Mustafa Öksüz - Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Deniz farmakognozisi, esas olarak deniz kaynağından gelen tıbbi değerin doğal olarak oluşan maddeleri ile ilgilenen bir farmakognozi alt koludur. Farmakognozi için yeni bir alan değildir. Yunanistan, Japonya, Çin ve Hindistan'ın ilk medeniyetleri bile deniz yaşamını bir ilaç kaynağı olarak kullanmışlardır.[1]
Günümüzde doğal ürünlerden türetilmiş ilaçların çoğu karasal kaynaklardan elde edilmektedir, ancak geniş ve keşfedilmemiş deniz ortamı, ilaç keşfi için yeni bir arena sunmaktadır[2] Çünkü okyanus ve denizlerden oluşan deniz ortamı, biyosferin % 95'inden fazlasını ve Dünya yüzeyinin % 70'inden fazlasını oluşturur. Okyanuslardan kaynaklanan yaşamın en kabul gören iddiası, henüz keşfedilmemiş bu geniş bölgenin terapötik ajan olarak geliştirilebilecek olası doğal bileşikler açısından muazzam bir kaynak olduğu fikrine daha fazla kredi vermektedir.[3]
Okyanus derinliklerinde tuzluluk, aşırı basınç ve sıcaklık gibi sert ortamlar nedeniyle organizmalar, hem av olanın savunma yeteneklerinde hem de avcıların avlanmasında kullanılan fiziksel veya kimyasal mekanizmalarla çevreye uyum sağlamak için evrimleşmiştir.[4] Organizmalar tarafından adaptasyon olarak üretilen kimyasal bileşikler, deniz suyunun seyreltme etkisine rağmen oldukça güçlü sonuçlar doğurmaktadır.[5]
Okyanuslar 200.000'den fazla omurgasız ve alg türü içerir. Makro alg veya deniz yosunları, guatr gibi iyot eksikliği durumlarının tedavisinde ilaç olarak kullanılmıştır. Bazı deniz yosunları, ek vitaminlerin kaynağı olarak ve hamilelik sırasında anemi tedavisinde de kullanılmıştır. Cystoseria barbata, Sargassum confusam ve Jania rubens gibi deniz ürünleri ayrıca hipokolesteromik ve hipoglisemik ajan olarak ve çeşitli bağırsak bozukluklarının tedavisi için kullanılmıştır. Yosunlar ayrıca pansuman malzemesi, merhem ve jinekolojide kullanılmaktadır. Örneğin, Porphyra atropurpurea Hawaii'de yaraları ve yanıkları gidermek için kullanılmıştır; Durvillaea antractica Yeni Zelanda’da uyuz tedavisi için kullanılır Hazırlanan, prostaglandinlerle birlikte sterilize edilmiş Laminaria digitala şeritleri, serviksi genişletmek için kullanılmıştır.[1]
Karasal kaynaklar çok sayıda ilaç vermiş olsa da, deniz ürünleri yeni ilaç geliştirme için nispeten kullanılmamış bir kaynağı temsil etmektedir. Deniz ortamı, dünyadaki bitki ve hayvan türlerinin % 80'inden fazlasını içerebilir. Deniz florası ve faunası yeni moleküler için kaynak olarak önemli bir rol oynamaktadır. Dünya okyanuslarında yaklaşık 30 filumda beş milyondan fazla tür bulunur. Deniz organizmaları ve habitatların çeşitliliği nedeniyle, deniz doğal ürünleri terpenler, shikimatlar, poliketitler, asetogeninler, peptitler, çeşitli yapıların alkaloidleri ve çok sayıda karışık biyosentez bileşikleri dahil olmak üzere çok çeşitli kimyasal sınıfları kapsamaktadır. Son 30-40 yıl boyunca, antibakteriyel, antiviral, antitümör, antiparaziter, antikoagülanlar, antimikrobiyal, antienflamatuar ve kardiyovasküler gibi biyolojik aktivitelere sahip deniz organizmalarından çok sayıda yeni bileşik izole edilmiştir.[1]
Biyoaktif Bileşiklerin Tanımlanması
Deniz organizmalarının biyolojik aktiviteleri ve / veya kimyasal bileşenleri hakkında bilgi sahibi olmak, sadece yeni terapötik ajanların keşfi için değil, aynı zamanda bu bilgilerin araştırılmasında, yeni ekonomik malzeme kaynaklarının, karmaşık kimyasal maddelerin sentezi için öncüllerin ve yeni kimyasal yapıdaki bileşiklerin keşfi için araştırmacıyı terapötik açıdan önemli bir dizi modifiye edilmiş bileşiğin sentezi için harekete geçirir. Bu nedenle, son yıllarda deniz kaynaklı yeni ilaç etken maddesi aramak için denizden yeni biyodinamik ajanların keşfine büyük önem verilmektedir.[1]
Biyoaktif bileşikler için potansiyel kaynaklar olarak kabul edilen deniz canlıları, kimyasalları bir savunma yöntemi veya avını öldürmek için kullanan süngerleri, tunikleri ve diğer omurgasızları içerir. Bu kimyasallar veya ikincil metabolitler, yapıcı hücresel fonksiyonlar için kullanılmaktansa organizma için ek bir sağkalım avantajı sunmaktadır. İkincil metabolitler genellikle ekstraksiyon ve izolasyon için hedef bileşik olarak tanımlanır. Deniz kaynaklarından ekstrakte edilen en yaygın bileşikler arasında uçucu fenolik bileşikler, karotenoidler, steroller, yağ asitleri bulunur.[6]
Yapılan araştırmalar deniz canlılarından elde edilen ekstraktların çeşitli biyolojik aktiviteler için değerlendirilebileceğini göstermiştir. Bu da, antimikrobiyal, antiviral, antikanser, kardiyoaktif, antienflamatuar, anthelmintik, antikoagülan nörofizyolojik ve böcek öldürücü aktivitelere sahip maddelerin izolasyonuna yol açmıştır.[1]
Şu anda, deniz ortamındaki potansiyel biyoaktif bileşikler için çok sayıda kaynak nedeniyle, ilgili bileşiğin hızlı bir şekilde tespit edilmesi için tarama araçları büyük önem taşımaktadır. Bu tür tarama yöntemlerinin tasarımı, ilgili bileşiğin çözünürlüğü, moleküler ağırlığı ve ısı direnci gibi birçok faktöre bağlıdır. Farklı parametreler altında elde edilen farklı ekstraktlar daha sonra antimikrobiyal, antienflamatuar ve antikanser deneyleri gibi fonksiyonel aktivite deneyleri gerçekleştirerek önerilen biyolojik aktivitesinin doğrulanması için test edilir. Bunu, ekstraktta bulunan aktif bileşenin, gözlemlenen biyolojik aktivitesiyle ilişkilendirilmesi için yararlı olan kimyasal karakterizasyonu izler.[7]
Omega-3 Yağ Asidi Esterleri
İlaç 2004 yılında hipertrigliseridemi tedavisi için FDA tarafından onaylandı. 1 g'lık bir omega-3 kapsülünde, yaklaşık 465mg eikosapentaenoik asit (EPA) ve 375mg dokosaheksaenoik aside (DHA) sahip balık yağlarından elde edilen 900mg etil omega-3 yağ asitleri bulunmalıdır. Omega 3 yağ asitleri, şiddetli hipertrigliseridemi (> 500 mg / dL) olan yetişkin hastalarda trigliserit seviyelerini azaltmak için diyete ek olarak verilir. Hastalara hem ilaç öncesi hem de ilaç sonrası dönemde uygun lipit düşürücü diyet uygulamaları önerilir. Omega 3 yağ asitlerinin tam etki mekanizması açıklanmamış olmasına rağmen, birkaç potansiyel etki mekanizması ortaya konmuştur. Omega-3 yağ asitlerinin kardiyovasküler sistem hastalıklarından koruması ve kalp rahatsızlıklarına bağlı ölüm riskinin değerlendirildiği bir çalışmada Omega-3’ü deniz ürünleri kaynaklı olarak alan hastalar, diğer Omega-3 içeren hayvansal ve bitkisel ürün olarak alan hastalara oranla daha düşük ve mortalite göstermiştirler.
Antiviral Ajanlar
Vidarabin (Adenosin Arabinozit-Ara A)
Sitarabine benzer şekilde, vidarabin de deniz süngeri olan Tectitethya crypta’dan elde edilir. İlk olarak Herpes simpleks virüsü keratitinin tedavisi için oftalmik bir merhem olarak kullanılmak üzere 1976’da FDA tarafından onaylanmıştır. Herpes simpleks virüsü kaynaklı keratit konjonktivit ve ayrıca İdoksürudin tedavisine dirençli veya idoksurudine aşırı duyarlılığı olan hastalarda yüzeysel herpetik keratitte kullanılmaktadır. İlaç aşırı duyarlılığı da dahil olmak üzere, olumsuz ilaç reaksiyonlarının çoğu, gözde yabancı cisim hissi, artan ışık duyarlılığı ve lakrimal punktal oklüzyona neden olma eğilimi olan oftalmik koşullarda topikal kullanımı ile ilişkilidir. İlaç artık olumsuz etki profili ve ayrıca daha etkili olan Asiklovir sınıfı ilaçların gelişmesi nedeniyle kullanımı azalmıştır.[3]
Didemnin
Didemnin bileşikleri,Didemnidae ailesinden Trididemnum türlerinden izole edilen ümit verici antiviral ve antitümör ajanlardır.[1] Bir bileşik Didemnin B'nin klinik deneyleri sırasında potansiyel bir antitümör ajanı olduğu bulunmuştur. Trididemnum solidum ekstresinden dokuzdan fazla didemnin (Didemnin A,E, G, X ve Y) izole edilmiş olsa da , Didemnin B en güçlü biyolojik aktivitelere sahip olanıdır.[8] Herpes simpleks virüsü tip 1 gibi hem DNA hem de RNA virüslerine karşı güçlü bir antiviral ajandır , cilt greftinde bir miktar potansiyel gösteren güçlü bir immünosüpresandır ve aynı zamanda çok sitotoksiktir. Sıçanlarda lösemi hücrelerine karşı güçlü aktivite gösterir .[9] Faz 2 çalışmalarına kadar ilerlemiş ancak toksik etkilerinden dolayı denemeler tamamlanamamıştır.
Fucoidan
Kahverengi alg türü olan Laminaria türlerinden ekstrakte edilen sülfatlanmış bir polisakkarit bileşiği olan fucoidan, HIV ve Herpes simpleks virüslerine karşı aktivite göstermiştir Fucoidinler, antioksidan, antienflamatuar , antianjiyojenik , anti-kanser, antiviral ve antihiperglisemik aktivite için klinik öncesi çalışmalarda araştırılmıştır.[10]
Avarol
Bu seskiterpen benzenoid, sünger türü olan Disidea avara'dan izole edilmiştir. İnsan immün yetmezlik virüsüne (HIV) karşı güçlü anti-HIV aktivitesi sergilemiştir. AIDS tedavisinde önemli sonuçlar elde edilmesini sağlayabilecek potansiyeldedir.[1]
Pattellazol B
Patellazol B, bir Ascidian olan Lissoclinum patella'dan izole edilmiştir. Herpes simpleks virüsüne karşı güçlü bir aktivite göstermiştir.[1]
Antiparasitik Ajanlar
Kainik Asit
Kainik asit bazı deniz yosunlarında doğal olarak oluşan bir asittir. Kainik asit, merkezi sinir sistemindeki ana uyarıcı nörotransmitter olan glutamat reseptörlerini aktive ederek etki eden güçlü bir nöro- uyarıcı amino asit agonistidir. Kainik asit, bir tür iyonotropik glutamat reseptörü olan kainat reseptörleri için bir agonisttir . Kainat reseptörleri muhtemelen bir sodyum kanalını kontrol ederglutamat bağlandığında uyarıcı postsinaptik potansiyeller (EPSP'ler) üretir.[11]
Kainik asit, deneysel ablasyonun etkilerini incelemek için yaygın olarak laboratuvar hayvan modellerine enjekte edilir. Kainik asit, glutamik kainat reseptörlerinin doğrudan bir agonistidir ve yüksek dozlarda konsantre çözeltiler, nöronları ölüme uyararak derhal nöron ölümü üretir. Nöronların bu hasarı ve ölümü, eksitotoksik bir lezyon olarak adlandırılır. Bu nedenle, büyük, konsantre dozlarda kainik asit bir nörotoksin olarak kabul edilebilir ve küçük dozlarda seyreltik çözeltide kainik asit, nöronları kimyasal olarak uyaracaktır.[12]
Kainik asit, primer nöronal hücre kültürlerinde13 ve akut beyin dilimi preparasyonunda eksitotoksisitenin fizyolojik etkisini incelemek ve potansiyel terapötiklerin nöroprotektif yeteneklerini değerlendirmek için kullanılır.Kainik asit, epilepsi araştırmalarında deney hayvanlarında nöbetleri indüklemek için kullanılan güçlü bir merkezi sinir sistemi yardımcı maddesidir.[14]
Domoik Asit
Domoik asit, kainik asit ile kimyasal olarak ilişkili bir bileşiktir. Kırmızı algler olan Chondria armata ve Alsidium corallinum'dan izole edilmiştir. Ayrıca önemli anthelmintik faaliyetler göstermiştir.[1]
Cucumechinoside F
Cucumechinoside F, deniz salatalığından elde edilen karmaşık bir tetrasiklik triterpen glikozitlerdir. Önemli bir antiprotozoal aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir.[1]
Antikanser Ajanlar
Antikanser ve sitotoksik aktivitelere sahip çeşitli bileşikler, deniz süngerleri, gorgon mercanları, deniz yosunları, deniz tavşanları ve deniz salatalıkları gibi çeşitli deniz organizmalarından izole edilmiş ve karakterize edilmiştir. En önemli sentetik antikanser ajanlardan biri, Ara-c olarak da bilinen sitozin arabinosittir.
Sitarabin (Sitozin Arabinozit-Ara C)
Sitarabin, 1969'da bir deniz ürününden elde edilen ilk FDA onaylı ilaçtır. Etken madde, Karayip sünger türleri Tectitethya crypta’dan izole edilmiştir. Sitarabinin kimyasal yapısı, sitidine benzer; aralarındaki fark sitosinin bir deoksiriboz şekeri yerine arabinoz şekeri ile birleşmesidir.
Sitarabin akut miyeloid lösemide remisyonu indüklemek için en etkili kemoterapötik ajandır. Akut lenfosittik lösemi ve kronik miyeloid löseminin patlama aşamasında da kullanılır. Diğer terapötik endikasyonlar arasında akut promiyelositikülemi ve yüksek dereceli lenfomalar bulunur.[15]
Broyostatin 1
Bugula neritina'dan izole edilen bir bileşik, son derece düşük doz seviyesinde oldukça güçlü antineoplastik aktivite göstermiştir. Bryostatin 1, protein kinaz C'nin (PKC) güçlü bir modülatörüdür.[16] Broyostatin ile aynı zamanda alzheimer ve HIV hastalarında da oldukça başarılı sonuçlar elde edilmiştir.
Eribulin
Eribulin, sitotoksik bileşik olan Halichondrin B'nin sentetik bir analoğudur. 1986'da ilk kez sünger olan Halichondria okadai'den izole edilmiştir. Kasım 2010'da FDA, en az iki kemoterapötik rejimle önceden tedavi görmüş olan metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde kullanılmak için onay almışıtr. Tedavi kriterlerinde hastanın önceki tedavisinde bir antrasiklin ve bir takson tedavisi görmüş olması belirtilmektedir.[17]
Brentuksimab Vedotin
Brentuksimab vedotin, FDA tarafından Ağustos 2011'de onaylanmıştır. Antikor ilaç konjugatı (ADC) olarak bilinen bir ilaç sınıfına aittir. 3 ila 5 birim sitotoksik ajan, yani monometilauristatin E (MMAE) ve monoklonal antikor (MAB) brentuksimabare, bir aralayıcı paraaminobenzoik asit, bir katepsin-ayrılabilir bağlayıcı ve kaproik asit ve maleimitten oluşan bir bağlantı grubu ile bağlanır. Brentuximab, CD30'a karşı hedeflenmiştir.[18] MMAE, tübülin inhibitörlerinden 10 kat daha güçlü sentetik türevidir. Tübülin inhibitörleri, Dolabella auricularia tarafından tüketilen siyanobakteriler tarafından üretilir.
Brentuksimab, başarısız otolog hematopoietik kök hücre nakli (oto HSCT) ile klasik Hodgkin lenfomada (HL) veya oto-HSCT adayı olmayan hastalarda en az iki başarısız kombinasyon-kemoterapi rejiminden sonra endikedir. Brentuksimab ayrıca en az bir başarısız çoklu ajan kemoterapi rejiminden sonra sistemik anaplastik büyük hücreli lenfomada (sALCL) da endikedir.[19]
Trabektedin
Kimyasal olarak Eicteinascidin 743 veya ET743 olarak bilinen Trabektedin, Ecteinascidia turbinata'dan elde edilen bir alkaloiddir. 2009 yılında, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) pegile lipozomal doksorubisin ile birlikte platin duyarlı yumurtalık kanseri için trabectedin'i onaylamıştır. Ekim 2015'te FDA, antrasiklin ile tedavi edilen hastalarda rezeke edilemeyen veya metastatik liposarkom veya leiomyosarkom için bir ek tedavi olarak onaylamıştır.[20]
Kardiyovasküler Ajanlar
Eledoisin
Bir peptit bileşiği olan Eledoisin, Cephalopod Eledone moschata'nın ve diğer ilgili türlerin posterior tükürük bezlerinden izole edilmiştir. Güçlü hipotansif ve vazodilatör aktivite göstermiştir. Hipotansiyonu provoke etmede asetil kolin, histamin veya bradikininden yaklaşık 50 kat daha güçlü olduğu bulunmuştur.[1]
Oktapamin
D (-) Oktopamin, Octopus vulgaris, O. macropus ve Eledone moschata'nın tükürük bezlerinden izole edilen basit fenolik türevi, dikkate değer bir kardiyotonik aktivite göstermiştir. Neptunea antiqua'nın tükürük bezlerinden izole edilen toksik bir bir türevi olan tetramin, memelilerde kürar benzeri bir etki göstermiştir. Kırmızı alg Laminaria angustata'dan izole edilen bir bazik amino asit türevi de hipotansif aktivite göstermiştir.[1]
Antiinflamatuvar Ajanlar
Deniz organizmaları yeni antienflamatuar ajanların varlığını göstermiştir. Deniz siyanobakterisi Rivularia firma’dan izole edilen bir dizi biyoindol türevi bileşik, karagenan kaynaklı sıçan pençesi ödemi modellerinde potansiyel antienflamatuar aktivite göstermiştir. Başka bir çalışmada, Euplexaura flava'dan elde edilen butanolid türevleri, 100 µg / ml'lik düşük bir dozda önemli bir antienflamatuar etki göstermiştir.
Analjezik Ajanlar
Zikonotid
Zikonotid 2004 yılında FDA tarafından onay alan ilk deniz ürününden izole analjeziktir. Conus magus türünden izole edilmiştir. Zikonotid, opioidler gibi geleneksel analjeziklerle tedaviye cevap vermeyen ağrıyı tedavi etmek için intratekal infüzyon olarak uygulanır. Zikonotid, kalsiyum akışını önleyen ve böylece analjezik etkiye yol açan nörotransmitter salınımını inhibe eden N tipi kalsiyum kanalının α1 alt birimini bloke eder.[21]
Antikoagülan Ajanlar
Deniz kaynaklarından bildirilen antikoagülanlar çoğunlukla deniz yosunlarından elde edilen polisakkarit türevleridir. Condrus crispus kaynaklı karreganlar ve Iridaea laminarioid’den izole edilen galaktan sülfürik asit, trombinin inaktivasyonu yoluyla antikoagülan etki göstermiştir.
Fucus vesiculosus izole edilen fucoidin çok iyi bir antikoagülan aktivite göstermiştir. Fucoidinin antitrombin etkisi, heparin kofaktör II aracılığıyla gerçekleşir.[1]
Antispazmolitik Ajanlar
Agelasidin A
Okinawa deniz süngeri Agelas türlerinden izole edilen bir seskiterpen türevidir. Agelasidin A, guanin ve sülfon birimleri içeren ilk deniz doğal ürünüdür. Hayvan modellerinde çok iyi antispazmodik aktivite göstermiştir.[1]
Prostoglandinler
Bu maddelerin çeşitleri deniz yosunlarında ve mercanlarda bulunur. Yumuşak mercan, Plexaura homomalla, bu bileşiklerin zengin bir kaynağı olarak kabul edilir, 15 epi-PGA2, asetat ve metil ester türevi formunda bulunur.
PGE2 ve PGF2a tipi prostaglandinler, Gracilaria likenoidlerinden izole edilmiştir. PGE2 ayrıca G. verrucosa'dan türetilmiştir. Lobiphyton depressum'un dört PGF türevi bileşik içerdiği gösterilmiştir.[1]
Böcek Öldürücü Etki
Bir insektisidal bileşik olan Nereistoksin, deniz annelidi Lumbriconereis heteropoda’dan izole edilmiştir. Nereistoksinin yapısal modeli üzerinde birçok yarı sentetik ve sentetik analog üretilmiştir.
Dünya yüzeyinin büyük kısmı, yaklaşık 500.000’den fazla organizma içeren denizler ve okyanuslarla kaplıdır. Deniz ortamı, denizden elde edilen biyoaktif bileşiklerin karakteristik özellikleri ve bugün bile denizlerin ve okyanusların büyük bir çoğunluğunun henüz tam olarak keşfedilmemiş olması nedeniyle ilaç keşfi için eşsiz bir fırsat sunmaktadır. Araştırmacılar, yirminci yüzyılın ikinci yarısından sonra deniz flora ve faunasının geniş kaynaklarından yararlanmak için dikkatlerini yönlendirdiklerinden, bu deniz organizmalarından çok sayıda yeni bileşik izole edilmiştir. Bu bileşiklerin çoğu belirgin biyolojik aktivite göstermiştir. Ancak, tahlil edilen aktiviteleri gösteremeyen bileşiklerin başka biyolojik aktiviteleri olmadığı düşünülemez. Bu bileşiklerin birçoğu, zaman içinde yoğun bir şekilde incelenirse başka aktiviteler gösterebilir. Her ne kadar deniz ürünlerinin ilaç endüstrisi üzerinde etkisi daha az olsa da, potansiyel terapötik olarak aktif bileşiklerin geliştirilmesi için büyük bir değer olduğu unutulmamalıdır.
Referanslar
1) Shah B.N, SethA.K.(2010);Textbook of Pharmacognosy and Phytochemistry(1st edition) Elsevier Publishing.
2) Kong DX, Jiang YY, Zhang HY. (2010). Marine natural products as sources of novel scaffolds: achi vement and concern. Drug Discov Today. 15:884–6.
3)Jacob N.T., Raveendran R.,(2016): Marıne Pharmacognosy: Turnıng the tıde ın the drug dıscovery; International Journal of Applied Biology and Pharmaceutical Technology.107-117
4) Jimeno J, Faircloth G, Sousa-Faro JF, Scheuer P, Rinehart K. (2004). New Marine Derived Anticancer
Therapeutics ─ A Journey from the Sea to Clinical Trials. Mar Drugs. 2:14–29.
5) Newman DJ, Cragg GM. (2004). Marine natural products and related compounds in clinical and advanced preclinical trials. J Nat Prod. 67:1216–38.
6) Grosso C, Valentão P, Ferreres F, Andrade PB. (2015). Alternative and Efficient Extraction Methods for Marine-Derived Compounds. Mar Drugs. 13:3182–230.
7) Ibañez E, Herrero M, Mendiola JA, Castro-Puyana M. (2012). Extraction and Characterization of Bioactive Compounds with Health Benefits from Marine Resources: Macro and Micro Algae, Cyanobac