Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), dünya çapında büyük etkisi olan bir solunum hastalığıdır. Günümüzde mevcut olan ilaçlar esas olarak KOAH hastalarının semptomlarını hafifletmeye odaklanmaktadır. Solunum sisteminin hasar görmüş fonksiyonel yapılarını onarmak veya değiştirmek amacıyla yeni rejeneratif tedavi yaklaşımları araştırılmıştır. KOAH için rejeneratif tedavilerin kaydettiği ilerlemeyi hem klinik öncesi çalışmalardan hem de tamamlanmış klinik çalışmalardan elde edilen sonuçları analiz ederek özetlenmiştir. Bu yaklaşımlar, endojen akciğer kök ve progenitör hücreleri tarafından yenilenmeyi uyarmak için eksojen kök hücrelerin veya küçük moleküllerin uygulanmasını içermektedir.
KOAH modellerinde eksojen mezenkimal kök hücrelerin (MSC’ler) hasarlı solunum sisteminin yapısını onardığı ve işlevini iyileştirdiği bildirilmiştir. Ancak, Orta-şiddetli KOAH hastalarında MSC’leri kullanan çalışmalar, solunum fonksiyonlarında belirgin iyileşmeler sağlamamıştır.
Farelerin kriyo-yaralanmalı (CI) akciğerlerine uygulanan eksojen insan akciğer kök hücrelerinin, KOAH hastalarını iyileştirme potansiyeline sahip yeni bir kök hücre özelliğine işaret ederek, insan benzeri pulmoner yapılarda organize olduğu gösterilmiştir. Retinoik asit gibi küçük moleküllerin, KOAH fare modellerinde muhtemelen endojen akciğer kökü / progenitör hücrelerin aktivasyonu ile hasarlı akciğer yapılarının rejenerasyonuna ve onarımına yol açtığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, orta veya şiddetli KOAH hastalarına uygulanan retinoik asit veya retinoik asit reseptörü agonistleri, hasarlı akciğerin yoğunluğunu ve fonksiyonunu iyileştirmemiştir. Bu yeni rejeneratif yaklaşımlar, ön klinik deneylerde başarısız olmuştur. KOAH’ın farklı aşamalarındaki hastaları iyileştirmek için mevcut rejeneratif yaklaşımları geliştirmek için daha fazla çalışma yapılmalıdır. Klinik çalışmalardaki bazı yaklaşım değişikliklerinin KOAH için rejeneratif tedavinin daha başarılı sonuçlarına yol açabileceği düşünülmektedir.
KOAH’ın Tanımı
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), nefes almayı zorlaştıran ilerleyici bir akciğer hastalığıdır. Amerikan Akciğer Derneği’ne göre, Amerika Birleşik Devletleri’nde 16,4 milyondan fazla kişiye bu durum teşhisi konulmuştur. Bununla birlikte, başka bir 18 milyon insanın KOAH hastası olabileceği ve bunun bilinmediği tahmin edilmektedir. İki ana KOAH türü kronik bronşit ve amfizemdir. KOAH’lı birçok kişide her ikisinin bir kombinasyonu bulunmaktadır. Günümüzde KOAH için bir tedavi şekli bulunmamaktadır. Sadece yaşam kalitesini iyileştirmek ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için tedaviler vardır. Bununla birlikte, kök hücrelerin bu tür akciğer hastalıklarının tedavisine yardımcı olabileceğini öne süren umut verici araştırmalar bulunmaktadır.
Kök Hücreler 101
Kök hücreler her organizma için gereklidir ve üç ana özelliği paylaşmaktadır. Bu özellikler aşağıdaki gibidir:
• Hücre bölünmesi yoluyla kendilerini yenileyebilmektedirler.
• Başlangıçta ayırt edilemez olmalarına rağmen, ihtiyaç duyulduğunda kendilerini farklılaştırabilmekte, birkaç farklı yapı ve dokunun özelliklerini üstlenebilmektedirler.
• Bölünmeye ve çoğalmaya devam edecekleri başka bir organizmaya nakledilebilmektedirler.
Kök hücreler, blastosist adı verilen dört ila beş günlük insan embriyolarından elde edilebilmektedir. Bu embriyolar genellikle in vitro fertilizasyondan elde edilmektedir. Bazı kök hücreler, beyin, kan ve deri dâhil olmak üzere yetişkin vücudunun çeşitli yapılarında da bulunmaktadır. Kök hücreler yetişkin vücudunda hareketsizdir ve hastalık veya yaralanma gibi bir olayla aktive olmadıkça bölünmemektedirler. Bununla birlikte, embriyonik kök hücreler gibi, diğer organlar ve vücut yapıları için doku oluşturabilmektedirler. Hasar görmüş dokuyu iyileştirmek, hatta yenilemek veya yeniden büyütmek için kullanılabilmektedirler. Kök hücreler vücuttan çıkarılabilmekte ve diğer hücrelerden ayrılabilmektedir. Daha sonra, etkilenen bölgede iyileşmeyi teşvik etmeye başlayabilecekleri vücuda geri gönderilmektedirler.
KOAH İçin Olası Faydalar
KOAH, akciğerlerde ve solunum yollarında bazı değişikliklere neden olmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Hava keseleri ve hava yolları germek için yeteneklerini kaybetmektedirler.
• Hava keselerinin duvarları yıkılmaktadır.
• Hava yollarının duvarları kalınlaşmakta ve iltihaplanmaktadır.
• Hava yolları mukusla tıkanmaktadır.
Bu değişiklikler, akciğerlere giren ve çıkan hava miktarını azaltarak vücudu çok ihtiyaç duyulan oksijenden mahrum etmekte ve nefes almayı gittikçe zorlaştırmaktadır. Kök hücreler, KOAH’lı kişilere bazı şekillerde fayda sağlayabilmektedirler ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Hava yollarındaki iltihabı azaltmak, bu da daha fazla hasarı önlemeye yardımcı olabilmektedir
• Akciğerlerdeki herhangi bir hasarlı dokunun yerini alabilecek yeni, sağlıklı akciğer dokusu oluşturmak
• Akciğerlerde küçük kan damarları olan yeni kılcal damarların oluşumunu uyarmak; bu, akciğer fonksiyonunun iyileşmesine yol açabilmektedir.
Güncel Araştırma
Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), KOAH’lı insanlar için herhangi bir kök hücre tedavisini onaylamamıştır ve klinik denemeler II. Aşama ötesine geçmemiştir. Faz II, araştırmacıların bir tedavinin işe yarayıp yaramadığı ve yan etkileri hakkında daha fazla bilgi edinmeye çalıştıkları noktadır. Söz konusu tedavinin, aynı durumu tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçlarla karşılaştırılması, 3. aşamaya kadar mümkün olmamıştır.
Hayvanlarda
Hayvanlarla ilgili klinik öncesi çalışmalarda, mezenkimal kök hücre (MSC) veya mezenkimal stromal hücre olarak bilinen bir tür kök hücre en umut verici olmuştur. MSC’ler, kemik hücrelerinden yağ hücrelerine kadar çeşitli hücre tiplerine dönüşebilen bağ dokusu hücreleridir. 2018 literatür taramasına göre, MSC’lerle transplantasyon geçiren sıçanlar ve fareler tipik olarak hava sahası genişlemesi ve iltihaplanmada azalma yaşamışlardır. Hava sahası genişlemesi KOAH’ın ve özellikle amfizemin bir sonucudur ve akciğerlerin hava keselerinin duvarlarını tahrip etmektedir.
İnsanlarda
İnsanlarda yapılan klinik deneyler, hayvanlarda gözlemlenen aynı olumlu sonuçları henüz yeniden üretmemiştir. Araştırmacılar bunu birçok faktöre bağlamışlardır. buna örneklerden bazıları aşağıdaki gibidir:
• Klinik öncesi çalışmalar büyük ölçüde sadece hafif KOAH benzeri hastalığı olan hayvanları kullanırken, klinik deneyler orta ila şiddetli KOAH’lı insanlara bakmışlardır.
• Hayvanlar, vücut ağırlıklarına göre insanlardan daha yüksek dozlarda MSC almışlardır. Bununla birlikte, diğer hastalıklar için yapılan klinik çalışmalar, daha yüksek dozlarda kök hücrelerin her zaman daha iyi sonuçlara yol açmadığını göstermektedir.
• Kullanılan MSC’lerin türlerinde tutarsızlıklar olmuştur. Örneğin, bazı çalışmalarda donmuş veya yeni çözülmüş kök hücreler kullanılırken, diğerleri taze olanları kullanılmıştır.
Kök hücre tedavisinin KOAH’lı kişilerin sağlığını iyileştirebileceğine dair henüz güçlü bir kanıt bulunmamakla birlikte, kök hücre naklinin güvenli olmadığına dair güçlü bir kanıt da yoktur. Daha dikkatli tasarlanmış klinik çalışmaların farklı sonuçlar vermesi umuduyla araştırmalar bu yönde devam etmektedir.
KOAH Tedavine Yönelik Kök Hücre Çalışmaları ile İlgili Düşünceler
Mevcut ilaçların çoğunlukla semptomları hafifletmeye odaklandığı göz önüne alındığında, yeni yaklaşımların, KOAH hastalarında yapıların bozulmasını tersine çevirmesi ve solunum sisteminin işlevlerini iyileştirmesi beklenmektedir. Rejeneratif tedaviler, hasarlı yapıları onararak veya değiştirerek işlevselliği artırabilmektedir. Çok sayıda klinik öncesi çalışmalardan ve MSC’lerle yapılan ön klinik denemelerden elde edilen verilere dayanarak, klinik deneylerdeki olası başarısızlık nedenleri yukarıda belirtilmiştir. Başarısızlığın ana nedeni, eksojen MSC’lerin, orta ila şiddetli KOAH hastalarında aşırı derecede hasar görmüş pulmoner yapılar üzerinde yetersiz antiinflamatuar ve immünomodülatör etkilere sahip olması olabilmektedir.
Etkileri arttırmak için, hücrelerin durumu (genç veya yaşlanan donörlerden taze veya donmuş), hücre dozu, dozlama yöntemleri, dozlama sıklığı dahil olmak üzere çeşitli parametreler dikkate alınmalıdır. Hücrelerin durumuna gelince, daha genç donörlerden alınan donmuş BM-MSC’lerden ziyade taze BM-MSC’ler veya AD-MSC’ler gelecekteki çalışmalar için önerilmektedir. Ayrıca, çalışma son noktalarının tasarımı, yaş, durum ve hasta vakalarının ölçeği dâhil olmak üzere yeni çalışmaların dikkatli bir şekilde tasarlanması için daha fazla çaba gösterilmelidir. Ekzojen hLSC’leri kullanan harici hücre tedavisi ve endojen kök / progenitör hücreleri aktive edebilen molekülleri kullanan intrinsik hücre tedavisi için, yeni klinik araştırmalara başlamadan önce daha fazla klinik öncesi kanıt toplanmalıdır.
Özetle, rejeneratif tedaviler için tartışılan yaklaşımlar, KOAH hayvan modellerinde olumlu etkiler göstermiştir ve klinik çalışmalarda güvenli olmuştur. Bununla birlikte, KOAH hastalarına bir tedavi çözümüne götürecek yaklaşımlar geliştirmek için daha fazla çaba harcanmalıdır.
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu