

TARTIŞMA


I. KLİNİK BULGULAR
Olgularımız arasında erkeklerin kadınlardan çok olması (1.7:1), Amerika Birleşik Devletleri ve İngiltere dışındaki ülkelerle (25, 70) uygunluk göstermekte; genç yaşlarda başlıyor olması da (Ortalama 26 yaş) literatürdeki bulguları doğrulamaktadır (2,11).
Başlangıç lezyonlarında 48/56 olgu ile (% 85) aftlar ilk sırayı almakta, bunu 22 olgu ile genital ülser (% 39), 19 olgu ile papülo-püstüler lezyonlar (%34) izlemektedir. Papülopüstüler lezyonlar 3/21 (% 14) kadın olguda başlangıç lezyonu olurken, 35 erkek olgunun 16'sında (% 46) ilk ortaya çıkan lezyon olmuştur (p<0.02). Papülopüstüler lezyonların erkeklerde daha çok başlangıç lezyonu olması şeklindeki bir bilgiye literatürde rastlamadığımız gibi, bunun biyolojik anlamını da bilmemekteyiz. Göz ve eklem lezyonları ile hastalığın başlamasına, olgularımız arasındaki kadınlarda hiç rastlamadık.
Klinik olarak aftöz ülserler, tüm olgularda gözlenirken, 52 olguda (% 93) genital ülser saptanmıştır. Genital ülserlerin 21 kadın olgunun 20'sinde (%95), 35 erkek olgunun 32'sinde (%91) saptanması; Dowling (68)'in, kadın Behçet hastalarında genital ülserlerin sık olması nedeniyle, belki de aynı hastalıklar olan Lipschütz'ün ulcus vulva acutum'unun, Behçet hastalığından çok daha önce tanımlanmış olduğu görüşüyle ters düşmektedir. Olgularımızda nodüler lezyonlar kadınlarda (% 31), papülopüstüler lezyonlar (% 89) ve göz lezyonları (% 46) da erkeklerde daha sık görülmekle birlikte, cinsler arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır. Artrit, 3/21 (% 14) kadın olguda gözlenirken, erkeklerde 15/ 35 (% 43) oranında saptanmıştır. Artritin erkeklerde daha sık görüldüğü şeklinde bir literatüre rastlayamadık. Buradaki anlamlı (p <0.05) farklılığın biyolojik önemini bilmiyoruz. Tromboflebit, bir kadına karşılık 8 erkek olguda bulunmuştur. Olgularımızda saptadığımız bulguların sıklığı, literatürle uygunluk göstermektedir (74, 80, 117, 118).
Paterji testi olgularımızın 55'inde (%98) pozitif bulunmuştur. Negatif sonuç aldığımız olgunun paterjisinin de 3. gün pozitifleştiğini göz önünde bulundurursak, sonuçlarımızın, Katzenellenbogen (77)'in verdiği % 100 paterji pozitifliği oranına uyduğunu söyleyebiliriz. Bu gözleme dayanarak da, negatif sonuç alınan paterjilerin 72. saatte tekrar kontrol edilmesi gerektiğini düşünüyoruz.
II. HİSTOPATOLOJİ
a. Aftöz Ülserlerin Histopatolojisi
Behçet hastalarının aftöz ülserlerindeki, epitel harabiyetine bağlı olarak ortaya çıkan, nekrotik materyal gösteren ülserasyon (62, 63), olgularımızda da gözlendi. Olgularımızın lezyonlarında ayrıca, Behçet'li hastaların genital lezyonlarında tanımlanan tromboze arteriyollerin (58) de bulunduğu saptandı. Literatüre uygunluk gösterir biçimde (63), stromada polimorf nüveli lökositlerin yanında, lenfohistiyositer elemanlar da yer almışlardı. Vaskülite ait değişikliklerle birlikte hafif veya orta derecede lökositoklaziye rastlamamız, buradaki tablonun lökositoklazik bir vaskülit olduğu izlenimini vermektedir. Kesitlerde bulunan, ekstravasküler eritrosit infiltrasyonu, damar duvarlarında ki bozukluğun bir belirtisi olarak değerlendirilebilir. Behçet'li hastaların aftöz ülserlerinde rastladığımız kapiller proliferasyonunu, bir reparasyon belirtisi olarak ele almaktayız.
Behçet hastalarının aftöz ülserlerinde, normal kişilerin ağız mukozasının yaklaşık iki misli mast hücresi bulunmaktadır (26/16 hücre). Bulgularımız, normal ağız mukozasına oranla aftöz ülserlerde 3 misli daha çok mast hücresi bulunduğunu bildiren Lehner (34)'in bulgularına yakındır. Lichtig ve ark(36) ise aftöz ülserlerin mast hücrelerini, Behçet'li hastaların lezyonsuz önkol derisi ile karşılaştırmışlar ve aftöz ülserlerde yaklaşık 2.5 misli daha çok mast hücresi bulunduğunu bildirmişlerdir. Olgularımızda aynı karşılaştırmayı yaptığımızda, yaklaşık olarak aynı oran elde edilmektedir. Behçet'li hastaların lezyonsuz ağız mukozalarında mast hücresi sayasını bildiren bir literatüre rastlayamadık. Elde edilen bulgular, Behçet hastalarında aftöz ülserler ile lezyonsuz mukozanın mast hücresi sayılarının birbirine çok yakın olduğunu göstermektedir. Buna dayanılarak, Behçet hastalarının lezyonsuz oral mukozaların da mast hücrelerinin, daha önceden de çok sayıda bulunduğu düşünülebilir.
b. Genital Ülserlerin Histopatolojisi
Literatürde, Behçet hastalarının genital ülserlerinin histopatolojileri hakkında fazla bir bilgi bulunmamakta, elde edilen bilgiler sınırlı sayıda olguya dayanmaktadır (1, 53, 70, 76). İncelediğimiz olguların genital ülserlerinin histopatolojisinin, Behçet hastalarının aftöz ülserlerine son derece benzediğini görüyoruz. Burada saptanan vaskülit tablosu da, hafif bir lökositoklaziyle birlikte seyretmektedir.
Genital ülserlerin mast hücresi sayılarını incelediğimizde, Behçet'li hastaların lezyonsuz skrotum/vulvalarından yaklaşık iki misli daha çok hücre bulunduğunu görürüz. Behçet hastalarının lezyonsuz genital mukozasında mast hücresi sayısını belirten herhangi bir çalışmaya literatüre rastlamadık. Buradaki mast hücresi sayısı, Behçet hastası olmayan kimselerin skrotumundaki mast hücresi sayısı ile yaklaşık olarak aynıdır. Behçet hastalarının lezyonsuz skrotum/vulvasında mast hücresi sayısının az oluşunun anlamını bilmiyoruz. Bu konunun aydınlatılabilmesi için daha ileri çalışmalar gerektiği kanısındayız.
c. Zamanlı Paterjilerin Histopatolojisi
Paterji testlerinin histopatolojilerini zamanlı olarak inceleyen herhangi bir kaynak bulunmamaktadır. Olgularımızda perivasküler alandaki hücre tiplerine baktığımızda, ilk stabil düzeyi sağlayanın, 6ncı saatte lenfositler olduğunu görüyoruz. Polimorf nüveli lökositler ise, 12nci saate kadar hızla artmakta; paterji testinin makroskopik evolüsyonuna uyar biçimde 48 saate kadar belli bir düzey içinde kalmakta, daha sonra da yavaş yavaş azalmaktadırlar. Histiyositer seri, lenfositlere benzer bir gelişme gösterirken, mast hücreleri 12nci saatte maksimuma ulaşmaktadır. Mast hücreleriyle birlikte fibrin ve endotel proliferasyonu da bu saatte en yüksek düzeylerindedir. Bunları, 24üncü saatte püstülün mikroskopik olarak en üst düzeye erişmesi izlemektedir. Lökositoklazi, 48inci saatte maksimumdur. 12nci saatten sonra düşüş gösteren endotel proliferasyonu, 6-7. günlere doğru giderek artmaktadır. 24 saatten sonra mast hücreleriyle polimorf nüveli lökositler ters ilişkili bir gidiş göstermekte, 6-7. günlere doğru polimorf nüveli lökositler hafifçe azalırken, mast hücreleri de hafifçe artmaktadırlar. Fibrin, klinik olarak püstülden önce gözlenen endürasyona uyar biçimde, 12nci saatte maksimum olmaktadır.
Damar lümeni daralmaları, süre ilerledikçe daha çok sayıda olguda gözlenmekte; 43 saatte olguların tümünde saptanarak maksimum değere ulaşmaktadır. Behçet hastalarının normal önkol derisinde hafif derecede rastlanan papiller ve retiküler dermiş ödemlerinde zamanla hızla artma olmakta ve 24 saatte en yüksek düzeye ulaşmaktadırlar. Daha sonra bu ödemlerin derecelerinde bir düşüş gözlenmektedir. Ancak 6-7nci günlerde bile, normal deride gözlediğimiz düzeye inmemektedirler. Gözleyebildiğimiz kadarıyla pannikülit, 6 saatlik paterjide başlayabilmekte, hücre cinsi olarak başlangıçta polimorf nüveli lökositler, incelediğimiz zaman kesitinin sonuna doğru da lenfohistiyositer elemanlar göze çarpmaktadır. Epidermisteki eksositoz yavaş artarak 48 saatte maksimuma ulaşmakta, 6-7nci günde 6 saatlik düzeye inmektedir. Eksositozda yalnızca polimorf nüveli lökositlerin bulunduğu gözlenmiştir.
İlk bölümlerde ayrıntılı olarak açıkladığımız "Jones-Mote reaksiyonu" adı da verilen derinin bazofil aşırıduyarlılığı, hücresel bir immunite biçimi olup, klasik tüberkülin tipinden, Freund adjuvanının yokluğunda, çeşitli antijenlerle oluşturulabilmesiyle ayrılmaktadır (36). Çeşitli cinslerde,mast hücresi ile bazofil sıklığı arasında iyi bilinen ters bir ilişki bulunmaktadır. Örneğin, sıçan ve farelerde, dolaşımda eser derecede az bazofile rastlanırken, özellikle deri gibi organlarda çok sayıda mast hücresi bulunmaktadır. Bunun ötesinde, kronik enflamasyonların çoğunda, lenfosit infiltrasyonu ile birlikte mast hücresi hiperplazisi vardır. Birlikte kullanıldığında bu veriler, bazofil ve mast hücrelerinin bütünleyici hücreler olduklarını; cinslere, ve belki de antijenik davet yerine bağlı olarak ikisin den birinin, ya da her ikisinin de hücresel aşırıduyarlılığa katkısı olabileceğini düşündürmektedir. Bu bakımdan, kobaylarda ve sıçanlardaki geç aşırıduyarlılık reaksiyonların da artmış histamin konsantrasyonlarına ait eski bilgiler, dokuda fikse mast hücrelerinin aktivitelerinde ve/veya sayılarında artmayı düşündürecektir. Çabuk mobilize olan kısa yaşam süreli hücreler olarak bildiğimiz bazofiller, özellikle mast hücresinden fakir cins ya da organlarda, immunojenlere karşı duyarlanmış konağın uygun bir başlangıç yanıtı olabilir. Konak ve yabancı antijenler arasında, uzun süreli karşılıklı birbirini etkilemenin bulunduğu kronik proçeslerde bazofiller, bir farklılaşma, ya da karşı yanıt işlemi ile, yeni mast hücrelerinin ortaya çıkmasına neden olabilirler (106). Bu bakımdan, Behçet hastalarında da mast hücrelerinin bazofillerle yer değiştirdiği benzer bir mekanizmanın bulunup bulunmadığı sorusu akla gelmektedir. Paterji testinde, incelediğimiz zaman kesiti içinde, önce lenfositlerin 6ncı saatte ortaya çıktığını, bunu 12nci saatte mast hücrelerinin artmasının izlediğini görüyoruz. Mast hücreleri degranüle olarak gerekli mediatörleri saldıktan sonra, sayılarını degranülasyona bağlı olarak azalmış saptadığımız 24. saatte, paterjik reaksiyon histopatolojik olarak maksimum düzeyde püstül göstermektedir. Püstülün genellikle makroskopik olarak maksimuma eriştiği 48 saatten sonra ise, sayılabilen, yani degranüle olmamış mast hücresi sayısı, stabil bir düzeyde kalmaktadır. Zamanlı paterji testlerinde önemli bir başka bulgu da, 6 ve 7inci günlerde hücre infiltrasyonunun devam ediyor olmasıdır. Bütün bu bulgulardan, mast hücrelerinin reaksiyondaki rolü kesin anlaşılmamakla birlikte, paterji reaksiyonunun "Jones-Mote Reaksiyonu" adı da verilen kutanöz bazofil aşırıduyarlılığı reaksiyonuna uyduğu izlenimi alınmaktadır. İnsanlarda, allerjik dermatitler de mast hücresi sayısındaki artma, derinin bazofil aşırıduyarlılığı reaksiyonunun bir örneği olarak düşünülmüştür. Aynı reaksiyonun vaccinia virus enfeksiyonunda da gösterilmiş olması (36), Behçet hastalığında viral etyolojiyi akla getirmektedir.
III. SEMİKANTİTATİF HİSTAMİN TAYİNİ
Compound 48/80, deri içine enjekte edildiğinde,mast hücrelerinde degranülasyon oluşturarak histamin salınmasına yol açar (99). Gerçekten de, gerek Behçet hastalarında, gerekse kontrol grubunda Compound 48/80 ile, serum fizyolojikle alınanlara oranla, ilk günlerde daha yüksek yanıtlar alınmıştır. Ancak, ikinci enjeksiyonlarda ortaya çıkan yanıtlardan, kontrol grubundaki düşüş, Behçet hastalarına oranla çok daha anlamlıdır. Bunun nedenlerinden biri, Compound 48/ 80'in Behçet hastalarının tüm mast hücrelerini degranüle edememesi olabilir. Bu durumda, ya Behçet'lilerin lezyonsuz ağız mukozalarında olduğu gibi çok sayıda mast hücresi vardır; yahut da, Behçet hastalarının mast hücrelerinin yapısında fiziksel veya kimyasal olarak farklı bir özellik bulunmaktadır. Behçet hastalarında ikinci günün reaksiyonunun daha şiddetli olması ise, klasik bilgiyle sabit hücre olarak tanıdığımız mast hücrelerinin (38,106) ertesi gün reaksiyon alanına geldiğini düşündürebilir. Beklendiği gibi, serum fizyolojik enjeksiyonları mast hücrelerinde degranülasyon yapmamaktadırlar. Benzer bir çalışma, Matsumura ve ark (119) tarafından histamin dihidroklorid enjeksiyonlarından 15 dakika sonra reaksiyonlarının ölçülmesi şeklinde yapılmış; Behçet hastalarında ortalama 36.8; kontrollerde 25.8 mm'lik bir eritem bulunduğu saptanmıştır. Bu yazarlar, Behçet hastalarında iltihabi mediatörlere karşı derinin duyarlılığının arttığını, damarların hiperirritabl olduğunu düşünmüşlerdir. En azından eritemi değil de papülü ölçtüğümüz için, Japon araştırmacıların bulgularıyla bir karşılaştırma yapamıyoruz. Deri testlerinin ölçülmesindeki güçlüğün (120) de, geliştirdiğimiz yöntemle ortadan kaldırıldığı (115) semikantitatif histamin tayinlerimizle, Behçet hastalarında mast hücrelerinin arttığı sonucuna varıyoruz. Ancak bu sonucun da biyolojik anlamını veya anlamlarını bilemiyoruz.
IV. ÇEŞİTLİ MADDELERLE YAPILAN PATERJİ TESTLERİ
Olgularımızda, serum fizyolojik ile yapılan paterji testlerinden 9'u pozitif, biri negatifti. Paterjisi negatif olan olguda, 3. günde testin pozitifleştiği görüldü. Böyle bir bulguya literatürde rastlamadık. Kortikosteroidlerin, paterjiyi zayıflattığı ya da negatifleştirdiği, eskidenberi bilinmektedir (74,86). Gerçekten de, metil prednizolonun intrakutan enjeksiyonlarının, serum fizyolojik ile yapılan testlere oranla, paterjiyi anlamlı derecede inhibe ettiğini (p<0.01) gözlemiş bulunuyoruz. Serum fizyolojik ile yapılan testlerden alınan sonuçlarla, kolşisinden alınan sonuçlar arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır. Bu bulgu, kolşisinin Behçet hastalığında etkisizliğini bildiren kaynakla (121) uygunluk göstermektedir. Disodyum kromoglikatın da paterji üzerinde herhangi bir inhibisyon etkisi gözlenmemiştir. Burada saptadığımız bulgu, insan akciğerinden histamin salınımını inhibe eden disodyum kromoglikatın in vivo ve in vitro olarak IgE'ye bağlı histamin salınımını deride suprese etmediği şeklindeki literatüre (100) uymakta olup, buradan yalnızca bu preparatın deride etkisizliği sonucuna varılabilir.
Cooper ve ark. (90), otolog serum enjeksiyonundan üç saat sonra, Behçet hastalarında, Arthus fenomenine benzer sonuçlar aldıklarını belirterek, hastaların plazma proteinlerinde, spesifik bir faktörün bulunduğunu düşünmüşlerdir. Sobel ve ark.(41) ile Matsumura ve ark.(119) da aynı yöntemle konuyu incelemişler, pikür yapılan yerle, otolog serum serum enjekte edilen yer arasında, genel olarak bir farklılık bulunmadığını bildirmişlerdir. Serum faktörü ithamlarını göz önünde bulundurarak, olgularımıza otolog serumla birlikte homolog serum da uyguladık. Aldığımız sonuçlar arasında anlamlı bir farklılık bulunmuyordu. Ancak, otolog serumun biraz daha kuvvetli reaksiyonlar verdiği gözlendi. Bu bakımdan, paterji testlerinde şüpheli sonuçlar alındığında, testlerin otolog serumla tekrarının yararlı olabileceğini düşünüyoruz.
|Sonuç ve Özet|