Peptik Ülser Tedavisi
Gastrik ülserde, peptik ülserde ve gastroözofagial reflü hastalığında (GÖRH) tedavide kullanılan ilaçlar ve prensipler aynı olmakla beraber, bahsedeceğimiz ilaçlar hastalıklara göre dozları değiştirilerek kullanılır. Temel olarak bilmemiz gereken şu; mide asiditesini azaltarak bu hastalıkları tedavi edebiliriz.
Asit salgılanması bazal veya besinlerle uyarılmış olarak olabilir. Salınımdan esas olarak gastrin, histamin ve Ach sorumludur. (Uyarılmış asit salgılanması için besinleri düşünmemiz, görmemiz de yeterli olabiliyor.)
Ülserin etkeni olabilen Helicobacter pylori varlığı durumunda ise bu ilaçlara ek olarak bakteriyi eradike etmek için antibiyotik tedavisi veririz.
Beslenme, ilaçlar, alkol, sigara, stres gibi faktörlerin varlığını biliyoruz ancak ülser fizyopatogenezini tam olarak bilmiyoruz. Ayrıca peptik ülserlerin tedavi edildikten sonra tekrarlama riski yüksektir.
İlaçlar, asit salgısını azaltarak (esas tedavi bu yolla sağlanır) veya salgıya etki etmeden, salgılanmış mide asidini nötralize ederek etkili olurlar.
Mide asidi, parietal hücreden H-K ATPaz (Proton Pompası) aracılığıyla salınır. Bu pompanın asit salgılamasını sağlayan çeşitli uyaranlar vardır. Bu uyaranların hedefi olan reseptörler genel olarak parietal hücrenin bazolateral membranında yer alır. Parietal hücrede bulunan ve uyarım sonucu asit salgılatan reseptörler Muskarinik reseptörler, Gastrin reseptörleri ve H2(Histamin) reseptörleridir.
Parietal hücreden asit salınımı; tek başına H2 reseptörlerinin inhibisyonuyla %85-90 civarında azalırken, buna karşılık Muskarinik ve Gastrin reseptörlerinin ayrı ayrı inhibisyonuyla %5-10 civarında azalır. Asetilkolin ve Gastrin; direkt reseptörlere etkilerine ek olarak Histamin salgılatarak dolaylı yoldan da asit salgılanmasına etki ederler.
H2 reseptörlerinin uyarılması, hücre içinde cAMP artışı aracılığıyla; Muskarinik ve Gastrin reseptörlerinin uyarılması Ca2 artışı aracılığıyla asit salgısına yol açar.
Proton pompasının çalışmasını parietal hücredeki EP3 reseptörleri üzerinden cAMP azaltarak inhibe eden PGE2, yüzey epitel hücresindeki EP3 reseptörü aracılığıyla mukus ve bikarbonat salgılayarak mideyi asitten koruyucu etki sağlayan uyaran ise PGI2 ‘dir.
Muhtemelen NSAİ ilaçların ülsere neden olucu/riski arttırıcı etkileri, COX inhibisyonuna bağlı prostoglandin sentezinin azalmasıyla oluşur.
Asetilkolin asit salgısını azaltırken, mideyi koruyucu mekanizmaları etkili hale getirir.
Normalde pompa uyarı yokken hücre içinde sitoplazmada yerleşir. Ancak uyarı sonucu Ca2 veya özellikle cAMP artışıyla beraber pompanın membrana transportu gerçekleşir (Bu pompanın kapasitesi oldukça yüksek.).
Ülserin oluşmasında neden olarak, koruyucu faktörler ile asit ve pepsin etkisinin dengesizliği karşımıza çıkar. Asit ile pepsin’in mide mukozası üzerinde aşındırıcı etkisi vardır.
Pepsin proteolitik bir enzimdir ve çalışabildiği optimum pH 2 civarındadır. pH 2’nin üzerine çıktıkça enzimin aktivitesi azalır, pH 4 olduğunda ise enzim aktivitesi sonlanır. Sonuç olarak asit, hem kendi etkisiyle hemde ortam pH’sını azaltarak pepsin aktivasyonuyla mukozada aşındırıcı etki sağlar.
Proton Pompa İnhibitörleri (PPİ)
- Lansaprazol
- Omeprazol (Piyasaya ilk sürülen)
- Pantaprazol
- Raberprazol
Tedavi seçeneği olarak en son çıkmış olan, en etkili ve en güvenli ilaç grubudur.
Farmakokinetikleri açısından biraz farklılıklar içerseler de hepsi birbirinin yerine kullanılabilir.
Yan etkileri oldukça azdır (bulantı, karın ağrısı gibi) ve nadir görülür. Etkileri uzun süren ilaçlardır. Bu ilaçlarla asit salgısını %100’e kadar inhibe etmek mümkündür.
PPİ’lerin hepsi ön ilaçtır. Yani etki etmeleri için sonradan birtakım değişimler geçirmeleri gerekir. Bu değişimler parietal hücre kanaliküllerinde gerçekleşir. Ancak bu kanaliküllere direk lokal olarak gidemezler. İlaçlar oral yoldan alınıp direk mide asiditesine maruz kalınca parçalandıklarından, proton pompalarına bağlanıp inhibe edemezler. Bu nedenle oral yoldan alınan ilaçlar mide asiditesine dayanıklı olmalı ve bağırsaklardan emilim kan yoluyla kanaliküllere gitmelidir. Bunu sağlamak için bu ilaçlar enterik kaplı kapsüller veya tabletler halinde kullanılır.
Kliniğe mide rahatsızlığıyla başvran hastalar, genellikle gelmeden önce antiasit kullanmıştırlar. Antiasitler çiğnenerek kullanıldığı için bu hastalara PPİ tedavisi verirken, hastaları ilacı çiğnemeden yutmaları gerektiği konusunda uyarmamız gerekebilir.
Burdan itibaren omeprazol hakkında konuşacağız ancak söylenenler diğer ilaçlar içinde geçerli.
Omeprazol’e bakacak olursak; ilaç parietal hücre kanalikülleri içine geldiği zaman, asit ortamda sülfenik aside sonra da siklik sülfenamid’e dönüşür. Siklil sülfenamid, sülfürü aracılığıyla proton pompasıyla disülfit bağı oluşturur. Bu bağlanma proton pompasını irreversible olarak inhibe eder. Yeniden asit salgılanabilmesi için parietal hücrede protein sentezi ile yeni pompalar oluşturulup membrana yollanması gerekiyor ancak bu süreç uzun olduğu için ilaçların etkisi uzun sürer. Oral yoldan alındıktan sonra dolaşımdaki yarı ömürleri 30 dk-2 saat civarında fakat tek doz ilacın etkisi 24 saate kadar çıkabilir. Etkisinin uzun sürmesi tedavinin uygulanmasında kolaylık sağlar.
Bu ilaçların deney hayvanlarında gastrik hiperplaziye yol açtığı gözlenmiş. Asit salgısını tamamen inhibe ettiğimiz zaman çeşitli feedback mekanizmalarıyla Gastrin salgısı uyarılır (Gastrin hipersekresyonu). Gastrinin bir etkisi de mide mukozasında hiperplazi oluşturmaktır. Bu yan etki henüz insanlarda görülmemiş olsa da hekimler tarafından PPİ’leri uzun süreli kullanmamak tercih edilir (1-2 ay kullanımın üstüne çıkmamak).
Omeprol (Omeprazol’ün piyasadaki hali), Omepraol’un S ve R enantiyomerini 1:1 oranında içerir. Nexium adlı preparatta ise sadece S enantiyomeri bulunur. Omeprol’un patentine sahip olan firma, patent süresi bitince S enantiyomerinin daha etkii olduğu iddasıyla Nexium adlı ilacı piyasaya sürdü. Firmanın büyük reklam kampanyasıyla hastalar ve doktorlar Nexium’u tercih etmeye başladı. Ancak Nexium’un daha etkili bir ilaç olduğunu kanıtlayan hiçbir çalışma yok. Sadece Nexium’un dolaşımda kalma süresi daha uzun ama zaten ilacın etkisi dolaşımda kalma süresine pek bağlı değil. Ayrıca Omeprol 10 TL civarında iken Nexium 30 TL civarında. Sonuç olarak hekim olduğumuzda PPİ tedavisi vereceğimiz zaman ucuz olan Omeprol’u tercih edebiliriz.
H2 Reseptör Blokerları
- Simetidin
- Ranitidin
- Famotidin
- Nizatidin
Simetidin’in, karaciğerde bazı enzimleri inhibe etme özelliği var. Diğerlerinde bu özelliklik yoktur. Ayrıca diğerleri farmakokinetik açıdan çok az farklılıklar dışında çok benzer ilaçlardır.
Tarihsel olarak bulunan ilk ilaç grubudur. Peptik ülser tedavisini mümkün kılan ilk ilaçlardır.
Yapıları açısından birbirlerine benzer ilaçlardır. Farmakokinetik düzeyde farklılıklar içerirler ancak etkinlikleri de benzerdir. Histamin ile kompetisyona girerek H2 reseptörlerini reversible olarak inhibe ederler. H2 reseptrlerinin fizyolojik önem taşıdığı yer mide parietal hücreleridir. Damar düz kasında da bulunurlar. Fakat blokajlarıyla KVS üzerinde hiçbir etki oluşturmazlar. Doza bağlı olarak %70-75 civarında asit salgısında inhibisyon sağlarlar. Sistemik etkili ilaçlardır, dolaşıma geçerler. Etki süreleri PPİ’lere göre daha kısadır. Ancak yan etkilerinin çok az olmasına bağlı olarak yüksek dozda kullanılabilirler. Tek doz halinde ve gece alınmaları tercih edilir. Çünkü peptik ülserde oldukça etkili olan nokturnal asit salgısını (gece bazal asit salgısını) belirgin düzeyde azaltırlar. Karaciğerde metabolize edildikleri için karaciğer yetmezliğinde kullanılırken dikkatli olmak gerekir. Değişmeden böbrekten atılıklar, bu nedenle böbrek yetmezlikli hastalarda kullanılırken doz ayarlarması yapmak gerekir. Ancak esas önemli olan karaciğer hastalıklarında kullanımına dikkat etmek.
Bu ilaçları, H1 reseptör antagonistleri (Antihistaminikler) ile karıştırmamak gerekir. H2 reseptör blokerlarının, Antihistaminikler gibi sedatif etkileri yoktur. Ancak çok yüksek dozlarda halüsinasyona neden olabilirler. H2 reseptör antagonistleri de PPİ’ler gibi gastrin hipersekresyonuna neden olabilirler.
H2 reseptör antagonistleri ile PPİ’leri Gastrin hipersekresyonuna ve buna bağlı olarak gastrik hiperplaziye neden olabilirler. Hatta bu ilaçlara zamanla tolerans gelişir. Kesildiklerinde, Gastrin sekresyonunun ani ve aşırı artışına bağlı olarak ciddi düzeyde Rebound Asit Salgı ortaya çıkar. Bu nedenle bu ilaçları yavaş yavaş kesmek gerekir.
Antiasitler
CaCO3 ve NaHCO3: Bir miktar dolaşıma katılması mümkün olduğu için problemlerin artmasına sebep olabilir. Hipernatremi veya hiperkalsemi yapabilir.
Al(HO)3 ve Mg(HO)2: Çoğunlukla kullanılan ilaçlar bunlar veya ikili kombinasyonlarıdır.
Antiasitlerin mide asit salgısına etkileri yoktur, lokal olarak (emilmeye ihtiyaç duymadan) mide lümeninde salgılanmış olan asidi nötralize ederler.
Peptik ülseri tek başına antiasitlerle tedavi edemiyoruz (Çok hafif, komplikasyonsuz duodenal ülseri antiasitlerle tedavi etmek mümkün olabiliyor ama genel olarak tek başlarına tedavi etmediklerini söyleriz.). Mide ağrısı, mide yanması gibi şikayetleri ortadan kaldırarak semptomatik tedavi sağlarlar. Antiasitlerin hepsi zayıf bazdır. Etkilerinin ortaya çıkma süresi ve etki süreleri farklıdır. Al(HO)3 uzun sürede başlayan, uzun süren etkiye sahiptir ve yan etki olarak kabızlık ortaya çıkarır. Mg(HO)3 kısa sürede başlayan, kısa süren etkiye sahiptir ve yan etkisi diyaredir. Talcid bu iki bazın 1:1 oranında kombinasyonuyla oluşan bir ilaçtır ve kısa sürede başlayan, uzun süreli etki sağlar. İçerdiği iki bazın yan etkileri birbirini kompanse eder. CaCO3 ve NaHCO3’te oluşan CO2 midede gaza neden olur.
Tüm bu alınan ilaçlar mide lümenindeki asiditeyi değiştirdikleri için birlikte alınan başka ilaçların etkisini değiştirebilirler. Bu nedenle hastanın başka ilaç kullanımını da iyi sorgulamak gerekir. İlaç yazarken de antiasit kullanıp kullanmadığını öğrenmek gerekebilir.
Antibiyotikler (H.pylori Eradikasyonu)
- Bizmut bileşikleri
- Metronidazol
- Tetrasiklin
- Klaritromisin
- Amoksisilin
Helicobacter pylori peptik ülser oluşumunda önemli risk faktörlerinden birisi olduğu için profilaktik olarak/rekürrensi engellemek için bu bakteriyi mideden eradike etmemiz gerekir. Ülserli vakaların %80-90’ında bu bakteri pozitiftir. Bu bakterinin eradikasyonu sağlanmadan peptik ülseri tam tedavi etmek mümkün değildir. Eradikasyonda antibiyotikleri 2’li 3’lü kombine halde ve en az 2 hafta tedaviyi uygulayacak şekilde kullanrız. Bunun nedeni direnç gelişmesini önlemek ve eradikasyonu kesin sağlayabilmektir. Son yıllarda Metronidazol’e ve Klaritromisin’e karşı direnç gelişimi var. Diren şüphesine bağlı olarak kombinasyonlar zamanla değişiyor. Artık kombinasyonlarda sıklıkla amoksisilin kullanılmaya başlanmıştır. Antibiyotiklerinetki edebilmeleri için mide pH’ını oldukça yükseltmek gerekiyor. pH’ın yaklaşık 5’i geçmesi gerekiyor. pH 5’in üzerine çıkarsa eradikasyon daha da kolaylaşıyor.
Grafikte de görüldüğü üzere ilaçların etkinlikleri de hastalıktan hastalığa değişiyor. Duodenal ülser, GÖRH tedavisi ve H.pylori eradikasyonu için ilaçları farklı dozlarda kullanmamız gerekli olabiliyor. Duodenal ülserin tedavisinde pH>3 olması yeterliyken; GÖRH tedavisi için pH’ın 4’ten, H.pylori eradikasyonu için pH’ın 5’ten büyük olması gerekiyor. Ayrıca pH’ların tedavi için optimum olan düzeylerinde bulunmaları gereken süre için hangi ilacın ne kadar dozda kullanılacağı değişiyor.
Örneğin duodenal ülserde pH’ın 3’ten büyük kaldığı süre; ilaç almamış kişilerde 3 saati, H2 reseptör antagonisti tedavisinde yaklaşık 12 saati, PPİ tedavisinde yaklaşık 18 saati buluyor.
PPİ’ler oldukça etkili görünüyor, peki biz neden ülseri tamamen PPİ ile tedavi etmiyoruz? Çünkü bu ilacın uzun süreli kullanımında deney hayvanlarında görülmüş olan yan etki gastrik hiperplazidir ve oldukça ciddi bir yan etkidir. Henüz insanlarda görülmemiş olsa da bu yan etkiden çekindiğimiz için PPİ’leri 1-2 ay kullanılacak şekilde reçete etmemiz önemlidir. 1-2 ay kullanımının üzerine H2 reseptör antagonistleriye tedaviye devam edebiliriz.