Masaya’da Niquinohoma’da doğan Sandino, yoksul bir köylü ailesinden gelmekteydi. Çeşitli işlerde çalıştıktan sonra ülkesinden ayrılarak Honduras’ta, Guatemala’da, ABD’de maden ve petrol işçiliği yaptı.
Nikaragua’ya döndüğü yıl olan 1926’da muhafazakâr Adolfo Diaz, liberalleri iktidardan uzaklaştıran bir hükümet darbesiyle iş başına geldi. Bunun üzerine liberallerin önderliğinde bir ayaklanma başlayınca ABD deniz kuvvetleri ülkeye çıkarma yaptı. ABD işgali, ayaklanmanın geniş bir halk desteği sağlamasına yol açtı. Sandino, darbeden önceki koalisyon hükümetinde başkan yardımcısı olan, Liberal Parti önderi Juan Bautista Sacasa ve Jose Maria Moncada gibi liberallerin önderliğindeki harekete kendi birliklerini örgütleyerek katıldı. 1926-1927 yıllarında süren iç savaş, liberal güçler zafere çok yaklaşmışken ABD’nin özel temsilcisi Henry L. Stimson’un uzlaşma önerisinin Sandino dışındaki önderler tarafından kabul edilmesiyle sona erdi.
Sandino, yabancı birlikler ülkeyi terk etmedikçe silah bırakmayacağını açıklayarak, köylüler, madenciler, zanaatçılar, işçiler ve yerlilerden oluşan silahlı grubuyla savaşı sürdürdü. ABD’den gelen takviye güçlerle ve bu dönemde oluşturulan Ulusal Muhafızlar’ın giriştiği çok sayıdaki çarpışmada ağır kayıplar vermesine karşın, ülkenin kuzeyindeki dağlık bölgede Nueva Segovia’ya çekilmeyi başardı. Bu arada ABD’nin denetiminde yapılan 1928 seçimlerini, liberal ayaklanmaya katılmış olan Moncada kazanarak başkan oldu.
Mücadele süresince Sandino’nun yayımladığı bildiriler ve verdiği demeçlerle önderliğini yaptığı hareket, giderek milliyetçi ve anti-emperyalist bir nitelik kazandı. Hava gücü desteğindeki ABD’li deniz piyadelerinin ve Ulusal Muhafızlar’ın, İspanyol-Amerika Savaşı’ndan kalma tüfekler ve konserve kutularından yapılma bombalarla savaşan Sandino ordusunu yenememesinin Nikaragua’da ve diğer Latin Amerika ülkelerinde yarattığı sempati, ABD birliklerini Ocak 1933’te ülkeden çekilmek zorunda bıraktı.
Sandino, Nueva Segovia’da ilkel komünal örgütlenmelere benzeyen tarımsal kooperatifler oluşturmaya başladı ve Nikaragualı işçi ve köylülerin kooperatifler yoluyla örgütlenerek ve doğal kaynakları tüm halkın çıkarları için kullanarak, iktidarı ele geçirmeye hazırlandıklarını açıkladı. 1933’te başkan seçilen Sacasa bir tür özerkliği olan tarımsal bir koloni kurulmasını ve bunun küçük bir silahlı kuvvetle korunmasını kabul edince, Sandino ordusunu büyük ölçüde dağıttı. Şubat 1934’te, Başkan Sacasa’yla Başkanlık Sarayı’nda yaptığı görüşmeden ayrılırken, ABD deniz kuvvetlerinin ülkeyi terk etmeden önce eğittikleri ve başında Anastasio Somoza Garcia’nın bulunduğu Ulusal Muhafızlar tarafından katledildi. Sandino’nun ölümünden sonra kurduğu kooperatifler dağıtıldı, bazı izleyicileri ıssız bölgelerde birkaç yıl daha mücadeleyi sürdürdülerse de, silahlı direnişten vazgeçmek zorunda kaldılar.
Sandino’nun mücadelesi ve mücadele yöntemi Nikaragua ve diğer birçok Latin Amerika ülkesinde yürütülen gerilla eylemleri için esin kaynağı oldu. Nikaragua’da Somoza diktatörlüğüne karşı mücadele eden güçler örgütlerine onun adından esinlenerek FSLN (Frente Sandinista de Liberacion Nacional-Sandinist Ulusal Kurtuluş Cephesi) adını verdiler.