Erkeklerin hastalığa karşı daha duyarlı olmalarına neden olan moleküler süreçler aydınlanmaya başlıyor.
Nörolojist Josh Rubin’in 25 yıllık kariyeri üzerindeki pediatrik beyin kanseri hastalarının yarısından fazlası erkektir. Rubin’in meslektaşları, ilk olarak Boston’daki Dana-Farber Kanser Enstitüsünde ve 16 yıl boyunca St. Louis’teki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde yetişkinlerle benzer bir erkek yanlılığı olduğunu fark etti. Yaklaşık on yıl önce, meslektaşlarının deneyimlerinin verilerle desteklenip desteklenmediğini merak eden Rubin, kanser insidansı ve sonucu için ulusal kayıtlara başvurdu. Veriler, “gerçekten, onlarca yıldır belgelendiğini ortaya koydu. . . Genel olarak, erkekler kadınlardan daha fazla kanser görüyor ”dedi.
Rubin, prognoz ve sağkalımın erkeklerde tipik olarak kadınlardakinden daha kötü olduğunu da belirtti. Anatominin baskın olarak veya sadece kadın olduklarını belirttiği kanserlerin ötesinde, kadınlarda meme, yumurtalık, uterin ve servikal daha yaygındı. Rubin, beyin tümörlerine gelince “hemen hemen hepsi” erkek yanlı paterni izledi.
Bunun neden olabileceğini anlamak için, o ve meslektaşları laboratuarda birkaç ön inceleme yapmaya karar verdi. Kültürlenmiş murin astrositlerinin glioblastoma uyarıcı büyüme faktörleriyle tedavi edilmesi, grup, erkek farelerden alınan hücrelerin, sağlıklı hücrelerden kanserli hücrelere, kadın hücrelere kıyasla daha kolay dönüştürüldüğünü keşfetti. Dişi hücreler, glioblastomaların çoğunluğu da dahil olmak üzere geniş bir kanser yelpazesinde düzensiz olan tümör baskılayıcı protein p53’ün fonksiyon kaybına karşı daha dirençli görünüyordu (J Clin Invest, 124: 4123–133, 2014). . Rubin, “Bir tabakta erkek ve dişi hücreler arasındaki dönüşümde bir fark görebiliyoruz, bu şaşırtıcıydı” dedi.
Sonuç “erkek hücrelerin ve dişi hücrelerin sadece farklı olduğunu” ve bu farkın erkeklerin neden daha fazla kanser elde edilmesinde büyük rol oynayabileceğini gösterdi. “İnsanlar,“ Bu, dolaşımdaki seks hormonlarının sadece bir etkisi ”diyerek birçok cinsiyet farklılığı araştırmasını reddetti” diyor. Ancak “dolaşımdaki seks hormonlarının etkisi olmayan çok fazla biyoloji var”.
Son birkaç yılda araştırmacılar, erkekler ve kadınlar arasındaki kansere bağlı hücresel farklılıkları karakterize etmeye başladı. Örneğin, 2017’de Harvard Tıp Fakültesi ve Geniş Harvard Enstitüsü ve MIT’de, kadın hastalardan tümör hücrelerinde X-kromozomu inaktivasyonundan kaçan ve bu nedenle kadınlarda erkeklerde olduğundan daha fazla ifade edilen bir avuç tümör baskılayıcı gen tanımlandı. İki kopya X kromozomunun taşınması, kadınlara, XY erkeklerinde tek bir genden kaynaklanan seviyelerle karşılaştırıldığında, tümör baskılayıcıların bir “çift doz” u verir (Nat Genet, 49: 10-16, 2017).
Fransa’daki Versailles Üniversitesi Saint-Quentin-en-Yvelines’teki genetikçi Claudine Junien, “Kadınlar, tümör baskılayıcı genlerin artan ifadesiyle daha fazla korunuyor” diyor. Ve bu genlerden herhangi birinin bir kromozomda engelleyici bir mutasyon geçirmesi gerekiyorsa, dişiler ikinci X’lerinde işlevsel kalan ve dolayısıyla anormal hücre çoğalmasına karşı koruma sağlayan yedek bir kopyaya sahip olur.
Tümör baskılama, ancak bulmacanın sadece bir parçasıdır. Pek çok kanser ayrıca, erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterdiği gibi, değişmiş metabolizma sergiler. Örneğin, Rubin ve arkadaşları erkek ve kadın hastalardan alınan glioblastoma doku örneklerinde gen ekspresyonunu karşılaştırdıklarında, glikoliz geçişine işaret eden ekspresyon imzalarının iki cinsiyette farklı sağkalımı öngördüğünü buldular. Erkeklerin kanser hücrelerinde glikolitik imza ortaya çıktıktan sonra hayatta kalma olasılıkları çok daha düşük olsa da, kadınların hayatta kalmaları benzer şekilde glikolize bağlı değildi (JCI Insight, 2: e92142, 2017). Geçen yıl, Dana-Farber Kanser Enstitüsü ve New England merkezli diğer kurumlardaki araştırmacılar, kolon kanseri için kemoterapi alan erkeklerde değil, kadınlarda hayatta kalma ile ilgili olan bir ilaç metabolizması yolunda yer alan transkripsiyonel düzenleme kalıplarını belirlediler (Kanser Res, 78: 5538-547, 2018).
Bu yılın başlarında, insan glioblastomlarındaki ekspresyon imzalarının başka bir analizinde Rubin ve arkadaşları, kanser sağkalımına bağlı hücresel yolaklarda ek cinsiyet yanlılıkları belirlediler. Kadınlarda hayatta kalma, integrin sinyalleme ile ilgili bir gen ekspresyon paterni ile ilişkilendirilirken, erkeklerde sağkalım, bir hücre döngüsü düzenleyici yolundaki bir gen ekspresyon paterni ile koreledir. Bu bulgular, grubun standart MRI görüntülerinin analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır; bu durum, erkek sağkalımının sadece tümör proliferasyonu oranından tahmin edilebildiğini ortaya koyarken, kadınlar için hem proliferasyon hem de işgali önemliydi (Sci Transl Med, 11: eaao5253, 2019). Rubin, hücre döngüsünün çoğalma ile bariz bağlantılara sahip olduğunu ve integrin sinyallemesinin, ilgili diğer fonksiyonların yanı sıra hücre yapışması ve göçündeki değişiklikler yoluyla istila ile bağları olduğunu da not ediyor. “Bu şeylerin doğrudan ilgili olduğuna dair kanıt yok, ancak aralarında çekici olan bir tutarlılık var.”
Rubin gibi bir çalışma, kanserin erkek yanlılığına katkıda bulunabilecek cinsiyetler arasındaki hücre-içsel farklılıkların rolünü göstermektedir, diyor Kaliforniya’daki Sanat Üniversitesi, Arnold, cinsiyet farklılıklarının genetik ve hormonal temellerinin araştırılmasına öncülük etmiş olan fizyolog, Los Angeles biyolojide. Arnold, yaygın olarak tanınan cinsiyet çeşitliliği kaynaklarının, yani çevresel riskler ve hormon seviyelerindeki farklılıklar tarafından oynadığı rolleri kabul eder. Ancak Rubin’in çalışması, dikkate alınması gereken faktörlerin “üçüncü bir sınıf” ına ait olduğunu söylüyor – “bir hücrenin içinden gelen faktörler” diyor.
“Hücre biyolojisindeki cinsiyet farklılıklarını daha genel olarak anlamak, kanser için daha iyi tedaviler geliştirmek için anahtar olacaktır” diyor Seattle’daki Washington Üniversitesi’nden Cinsel Farklılıklar İnceleme Örgütü konseyinde hizmet veren bir genetikçi Christine Disteche. Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin (NIH) bu yöne baktığını belirtti. Biyomedikal araştırmalar arasında “Şimdi kadın ve erkekleri karşılaştıran çalışmalara eklenecek büyük bir baskı var” diyor.
Rubin, iki cinsi bir araya getiren klinik deneylerin ikisinde de en uygun tedaviyi bulamayacağına dikkat çekerek zamanın geldiğini düşünüyor. “İnsanların kişiselleştirilmiş tıp hakkında konuşmayı sevdiği bir dönemde, bir kişinin cinsiyetini kişiselleştirmenin bu konuşmanın bir parçası olmadığı gerçeği benim için inanılmaz” dedi.