Er ya da geç, çoğu kanser hastası, kanser hücrelerini öldürmek için tasarlanmış kemoterapi ilaçlarına karşı direnç geliştirir ve onkologları alternatif aramak zorunda bırakırlar. Daha da problemli bir hastanın tümörü bir tip kemoterapiye dirençli olduğunda, çok ilaca direnç olarak bilinen diğer kemoterapilere de direnç göstermesi daha olasıdır. Hastalar bu noktaya geldiğinde, prognoz genellikle zayıftır ve son 35 yıldır bilim insanları deneysel ilaçlar kullanarak kanserdeki çoklu ilaç direncini anlamaya ve engellemeye çalışmaktadır.
Florida'daki Scripps Research'teki bilim insanları tarafından yapılan yeni bir çalışma, bu strateji hakkında kırmızı bayraklar ortaya çıkarmaktadır. Ekip, kanser ilacı direncine dahil olan anahtar genin inhibe edilmesinin, CD8 + sitotoksik T lenfositleri (CTL) adı verilen özel bağışıklık sistemi hücreleri üzerinde istenmeyen yan etkileri olduğunu bulmuştur. Scripps Research'te İmmünoloji ve Mikrobiyoloji doçenti olan Mark Sundrud, CTL'ler hem viral hem de bakteriyel enfeksiyonlara ve tümörlere karşı mücadelede gerekli olan katil T hücreleri olduğundan, bu kanser karşıtı bağışıklık tepkilerini matlaştırabileceği gibi enfeksiyona karşı savunmasızlığı artırabildiğini ifade etmiştir. Artık birçok gen, kanserde çoklu ilaç direncine katkıda bulunduğu için tanınmakta olup bunların ilk ve en önemlileri çoklu ilaç direnci-1 (MDR1) olarak adlandırılmaktadır. Bunların yirmi yıldan uzun bir süre önce keşfi, MDR1'in ekspresyonunu engelleyecek ilaçlar geliştirmek için bir yarış başlatmış olup MDR1 inhibitör ilaçları klinik çalışmalarda sürekli olarak hayal kırıklığına uğratmıştır. Bu başarısızlıkların ardındaki nedenler gizemli kalmıştır.
MDR1'in sitotoksik T lenfositlerinde fizyolojik ekspresyonu ve işlevi
Experimental Medicine Dergisi'nde yayınlanan yeni bir çalışmada, Sundrud ve Scripps Research’de immünolog olan Matthew Pipkin’de dahil meslektaşları, MDR1 inhibitörlerinin insan kanseri çalışmalarında tekrarlanan başarısızlığının, CD8 + sitotoksik T lenfositlerindeki MDR1 geninin daha önce tanınmayan ve temel bir fonksiyonundan kaynaklandığını düşündürmektedir. Fare hücrelerinde MDR1 ekspresyonunu görselleştirmek ve fonksiyonel olarak değerlendirmek için yeni genetik yaklaşımlar kullanan ekip, CTL'lerin MDR1 sabit ve yüksek seviyeli ekspresyonlarında benzersiz olduğunu keşfetmişlerdir. Ayrıca araştırmacılar, CTL'lerde MDR1 ekspresyonunun önlenmesi veya daha önce insan kanseri çalışmalarında test edilen inhibitörleri kullanarak işlevinin engellenmesi, CTL disfonksiyonunun zincir reaksiyonunu başlatır ve bu hücrelerin viral veya bakteriyel enfeksiyonlarla savaşmasını devre dışı bıraktığını belirtmişlerdir. Sundrud, bu hücrelerin çoğu kanserli tümörü uzaklaştırmak için gerekli olduğu düşünüldüğünde, MDR1'in mevcut inhibitörlerle bloke edilmesinin de kanserlere doğal bağışıklık tepkilerini kırabileceğini ifade etmiştir.
Yıllar boyunca CTL'lerin yanı sıra bir tür beyaz kan hücresi olan doğal öldürücü hücrelerin yüksek seviyelerde MDR1 genini ifade ettiği bilinmektedir. Ancak MDR1 tarihsel olarak sadece kanser hücrelerinde çoklu ilaç direnci yaratma merceğinde görüldüğünden, az sayıda araştırmacı MDR1'in normal bağışıklık tepkileri sırasında ne yaptığını sormayı düşünmüştür. Sundrud, muhtemelen spesifik olmayan hayvan modeli sistemlerinin kullanımı nedeniyle kafa karıştırıcı ve çoğu zaman çelişkili sonuçlar bulanların olduğunu belirtmiştir. MDR1'in doğal bağışıklık tepkilerini etkileyebileceğine ikna olan Sundrud ve meslektaşları, MDR1 ekspresyonunu in vivo olarak doğrudan görselleştirmek ve fonksiyonel olarak karakterize etmek için daha spesifik fare modelleri tasarlamaya çalışmışlardır. Yapılan ek deneyler, MDR1 fonksiyonunun bloke edilmesinin, tüm viral ve bakteri istilacılarını öldürmek ve gereken sayılara ulaşmak için bu hücreler hızla çoğaldığında, CTL yanıtının en erken aşamalarını engellediğini ortaya koymuştur. Bu sonuç doğrultusunda, MDR1 inhibisyonu daha önce görülmüş ve ortadan kaldırılmış enfeksiyonlara karşı uzun süreli bağışıklığı da etkilemiş olmakla birlikte hücrelerin mitokondri adı verilen enerji organellerini de etkilemiştir. Ekip şimdi, bu yeni bilgiyi, enfeksiyonlara yanıt veren CTL'lerde veya kemoterapötik ajanlarla uğraşmaya çalışan kanser hücrelerinde olsun, tüm hücrelerde MDR1'in birleştirici bir fonksiyonunu çivilemek için kullanmayı düşünmektedir.
Mark S. Sundrud, Sergei B. Koralov, Matthew E. Pipkin, Sang Yong Kim, Nelson E. Bruno, Clever Mukori, Huitian Diao, Shanel Tsuda, Adam J. Getzler, Kayla M. Mendez, Amber Eliason, Wei Cao, Amy Sun, Mei Lan Chen. Physiological expression and function of the MDR1 transporter in cytotoxic T lymphocytes. Journal of Experimental Medicine, 2020; 217 (5) DOI: 10.1084/jem.20191388, Sciencedaily, 17 April 2020+ Tüm Referansları Göster