MÖ. 4000 yılında başlayan tarihi boyunca bölgede daima önemli bir ticaret merkezi olan Kayseri de diğer iller gibi çeşitli uygarlıklara ev sahipliği yaptı.
MÖ. 2000 yıllarında Hititler’in Kayseri yakınlarında kurduğu Kültepe (Kaniş) kenti ile hemen yanındaki Karum’da yapılan kazılar; yalnızca Kayseri’nin değil, Anadolu’nun tarihini de aydınlatan pek çok belge ortaya çıkarttı. Bunun da ötesinde Kültepe, Roma dönemi sonuna kadar aralıksız yerleşim gören, bölgenin en önemli merkezi oldu.
MÖ 11 ve 7. Yüzyıllara gelindiğinde Erciyes’in eteğinde, Mazaka adında bir şehir kuruldu. Kent daha sonraki yüzyıllarda Perslerin egemenliği altına girdiyse de MÖ 280 yılında 400 bin nufüslu bu kocaman şehir, MS 17’de Romalıların eline geçerek “Kaisereia” adını aldı. Kaisareia, Bizans imparatorluğu zamanında da varlığını sürdürdü, bir süre Arap akınları altında sarsıldı, 11. Yüzyılda Türk beylikleri arasında el değiştirdi. 12. Yüzyılda Danişmendlilerin eline geçti. 1162’de Selçuklular tarafından fethedilerek Konya’dan sonra gelen en büyük ikinci kent oldu. 14. Yüzyılda başlayan Osmanlı egemenliği, bir ara kesintiye uğradı. 1515 yılında yeniden Osmanlı hakimiyetine girdi ve bu konumu Türkiye Cumhuriyeti’nin ilanına kadar geldi.