Korfu Seferi Venedik Cumhuriyeti, devamlı olarak iki taraflı bir siyaset takib ediyor, fırsat buldukça da Osmanlıların aleyhine ittifaklara girmekte bir sakınca görmüyordu. Bilhassa deniz savaşlarında Şarlken ile ittifak ediyor ve zaman zaman da Türk ticaret gemilerini vuruyordu. Bu arada, ahitname hükümlerinin yerine getirilmesi için elçi olarak Venedik'e gönderilen Tercüman Yunus Bey, Şarlken'e karsı I. François ile ittifak yapmaları tavsiyesinde bulunmuş, ancak bu teklif Venediklilerce kabul edilmemişti. Onlar, Kanunî'nin teklifini kabul etmemekle kalmadıkları gibi gemileri ile geri dönmek üzere yola çıkan Yunus Bey'e tecavüze yeltenirler. Bu hareket, Venedik'in düşmanca olan tavrını açıkça ortaya koymuştu. Aradaki dostluk antlaşmasına rağmen Venedik'i Osmanlılar'a karsı hasmâne bir tavır takınmasına, Papa III. Pol'un faaliyetleri sebep olmuştu. Zira Papa, Türklerce karsı Hıristiyanları bir araya toplamak isteyerek Şarlken ile Fransa Kralı I. François'in arasını bulup on senelik bir mütareke yaptırmıştı. Venedik ta l537 yılında bu ittifaka dâhil olmuştu.
Kanunî'nin, Irakeyn seferinden dönüsünden sonra İstanbul'daki tersanelerde yeni gemilerin inşasına başlanır. Bu arada gerekli asker ve malzeme temin edilir. Nihayet l Zilhicce 943 (ll Mayıs l537)'de Vezir Lütfi Pasa ile Barbaros Hayreddin Pasa idaresindeki donanma denize açılır. Bir hafta sonra da Kanunî, yanında iki oğlu Selim ve Mehmed bulunduğu halde ordu ile karadan hareket eder. Donanma Otranto civarına çıkarma yapmakla meşgul iken Andrea Doria'nin Osmanlı bandıralı on ticaret gemisinden müteşekkil bir filoya hücum ettiği haberi alınır. Barbaros derhal onun üzerine hareket ettiyse de Doria'yi yakalayamaz. Zira Ispanya emrindeki bu Cenevizli Amiral, Barbaros'un karsısına çıkmaktansa kaçmayı tercih ederek kurtulabilecektir. Doria'yi yakalamadan ümidini kesen Barbaros idaresindeki Osmanlı donanması, Pulya sahillerinden dönmüş olan Lütfi Pasa ile birleşerek Preveze'ye gelir.
Beri taraftan kara ordusu Avlonya'ya varmış, ardından da sefer Venedik üzerine çevrilmişti. Kanunî, Lütfi Paşa'ya Venediklilerce ait Korku'nun muhasara edilmesini emr eder. Bunun üzerine Lütfi Pasa, Korfu adası üstündeki müstahkem San Angelo kalesini kuşatmakla meşgulken, Kanunî de Korfu adası karsısındaki Bastika'da karargâh kurmuştu. Mücadele bütün şiddetiyle sürerken Pâdişah, Ayaş Paşa'yı göndererek kuşatmanın kaldırılmasını emreder. Lütfi Pasa ve Barbaros'un, kalenin her an düşebileceği ve kuşatmasının kaldırılmaması yolundaki itirazları kabul edilmez. Kaynaklar, Pâdişahin bu ani kararının sebebini havaların soğuması ve kuşatma zamanin geçmiş olması ile izah etmeye çalışırlar. Ancak burada başka bir noktaya da temas ederler. Buna göre kuşatma esnasında bir top mermisi askerin içine düşer. Bu yüzden dört gazi sehid olur. Bunun üzerine Pâdişah: " Bir mücahide kulumu böyle bin kaleye vermem" diyerek kuşatmayı kaldırır. Kuşatmanın kaldırılmasından sonra ordu 22 Kasım l537'de İstanbul'a döner. Bununla beraber Barbaros, Akdeniz'de Venediklilerce karsı harekâta devam ederek bazı adaları vurduğu gibi bazılarını da zapt eder. 4. Preveze Zaferi Barbaros Hayreddin Paşa'nın, Adalar seferinden döndükten sonra tersanedeki gemi inşasına hız verdiği bir sırada Kanunî de Boğdan seferine çıkmak üzere hazırlıklara baslar. Preveze zaferinin kazanıldığı l538 senesinde Osmanlılar, karada ve denizde üç ciddi harekâtı birden başlatmışlardı. Bir taraftan Kaptan-i Derya Hayreddin Pasa ikinci adalar seferine hareket ediyor, öbür taraftan Mısır valisi Hadim Süleyman Pasa Hine seferine çıkıyor, beri taraftan da Kanunî, ordu-yuf hümâyunla Boğdan'a yürüyordu. Ayrı ve birbirinden çok uzak sahalarda icrâ edilen bu büyük teşebbüsler, Osmanlı Devleti 'nin iktisadî ve askerî gücünün ne kadar büyük oldugunu gösterir.
l538 senesi kişinin sonlarına doğru Kanunî, vezirlere kendi masrafları ile hazırlayıp teçhiz etmelerini emreylediği l50 gemi henüz hazır değilken, Barbaros Hayreddin Paşa'ya denize açılmasını emreder. Bu arada Andrea Doria'nin Girit'e geldiği haberini alan Barbaros, 40 gemi ile 9 Muharrem 945 (7 Haziran l538) günü İstanbul'dan hareket edip Akdeniz'e açılır. Kendisine 3.000 yeniçeri ile deniz ümerâsından olan bazı sancakbeyleri (Kocaeli Beyi Ali Bey, Teke sancağı Beyi Hürrem Bey, Seyda sancak Beyi Ali Bey ve Alâiye Beyi Mustafa Bey) katılmışlardı.
Bilindiği gibi, Ege Denizi'nin kontrolü bakımından oldukça önemli olan Girit, o dönemlerde Venediklilerin elinde bulunuyordu. Barbaros komutasındaki Osmanlı donanması, Ege'de bazı hareket ve fetihlerde bulunduktan ve İstanbul'dan bekledigi 90 gemi ile Salih Reis'in Mısır'dan getirdikleri de kendisine iltihak ettikten sonra Girim'e uğrayarak adanın bazı mevkilerine asker çıkarır. Donanma daha sonra Preveze'ye yönelmek için buradan ayrılır. Bu esnada Rodos civarındaki bazı adalara da uğrar. Donanma Modon açıklarında iken Andrea Doria'nin Preveze'ye zapta çalıştığı, fakat sonradan kuşatmayı kaldırarak müttefik Haçlı donanmasının harekat üssü olarak kararlaştırdığı Korfu'ya çekildiği haberi gelir.
Gerçekten, Barbaros'un Ege ve Akdeniz'deki faaliyetleri, Şarlken'i harekete geçirmişti. Papa da Osmanlılar'ın aleyhinde ittifak yapılması hususundaki çalışmalarına hız vermişti. Osmanlılar'ın, Ege'deki bu harekâtı üzerine Korfu'da toplanan Venedik donanmasına, Alman, İspanyol, Portekiz, Malta, Ceneviz ve Papalık gemileri de yardıma gelecekti. Bu ittifaktan dolayı öyle bir donanma toplanmıştı ki, tarih, o zamana kadar bu büyüklükte bir donanmaya şâhid olmamıştı. Bu durumu haber alan Barbaros, bir kesif kolu göndererek düşmanın durumunu öğrenir. O, bu kadarla da edinmeyecek gönderdiği bir iki gönüllü gemisi ile "kâfir yakasına gönderip dil (esir)" aldırmış ve bunları Boğdan seferinde bulunan Pâdişah'a göndermişti. Müttefik bir donanma meydana getiren düşmanın durumunu öğrenen Barbaros, Preveze'ye doğru hareket eder. Emrinde l22 kadar gemi vardı. Andrea Doria'nin idaresindeki Haçlı donanmasının savaş yapabilen (savaş gemisi) gemi mevcudu ise 302 idi. Bunlardan l62'si kadırga idi. Bu gemilerde 2500 top ve 60.000 asker vardı. Su halde şayi itibariyle Osmanlı donanması düşmana nazaran üçte bir oldugu gibi top itibariyle de on altıda birdi. Bundan başka Barbaros idaresinde bulunan Osmanlı donanmasında 8.000 cenkçi askere karsı müttefiklerin gemilerinde forsalar hariç altmış bin asker bulunuyordu. Asker, silah ve gemi üstünlüklerine mağrur olan Haçlı reisleri, kudretlerinin azameti karsisinda zaferden o kadar emindiler ki, kısa bir müddet sonra gerçekleşecek olan galibiyet ve başarılarının meyvelerini peşin olarak yani daha savaş başlamadan önce paylaşmışlardı.
24 Eylül l538'de Preveze önlerine gelen Barbaros, harp vaziyeti alır. Bir gün sonra Preveze önlerine gelen Doria da Barbaros'un bulunduğu yerin iki mil açığına demir atar. Andrea Doria, Barbaros'u Preveze'den çıkarıp savaşa girmeye mecbur etmek için 27 Eylül'de İnebahti'ya hücumda bulunmak üzere harekete geçer. Ayni günün sabahı Osmanlı donanması da Korfu istikametinde harekete geçmişti. Güneş yükseldiğinde müttefik Haçlı donanmasının komutanı olan Doria, Osmanlı donanmasını arkasında görüp şaşırır. Bu şaşkınlığı ile savaşa girip girmeme hususunda tereddüdüler geçirir. Bu şaşkınlığından biraz kurtulduktan sonra harp vaziyeti alır. İki taraf Ayamavra Adası'nın bati kıyısında üç dört mil açıkta karsı karsıya gelirler. Bunun üzerine Barbaros, alınacak tedbirleri kararlaştırmak üzere harp meclisini toplar. Sonra da donanmaya harp nizami aldırır.
Bu muharebede Osmanlı donanması hilâl seklinde tertibat alır. Arkada Turgut Reis idaresinde ihtiyat kuvvetleri bulunuyordu. Osmanlılar'ın hilâl nizamına karşılık Haçlı donanması, borda nizami almış ve birbiri arkasında üç saf teşkil etmişti. Bu sırada rüzgârın güneyden esmesi, Osmanlılar için büyük bir tehlike meydana getiriyordu. Bunun üzerine Barbaros Hayreddin Pasa, Katip Çelebi'nin ifadesine göre Kur'an-i Kerim'den âyetleri yazdırdığı varakları (sayfaları) derya yüzüne serptirip Cenab-i Hakk'a tazarru ve niyazda bulunur. Duası ind-i İlâhî'de kabul olunmuş ocak ki, rüzgâr hafifleyip yön değiştirir. Katim Çelebi, Tuhfetu'l-Kibâr fi Esfari'l-Bihar adli eserinde yukarıdaki ifadelerine şunları da ilâve eder: " Bu kıssadan hisse sudur ki, serdar olanlar, yalnız esbaba-i cismaniye itibar etmeyip, kadir oldukları kadar ruhanî sebeplere de riâyet etmelidirler." diyerek muharebelerde mânevî kuvvetin ihmal edilmemesi gerektiğine işâret eder. Rüzgârın bu sekilde yön değiştirişi, manevra kabiliyeti az olan düşman gemilerinin hareketlerini yavaşlatır.
Barbaros, gemilerini kıvrık bir hançer (hilâl) seklinde yan yana dizerek savaş düzeni alır. Sağ kanat komutanlığını Turgut Reis'e, sol kanadınkini de Sâlih Reis'e vererek kendisi ortada yer alır. Düşmanın sayıca üstünlüğü karsisinda bir yarma harekâtına girişen Barbaros, müttefik Haçlı filosunun gerilerine kadar ilerler. Büyük bir hayret ve şaşkınlıkla Osmanlı donanmasının kendisini çevirdiğini gören Doria, ancak ertesi gün (28 Eylül) donanmasını harekete geçirebilir. Böylece, büyük bir bozguna uğratılan müttefik donanmasının otuz altı teknesi ele geçirildiği gibi 2l75 de esir alınır. Bu savaşta Türk donanmasının kayıpları ise oldukça azdı.
Doria'nin her türlü savaş taktiğine, ayni sekilde karşılık veren Barbaros, küçük bir kuvvetle büyük bir zafer kazanır. Gece karanlığının basmak üzere oldugu bir sırada Doria, bir donanma için hem şerefsizlik, hem de uğursuzluk alâmeti olan fener söndürme emrini vermişti. Böylece o, gecenin karanlığından istifade ederek kaçmayı başarır. Barbaros'un bu muharebede cesaretle tatbik ettiği yarma harekâtı, daha sonra pek çok meşhur amirale örnek olur. Gerçekten, Hıristiyan Avrupa'nın çıkarabileceği en büyük deniz gücü, beş saat içinde tamamen tahrib edildiği gibi, Akdeniz hâkimiyeti de Osmanlıların lehine olarak kesin bir sonuca bağlanmıştı. Preveze zaferiyle Doğu Akdeniz'den sonra Orta Akdeniz bölgesinde de Osmanlı hâkimiyeti sağlanmış olur.
Anlaşıldığı kadarı ile Avrupaili bazı yazarlar, bu savası küçümsemeyi bir âdet hâline getirmişlerdir. Böylece, Doria'nın düştüğü durumdan kurtarmaya gayret ederler. Bununla beraber Osmanlıların bu zaferle denizlerde nasıl bir saygınlık kazandıklarını da söylemeden edemezler. Nitekim, "Muhteşem Süleyman" diye bir eser yazmış bulunan Renzo Sertoli Salis, Osmanlıların denizlerdeki başarısından bahs ederken: "Türklerin stratejik ve taktik zaferi, onlarin denizlerdeki prestijini bir parça artırmıştı. Süleyman, adam seçme hususundaki kabiliyeti sâyesinde, o zamana kadar Osmanlı sultanlarının ihmal etmiş oldukları bu prestiji kazanmasını bilmişti" der.
Boğdan seferinden dönmekte olan Kanunî, Barbaros'un gönderdiği zafer haberini Yanbolu konağında iken almıştı. Bu haberi müteakip Kanunî, Divan-i Hümâyûnu fevkalade bir toplantıya çağırarak zafer nameyi okutturmuştu. Sultan, bu zaferi, bir kıta büyüklüğünde olan ülkesinin her tarafına duyurarak senlik ve dualarla kutlanmasını emretmiştir. Barbaros İstanbul'a dönünce halkın coşkun tezâhüratıyla karşılanmıştı. Bizzat kendisi Sultan'a bütün detayları ile muharebeyi anlatmıştı.
Bilhassa yabancı kaynakların dili ve bakış açılarıyla bize Preveze Zaferi hakkında bibi veren ve onun, Akdeniz tarihinde açılan yeni bir dönemin başlangıcı olduguna işaret eden A. Büyüktuğrul, bu konuda şunları söylemektedir:
"Muharebenin uzak sonuçlarına bakacak ursak; Preveze'den kaçmak, İspanyollara otuz yıllık mahcubiyet, ağır zararlar ve deniz yenilgilerine mal olmuştu. Tam da Akdeniz egemenliğini kazanacağı bir anda V. Charl, Andrea Doria vâsıtasıyla pek rezil bir halde bunu kaybedip Türklere bırakmıştı. Bu davranışın üzücü tepkileri Cezayir'de bizzat görüldüğü gibi ayni rezilliği halefi de Cerbe muharebesinde görmüştü.
Preveze günü İspanyol armadası için, yüz şerefli yenilgiden başka mes'um bir gün oldu. Düşünülerek yapılan bu kaçısın tepkileri Lepanto muharebesine kadar pek çok yıllar ve hatta daha sonraları da görüldü.
Kendi konularına büyük bir askla bağlı bulunan ve bu askın etkisinde olayları büyük mübalağalarla anlatan Kardinal Guglielmotti, olaylar arasındaki bağlantıları da açık biçimde görerek, Preveze muharebesini söyle özetlemişti: O ana kadar denizlerde belirli bir noktaya kadar korkak ve aşağı yukarı ümitsiz bulunan Türkler, bu kadar büyük olan basarinin kusurlu taraflarını başkalarına yüklemeyi asla düşünmediler. Fakat sadece kendi muazzam üstünlüklerinden söz ederek sonradan, asla büyüklüğü görülmemiş biçimde haddini bilmezlik ederek küstahlaşmışlar ve Hıristiyan adına karsı muazzam istihfaflar sürdürmüşlerdir. Bundan sonra biz, Hıristiyan filolarının Türklerin önünden daima kaçtıklarını fazl asiye görecektik." dedikten sonra Celbe'deki yenilginin sebebini de böyle bir korkaklığa bağlar.
Preveze zaferinden sonra, Herek'e bağlı olan ve daha önce Dora tarafindan ele geçirilen Adriyatik kıyısındaki Nova (Castelnuova) l0 (veya 24) Ağustos l539'da kolaylıkla ele geçirilir. Bu zaferden sonra Haçlı ittifakından ayrılmak isteyen Venedikliler, Osmanlılar'la bir barış antlaşması yapma zemini aramaya başladılar. Zira ittifaka dâhil olduklarından beri pek çok zarara uğramışlardı. Bu durumdan kurtulmak ve Osmanlılar ile yeniden bir antlaşma yapmanın mümkün olup olmadığını öğrenmek için gizlice İstanbul'a bir ajan gönderirler. Ajanlarının, müspet bir cevapla Venedik'e dönmesi üzerine Kanunî nezdinse evvela Pietro Zen, onun yolda ölmesi üzerine yerine Tomaso Contarini İstanbul'a gönderilir. Ancak Kanunî tarafindan kabul edilmekle birlikte iyi muamele görmeyen bu elçiye Vezir-i Azam Lütfi Pasa, bir antlaşma yapılmasının geniş salâhiyet ve mezuniyete sahip olmakla mümkün olabileceğini anlatmak isteyerek, simdi Venedik'e dönmesini, fakat şehzâdelerin sünnet ve sultanin izdivacı düğünlerinde bulunmak üzere Eylül'de yeniden İstanbul'a gelmesini tavsiye etmişti. Bu sırada Venedik, Avrupa'nın siyasî durumu ve Imparator (Şarlken)'la Fransa Kralı arasında bir konferansın akdi kararı sebebiyle Osmanlılar'la barışmanın akıllıca bir hareket olacağını anladığından, birçok fedakârlıklarla barısı kazanmak istemekteydi. Bu gaye ile İstanbul'a gelen Venedik elçisi ile 20 Ekim l540'da imzalanan antlaşma sonucunda Mora'daki Malvasia (Monemvasia) ile Anabolu (Napoli di Roma) Osmanlılar'a terk edildi. Dalmaçya ve Ege'de ele geçirilmiş yerlerde Osmanlı hâkimiyeti tanindi. Bu antlaşmaya göre Venedikliler, 300.000 altın vermeyi de kabul ettiler. Buna karşılık kendilerine yeniden ticarî bazı imtiyazlar tanindi.