LRRK2’de mutasyona sahip olmayan hastaların bile aktif LRRK2 seviyeleri yüksekti, bu da protein inhibitörlerinin, beklenenden daha geniş bir hasta kitlesini tedavi edilebileceğini düşündürtmektedir. Parkinson hastaları LRRK2 adı verilen bir gende mutasyona sahip olmasalar bile, araştırmacılar tarafından geçen hafta (25 Temmuz) Science Translational Medicine’de bildirilen genin oluşturduğu aktif enzim, Parkinson hastalarının beyinlerinde, sağlıklı beyinlere oranla daha fazla bulunuyor. Bu bulgu, LRRK2 inhibitörlerinin Parkinson hastalarının büyük çoğunluğunda enzimin zararlı etkilerini azaltmaya yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.
Birleşik Krallıkta College London Ünivrsitesi’nde ve Reading Üniversitesi’nde Parkinson hastalığı üzerine çalışan, raporun yardımcı yazarı ile birlikte çalışan ama bu çalışmaya dâhil olmayan Patrick Lewis, “Bu gerçekten ilginç bir bilgi… idiyopatik Parkinson hastalarının beyinlerine bakıldığında (nedeni bilinmeyen), LRRK2’nin aktive olduğuna dair kanıtlar bulunduğunu gösteriyor.” diyor. Parkinson vakalarının yüzde 10’u bilinen genetik nedenlere sahiptir. Vakaların% 3’ü, LRRK2 enzimini kodlayan LRRK2 genindeki bir mutasyona bağlıdır. LRRK2 geninde mutasyona sahip olan hastalarda enzim yoğunluğu oldukça yüksektir ve artmakta olan enzim aktivitesi, hastalığın ilerleyişine bağlıdır.
Yeni çalışmada, Pittsburgh Üniversitesi’nde nöroloji profesörü olan Timothy Greenamyre ve ekibi, LRRK2 mutasyonu olmayan hastalarda aktif LRRK2 düzeyine bakmak istemişlerdir. Greenamyre, “LRRK2 düşük miktarlı bir protein olduğundan, insanlar bunu tespit etmekte zorlandı.” diyor. İlk tespit yönteminde, araştırmacılar, aktif olan enzimi, indikatörü olarak işlev gören spesifik bir alt birime ve proksimal bölüme bağlanan iki farklı antikor kullanmışlardır. Her iki antikor da başarılı bir şekilde bağlandığında, yakın temasları bir floresan sinyali üretir ki bu da aktif LRRK2’nin bir kanıtıdır. İkinci yöntem, LRRK2 aktivitesini düzenlediği bilinen bir proteini tespit eder. Bu proteinin daha yüksek düzeyde olması, mevcut aktif LRRK2’nin düşük düzeyde olduğunun habercisidir.
Parkinson hastalarının beyinlerindeki dopamin nöronları, sağlıklı beyinler (üstte) ile karşılaştırıldığında daha yüksek seviyelerde aktif LRRK2 (altta, kırmızı ve gri) göstermektedir.
Greenamyre Lab
Araştırma ekibi, Parkinson hastaları ve sağlıklı bireylerin ölümlerinden sonra (otopsi ile) aldığı beyin dokularını tahlilde kullandı. Araştırmacılar; LRRK2 enziminin aktiflik seviyesinin boz maddede bulunan dopamin üreten nöronlarda -ki bu ölümcül bir hastalık olan nörodejenaratif hastalığa işaret eder- sağlıklı beyin dokularına kıyasla LRRK2 geninde mutasyon taşımayan Parkinson hastalarında daha yüksek olduğunu gözlemledi.
Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin nörogenetik laboratuvarında nörodejeneratif bozukluğu araştıran Mark Cookson, “LRRK2nin sporadik Parkinson hastalığında rol alıp almadığını uzun zamandır merak ediyorduk” diyor. Cookson, Greenamyre ile daha önce birlikte çalışmıştır ama kendisi bu çalışmaya dâhil değildir. Cookson’a göre bu çalışma, geninde mutasyon taşımayan hastalarda bile LRRK2’nin hastalıktaki rolünün “savunmacı kanıtlarını” sunmaktadır.
Bir sonraki deney grubunda, Greenamyre ve meslektaşları aktif LRRK2’nin, Parkinson hastalığını iki sıçan modelinde ortaya çıkıp çıkmadığını görmek istedi. İlk kemirgen modelinde, hastalığın belirtilerini tetiklemek için hayvanlara rotenon zehri verilmiştir. LRRK2 geninde bir mutasyon taşımasalar bile, sıçanların daha yüksek seviyelerde aktif LRRK2 proteini vardı. Sıçanların beyinlerindeki aktif LRRK2 enzimleri, α-sinüklein adı verilen başka bir protein yığınına bağlandı. Bu yığın, zamanla, Parkinsonlu beyinlerin bir karakteristik özelliği olan Lewy cisimciklerinin oluşumuna yardım eder. Araştırmacılar; ikinci sıçan modelinde, sıçanların boz maddelerinde yabani tip α-sinükleini aşırı ürettiler ve bu da aktif LRRK2 seviyelerinin yükselmesine sebep oldu. Ekip, rotenon-kemirgen modelini LRRK2 proteinini inhibe eden bir ilaç ile tedavi ettiğinde kümelerin ve Lewy cisimciklerinin sayısı azaldı. Ekip, ayrıca Parkinson hastalıklı her iki sıçan modelinin beyninde de yüksek seviyelerde serbest oksijen türleri (ROS) -peroksitler gibi kimyasal olarak duyarlı moleküller- gözlemledi.
Sonuç olarak, Greenamyre ve meslektaşları, ROS’u direkt olarak arttırmanın daha aktif LRRK2’ye yol açıp açmadığını görmek istedi. Üçüncü deney grubunda, ekip sağlıklı bir insanın hücre dizilerine hidrojen peroksit verdi ve ROS’un eklenmesi ile LRRK2 düzeyini arttırdığını buldu. Araştırmacılara göre, ROS seviyelerinde ani bir yükseliş, LRRK2’yi harekete geçiriyor ve bu da Parkinson’un bazı klasik özelliklerinin geliştirilmesine yardımcı oluyor. ROS’un üretilmesi engellendiğinde aktif LRRK2’de düşüş gözlenir. Bu sonuç, bize Parkinson hastalığının çevresel nedenleri ile ilgili ipucu verir.
İlaç firmaları da LRRK2 geninde mutasyon taşıyan Parkinson hastalarının küçük bir yüzdesine yardımcı olabilecek, LRRK2 inhibitörlerini geliştirmektedir. Yardımcı yazar ve Birleşik Krallıkta Dundee Üniversitesi’nde nörodejeneratif hastalıklarda sinyal yollarını araştıran Profesör Dario Alessi “İnhibitörlerden sadece mutasyonlu hastalar değil, aynı zamanda idiyopatik hastalıkları olan hastalar da yararlanabilir ki bu hastalar çok daha yaygındır.” diyor. Araştırmacılar, LRRK2 inhibitörlerinin, akciğerlerde ve böbreklerde hafif fakat tersine çevrilebilir yan etkilere neden olduğunu belirtmektedir.
Türkçe Çeviri: Rabia Bice
REFERANSLAR
Parkinson’s Disease Enzyme Implicated in More Cases Than Realized. (n.d.). Retrieved from https://www.the-scientist.com/news-opinion/key-enzyme-active-in-brains-of-patients-without-parkinsons-mutation-64599 / adresinden alındı.