1511'de Erdel Voyvodası seçildikten sonra György Dózsa önderliğindeki köylü isyanını bastıran kuvvetleri yönetti. Mohaç Muharebesi sırasında Macaristan Kralı II. Lajos'un çağrısı üzerine ordusuyla yola çıktı ancak bugüne kadar belirlenemeyen bir nedenden dolayı savaş alanına girmedi ve Segedin yakınlarında savaşın bitmesini bekledi.
II. Lajos'un Mohaç Savaşı sırasında ölümü üzerine Székesfehérvár'da toplanan Macar dieti (asiller meclisi) 10 Kasım 1526'da János Szapolyai'yi Macaristan Kralı seçti. Kararı kabul etmeyen asillerin oluşturduğu bir diğer diet ise bir ay sonrasında Presburg'da (Bugün Bratislava) toplanarak Avusturya Arşidükü Ferdinand'ı Macaristan Kralı seçti. János Szapolyai 1528'de Habsburglara karşı Osmanlı İmparatorluğu'ndan destek istedi ve bu durum I. Viyana Kuşatması'na yol açtı. Ölünce yerine oğlu Sigismund tahta çıkmıştır.