Transplantasyon, solid organ son dönem hastalığı için kesin tedavi yöntemidir. Organ nakli için bekleme listesi hızla büyümekte olmasının yanında uygun organların mevcut teklifi, ihtiyaçları karşılayacak kadar yeterli değildir. Eurotransplant bölgesi içinde ve dünya çapında, nakledilen organların çoğu ölen beyin ölümü yapan donörlerden elde edilmektedir. Canlı vericilerden alınan böbrek greftlerinden elde edilen sonuçların (hem alıcılarla ilişkili hem de alıcılarla ilgisiz), gecikmiş greft fonksiyonu, akut ret ve greft sağkalımı açısından ölen organ donörlerinden çok daha üstün olduğu iyi bilinmektedir. Böbreklerin canlı ve ölen donörlerden kısa ve uzun vadeli hayatta kalması arasında önemli bir fark olduğu için, odak son zamanlarda alıcıdan donöre, beyin ölümü sırasında ve sonrasında meydana gelen olaylara kaymıştır. Beyin ölümü, hemodinamik dengesizlik, inflamatuar, hormonal, metabolik ve hematolojik bozukluklar dâhil olmak üzere ciddi sistemik rahatsızlıklarla sonuçlanan yıkıcı bir olaydır.
Potansiyel bir organ donöründe daha iyi bir nakil sonucu için sınırlayıcı bir faktör, kesinlikle beyin ölümü sırasında, erken dönemde ve hemen sonrasında başlayan bağışıklık sisteminin aktivasyonudur. Bu nedenle beyin ölümü, nakil işlevini ve hayatta kalmayı önemli ölçüde etkilediğine inanılan anahtar faktörlerden biri haline gelmiştir. Başarılı bir bağış ve nakil için mevcut organların niceliğini ve kalitesini sağlamak amacıyla zamanında ve agresif bir donör yönetimi oluşturmak için potansiyel donörlerin erken tespiti çok önemlidir. Ne yazık ki, şu ana kadar beyin ölümü gerçekleşen donörlerin yönetimi için standartlaştırılmış kılavuzlar uygulanmamıştır. Bununla birlikte, başarılı bir organ bağışı için ana hedef, hemodinamik stabilite, yeterli oksijenasyon ve optimal sıvı ve elektrolit dengesi dahil olmak üzere fizyolojik koşulları normalleştirmek ve sürdürmektir. Bu nedenle, gereksiz organ kaybını önlemek için agresif solunum ve hemodinamik izleme gereklidir.
Organ Donörlerinde Enflamasyonu Sınırlandırma Stratejileri
Metilprednizolonun tek başına veya hormon replasmanının bir parçası olarak kullanılması, sitokin üretimini azaltma ve proinflamatuar aracıların neden olduğu değişiklikleri önleme açısından beyin ölümünden sonra gözlenen immünolojik aktivasyonu azaltır. Prospektif randomize bir çalışmada, metilprednizolon uygulamasından sonra insan karaciğer transplantasyonunda azalmış serum, greft sitokin ekspresyonu ve gelişmiş greft fonksiyonu bulunmuş ve rapor edilmiştir. Ayrıca kalp ve böbreklerdeki iltihaplanma da azalır. Sitokin aktivasyonundaki azalma, canlı donör transplantasyonunda görülen düzeylerle hemen hemen karşılaştırılabilir düzeydedir. Metilprednizolon kullanımı, organ alımının artması ve çoğu transplante organ için kısa ve uzun vadeli sonuçların iyileşmesi ile ilişkilidir. Organ koruma ve koruma stratejilerinin bir parçası olarak çok sayıda başka ajan ve yaklaşım araştırılmaktadır. Bu tür stratejiler arasında, sitokinlerin hemoadsorpsiyonla aktif olarak uzaklaştırılmasının mümkün olduğu gösterilmiştir.
Bu da dolaşımdaki sitokin konsantrasyonunda en azından orta derecede bir düşüşe yol açarak beyin ölümü ile ilişkili inflamatuvar yanıtı zayıflatmıştır. Günümüzde insanlarda RKÇ bulunmamasına rağmen, hayvan modelleri noradrenalin kullanıldığında azalmış bir inflamatuar yanıt ve gelişmiş oksijenasyon göstermişlerdir. Glukagon benzeri peptid-1
(GLP1) analoglarının farklı karaciğer ve pankreas hastalığı modellerinde ilginç sitoprotektif etkilere sahip olduğu gösterildiğinden, bu moleküller deneysel transplantasyon modellerinde de test edilmiştir. GLP1 analogu eksendin-4 (Ex-4) ile tedavi, inflamasyon ve oksidatif stresi hafifleterek beyin ölümünün neden olduğu karaciğer, renal ve pankreas adacığı hasarını rahatlatmıştır. Beyin ölmüş farelere tek bir antitimosit globülin (ATG) uygulamasından sonra, miyokardiyumdaki enflamatuar reaksiyon, kontrollere kıyasla ATG ile tedavi edilen örneklerde, IL-2 ekspresyonunda ve ortam hücrelerinde IL-6 birikiminin azalmasında önemli bir azalma bulunmuştur.
Jager ve ekibi tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada,beyin ölümünün indüksiyonundan sonra tamamlayıcı aktivasyonunun hedeflenmesi, hayvan modellerinde transplantasyondan önce böbrek iltihabını azaltmış ve böbrek fonksiyonunu iyileştirmiştir. Deneysel donör sıçan ön-tedavisinin, böbrek fonksiyonunu koruyan böbrek fonksiyonunu, transplantasyondan önce böbrek hasarını ve iltihaplanmayı azalttığını göstermiştir. Görünüşe göre, beyin ölümü sıçan donörlerinin yüksek doz C1-INH tedavisi, önemli ölçüde daha düşük renal gen ekspresyonu ve IL-6’nın serum seviyeleri ile sonuçlanmıştır. Bu da gelişmiş böbrek fonksiyonu ve azalmış böbrek hasarı ile sonuçlanır. Travmatik beyin hasarı ve diğer enflamatuar durumlar günümüzde klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, mezenkimal kök hücreler (MSC) yaygın kullanımları, izolasyon ve kültür kolaylığı nedeniyle en çok ilgi çeken bir dizi hücresel tedavi ile tedavi edilmektedir. Bu nedenle, beyin ölümü gerçekleşmiş insan donörlerinde sitokin ve kompleman aktivasyonunu hedefleyen stratejiler, başarılı bir organ bağışı ve nakli sonucu için organ miktarını ve kalitesini iyileştirmek için yeni ve ümit verici bir fırsat olarak ortaya çıkmaktadır.
Alınan Organları Korumak İçin İltihap Sınırlama Stratejileri
Tedarikten sonra organlar, fizyolojik koşullarından uzaklaştırılmaları nedeniyle daha fazla yaralanmaya maruz kalmaktadır. Hipoksik hasar, organ yapısı ve işlevi üzerinde zararlı bir etkiye sahiptir ve artan immünojenisiteye katkıda bulunur. Uzamış iskemi, soğuk veya sıcak, erken greft disfonksiyonu ve daha kötü uzun vadeli sonuçlar için bir risk faktörüdür. İskemi süresinin süresi, sıcak veya soğuk ve tipi de sitokin üretimini doğrudan etkileyebilir. Aksi takdirde, önemli sitokin gen ekspresyonu, beyin ölümünden hemen sonra zaten meydana gelmiştir. Yani, transplantasyondan önce sitokin gen ekspresyonunun, akut rejeksiyon dönemindekinden bile daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Son zamanlarda soğuk iskemi zamanı ile insan karaciğer nakillerinde IL-1 ve IL-8 seviyeleri arasında güçlü bir ilişki tespit edilmiştir. Aynı çalışmada sıcak iskemi zamanı da IL-6 ve IL-10 ile korelasyon göstermiştir. Başarılı koruma stratejileri, iskemik hasarı ve reperfüzyonun, organ implantasyonundan sonra artan immünojenisite ile etkisini en aza indirgemek için anahtardır.
Çoğu katı organ için geçerli olarak kabul edilen standart, katı organın donörden çıkarıldıktan sonra buz üzerinde saklandığı ve daha sonra implantasyon sırasında buz kutusundan çıkarıldığı statik soğuk depolamadır (SCS). Bununla birlikte, yeni teknolojiler, nakil aşamasında veya alıcı merkezinde bağışlanan organın çeşitli sıcaklıklar ve farklı perfüzatlar kullanma seçeneği ile perfüzyonunu mümkün kılar. Makine perfüzyon sistemleri hipotermik, normotermik, oksijen persuflasyonu gibi dinamik koruma yöntemlerini temsil eder. Hipotermik koruma stratejileri artık inflamasyonu azaltmak, hücrelerin metabolik hızını düşürmek ve iskeminin etkilerini azaltmak için yaygın olarak kullanılmaktadır. Şimdiye kadar yapılan en büyük meta-analizde, hipotermik makine perfüzyonu (HMP) ölen donör böbrek transplantasyonunda SCS’den üstündür ve bu hem DBD hem de DCD böbrekler için geçerlidir. Ölen beyin donörlerinden alınan böbreklerde gecikmiş greft fonksiyonu insidansı hipotermik perfüzyonlu grupta çok daha düşüktür. Ek olarak, ekonomik analiz raporları, HMP’nin hem Kuzey Amerika hem de Avrupa ortamlarında maliyet tasarrufu sağlayabileceği öne sürülmüştür.
Çok düşük sıcaklıklar, sitokin ve reaktif oksijen üretimi açısından organlar üzerinde de zararlı etkilere sahip olabileceğinden, son yirmi yılda birkaç araştırma grubu, makine perfüzyon sıcaklığını neredeyse normotermik sıcaklıklara yükseltmenin etkilerini incelemişlerdir. Neredeyse normotermik koruma, özellikle kardiyak ölümden sonra marjinal donörlerin veya donörlerin organları için geçerlidir. Bu durumlarda, uzun süreli sıcak iskemi süreleri nedeniyle, organ canlılığı, sonraki soğuk korumadan olumsuz etkilenir. Bu nedenle normotermik perfüzyon, koruma ve transplantasyon sonuçlarını artırabilir ve fonksiyonel olmayan organ riskini azaltabilir.
Sonuç olarak beyin ölümü gerçekleşmiş organ bağışçıları, organ nakli için ana organ kaynağını temsil eder. Beyin ölümü potansiyel bir donörden uygun bir greft ve alıcı sonucuna giden yol uzundur ve nakledilen organların kalitesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Beyin ölümüne bağlı sistemik değişiklikler organlara bağış yapılamayacak kadar zarar verebilir. Şiddetli sistemik enflamatuar yanıt, greft immünojenitesini arttırır, greft sağkalımını ve transplant sonucunu etkiler. Bu nedenle, immünomodülatör ajanlar, gelecekte donör tedarikinde ve korunmasında çok önemli olabilir.
Kaynakça:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29579767/
who.int/servicedeliverysafety/ddcr84.pdf?ua=1
sciencedirect.com/science/article/pii/S0007091217321748
research.rug.nl/en/publications/a-multicenter-study-on-long-term-outcomes-after-lung-transplantat
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu