Glutatyon Sentetaz Eksikliği Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi
Glutatyon sentetaz eksikliği, glutatyon sentetaz enziminin eksikliği ile karakterize edilen son derece nadir bir hastalıktır. Bu enzim, vücudun birçok hücre sürecinde rol oynayan bir protein molekülü olan glutatyonu oluşturduğu kimyasal sürecin bir parçasıdır.
Haber Merkezi / Glutatyon sentetaz eksikliği genellikle hafif, orta veya şiddetli olarak sınıflandırılır. Sonuç olarak, spesifik semptomlar ve ciddiyet kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir.
Genellikle hafif form yalnızca kırmızı kan hücrelerini (eritrositler) etkiler. Şiddetli form, vücudun birçok hücre tipini etkileyen yaygındır (genelleştirilmiştir). Orta biçim bu iki uç nokta arasında yer alır. Glutatyon sentetaz eksikliği, GSS genindeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır.
Genelleştirilmiş form aynı zamanda 5-oksoprolinüri veya piroglütamik asidüri olarak da bilinir çünkü idrarda bir amino asit türevi olan 5-oksoprolinin aşırı yüksek seviyeleri tespit edilebilir. Bununla birlikte, 5-oksoprolinüri, birçok farklı bozukluğun bir parçası olarak veya çeşitli çevresel faktörlere bağlı olarak ortaya çıkabilir.
Glutatyon sentetaz eksikliğinin, bozukluğun hafif ila orta şiddette şiddetli ifadesine kadar değişen bir hastalık spektrumu olarak düşünülmesi en iyisidir. Her ne kadar araştırmacılar karakteristik veya “temel” semptomları olan açık bir sendrom tespit edebilmiş olsalar da, bu bozukluğa ilişkin pek çok şey tam olarak anlaşılamamıştır. Tespit edilen vakaların az sayıda olması, geniş klinik çalışmaların bulunmaması ve bozukluğu etkileyen diğer genlerin olasılığı gibi çeşitli faktörler, doktorların ilişkili semptomlar ve prognoz hakkında tam bir tablo oluşturmasını engellemektedir.
Bu nedenle, etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabileceğini ve her bireyin benzersiz olduğunu unutmamak önemlidir. Ebeveynler çocuklarının doktoru ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilgili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.
Glutatyon sentetaz eksikliğinin hafif formu, kırmızı kan hücrelerinin erken parçalanmasıyla (hemolitik anemi) karakterize edilir. Normalde kırmızı kan hücrelerinin dalak tarafından yok edilmeden önce yaklaşık 120 günlük bir ömrü vardır. Etkilenen bireylerde kırmızı kan hücreleri zamanından önce yok edilir ve kemik iliğinde yeni hücrelerin üretim hızı artık bu kayıpları telafi edemez. Aneminin şiddeti, kırmızı kan hücrelerinin hayatta kaldığı sürenin uzunluğuna ve kemik iliğinin yeni kırmızı kan hücresi üretimi yaratmaya devam etme hızına göre belirlenir.
Kırmızı kan hücrelerinin birincil rolü vücuda oksijen dağıtmaktır. Hemolitik anemi yorgunluk, soluk ten rengi, baş dönmesi, düzensiz kalp atışı ve nefes darlığı ile ilişkilendirilebilir. Hemolitik anemi genellikle glutatyon sentetaz eksikliğinin hafif formuyla ilişkili tek semptomdur, ancak bazı bireylerde dalak anormal derecede büyümüş olabilir (splenomegali).
Orta form, hafif ila orta derecede hemolitik anemi ile ilişkili olabilir. Etkilenen bebeklerde ayrıca 5-oksoprolin birikiminin neden olduğu ciddi metabolik asidoz da görülebilir. Metabolik asidoz, vücudun kimyasal dengesinin bozulduğu ve vücut sıvılarının çok fazla asit içerdiği bir durumdur.
Şiddetli glutatyon sentetaz eksikliğinin semptomları ve belirtileri kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir. Etkilenen bebeklerde yenidoğan döneminde hafif ila orta derecede hemolitik anemi ve metabolik asidoz görülür. Bu bebeklerde ilerleyici serebral ve serebellar dejenerasyon görülebilir.
Etkilenen bebeklerde, kas ve zihinsel aktivitelerin koordinasyonunu gerektiren becerilerin kazanılmasında bozulma (psikomotor gerilik), değişen derecelerde zihinsel engellilik, nöbetler, istemli hareketlerin bozulmuş koordinasyonu (ataksi), hareket etmeye çalışırken ortaya çıkan titremeler de dahil olmak üzere ilerleyici nörolojik semptomlar gelişebilir. Bazı bebeklerde tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar gelişir. Şiddetli metabolik asidoz ve bakteriyel enfeksiyonlar, kanın yaygın enfeksiyonu (sepsis) gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir.
Glutatyon sentetaz eksikliği olan erişkinlerde retina distrofileri olarak bilinen kronik ve ilerleyici görme bozuklukları rapor edilmiştir.
Glutatyon sentetaz eksikliği GSS genindeki değişikliklerden kaynaklanır . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz veya mevcut olmayabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.
GSS geni , glutatyon sentetaz enziminin yapımına yönelik talimatlar içerir. Bu enzim vücudun küçük protein molekülü glutatyonu oluşturması için gereklidir. GSS genindeki bir değişiklik, glutatyon sentetaz eksikliğine yol açar, bu da birçok hücresel süreçte önemli bir rol oynayan bir peptit molekülü olan glutatyon eksikliğine yol açar. Hücresel süreçler, uygun sağlık ve gelişim için hayati önem taşıyan, hücrenin içinde devam eden aktivitelerdir.
Glutatyon sentetaz eksikliğine neden olan GSS değişiklikleri otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Bu tür genetik hastalıkların çoğu, biri babadan, diğeri anneden alınan bir genin iki kopyasının durumuna göre belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar.
Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Araştırmacılar, GSS genindeki değişikliklerin yanı sıra bazı faktörlerin de glutatyon sentetaz eksikliğinin ciddiyetini etkilediğine inanıyor. Buna genetik ve çevresel faktörler de dahildir. Değiştirici genler, GSS geninden farklı olarak hastalığın klinik şiddetini etkiler. Glutatyon sentetaz eksikliği ile ilişkili çeşitli değiştirici genleri ve/veya çevresel faktörleri ve bunların bozukluğun gelişimindeki kesin rolünü keşfetmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Glutatyon sentetaz eksikliği tanısı, karakteristik bulguların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile öyküsüne ve çeşitli özel testlere dayanır.
Enzim tahlilleri vücudun belirli hücrelerindeki enzimlerin aktivitesini belirleyen testlerdir. Bu testler, kırmızı kan hücrelerinde (eritrositler) veya kültürlenmiş fibroblastlarda glutatyon sentetaz enziminin aktivitesinde azalma olduğunu gösterebilir. Kültürlenmiş fibroblastlar, bir deri örneğinden elde edilen ve laboratuvarda yetiştirilen bağ dokusu hücreleridir. Kırmızı kan hücrelerinde veya kültürlenmiş fibroblastlarda düşük glutatyon seviyelerini gösteren testler de tanıyı desteklemek için kullanılabilir.
İdrardaki yüksek 5-oksoprolin seviyeleri, gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi (GC-MS) olarak bilinen bir prosedürle gösterilebilir. GC-MS’de bir numune ısıtıldığı bir makineye yerleştirilir. Isıtılan numune yavaş yavaş buharlaşarak gaza dönüşecektir. Bu gaz daha sonra analiz edilebilecek ayrı bileşenlerine ayrılabilir. Karmaşık numune hazırlama ve uzun analiz süresi, GC-MS testini zaman alıcı bir teknik haline getirir.
Moleküler genetik testler glutatyon sentetaz eksikliği teşhisini doğrulayabilir. Moleküler genetik test , bozukluğa neden olduğu bilinen GSS genindeki mutasyonları tespit edebilir , ancak yalnızca uzman laboratuvarlarda teşhis hizmeti olarak kullanılabilir.
Glutatyon sentetaz eksikliği öyküsü olduğu bilinen ailelerde doğumdan önce tanı konulabilir (doğum öncesi tanı). Ailedeki spesifik gen mutasyonu biliniyorsa, mutasyonu tespit etmek için plasentadan alınan bir doku örneği (koryon villus örneklemesi) üzerinde çalışılabilir. Antenatal tanı, amniyotik sıvının yüksek seviyeleri için 5-oksoprolin analizi yoluyla veya amniyotik sıvıdan (amniyositler) veya plasenta dokusundan alınan fetal hücrelerde azalmış glutatyon sentetaz aktivitesinin gösterilmesi yoluyla da mümkündür.
Glutatyon sentetaz eksikliğinin tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, metabolik asidozu düzeltmek için sodyum bikarbonatı içerecektir. Başlangıçta bu, parenteral (örn. intravenöz) tedaviyi gerektirebilir. Sonunda, etkilenen bireyler ağızdan (ağızdan) verilen sodyum bikarbonat veya sitrat ile tedavi edilebilir. Antioksidan özelliklere sahip olan E ve C vitaminleri ile destek tedavisi de verilebilir. Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliğinde hemolizi hızlandıran ilaçlardan kaçınılmalıdır.