanın kanında konjuge olmamış bilirubin ve serbest bilirubin düzeyleri çok yükselir ve icterus neonatorum gravis tablosu gelişir.
Konjuge olmamış bilirubinin toksik etkisiyle meydana gelen beyin zararları öldürücüdür (bilirubin ensefalopatisi). Yeni doğanlarda kapiller geçirgenliği fazladır ve konjuge olmamış bilirubin beyin dokusuna girerek buradaki lipidlerde erir; beyin bazal gangliyonları ile serebellumdaki nucleus dentate ile pontin’i sarıya boyar (kernicterus). Bu nedenle, bu tür çocuklarda acilen kan değişimi ve/veya fototerapi zorunludur. Bu aşamadaki bebeklerin ¾’ü ölür. Yaşayabilenlerde önemli sekeller izlenir: güçlü koreoatetozis ve mental retardasyon vardır. Rh uyumsuzluğuna bağlı
ABO uyumsuzluğuna bağlı yeni doğan ikterleri Erythroblastosis fetalis düzeyine ulaşmadan ve kernicterus oluşturmadan hafif bir sarılık tablosuyla atlatılır. Genellikle ABO grubu A olan bebeklerde izlenir (A antijenlerine karşı oluşan antikorlar IgG niteliğinde olduğu için plasentadan geçebilir).
Ender görülen ve nedeni bilinmeyen “idiyoyopatik diseritropoetik ikter” kalıtsal bir hastalıktır. Kemik iliğinde aşırı bilirubin üretimi nedeniyle “kronik konjuge olmamış hiperbilirubinemi” tablosu gelişir.
Tıkanma ikteri (obstrüktif ikter): İntrahepatik ya da ekstrahepatik safra yollarının tıkanmasına bağlıdır. Tıkanma ikterleri uzarsa karaciğer üzerinde toksik etkiler oluşur ve biliyer siroz meydana gelir.
-
İntrahepatik tıkanmaların oluş mekanizması tartışmalıdır (doğumsal, kimyasal maddeler, anabolik steroidler).
-
Ekstrahepatik tıkanmaların nedenleri arasında safra kanalları ve pankreas başı karsinomları, safra yollarının dışarıdan basıyla sıkışması, safra taşları, parazitler ön plana çıkar.
-
Bu tür ikterler ameliyatlarla açılabildiklerinden cerrahi ikter adını da alırlar.
Hepatosellüler ikter: Hepatitler, sirozun akut dönemi/alevlenmeleri/terminal dönemi, ilaçların toksik yan etkilerinin varlığı (rifampin ve probenecid) gibi durumlarda ortaya çıkar. Karaciğer parenkim hücrelerinin zarar görmüş olmasına bağlıdır; etkilenen epitel hücreleri indirekt bilirubini tutamaz ya da direkt bilirubine dönüştüremez.
Hepatosellüler ikterlerin bir bölümü, konjugasyon mekanizmasının bozulduğu kalıtsal hastalıkların sonucudur:
@ Crigler-Najjar Sendromu: 2 tipi vardır. Tip I Crigler-Najjar sendromunda güçlü ve kronik konjuge olmamış hiperbilirubinemi izlenir. Safra renksizdir ve eser miktarlarda konjuge bilirubin içerir. Karaciğer morfolojisi normaldir. Ultraviole tedavisi ya da karaciğer transplantasyonu endikasyonu vardır.
Tip II Crigler-Najjar sendromunda benzer bulgular vardır, ancak daha hafif düzeydedir. Hasta çocukların gelişimi normaldir, ancak kernicterus komplikasyonlarını anımsatan nörolojik bulgular belirebilir.
@ Gilbert Sendromu: hafif bir konjuge olmamış hiperbilirubinemi dışında patolojiye rastlanmaz. Oldukça sık rastlanır (ort. %5). Erkeklerde görece sıktır, ilk belirtisini puberteyle birlikte verir. Çoğu olgu raslantı olarak belirlenir.
Hepatosellüler iktelerin bir bölümü ise, konjuge bilirubinin transport mekanizmasının bozulduğu, “Multidrug Resistance Protein (MRP)” mutasyonu saptanan kalıtsal hastalığın sonucudur. MR proteinleri, organik iyonların hücre membranlarından geçişini düzenler. Bu proteinlerin mutasyonu sonrasındaki karaciğer epitel hücrelerinin ürettiği konjuge bilirubin, safra asidleri ve fosfolipidler safra kanalcıklarına gönderilemez.
@ Dubin-Johnson Sendromu: aralıklı ve hafif kronik konjuge hiperbilirubinemiyle beliren otosomal resessif bir tablodur. Hastaların %50’sinde idrar koyu renklidir. Enderdir; ilginç olarak, İran Yahudileri ile Japonlar arasındaki evliliklerden doğan çocuklarda görece sıktır. Kadınlarda gebelik ya da oral kontraseptif kullanımıyla belirti vermeye başlar.
Kronik konjuge hiperbilirubinemi bulgusu olan öteki ikterlerde “total idrar coproporphyrin” düzeyleri yüksektir; Dubin-Johnson sendromunda ise “total idrar coproporphyrin” düzeyi normaldir.
Karaciğer morfolojisi normaldir; ancak, lobulusların santral kesimlerindeki hepatositlerde ve Kupffer hücrelerinde rengi ve granül yapısıyla melanini andıran bir pigment saptanır. Pigment birikmesinin yoğun olduğu olgularda “kapkara karaciğer (black liver)” tanımı yapılır.
@ Rotor Sendromu: konjuge hiperbilirubinemiyle karakterize kalıtsal bir tablodur. Klinik olarak Dubin-Johnson sendromuna benzer, ancak karaciğer pigmentasyonu yoktur ve “total idrar coproporphyrin” düzeyi yüksektir. Hastalar, önemli klinik bulgular olmaksızın yaşarlar.
@ Benign Yineleyen İntrahepatik Kolestaz: zaman zaman görülen, hastanın yaşamı boyunca 4-5 kez ortaya çıkan, birkaç hafta/ay süren ikter ve kaşınma ataklarıyla karakterize intrahepatik kolestaz olgusudur. Ataklar sırasındaki serum bilirubin düzeyi 20 mg/dL’ye dek çıkabilmektedir; bilirubinin büyük bölümü konjugedir. Bazı olgular kalıtsaldır. Mikroskopik incelemede, karaciğer lobuluslarının santral kesimlerindeki safra kanalcıklarında “safra tıkaçları”na rastlanır. Periportal alanlarda az sayıda lenfositler vardır. Ataklar sonrasında bu bulguların silindiği izlenir.
@ Progressif Ailesel Intrahepatik Kolestaz: bebeklik yaşlarında başlayan ve zamanla siroza dek gidebilen kalıtsal bir hastalıktır. Ayrıca retinitis pigmentosa ve mental retardasyon izlenir. Prognozu kötüdür; yaşamın ilk yıllarında ölümle sonlanır. Etyolojisinde organik maddelerin transportunu sağlayan proteinlerin (aminofosfolipid transportu proteini, safra tuzları transportu proteini ve MRP) mutasyonu vardır.
@ Gebelik Kolestazı: gebeliğin son trimesterinde kaşıntı ve ikter tablosuyla beliren, doğumla birlikte kaybolan bir intrahepatik kolestaz olgusudur; gebelerdeki östrojen düzeyinin yüksekliği önemli tetikleyicidir. Anne için çok önemli etkileri yoktur; ancak, fetüs için prematüre ya da ölü doğum riski yüksektir, doğum sırasında intrakraniyal kanama sıklığı artar. Hastaların bir bölümünde oral kontraseptif kullanma öyküsü vardır. Kalıtsal olgularda MRP protein genlerinde mutasyon saptanmıştır.
@ Sepsis İkteri: bakteri infeksiyonlarında (özellikle gram negatiflerde) güçlü bir hiperbilirubinemi görülebilir. Konjuge bilirubin düzeyi yüksek, serum alkalin fosfataze ve kolesterol düzeyleri normaldir. Mikroskopik bulgular özgün değildir; hepatositlerde az sayıda yağ vakuolleri, hafif düzeyde kolestaz bulguları ve periportal alanlarda yangı hücreleri izlenir.