Teksas Üniversitesi’nden araştırmacılar, NIK proteininin bağışıklık sistemi elemanlarından olan T hücrelerinin aktivasyonu ile meydana gelen metabolik aktivite değişimleri için gerekli olduğunu ortaya koydu. Bu özellik söz konusu proteini tümöre karşı bağışıklık yanıtı geliştirilmesinde kritik bir faktör haline getiriyor.
Nature Immunology‘de yayınlanan araştırma, T hücrelerinde NIK aktivitesinin yükseltilmesinin immünoterapinin etkinliğini artırmak için umut verici bir strateji olabileceğini öne sürmektedir.
Araştırmacılar daha yüksek NIK düzeyi ifadesinin sağlanması için tasarlanmış melanoma özgü T hücrelerini değerlendirdiler. Kontrol hücreleri ile karşılaştırmanın ardından yüksek NIK ifadesi olan T hücrelerinin daha güçlü tümör öldürme yetenekleri olduğu ve hayatta kalma süresinin de iyileştirildiği raporlanmıştır. Buna göre artan NIK aktivitesi, T hücre tedavilerinin etkinliğini artırabilir.
Araştırma ekibinden Shao-Cong Sun, NIK proteininin etki mekanizmasından bahsederek “NIK, benzersiz bir şekilde çalışan bir T hücresi metabolizma düzenleyicisidir. NIK aktivitesi, hücresel redoks yolunu düzenler ve böylece HK2 glikolitik enzimi stabilize eder” açıklamalarında bulundu.
Sun, NIK proteininin yüksek düzeyde anlatımının yaptırıldığı modellerde T hücresi terapilerinin etkinliğinin arttığını da ifade etti. Araştırmacılar T hücrelerinin genellikle düşük enerji ihtiyacı olduğunu, çok az bölündüklerini ve bu nedenle nispeten “sessiz” bir durumda olduklarını ancak bir antijeni tanıdıktan sonra bağışıklık fonksiyonlarını yerine getirmek için artan enerji ihtiyacını karşılamak adına glikoliz metabolik yolunu aktive etmeye başladıklarını belirtiyor. Söz konusu metabolik değişim, T hücre metabolizmasını baskılayan bazı bağışıklık kontrol noktası proteinleri tarafından yakından düzenlenir. Bunlardan en iyi bilinenleri CTLA-4 ve PD-1 proteinleridir. Bu nedenle, NIK gibi bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, metabolizmanın hızlanmasını sağlayarak T hücrelerinin anti-tümör aktivitesini canlandırabilir. Ayrıca T hücreleri aktif hale geldikten sonra metabolizmayı uyaran ve bağışıklık tepkisi oluşturmak için çalışan bazı proteinler üretirler. NIK ile ilişkili olan bu proteinlerin mekanizmasının anlaşılması için ek çalışmalar da yapıldı.
Melanom modellerinde, NIK proteini kaybının, artan tümör yükü ve azalan T hücresi işlevi ile sonuçlandığı gösterildi. Böylece NIK proteininin anti-tümör bağışıklığı ve T hücresi işlevi için kritik bir öneme sahip olduğu ortaya konuldu.
Yapılan deneylerle NIK ile reaktif oksijen mekanizması arasındaki ilişki de incelendi. T hücrelerinde metabolik yeniden programlamada işlevli NIK proteininin hücresel redoks sisteminin kontrolünde de işlevli olduğu kaydedildi. Artan metabolik aktivite hücreye zarar verebilecek ve protein yıkımını tetikleyebilecek kadar yüksek düzeylerde reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimine yol açabilir. Biliminsanları NIK proteininin, artan ROS miktarının azaltılması için önemli bir antioksidan mekanizma olan NADPH redoks sisteminin etkinliğini artırdığını raporladı. Böylece glikolizde sınırlayıcı bir enzim olan HK2 proteini dengede tutulabiliyordu.
Araştırmacılar yeni bulgulardan yararlanarak NIK aktivitesi odaklı yeni tedavi yaklaşımları geliştirmek için çalışmalarını sürdürecek.
Kaynak: https://medicalxpress.com/news/2021-01-immunology-protein-critical-cell-metabolism.html