- Türkçe AdıGlikoz-6-Fosfat Dehidrogenaz Enzim Eksikliği
- İngilizce AdıGlucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency
- OrphaNet466026
- Diğer İsimleriG6PD Eksikliği, G6PD Eksikliğine Bağlı Ağır Hemolitik Anemi, G6PDD
Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma
Favizm hastalığı olarak da bilinen Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği, oksijeni akciğerlerden vücuttaki dokulara taşıyan kırmızı kan hücrelerini etkileyen, X kromozomuyla kalıtılan genetik bir bozukluktur. Etkilenen bireylerde, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz adı verilen bir enzimdeki kusur, kırmızı kan hücrelerinin zamanından önce parçalanmasına neden olur. Kırmızı kan hücrelerinin bu yıkımına hemoliz denir.
Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği ile ilişkili en yaygın tıbbi sorun, kırmızı kan hücrelerinin vücudun yenileyebileceğinden daha hızlı yok edilmesiyle ortaya çıkan hemolitik anemidir. Bu tip anemi, solgunluğa, cildin ve göz beyazlarının sararmasına (sarılık), koyu renkli idrara, yorgunluğa, nefes darlığına ve hızlı kalp atışına yol açar.
Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olan kişilerde hemolitik anemi, çoğunlukla bakteriyel veya viral enfeksiyonlar veya bazı ilaçlar (bazı antibiyotikler ve sıtmayı tedavi etmek için kullanılan ilaçlar gibi) tarafından tetiklenir. Bakla yedikten veya bakla bitkilerinden polen soluduktan sonra da hemolitik anemi oluşabilir (bu reaksiyona “favizm” denir ve bu nedenle “favizm hastalığı” olarak da bilinir).
Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği, yenidoğanlarda da hafif ila şiddetli arasında değişebilen sarılığın önemli bir nedenidir. Bununla birlikte, bu bozukluğu olan birçok kişi hiçbir zaman herhangi bir belirti veya semptom yaşamaz ve bu duruma sahip olduklarının farkında değildir.
Dünya Sağlık Örgütü Sınıflandırması
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) G6PD enzim eksikliğini klinik bulgulara ve enzim aktivitesine göre 5 sınıfa ayırmıştır.
- Sınıf-1: Enzim aktivitesi normalin %10 altındadır ve kronik hemolitik anemi görülür (Şikago varyantı).[5]
- Sınıf-2: Şiddetli enzim eksikliği (%1-10) vardır ve genellikle aralıklı (ilaçlar, enfeksiyon ve kimyasallara sekonder) akut hemolitik anemi saptanır.(Akdeniz, mohidol varyantı)[5]
- Sınıf-3: Orta derecede (%10-60) hafif enzim eksikliği ve ilaçlarla ve enfeksiyonla birlikte ılımlı hemoliz görenler.[5]
- Sınıf-4: Enzim eksikliği ve hemoliz yoktur.[3]
- Sınıf-5: Enzim aktivitesi yüksektir.[3]
En Sık Görülen Varyantlar
- G6PD B+: En sık görülen normal varyanttır. Beyaz ırk, Asya ve siyah ırkın büyük bir kısmında görülür. (Sınıf-4)
- G6PD A+: Siyah Afrikalıların %10-20’sinde görülen normal formdur (sınıf-4).
- G6PD A-: En sık görülen enzim eksikliği varyantıdır, orta ve ağır derecede hemolize neden olur.
- G6PD B-: Beyaz ırkta en sık görülen varyanttır. Ağır hemolize yol açar. Ülkemizde görülen formdur.[7]
Belirti ve Semptomlar
Belirtiler arasında şunlar bulunabilir:
- Ateş
- Baş Ağrısı
- Sarılık
- Nefes Darlığı
- Solukluk
- Cilt ve mukozolarda sarılık
Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri
Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği, G6PD genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz adı verilen bir enzimin yapılması için talimatları sağlar. Enzimse, karbonhidratların normal işlenmesinde rol oynar. Ayrıca kırmızı kan hücrelerini, normal hücresel fonksiyonların yan ürünleri olan reaktif oksijen türleri adı verilen potansiyel olarak zararlı moleküllerin etkilerinden korur. Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz içeren kimyasal reaksiyonlar, reaktif oksijen türlerinin kırmızı kan hücreleri içinde toksik seviyelere yükselmesini önleyen bileşikler üretir.
G6PD genindeki mutasyonlar, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz miktarını azaltır veya yapısını değiştirirse, bu enzim artık koruyucu rolünü oynayamaz. Sonuç olarak, reaktif oksijen türleri birikebilir ve kırmızı kan hücrelerine zarar verebilir. Enfeksiyonlar, belirli ilaçlar veya bakla yeme gibi faktörler, reaktif oksijen türlerinin seviyelerini artırarak kırmızı kan hücrelerinin vücudun değiştirebileceğinden daha hızlı yok olmasına neden olabilir. Kırmızı kan hücrelerinin sayısındaki azalma hemolitik aneminin belirti ve semptomlarına neden olur.
Araştırmacılar, G6PD mutasyonuna sahip kişilerin, belirli bir sivrisinek türü tarafından taşınan bulaşıcı bir hastalık olan sıtmaya karşı kısmen korunabileceğini düşünmektedir. Fonksiyonel glikoz-6-fosfat dehidrojenaz miktarındaki azalma, bu parazitin kırmızı kan hücrelerini istila etmesini zorlaştırıyor gibi gözükmektedir. Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği, dünyanın sıtmanın yaygın olduğu bölgelerinde en sık görülmektedir.
Başka bir problem ise hasta doğan bebeklerde yeni doğan sarılığı ve buna bağlı olarak gelişen kernikterustur.[1] Tüm tipler baklaya duyarlı olmayacağı gibi baklaya duyarlılık varsa kişi kesinlikle G6PD enzim eksikliğine sahiptir ama her G6PD enzim eksikliği baklaya duyarlı değildir. G6PD Akdeniz tipi favizm ile bağlantılıdır.[5]
Kalıtım
Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz, X kromozomuyla kalıtılır. Bozukluğa neden olan mutasyona uğramış gen, her hücredeki iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunuyorsa, bu durum “X’e bağlı” olarak kabul edilir. Erkeklerde sadece bir X kromozomu bulunur ve dişilerde X kromozomunun iki kopyası bulunur. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına aktaramamasıdır.
X kromozomunun iki kopyasına sahip olan kadınlarda, her hücrede G6PD geninin değiştirilmiş bir kopyası, durumun daha az şiddetli özelliklerine yol açabilir veya hiçbir belirti veya semptoma neden olmayabilir. Bununla birlikte, bu genin değiştirilmiş bir kopyasına sahip birçok dişi, etkilenen erkeklere benzer şekilde glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliğine sahiptir; çünkü G6PD geninin normal kopyasına sahip X kromozomu, X inaktivasyonu adı verilen bir işlemle kapatılır: Dişilerde embriyonik gelişimin erken dönemlerinde, iki X kromozomundan biri somatik hücrelerde (yumurta ve sperm hücreleri dışındaki hücreler) kalıcı olarak inaktive edilir. X inaktivasyonu, erkekler gibi dişilerin de her vücut hücresinde X kromozomunun yalnızca bir aktif kopyasına sahip olmasını sağlar. Genellikle X inaktivasyonu rastgele gerçekleşir, öyle ki her X kromozomu vücut hücrelerinin yaklaşık yarısında aktiftir. Bazen X inaktivasyonu rastgele değildir ve hücrelerin yarısından fazlasında bir X kromozomu aktiftir. X inaktivasyonu rastgele meydana gelmediğinde, çarpık X inaktivasyonu olarak adlandırılır.
Araştırmalar, G6PD geninin mutasyonunun neden olduğu glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olan dişilerde, genellikle çarpık X inaktivasyonuna sahip olduğunu ve bunun da vücudun çoğu hücresinde G6PD geninin normal kopyası ile X kromozomunun inaktivasyonuyla sonuçlandığını göstermektedir. Bu çarpık X inaktivasyonu, mutasyona uğramış G6PD genine sahip kromozomun hücrelerin yarısından fazlasında ifade edilmesine neden olur. Buna bağlı olarak vücutta yeterli miktarda normal glikoz-6-fosfat dehidrojenaz enzimi üretilemez, bu da hemolitik anemiye ve glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliğinin diğer belirti ve semptomlarına yol açar.
Teşhis Yöntemleri
En yaygın tarama yöntemi floresan spot testi veya nicel bir spektrofotometrik analizdir. Akut hemolitik atak durumunda azalmış G6PD aktivitesine sahip olan eritrositler hemoliz olacaktır. Böyle bir durumda test, sağlam kalan eritrositleri ölçeceğinden normal olarak çıkacaktır.[8] Eğer şüphe devam ediyorsa test, ataktan 3 ay sonra tekrarlanmalıdır.
Tedaviler veya İdare Yöntemleri
G6PD enzim eksikliğinin tedavisi yoktur. Yani eksik enzimi yerine koymak mümkün değildir ama hemofiliye bağlı olarak çıkan anemi tedavi edilebilir. O da kan nakli ile mümkün olmaktadır.[9] Favizme sahip olan hastalar belirli ilaçlar, bakla, gıda renklendirme ajanları, naftalin ve anilin boyaları gibi hastalığı etkileyen besin veya nesnelerden uzak durarak favizme karşı korunabilir.[10]
Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)
Dünya çapında tahminen 400 milyon insanda glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği bulunmaktadır. Bu durum en sık Afrika, Asya, Akdeniz ve Orta Doğu’nun belirli bölgelerinde görülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki Afro-Amerikalı her 10 erkekten yaklaşık 1’ini etkilemektedir.
Türkiye genelinde %0.5 oranında görülmekle beraber, bu oran, tarama çalışmalarıyla Çukurova bölgesinde %8.2 olarak belirlenmiş olup, kinetik özellikleri farklı Gd-Adana Gd-Balcalı ve Gd-Samandağ olmak üzere 3 varyant rapor edilmiştir.[3], [11]
Pediatrik bir hastalık olan G6PD enzim eksikliği genellikle erkeklerde daha fazla görülmektedir. İncelenen değişik serilerde erkek kadın oranının 21:1 ile 2.7:1 arasında değiştiği kaydedilmiştir.[4]