Randomize, plasebo kontrollü klinik deneyler, nonspesifik etkileri spesifik etkilerden ayırmak amacı ile bir tedavinin etkinliğini değerlendirmek için uygulanır.
Özet
Randomize, plasebo kontrollü klinik deneyler, nonspesifik etkileri spesifik etkilerden ayırmak amacı ile bir tedavinin etkinliğini değerlendirmek için uygulanır. Plasebo kontrollü akupunktur deneyleri yürütebilmek için, etkisiz olması maksadı ile minimal / yalancı[1] akupunktur yöntemleri ve akupunktur iğnesi olmayan, çoğunlukla deriye batırılmayan, ama batma hissi veren bir materyal kullanılır. Fakat, klinik ve deneysel sonuçlar, hem gerçek akupunktur, hem de minimal akupunktur yöntemlerinin ağrıyı azaltmada belirgin sonuçlar ortaya koyduklarını, dolayısıyla plasebo, yani minimal akupunktur yönteminin de nispeten etkin olduğunu gösteriyor. Neticede, gerçek akupunktur yönteminde kendini gösteren ağrılardaki bu azalmanın, standart tedavi ile elde edilen azalma kadar bariz ve plasebo ilaç tedavisi veya yedek liste kontrolleri kullanılarak elde edilenden daha belirgin olduğu görüldü. Aynı zamanda bu çalışmanın ortaya koyduğu sonuçlar, minimal akupunktur iğnelerinin de bir tepki uyandırdığını gösteriyor. Minimal akupunktur sağlıklı bireylerde limbik yapıların etkinleşmesi ile sonuçlanırken, ağrılı hastalarda kısmi de olsa etkisizleştirme görülür. Yani, sağlıklı kişilerden elde edilen sonuçlar klinik durumlarda görüleni yansıtmaz. Ayrıca, ağrının nedenine bağlı olarak minimal akupunktura yanıt çeşitlilik gösterir. Akupunktur seansı, psikolojik yönlendirmeye de imkan tanıyan bir terapi olarak da görülebilir. Bu gibi durumlarda minimal iğneleme gerçek bir tedavi kadar güçlü olabilir. Akupunkturun bu yanıt ihtimallerini dikkate almayı tavsiye ederken, akupunkturun ölçümlenmiş etkilerinin standart tedavinin etkileriyle, kişisel tepkileri de dikkate alarak karşılaştırılabileceğini düşünüyoruz.
Anahtar kelimeler: etkisiz - minimal - ağrı nedenbilimi - randomize kontrollü deneyler
Giriş
Son 10 yıl süresince, elle yapılan akupunktur ve elektro akupunkturu karşılaştıran, ağrının tedavisinde kullanılan plasebo kontrollü yöntemlerin farklı biçimleri ile çok sayıda randomize kontrollü deney yayımlandı. Bu randomize kontrollü deneylerin amacı, girişimsel spesifik etkilerin boyutlarını karşılaştırarak sonuçların sapma payını ortadan kaldırmaktır. Bunu yaparken varsayılan tedaviye özgün mekanizmalardan ve plasebo kontrollü yöntemde başvurulan etkisiz bir karşılaştırıcının tedaviye özgün olmayan sonuçlarından faydalanılır.
Bu deney modeli, tedavi yöntemlerinin tümünün değerlendirilmesinde altın standart olarak kabul edilir ve sonuçları herhangi bir tedavi yönteminin etkinliğinin net olarak belirlenmesi için temel oluşturur.
Almanya'da yapılan son çalışmalarda migren, bel ağrısı, diz osteoartriti rahatsızlığı olan hastalarda minimal akupunktur[2] ve gerçek akupunturun[3] etkilerini değerlendirdi. Genel olarak, minimal akupunktur ve gerçek akupunktur arasında etkinlik açısından bir farklılık gözlemlenmedi. Bu nedenle, akupunkturun birçok etkisi spesifik olmayan plasebo tepkilere dayandırılıyor. Fakat, diğer bir ihtimal minimal akupunkturun spesifik etki ürettiği ve dolayısıyla karşılaştırmada etkisiz olduğu yönündedir. Eğer öyleyse, şu anki araştırma deney modeli olan 'akupunktura karşı plasebo akupunktur' yöntemi geçerli değildir. Dahası, sapmaları azaltmak yerine, test edilmiş tedavinin bulgularına karşı gelen sapmaların ortaya çıkma riski vardır. Bu iddia, plasebo akupunkturun, yani minimal akupunkturun, standart tedavi kadar etkili olduğunu ve migreni azaltmada kullanılan plasebo ilaç tedavisinden daha etkin olduğunu gösteren Alman randomize kontrollü deneylerin (tablo 1-3) bulguları tarafından destekleniyor. İlginç bir şekilde, plasebo akupunktur ile karşılaştırıldığında bel ağrısında ve diz osteoartrit ağrısında akupunktur daha etkiliydi. Farklı ağrı vakalarındaki farklı sonuçlar, ağrının nedenine bağlı olan plasebo akupunktur ve akupunktur tarafından üretilen duyumsal uyarılmanın etkileri olarak yorumlanabilir. Ayrıca, minimal akupunktur tekniği sadece Geleneksel Çin Tıbbı açısından minimaldir. Psiko-fizyolojik bakış açısından ise minimal akupunktur etkisiz herhangi birşeydir.[4]
Ağrının Etyolojisi
Ağrı genellikle, omurilik, beyin sapı ve serebral korteksteki ara beynin orta bölümünü de içine alan özel yüksek bir eşik duyu sistemi tarafından farkedilir bir özgünlüğe ulaştırılan homojenöz bir durum olarak düşünülür. Fakat, farklı ağrılara sebep olan sinir sisteminde çoklu mekanizmalar yer almaktadır. Ağrı, akut, anî durumdan kronik, sürekli duruma dönüştüğünde beyin yeniden organize olur. Dahası, bu yeniden organize olma durumu kronik durumda da devam eder; korteks üzerinde baskı oluşturarak ağrıyla bütünleşik bölgelerin oluşumuna neden olur. Kortikal fonksiyon üzerindeki ağrı tesirinden ayrı olarak, ağrının azalan hafiflemesinden sorumlu olan supraspinal (omurilik) beyin bölgelerini etkileyen sürekli bir yeniden organizasyon söz konusudur. Akut ve kronik ağrının öğrenme ve hafıza üzerinde de farklı etkileri vardır. Bu durum akupunkturun etkinliğini değerlendirirken göz önünde bulundurulmalıdır.
Plasebo
Pozitif bir plasebo tepkisinin ağrılı hastalarda, parkinson ve depresyon hastalarında çeşitli derecelerde olduğu görülür. Plasebo tepkinin invaziv yöntemlerle veya ilerlemiş hastalıklar ile daha belirgin olduğu bildirildi ve, nörogörüntüleme çalışmalarının plasebo etkilerin mekanizmaları yönündeki anlayışımıza büyük katkısı oldu. Uzun bir süre, semptom ilerlemesi olasılığının plasebo etkide kritik bir rol oynadığı zannedildi ve frontal kortikal bölgeler, özelliklede dorsolateral prefrontal, orbifrontal ve anterior singulat korteks tarafından hareket ettirildiği öne sürüldü. Ön striyatum pozitif şartlanma veya diğer bir ifadeyle ödül beklentisi ile ilgilenir ve prefrontal korteks ile birlikte, plasebonun iyileştirici etkisinde önemli bir rol oynadığı gösterilir. Ayrıca, pozitron salım tomogrofi çalışmaları, plasebo etkinin limbik devrenin aktivasyonu ile de bağlantılı olduğunu gösterdiler. Plasebo yönteminin parkinson rahatsızlığı olan hastalarda ön striyatumdaki dopamin salımını başlattığının gözlemlenmesi plasebo etki ile ödül mekanizmaları arasında bir bağlantı olduğunu gösteriyor. Parkinson hastalığına ek olarak, plasebo-ödül modeline diğer rahatsızlıklar içinde başvurulabilir. Fakat, limbik sistemin etkiliğinin değiştirilmesinde rol aldıkları bilinen farklı sinir taşıyıcıları ve nöropeptitlerin göreceli katkıları hastalığa özel bir durum olabilir. Bu yüzden, parkinson hastalığında gözlemlenen plasebo etkili klinik fayda daha çok dorsal striyatumdaki dopamin salımını yansıtırken, opiod ve serotonin yollarının akupunkturla aktivasyonu, özellikle ağrıda ve depresyonda karşılaşılan plasebo tepkileri açıklayabilir.
Akupunktur Etkisinin Fizyolojik Karmaşıklığı
Akupunktur bütün modern, fizyolojik ve geleneksel yaklaşımların kullanıldığı bir tedavi yöntemidir. Yanısıra, nasıl uygulandığına bağlı olarak farklı sonuçlar elde edilebilir. Farklı endojen sistemlerde başlatılmış uyarıda meydana gelen tepkiler, endojen opioid sistem ve azalan serotoninerjik inhibitör yol gibi faktörler, akupunktur analjezisinde kilit rol oynarlar. Fakat yukarıda değinildiği gibi, bu sistemlerin (karmaşık ilişkili) temel fonksiyonunun, ağrının nedenine de bağlı olarak sonucu değiştirdiği görüldü. Bu durum, düşük ve yüksek frekanslı elektro akupunkturun da dahil olduğu akupunktur metodlarının neden farklı etkileri olabileciğini açıklar. Endojenöz opioidler ve serotonin dışında, kolesistokinin oktapeptidin de akupunkturun etkileirinde önemli gösterildi. Akupunktur analjezisinin karakteristik farklılıkları aynı zamanda kalıtsal genetik faktörleri ve kolesistokinin oktapeptidin reseptörleriyle de bağlantılıdır. Dahası, ağrının karakteristikleri olan ani, devamlı veya uyarıcı durumlar, ve plasebo akupunkturun da dahil olduğu uyarıcı etkili akupunktur yaklaşımlarının hastalarda farklı etkileri olabilir. Genellikle, inflamatuvar kas-iskelet ağrısı olan veya iskemik kökenli hastalar ağrı azalmasına karşı olumlu sonuçlar gösterirken, bu durum nöropatik ve sürekli (idyopatik) ağrı rahatsızlığı olan hastalarda kısmen daha azdı.
Plasebo Akupunkturun Ağrıda ve Diğer Durumlardaki Etkileri
Birçok çalışma plasebo akupunktur yönteminin beklenti açısından yeterli olduğunu, yani akupunktur hastalarının hangisinin gerçek, hangisinin kontrol gurubunda yer aldığını açığa çıkaracak kadar farklılık göstermediğini ortaya koydu. Çünkü, plasebo akupunktur yöntemleri sırasında, deri basınç reseptörlerinin ve/veya ağrı alıcılarının uyarılması aktive edilebilir. Bu alıcılarda yapılanan etkinlik beyine bildirilir ve limbik yapılar gibi ağrı nöromatrisinin dahil olduğu beyin bölgelerindeki etkinliğin düzenlenmesi ile sonuçlanır.[5] Akupunktur sonuçları sağlıklı deneklerde, limbik yapılarda yüksek etkinlik ile sonuçlanırken, ağrılı hastalarda aynı yapıların deaktivasyonu ile sonuçlandığı bildirildi. Bu, sağlıklı denekler kullanan çalışmaların yoğun ilgi gördüğünü fakat sınırlı klinik uygunluğu olduğunu gösteriyor. Aynı zamanda, farklı sebepleri olan ağrılar, ani veya uyarılmış ağrı gibi farklı karakteristiklerle bağlantılı olabilir. Bu semptomlar akupunkturun etkisine farklı şekilde duyarlı olabilirler. Örneğin derinin ışıkla uyarılması çok güçlü sonuçlar oluşturduğu gibi bazı durumlarda ağrılı da olabilir. Ayrıca, sürekli ağrılı hastalarda merkezi nosiseptif sinir hücrelerinin alıcı alanları, ağrının merkezî sinir sisteminin 'yüksek' seviyelerinde daha büyük bir topografik bölmede sonlanarak yayılırlar.
Hipotalamus ve limbik yapılarda etkinliğin düzenlenmesinin dışında, plasebo akupunkturun iyi hissetme ile sonuçlanan ödül sistemini düzenlemesi sırasındaki etkinlik, periferden merkeze giden sinirlerde de başlar. Bu durum, aynı zamanda akupunktur tedavisinin klinik içeriğinin davranışsal koşullandırma olarak işlev gördüğünü ile sürebilir. Psikolojik açıdan, akupunktur duygu odaklı bir terapi olarak görülebilir. Çünkü plasebo akupunktur veya gerçek akupunktur hastayı 'duygusal yeniden oryantasyona' daha duyarlı hale getirerek fonksiyonel ilişki durumlarında değişiklikler meydana getirir. Minimal akupunkturun etkilerinin büyük bir kısmını açıklayan bir diğer faktör, hassas bağırsak sendromunda terapist ve hasta arasındaki etkileşimdir. Fakat, bu etkileşim aynı zamanda tedavi ortamının ve hasta ile terapistin özgün şartlarına bağlı olarak geliştiği için, diğer vakalardaki hasta-doktor ilişkisinde minimal akupunkturun etkinliği hakkındaki genel yargılar geçerli olmayabilir. Çünkü, alerjik rinitten dolayı tedavi gören hastalarda akupunktur tedavisinin etkinliği gözlemlendiğinde hekim karakteristiklerinin küçük bir rol oynadığı görüldü.
Akupunktur ve plasebo akupunktur ile tedavi gören hassas bağırsak sendromlu hastların yaşam kalitesinde, herhangi bir grup farklılığı olmaksızın her iki grupta da ilerleme gözlemlendi. Buna ek olarak, gerçek akupunktur grubunda ortostatik stres esnasında yüksek parasempatik düzeye işaret eden kalp hızı tepkisinde azalma görülürken, diğer bir akupunktur grubunda daha belirgin olarak tükürük kortizol seviyelerinde düşüş görüldü. Ayrıca, ağrının iyileşmesiyle, parasempatik düzey arasındaki ilişki doğru orantılıydı. Fakat bu durum plasebo grup için geçerli değildi. Bu nedenle, plasebo akupunkturda ve gerçek akupunktur odaklı iyileşmelerde farklı mekanizmaların rol aldığı görülür. Akupunkturdan sonra düşüş gösteren bu kortizol salınımı, akupunkturun farklı yöntemleri (Geleneksel Çin Akupunkturu, minimal akupunktur, elektro-akupunktur ve akupunktur noktası olmayan noktalara uygulanan elektro-akupunktur) ile tedaviye alınan kronik bel ağrısı hastaları üzerinde yapılan bir çalışma ile kanıtlandı. Bütün tedavi yöntemlerinden sonra plazma kortizol konsantrasyonunda belirgin bir düşüş ölçülmesi düşüşün merkezi kontrollü, hipotalamik bir tepki olduğunu gösteriyor. Fakat, plazmadaki kortizol konsantrasyonlarda meydana gelen değişiklikler tedavi edilen rahatsızlığa bağlıdır. Cevre etkisiyle edinilmiş hastalıklardan muzdarip, akupunktur ve plaseo akupunktur ile tedavi görmüş hastalarda kortizol konsantrasyonları yükseldi. Bu çalışmada her iki grup da herhangi anlamlı bir farklılık göstermeden tedavi esnasında ve sonrasında belirgin ilerlemeler gösterdi. Biyolojik değişkenlerde görülen değişiklikler, serum kortizolde devamlı yükselme ve nöropeptit Y'de düşüş olarak gözlemlendi.
Son zamanlarda, in vitro fertilizasyon tedavileri esnasında akupunktur kullanımı, gebelik oranını arttırdığı için ilgi çekti. İn vitro fertilizasyon tedavisi gören hastalarda akupunkturu plasebo akupunktur ile karşılaştırmak için yapılan randomize çift kör bir çalışmada, 370 hasta embriyo transferinden önce akupunktur veya plasebo akupunktur grubu olmak üzere rastgele dağıtıldı. İlginç bir şekilde, tüm gebelik oranları plasebo akupunktur grubunda belirgin bir şekilde akupunktur grubundan daha yüksek idi.
Sonuç
Akupunktur standart bir tedavi şekli değildir ve büyük ihtimalle birçok akupunktur tekniği tedavi edilen rahatsızlığa bağlı olarak klinik tedavi etkilerini başlatma potansiyeline sahiptir. Deneysel ve klinik çalışmalar, plasebo akupunktur yöntemlerinin etkin olmadığını (psiko-fizyolik açıdan) ve bu sebeple etkinlik testi için yapılan randomize kontrollü denemelerdeki plasebo-kontroller olarak yorumlanmaması gerektiğini gösterdi, yani mevcut araştırma deneme modeli olan 'akupunktura karşı plasebo akupunktur' yöntemi sorgulanabilir durumdadır. Bu hazır durum, önyargıyı azaltmak yerine, akupunktur tedavi bulgularına karşı yeni bir önyargı geliştirecektir. Plasebo iğnenin uygulanması parlak bir fikirdi belki, fakat kullanımının neyi etkileyeceği ve deneysel tıp açısından etkilerinin nasıl yorumlanması gerektiğini belirlemek kullanıcıya bağımlı kaldı. Minimal akupunktur tekniği Geleneksel Çin Tıbbı'nın ilaçlı etklerinin geçerli bir kontrolü olarak kabul edilebilir fakat algı uyarımı yöntemi olarak akupunkturun etkileri için geçerli ve yeterli değildir.
Çev. Nedim Yavuz
Çev. Editörü Dr. M. Salih Özaytürk
[1] Bu paragrafta açıklanan nedenlerden dolayı, bu paragraf sonrasında, yazının tümü boyunca 'yalancı akupunktur' kavramı değil, akupunktur açısından en doğru terim olan minimal akupunktur veya plasebo akupunktur terimleri kullanılacaktır. -Editör
[2]Plasebo yöntemleri akupunkturda farklılaşır. Plasebo yöntemler içerisinde yer alan yüzeyel akupunkturda, yalnızca deri tabakası iğnelenir. Minimal akupunkturda akupunktur iğnelerinin sivri olmayan ucunun batırılmadan deriye dokundurulması tercih edilebilir. Ya da akupunktur noktası olmayan noktaların derin veya yüzeyel iğnelenmesi yapılır.
[3] Geleneksel Çin Tıbbına göre klasik akupunktur noktalarına iğne takılması, ve Deqi'nin donuk radyasyon hissi uyandırılana kadar elle uyarılması.
[4] Ancak yapılan çalışmalarda minimal akupunkturun etkisiz herhangi bir şey olmadığı açığa çıkıyor.
[5] Böyle bir etkiyi uyandırmak için akupunktur yöntemleri şart değildir. Herhangi bir ağrılı uyaranın yapılması yeterlidir. Çünkü ağrı ile uyarılan sistem kendi içerisinde karmaşık bir bütünlük içerisindedir. Vücudun neresine, hangi yöntemle yapılırsa yapılsın, ağrı uyaranı benzer reflexlerin çalışamasına neden olur. Cevap olarak ise hemen daime aynı nönotransmitterlerin salınımı gerçekleşir. Oysa astım, hipertansiyon ya da gastirit gibi özgün rahatsızlıklarda alınan olumlu cevapları ağrı mekanizmaları ile açıklamak mümkün değildir.
Editör
09:00 - 19:00 arası iletişim numaralarımızdan randevu alabilirsiniz.
Göztepe Mahallesi
Tütüncü Mehmet Efendi Caddesi No: 60
Kadıköy - İstanbul
(Göztepe Tren İstasyonu ile Bağdat Caddesi arasında,
eski tren istasyonuna 150 metre mesafede, antik bir köşk olan İş Bankası'nın yanı)
Tel : +90 (216) 360 7303
Gsm : +90 (543) 768 1200