o Bakanlığa önceden ya da eş zamanlı haber
vermeksizin halkın genelini ilgilendiren farmakovijilansla ilgili sorunlar hakkında halka bilgi
verilmesi,
o
Bakanlığa bilgi vermeden veya Bakanlığı yeterince bilgilendirmeden bir ürünün
geri çekilmesi.
Yukarıda verilen örnekler
ve/veya diğer tetikleyici durumlar, hedefli bir farmakovijilans
denetimini gerekli kılar.
c) Farmakovijilans Sistem Denetimleri
Bu tür denetimler sistemlerin,
personelin ve fiziki ortamın uygunluğunu ve bunların farmakovijilansla ilgili yükümlülüklere uyuncunu
incelemek üzere tasarlanır. Bu denetimlerde sistemi test etmek için
ürünler örnek olarak kullanılabilir. Bu denetimler rutin veya hedefli olabilir.
d) Ürüne-özel
Denetimler
Bu tür denetimler özel olarak
belli bir ürüne odaklanır ve genellikle tespit edilmiş bir tetikleyici
nedeniyle yapıldığından hedefli denetimlerdir.
e) Sözleşmeli kuruluşların
denetimi
Ruhsat sahibi adına veya ruhsat sahibiyle birlikte farmakovijilans etkinliklerinin bir kısmını veya tümünü
yürüten sözleşmeli kuruluşlar, ruhsat sahibinin farmakovijilansla
ilgili yükümlülüklerine uygunluğunu destekleme hususundaki yeterliliklerinin
kanıtlanması için denetlenebilir.
f) Duyurulmayan
denetimler
Denetimler önceden duyuralarak yapılabileceği gibi önceden duyurulmadan yapılması
da mümkündür.
2. Denetimin
Prosedürü
Denetimin prosedürü,
denetimin niteliğine (rutin/hedefe yönelik) ve denetim talebinin koşullarına
bağlıdır.
2.1 Farmakovijilans Denetimine Hazırlık
Bakanlık firmaya rutin farmakovijilans denetimi yapmayı düşündüğünü belirten bir
yazı göndererek, planlama ve hazırlık çalışmalarını kolaylaştırmak için ruhsat
sahibinden farmakovijilans sistemini özetleyen ve
ekte taslağı yer alan Farmakovijilans Sistem
Özetini (FSÖ) (Summary of PhV
Systems Document) hazırlayıp
sunmasını talep eder. Ancak duyurulmadan yapılacak denetimlerde FSÖye gerek yoktur.
2.1.1 FSÖ
Belgesi
FSÖlerin
ruhsat sahipleri tarafından hazırlanıp Bakanlığa gönderilmesi için en çok altı
haftalık bir süre tanınır. Bazı durumlarda bu süre daha da kısa olabilir. FSÖ
kısa ve öz olmalı, mümkünse ekler dışında 25 sayfayı aşmamalıdır. FSÖler her bir denetleyici için ayrı bir nüsha olarak
hazırlandıktan sonra basılı olarak ve ayrıca elektonik
(e-posta veya CD-ROM) olarak Bakanlığa sunulmalıdır.
Mümkün olduğu takdirde izah etmeyi kolaylaştırmaya
yönelik planlar, taslak çizimler ve şemalar kullanılabilir.
FSÖde
yer alan bazı bölümlerin ruhsat sahibine uygulanamadığı durumlarda ilgili
bölüme uygulanamaz yazılmalıdır (örneğin: FSÖnün
eklerinde geçen Üçüncü Taraflarla Anlaşmalar bölümünde eğer Direkt veya
indirekt olarak farmakovijilansla
ilişkili herhangi bir aktivitenin veya fonksiyonun Türkiyede ruhsat sahibi
dışında yaptırılması söz konusu değilse buraya Uygulanamaz yazılması
yeterlidir).
FSÖ belgesinin hazırlanmasında şu hususlara dikkat edilmelidir: Eğer
firmada advers etkilerin kaynağına
bakılmaksızın tek bir farmakovijilans sistemi varsa
tek bir FSÖ hazırlanması uygundur. Eğer firmanın birbirinden farklı farmakovijilans sistemleri varsa birden fazla FSÖ
oluşturulması gerekir. Bunun sonucu olarak da ayrı ayrı
olan sistemleri denetlemek üzere bir ruhsat sahibine birden fazla denetim
yapılabilir.
2.1.2 Denetim planı
FSÖ Bakanlık tarafından
incelendikten sonra denetimin kapsam ve amaçları doğrultusunda yapılması
planlanan görüşmelerin ana hatlarını içeren denetim planı hazırlanır ve ruhsat
sahibine gönderilir. Denetim planında denetim etkinlikleri ayrıntılarıyla
açıklanmalıdır. Denetçiler, denetim amaçlarına ulaşabilmek için denetim
öncesinde/sırasında bu planda değişiklik yapabilirler.
2.2 Farmakovijilans Denetiminin Yürütülmesi
2.2.1 Açılış
Toplantısı
İlk gün denetçilerin ve denetleneceklerin katılacağı bir açılış
toplantısı gerçekleştirilir. Burada denetim yöntemi tanıtılmalı ve
tartışılmalıdır. Özellikle aşağıdaki noktalar ele alınmalıdır:
Denetimin amacı ve kapsamı belirtilir,
Denetçi
denetim mevzuatını ana hatları ile anlatır ve denetimin yürütülmesinde kullanılacak
yöntem ve prosedürleri açıklar,
Farmakovijilans
denetim planında belirtilen etkinlikler iletilir ve denetçilerle görüşmeye
girecek personel belirlenir, denetimin lojistiği sağlanır.
Denetçilerce istenen kaynak belge ve araçların
sağlanmış olduğu bir kez daha doğrulanır,
Kapanış toplantısının ve ara toplantıların tarih
ve saati belirlenir.
İlgili
personel, ruhsat sahibi ve/veya yüklenicilerine ilişkin istenen belgeleri vermelidir.
2.2.2 Denetimin
yürütülmesi/bilgi toplama ve gözlemlerin kaydedilmesi
Denetçilere aşağıdaki belgeler sunulmalıdır. Gerektiğinde denetçiler
denetimle ilgili başka belgeler de isteyebilirler.
a) Yasal ve
idari konular
Farmakovijilans/ilaç
güvenliliği faaliyetlerinden sorumlu taraflara ilişkin belgeler,
Ruhsat sahibine ait tesisteki İlaç Güvenliği
Sorumlusunun saptanması,
Şüpheli advers
etkilerle ilgili tüm belgelerin ulaşılabilirliği,
Ruhsat sahibi tarafından firma dışından sağlanan
farmakovijilans/ilaç güvenliliği sorumluluklarına
ilişkin akdi belgeler,
Uygulanabildiği yerlerde, advers
etkilerin Bakanlığa bildirilmesi ya da güvenlilikle ilişkili
özel koşullar (örneğin: Ruhsatlandırma sonrası taahhütler, risk yönetim
planlarına uyunç vb).
PGGRlerin/KÜBlerin (revizyonları dahil)
hazırlanması ve sunulması,
Spontan advers etkilerin toplanması ve bildirilmesi,
Gebelik maruziyetinin
raporlanması, takip edilmesi ve bir araya getirilmesi,
Varsa pediyatrik popülasyonun maruziyeti ile ilgili
bilgilerin raporlanması, takip edilmesi ve bir araya getirilmesi,
Tıbbi ürünün risk ve yarar değerlendirmesine
ilişkin diğer bilgilerin, özellikle de ruhsatlandırma sonrası güvenlilik
çalışmalarıyla ilgili bilgilerin (Risk Yönetim Planlarındakiler dahil) Bakanlığa sunulması.
b)
Organizasyonun yapısı (i) Farmakovijilans faaliyetlerinde kalite sistemi ve Standart
Çalışma Yöntemleri (SÇY)
SÇYlerin ve talimatların, farmakovijilans/ilaç
güvenliliği konusunu her yönüyle kapsayacak biçimde belgelendirilmesi. Bu SÇYler ve talimatlar aşağıda belirtilenleri içermelidir
ama bunlarla sınırlı değildir:
o Farmakovijilans
verilerinin (tüketicilerden, sağlık mesleği mensuplarından,
ruhsat sahibinin medikal departmanlarından, tıbbi temsilcilerinden, kalite
departmanlarından, ruhsatlandırma departmanlarından, hukuk departmanlarından, üretim
tesislerinden, alt yüklenicilerden, vb. elde edilen) bir araya getirilmesi ve
yönetimi:
Nedensellik değerlendirmesi,
Ciddiyet
ölçüsünün ve listelenmiş olma/beklenirlik durumları ile advers
etki raporlarının hızlandırılmış nitelikte olup olmadığının belirlenmesi,
Kodlama,
Eş (mükerrer) raporlamanın önlenmesi,
Raporlama koşullarına uyuncun
sağlanması,
İlk ve takip raporlarının bulunup izlenmesi,
Yeterli düzeyde ve eksiksiz takip yapılmasının
sağlanması,
Birimler arasında rapor alışverişinin
düzenlenmesi,
Veritabanlarındaki bilgilerin eksiksiz olmasının
sağlanması,
o Şüpheli advers
etkilerin incelenmesi, geçerliliğinin onaylanması ve izlenmesi,
o Veri Yönetimi (bilgilerin doğru biçimde
saklanması ve erişilir olması,
raporların izlenmesi ve
zamanındalığının, gizlilik koşullarına
uyuncun sağlanması),
o Bakanlığa hızlandırılmış rapor sunulması,
o Dünya çapında bilimsel literatürün
izlenmesi,
o PGGRlerin
hazırlanması ve sunulması,
o Bakanlığın bilgi taleplerinin yönetimi,
o Acil Güvenlilik Kısıtlamalarının ve Tip II
Varyasyonlarının Yönetimi,
o Çekirdek güvenlilik bilgilerinin/kısa ürün
bilgilerinin güncellenmesi,
o Sinyal saptama/eğilim analizi çalışmaları,
o Bakanlıkla iletişimin yönetilmesi,
o Risk Yönetim Planlarının Oluşturulması.
Kilit personelin
tanımlanmasını sağlayan organizasyon şemaları.
SÇYlerin ve yazı,
inceleme, onay, güncelleme, dağıtım ve uygulama belgeleri dahil diğer prosedür belgelerinin kontrolü.
Kalite Kontrol süreç ve
belgelerinin gözden geçirilmesi.
Önleyici eylem, süreç ve
belgelerinin gözden geçirilmesi.
Farmakovijilans
sisteminin denetimi.
o Kilit farmakovijilans/ilaç
güvenliliği aktivitelerinin firma içi denetiminin (audit)
yapılıp yapılmadığının ve bu işle görevli organizasyonun belirlenmesi,
o Firma içi denetim
bulgularının bildirilmesi ve ele alınması süreçleri,
o Sözleşme yapan ve sözleşme yapılan (yüklenici/alt
yüklenici) tarafların denetimi,
o Firma içi denetim yapan
kişilerin yeterlilikleri ve eğitimleri.
(ii) İlaç Güvenliliği
Sorumlusu
Yeterlilik belgeleri ve aldığı eğitimlerle
birlikte ilaç güvenliliği sorumlusunu tanımlayan belgeler, özet iş tanımı, özet
özgeçmişi.
İlaç güvenliliği sorumlusunun belgeleri ve
kalite sistemi içindeki bağlantı bilgilerini gösteren belgeler.
İlaç güvenliliği sorumlusunun ilgili tüm farmakovijilans/ilaç güvenliliği bilgilerine yeterli
düzeyde (doğrudan, zamanında) erişebilirliğinin doğrulanması.
İlaç güvenliliği sorumlusunun, koşullara
uyulmasını sağlamak üzere farmakovijilans sisteminde
gerekli değişiklikleri yapabilecek yetki düzeyinde olduğunun doğrulanması.
Görevlendirme belgeleri.
İlaç güvenliliği sorumlusunun yokluğunda yerine vekalet eden kişinin vekaleten atandığını ve Bakanlığa
bildirildiğini gösteren belge ve bu sürecin işletileceğinin doğrulanması.
(iii) Kaynaklar ve
personel eğitimi
Her türlü farmakovijilans
aktivitesinde yer alan (tıbbi temsilciler, tıbbi bilgiler, ruhsatlandırma,
hukuk, klinik araştırma ve ürün kalitesi bölümleri dahil)
personelle görüşme.
Farmakovijilans/güvenlilik
değerlendirmesi sürecinin tüm aşamalarında yer alan kişilerin iş tanımları,
yeterlilik belgeleri ve aldıkları eğitimi gösterir belgeler.
Personel eğitimine ilişkin politika ve prosedürlere ilişkin belgeler.
Kilit personel için vekil tahsisi.
c) Araçlar ve bilgisayar sistemleri
Kullanılmakta olan bilgisayar
sistemleri.
Veri akışı ve toplama sistemi.
Veri/belge arşivlenmesi ve kurtarma sistemi.
Arşivleme birimi.
Kontrollü arşiv erişimi.
d) Diğer bölümlerden elde edilecek güvenlilik
bilgileri: Kalite kusurları/Tıbbi
bilgiler, Yasal bilgiler vb.
Dikkate alınacak
noktalar aşağıda belirtilmiştir, ancak bunlarla sınırlı değildir:
Advers etkilere yol açabilecek kalite kusurlarının bulunup
bulunmadığını ya da fiili ya da olası advers
etkilerin nedeni olabilecek raporlanmış bir kalite kusurunun (ya da tersinin) bulunup bulunmadığını belirlemek üzere, kalite
kusurları ve şikayetler incelenmelidir.
Tıbbi ve hukuksal bilgilerin yönetiminde, olası advers etkilerin saptanması da dikkate alınmalıdır.
Pazarlama ve ruhsatlandırma departmanlarının
topladığı bilgiler.
e) Veri/belgelerin
gözden geçirilmesi
Aşağıda, yapılabilecek
incelemeler örneklendirilmiştir (bu liste yapılacak denetime göre Bakanlık
tarafından değiştirilebilir).
Herhangi bir kaynaktan (örneğin ürün şikayeti olarak, bilgi isteği olarak, tıbbi temsilcilerden
ve pazarlama sonrası çalışmalardan) gelen olası advers
etki bilgilerinin gereğince işlendiğinin doğrulanması.
Ciddiyet derecesinin
saptanması.
Listelenmiş olma/beklenirlik durumlarının
saptanması.
Nedensellik değerlendirmesi.
Kodlamanın doğruluğu ve kullanılan
terminolojilerle/dahili prosedürlerle tutarlılığı.
Tıbbi incelemenin kalitesi ve
bütünlüğü.
Vaka özetlerine alınan
bilgilerin kalitesi.
Alınan takip önlemlerinin
yeterlilik düzeyi.
Takip bilgilerinin
toplanmasındaki ve raporlanmasındaki yeterlilik düzeyi.
Denetim talebinde yöneltilmiş özel sorular.
Hızlandırılmış ve periyodik raporların Bakanlığa
sunulmas, ilgili tüm raporların gereken sürelerde
sunulmuş olup olmadığının incelenmesi.
İlgili tüm vakalar (tüm ciddi advers etkiler, tüm ciddi olmayan advers
etkiler, listelenmemiş advers
etkiler) incelenmiş mi ya da ilgili zaman diliminde PGGRnin
ayrıntılı listelerine dahil edilmiş mi?
Değerlendirme
raporlarındaki özel talepler (örneğin veri sunumuna ve teslim edilmesine
yönelik) gereğince ele alınmış mı?
Ciddi
olmayan advers etkilerin/advers
olayların sıralama listelerinde ciddi advers etki/advers olay saptanabilir mi?
Literatür taramalarının sonuçları gereğince
incelenmiş mi?
Veritabanında özel literatür
vakalarına erişilebilir mi?
Dünya
çapında gerçekleştirilen ruhsatlandırma sonrası çalışmalardan elde edilen yeni güvenlilik
sorunları hemen yetkili makamlara bildirilmiş mi?
Kalite kontrol sürecinin ve alınan takip önlemlerinin (düzeltici eylem
süreci) yeterlilik düzeyi.
f) Denetim
sürecindeki gözlemlerin kaydedilmesi
Tüm denetim gözlemleri
belgelendirilmelidir. Mümkünse tutarsızlıkları ya da kurallara uyulmadığını
gösteren kayıtların kopyası alınmalıdır. Denetimin sonunda denetçiler, hangi
kurallara uyulmadığını ya da sistem kusurlarını sıralamalı ve tekrar gözden
geçirmelidir. Denetçiler bu gözlemlerin anlaşılır ve özlü biçimde
belgelendirilmesini ve nesnel kanıtlarla desteklenmesini sağlamalıdır.
Bildirilen tüm gözlemler (bulgular), denetimin yapılmasına gerekçe olan
yönetmeliğin ya da ilgili kılavuzların özel koşulları dikkate alınarak
belirtilmelidir. Denetim toplantıları sırasında görüşülen ya da bu
toplantılarda bulunan kişilerin adları ve unvanları ile denetlenen
organizasyona ilişkin bilgiler belgelendirilmelidir.
2.2.3
Denetim Kapanış Toplantısı
Denetimin sonunda, denetçi(ler), denetlenen tarafla bir kapanış toplantısı yapmalıdır.
Bu toplantıya ilaç güvenliği sorumlusu, vekili ve varsa farmakovijilans
aktivitelerinden sorumlu diğer kişiler de katılmalıdır. Kapanış toplantısının
amacı aşağıda belirtilmiştir:
Denetimin sonuçlarının net olarak anlaşılmasını
ve denetçilerle denetlenenler arasında hiçbir yanlış anlaşılma bulunmamasını
sağlamak üzere denetim bulgularının ve gözlemlerinin özetlenmesi,
Denetçinin
yanlış yorumladığı noktalar varsa, denetlenen tarafa bunları düzeltme ya da bulgular
karşısında ek bilgi sağlama olanağı sunulması,
Denetçinin gerekli görebileceği belgelerin
(örneğin denetimle ilgili diğer çalışmalar için hazırlık yapılmasına destek
olmak üzere) suretlerinin istenmesi.
Bir denetimde birden çok birime
denetim ziyareti yapılması gerekebilir. Mümkünse denetim geçiren her birimde
birer kapanış toplantısı yapılabilir.
2.3 Denetim
raporu hazırlanması
Denetimin ardından ruhsat
sahibinden istenilen son belgenin alınmasından sonra (genellikle 30 gün içerisinde)
Ek-2ye uygun olarak Denetim Raporu hazırlanır. Birden çok tesisi içeren
denetimlerde Ek-3e uygun olarak denetim genel bilgileri hazırlanır. Ek-4de
yer alan Farmakovijilans Özet Raporunun yazılmasında
Ek-5de yer alacak bilgiler kullanılır.
Bu rapor denetim
sırasında deneçiler tarafından görülen veya duyulan
bilgilerle ilgilidir. Denetim raporu ruhsat sahibine de gönderilir.
2.4 Denetim
Bulgularının Takibi
Eğer denetim sonucunda herhangi
bir sorun tespit edildiyse; ruhsat sahibinin bu sorunları düzeltmek ve tekrar
oluşmasını önlemek için önerilen çözümleri içeren bir eylem planı hazırlaması
gerekir. Ruhsat sahibinin eylem planının ilerleyişini ve tamamlanmasını
gösteren kanıtların yer aldığı raporlar sunmasına gerek duyulabilir. Bu gibi
çözüm önerileri içeren eylem planlarının ilerleyişini ve başarılı olduğunu
tespit etmek için uygun olan bir zamanda, takip denetimi yürütülebilir.
3. İdari
Önlemler ve Yaptırımlar
Farmakovijilansla
ilgili mevzuata uyumsuzluk tespit edildiğinde aşağıda belirtilen idari önlemler
alınabilir:
Eğitim
ve kolaylaştırma:
Ruhsat sahibi
uyumsuzluk hususunda bilgilendirilir ve bunun giderilebilmesi hususunda tavsiyede
bulunulur.
Denetleme:
Uyumsuz bulunan ruhsat sahipleri, uyumsuzluğun boyutunu tespit etmek ve
uyuncun sağlanmasını garanti etmek için
yeniden denetlenebilir.
Uyarı:
Bakanlık ruhsat sahibine farmakovijilansla
ilgili düzenleyici yükümlülüklerini hatırlatacak şekilde resmi bir uyarı
verebilir.
Uyumsuz
bulunan ruhsat sahiplerinin adlarının yayınlanması: Bakanlık ciddi veya ısrarla
uyumsuzluk gösteren ruhsat sahiplerinin listesini yayın yoluyla açıklayabilir.
Acil
güvenlilik kısıtlaması:
Bakanlık,
Ruhsatlandırılmış veya Ruhsatlandırma Başvurusu Yapılmış Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Değişikliklere Dair Yönetmelik ve
Kılavuzuna uygun olarak davranacaktır.
Ruhsat
varyasyonu:
Bakanlık,
Ruhsatlandırılmış veya ruhsatlandırma Başvurusu Yapılmış Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Değişikliklere Dair Yönetmelik ve
Kılavuzuna uygun olarak davranacaktır.
Ruhsatın
askıya alınması:
Bakanlık, Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliğine göre yapacaktır.
Ruhsatın
iptali:
Bakanlık, Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliğine göre yapacaktır.