Tüp Bebek Tedavisine Hazırlık Aşaması (Yazı Dizisi 3)
Polikistik Over Sendromu (PKOS), Tüp Bebek Tedavisi ve OHSS Riski
Tüp bebek hastalarının %20-30'unda polikistik over sendromu görülür.
Kadında polikistik over sendromunun (PKOS) yanısıra yumurtlama olmamasından (anovülasyon) kaynaklanan kısırlık durumu varsa öncelikle yumurtalıkların uyarılması denenmelidir. Yumurtlama sağlanmasına rağmen hamilelik oluşmazsa ancak o zaman tüp bebek tedavisine geçilmelidir.
PKOS'nun tanımı çok tartışılan bir konudur. Bu sendromun başlıca özellikleri adet düzensizliği, erkeklik hormonunun fazla salgılanması (hiperandrogenizm) ve obezitedir. PKOS'nun yumurtalıklar üzerinde pek çok değişik etkisi olabilir ancak yumurtalıkların fonksiyonunu yerine getirememesi asıl etkidir. PKOS'nun uluslararası kabul edilen tanımı aşağıdaki üç kriterden en az ikisinin olmasıdır:
1. Adet düzensizliği (oligomenore-seyrek adet görme ve/veya amenore-adet olmaması),
2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrogenizm (fazla miktarda erkeklik hormonu salgılanması),
3. Ultrasonda Polikistik over görüntüsü (adet düzensizliğinin veya androjen (erkeklik hormonu) fazlasının başka nedenleri olduğu durumlar hariç)
Polikistik overin morfolojisi tanım olarak overde 2-9 mm çapında 12 veya daha fazla folikül olması ve/veya over hacminin artmış (10 cm2den fazla) olmasıdır. Polikistik overin, tek folikül gelişimine yönelik ilaçla tedaviye verdiği cevap normal overlerin verdiği cevaptan daha farklıdır. Yumurtlıkların ilaçlara cevabı daha uzun zamanda ortaya çıkar.Ayrıca yumurtalıkların aşırı uyarılması (hiperstimülasyon sendromu) riski çok yüksektir. PKOS belirtilerinin tamamı olsun veya olmasın, polikistik overin tüp bebek tedavisinde kullanılan ilaçlara cevabı da normal overlerden farklıdır. Bir çok çalışma polikistik overden siklus başına toplanan yumurta sayısının normal overe göre çok daha fazla olduğunu göstermiştir. Uyarılma sırasında normal overlere göre daha düşük dozda gonadotropin kullanılması yeterli olmakla birlikte, PKOS'u olan kadınlarda orta ve şiddetli derecede yumurtalık hiperstimülasyon (aşırı uyarılma) sendromu (OHSS) gelişme riski çok daha yüksektir. (Risk %0,3-5'ten %10-18'e çıkmaktadır)
Pek çok veriye göre PKOS'u olan kadınlarda transfer başına hamilelik oranı normal kadınlardaki ile karşılaştırılabilir olmasına rağmen, tüp bebek tedavisi sonrası düşük yapma oranları daha yüksekdir. Bu bulgu PKOS'u olan kadınların vücut kitle endekslerinin ve bel/kalça oranlarının yüksek olmasına ve insülin direncine bağlı olabilir. PKOS'u olan kadınlarda görülen obezitenin bir sonucu da yüksek dozda FSH uyarılmasına gereksinim duyulması ve düşük doz tedavilere yanıt alınamamasıdır. Ancak FSH dozu artırılıp belli bir düzeye ulaştığında, aşırı yumurtalık cevabı (fazla sayıda yumurtanın büyümeye başlaması) ve OHSS (yumurtalıkların aşırı uyarılması) riski çok yüksek olmaktadır. Gonadotropine zayıf cevap verme mekanizması ise tam olarak anlaşılamamıştır ancak insülin yüksekliği (hiperinsülinemia) ve insülin direncine bağlı olabileceği düşünülmektedir.
Polikistik overin yumurtalık uyarılmasına aşırı tepki vermesinin muhtemel nedenlerinden biri PKOS'u olan kadınların tedavide kullanılan gonadotropine hassas olan, seçilebilecek yumurta rezervinin yüksek olmasıdır.. Bu yumurta sayısının fazla sayıda olması, yüksek anti-müleryan hormonu (AMH) düzeyi ile de kendini belli eder.
Tüp Bebek Tedavisi Gören PKOS hastası ve OHSS
PKOS'u olan kadınlarda tedavinin iki öncelikli amacı; yükselmiş olan LH ve androjenleri baskılayarak bozulmuş olan hormonal ortamı normale döndürmek ve yumurtalıkların aşırı uyarılmasını önlemektir. İster anovülasyon (yumurtlama olmaması) için olsun ister yardımcı üreme tedavileri için olsun, yumurtalıkları uyarılan tüm hastalara tedavi öncesi ultrason incelemesi yapılmalı ve overlerin polikistik olduğu tespit edilirse gonadotropin dozu düşürülmelidir (yaşa ve diğer faktörlere bağlı olarak başlangıç dozu 50-150 IU'dan fazla olmayacak şekilde).
Yumurtalık Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS), genelde olgun ve büyük foliküllerden ziyade çok sayıda küçük-orta boy (çapı 14 mm'nin altında) foliküller olması şeklinde gerçekleşir. Kanda estradiol düzeyi 10.000-15.000 pmol/L ise ve 20-30 folikül varsa OHSS riski vardır. Bazı durumlarda düşük dozda hCG (5000 ünite) verilebilir ancak bu durumda embriyolar dondurulmalı ve embriyo transferi ertelenmelidir. Aksi takdirde, hamilelik gerçekleşmesi halinde geç dönem ve uzun süreli OHSS oluşma riski artar. Tüp bebek tedavisi gören hastalarda kanda estradiol seviyesi 15.000 pmol/L'yi (5000 pg/mL) aşarsa ve 30-40 folikülden fazla varsa hCG uygulanmamalı ve siklus iptal edilmelidir. Ancak GnRH analog tedavisine devam edilmeli ve overler normal boyutuna döndüğünde düşük dozla yumurtalıkların uyarılmasına tekrar başlanmalıdır.
Yumurtalıkları aşırı uyarılan ve hCG uygulama zamanı yaklaşan hastalarda, tedavinin daha güvenli yürümesi için birkaç seçenek vardır. Birincisi oosit olgunlaşmasını ve/veya yumurtlamayı sağlamak için düşük dozda hCG uygulanmasıdır (normalde uygulanan 10.000 IU yerine tek dozda 5000 IU). İkincisi GnRH agonist tedavisi görmekte olan ve bu nedenle luteal faz desteği verilmesi gereken hastalarda hCG yerine progesteron verilerek OHSS riskinin azaltılmasıdır. Bu durumda hCG'ye göre yarılanma ömrü daha kısa olan rekombinant LH kullanmak da yararlı olabilir ancak bununla ilgili araştırmalar yetersizdir. Üçüncüsü oosit olgulaşması için bir GnRH agonisti yerine GnRH antagonisti protokolünün kullanılmasının OHSS riskini azalttığı öne sürülmüştür. Ancak bu konuda da yeterli bulgu yoktur. Yeni uygulamalarda yumurtalıkların uyarılması için geleneksel uzun GnRH agonisti protokolü yerine daha hafif GnRH antagonisti tedavileri daha çok tercih edilmektedir. Bir diğer opsiyon da hiç uyarılmamış ya da çok az uyarılmış yumurtalıklardan toplanan oositlerin laboratuvar ortamında (in vitro) olgunlaştırılmasıdır, ancak bunun yapılabilmesi bu alanda uzmanlaşmış bir ekip gerektirir. Gene yeni bir uygulama olan dopamin agonistlerinin kullanılmasının da OHSS riskini azalttığı yapılan araştırmalarda ortaya konmuştur.
İnsülin direnci ve hiperinsülinemi PKOS'nun oluşumuna katkıda bulunan faktörlerdir. Hiperinsülinemi (insülin yüksekliği) genellikle hiperandrogenizm ile ilişkilidir ve androjen seviyelerinin yüksekliği PKOS'u olan kadınlardan toplanan oositlerin düşük döllenme oranlarının nedeni olabilir. Dolayısıyla metformin gibi insülin duyarlılaştırıcı ajanların tüp bebek tedavisi ile birlikte kullanılması da dışardan verilen gonadotropine verilen cevabı iyileştirebilir. Tüp bebek tedavisi sırasında kısa süreli metformin kullanımı ile ilgili yapılan çalışmalar, metforminin uyarılmaya verilen cevabı, oosit sayısını, döllenme oranlarını, hücre bölünme oranlarını veya embriyo kalitesini iyileştirici bir etkisi olmadığını ancak klinik hamilelik ve canlı doğum oranlarını artırdığını göstermiştir. Ayrıca hCG uygulanacağı gün kanda ölçülen estradiol, androjen, açlık insülini ve VEGF seviyelerinin metformin kullanımı sayesinde düştüğü de görülmüştür. Metformin hastalar tarafından iyi tolere edilmiştir.
Son olarak PKOS olan şişman hastalarda glukoz toleransının ölçülmesi önemlidir. Uygulanacak tedaviye hastanın hormon dengelerine bakıldıktan sonra karar verilmelidir. Ayrıca PKOS olan hastalara riskli hamilelik olasılığının yüksek olduğu anlatılmalı ve hamilelik diyabeti, preeklampsi ve bebekte olabilecek problemler konusunda danışmanlık verilmelidir.
Bu yazı ilginizi çektiyse, polikistik over sendromu konusundaki makalemizi de okuyabilirsiniz.