Bugünkü Louisiana’nın bulunduğu alan büyük ölçüde Mississippi Nehri tarafından oluşturulmuştur ve bu oluşum süreci New Orleans’ın aşağısında Mississippi Deltası’nda hala devam etmektedir.
Eyaletin bugünkü sınırları içinde ilk Yerli yerleşimlerinin 15.000 kişi kadar olduğu tahmin edilmektedir. Kaşifler, Kuzey Amerika’ya yerleşmeye başladıklarında, kuzeybatı Louisiana’da pek çok Caddo Yerlileri kabilesi ve kuzeydoğuda Tunica dili konuşan küçük gruplar yaşamaktaydı. Güneybatıda Atakapa grubu; güney-orta Louisiana’nın bataklık alanlarına doğru ise Chitimacha grubu bulunuyordu.
1541 yılında, eyaletin bugünkü sınırlarına ilk gelen kişinin Hernando de Soto olduğu tahmin ediliyor. Ondan uzunca bir süre sonra, Kanada’dan yola çıkan Robert Cavelier, Sieur de la Salle, 9 Nisan 1682 tarihinde Mississippi yakınlarına ulaşmıştır. Kral Louis XIV’nin şerefine Louisiana adını verdiği bu bölgenin Fransa topraklarına ait olduğunu bildirmiştir.
1714 yılında Louis Juchereau de St. Denis, Louisiana’daki ilk kalıcı Avrupa yerleşimi olan Natchitoches’u kurdu. Bundan 4 yıl sonra ise Sieur de Bienville New Orleans’ı kurdu.
1762 yılına kadar Fransız yönetiminde kalan Louisiana, bu sürede pek bir gelişme göstermedi. Ancak, İspanya yönetimine geçtikten sonra refaha kavuşmuştur. Amerikan, İspanyol, Kanarya Adaları’ndan gelenler ve en önemlisi Nova Scotia’dan Acadian mültecileri ile nüfus artmıştır. 1800’lere kadar 50 bin kişiyi bulan nüfusun büyük bir oranı da Afrika ve Antiller’den getirilen siyah köleler oluşturmaktaydı.
1800 yılında, Louisiana’nın yeniden Fransız yönetimine devredilmesini talep eden Napoleon bu konuda başarılı olamayınca, çareyi Birleşik Devletler’e satmakta bulmuştur.
Louisiana, 30 Nisan 1812 tarihinde, 18. eyalet olarak Amerika Birleşik Devletleri’ne kabul edilmiştir.