1901 yılının Kasım ayında, genç bir Alman psikiyatr ve nöroanatomist olan Alois Alzheimer, demanstan ölen bir hastanın beyin dokusundaki nöronlar arasında yapışkan yığınlar veya plaklar oluşturan yanlış katlanmış proteinler gibi görünen şeyler buldu. Nöronların içinde, başka bir proteinin nörofibriler yumaklar adı verilen iplik benzeri kıvrımları buldu. Sonunda bu plaklar ve düğümler, onun adını taşıyan hastalığı tanımladı: Alzheimer hastalığı.
1980’lerin ortalarında, bu garip proteinler beta-amiloid proteinleri olarak tanımlandı ve 1990’larda bu proteinlerin fazlalığının hastalığa neden olan plakların oluşumuna neden olduğu yaygın olarak kabul edildi. Tau adı verilen bir proteinin hatalı biçimlendirilmiş iplikçikleri olduğu ortaya çıkan düğümlerin, amiloid plaklarının bir sonucu olduğu düşünülüyordu. Son 30 yılda, Alzheimer üzerine yapılan araştırmaların çoğu ve tedavi bulma çabalarının çoğu, amiloid hipotezine dayanıyordu.
Bununla birlikte, bu hipoteze dayanan onlarca yıllık araştırmadan sonra, ilaç denemeleri çoğunlukla başarısız oldu. Test edilen hiçbir ilaç, hastalığın semptomlarında anlamlı bir iyileşme sağlamadı. Beyindeki amiloid seviyelerini azaltan ilaçlar bile gerçekten önemli olan şeyi yapmadı: Alzheimer hastalığı olan insanların yaşamlarını iyileştirmedi.
Bu yılın Ocak ayında, yeni bir Alzheimer ilacı olan lecanemab, birkaç deney katılımcısının ölümü ilacın güvenliği hakkında soru işaretleri uyandırdıktan sonra bile FDA tarafından onaylandı. Güvenlik sorunları bir yana, lecanemab bir tedavi olmaktan uzaktır. Hastalığın ilerlemesini durdurmadı ve bilişsel gerilemeyi yalnızca küçük bir miktar azalttı. Toronto Üniversitesi’nde klinik nörolog ve Alzheimer araştırmacısı olan MD, PhD Donald Weaver, “Doğru yönde küçük bir adım” diyor, “büyük bir adım değil.”
Bir Rut’ta mıyız?
Bu hayal kırıklığı yaratan sonuçlar, birçok araştırmacının amiloid hipotezinin yeniden düşünülmesi gerekip gerekmediğini sormasına neden oldu. Marissa Natelson Love, MD, Birmingham’daki Alabama Üniversitesi’ndeki Heersink Tıp Okulu’nda bir nöroloji araştırmacısıdır. Natelson Love, araştırmasını amiloid hipotezine dayanan anti-amiloid tedavileri üzerine yoğunlaştırdı ve lecanemab ile ilgili ileri çalışmalar için hastaları işe alıyor. Yine de, “Ne zaman bir toplantı yapsak, biri ‘Yanlış yolda mıyız?’ diye soruyor” diyor.
Bilimin bazen bu tekdüzeliklere girmesinin bir nedeni var. Bilim, daha önce gelen – genellikle onlarca yıllık çalışma – üzerine inşa edilen yavaş, artan bir süreçtir.
Araştırmacılar, belirli bir konuda doktoralarını tamamlarlar, ardından aynı alanda yerleşik bir bilim adamının laboratuvarında postdoc olarak devam ederler. New York Üniversitesi’nde bilim felsefecisi olan PhD Michael Strevens, çok geçmeden belirli bir soruna tek bir yaklaşım konusunda yıllarca eğitim almış ve deneyim sahibi tüm araştırmacıların ortaya çıktığını açıklıyor. “Bilimi yapmak için tarif kitabı diyebileceğiniz bir protokol var. Oysa yeni, denenmemiş bir hipotezle, henüz kimse tarif kitabını yazmadı.” Bu tembellik değil, ivme. Dev bir okyanus gemisi gibi, araştırma bir kuruş bile açamaz. Alzheimer söz konusu olduğunda, momentum çoğunlukla amiloid hipotezinin arkasındadır. Enflamasyon, önceki enfeksiyonlar veya otoimmün hastalık gibi hastalığın seyrindeki diğer süreçlerin rolleri kısa sürede azaldı.
Yine de bebeği banyo suyuyla birlikte dışarı atmamalıyız. Sorun amiloid hipotezinde değil, test edilen spesifik ilaçlarda olabilir. Belki de araştırmacılar doğru ilacı bulamamışlardır. Ya da belki bunlar doğru ilaçlar ve yanlış zamanda veriliyorlar; Başarılı olmak için anti-amiloid tedavilerinin semptomlar ortaya çıkmadan çok önce başlaması gerekebilir.
Diğer bir olasılık da, deney katılımcılarının seçiminin ideal olmamasıdır. Son on yıla kadar, Alzheimer kesin olarak ölüm sonrasına kadar teşhis edilemiyordu. Natelson Love, “Geriye dönüp önceki Alzheimer hastalığı çalışmalarından alınan otopsilere bakarsak,” diyor, “çalışmadaki herkes aslında Alzheimer hastası değildi.” Bu, yalnızca belirli bir denemenin neden başarısız olduğunu açıklamakla kalmaz, aynı zamanda gelecekteki araştırmalar üzerinde aşağı yönlü bir etkiye de sahip olabilir. Araştırmacılar bilmeden potansiyel bir Alzheimer tedavisini Alzheimer hastası olmayan hastalar üzerinde test ediyor olsaydı, bu veriler hatalı olurdu ve bundan yararlanan sonraki araştırmalar da hatalı olabilirdi.
Yeni teknikler, Alzheimer’ı ölümden önce teşhis etmeyi mümkün kılıyor. MRI gibi görüntüleme testleri, hafıza kaybının diğer nedenlerini ekarte edebilir; özel PET taramaları, beta-amiloid plakları ve tau proteinlerini saptayabilir. Beyin omurilik sıvısı artık amiloid ve tau biyobelirteçleri için test edilebilir ve henüz yaygın olarak bulunmasa da, bazı yeni kan testleri amiloidin varlığını saptayabilir. Bu teknikler tek başına hastalığı teşhis etmek için yeterli olmamakla birlikte yaşayan hastalarda teşhis edilmesini çok daha kolaylaştırmaktadır.
Beyindeki Trafik Sıkışıklığı
Amiloid plakları incelemeye yönelik yeni yaklaşımlar, Alzheimer araştırmasının gidişatını da değiştirebilir. Araştırmacılar artık beyni plaklardan ve düğümlerden kurtarmaya çalışmak yerine, en başta onları yaratan biyolojik yolları araştırıyorlar. Columbia Üniversitesi Alzheimer Hastalığı Araştırma Merkezi direktörü Dr. Scott Small’un belirttiği gibi, “Böyle bir hüsrana uğramamızın nedenlerinden biri, Alzheimer’da temelde neyin bozulduğunu, neyin temelde yanlış olduğunu henüz tam olarak anlamamış olmamızdır. Neyin temelden kırıldığını bilmiyorsanız, onu düzeltemezsiniz.”
Small, amiloid hipotezine büyük saygı duyduğunu söylese de, plakları temizlemenin faydalı olmakla birlikte yalnızca “bilişsel düşüşün ince bir şekilde yavaşlamasına” yol açtığını kabul ediyor. Hastalık üzerinde anlamlı bir etkiye sahip olmak istiyorsanız, hastalığın hücresel biyolojisini ele alarak patolojinin gerçek kaynağına ulaşmanız gerektiğini söylüyor. O ve meslektaşları, sorunun kaynağını hücresel düzeyde arayarak ve neler olduğunu keşfetmeye çalışarak bu yaklaşımı izliyorlar. içeri nöronlar sorunları yaratmak için arasında nöronlar.
Small ve diğerleri, sorunun kaynağını hücrelerin içindeki proteinlerin hareketini düzenleyen organeller olan endozomlarda arıyorlar. Endozomlardan çıkmakta olan proteinler bloke olur ve Small’un “trafik sıkışıklığı” dediği şeyi yaratır, sonunda amiloid ve tau proteinlerinin birikmesine ve dolayısıyla Alzheimer’a yol açar. Endozomları çözecek terapiler üzerinde çalışıyorlar.
Bu arada, soruna yönelik çeşitli başka yaklaşımlar ilgi görüyor. Weaver’ın Toronto’daki laboratuvarı, Alzheimer hastalığının beyinde otoimmün bir hastalık olduğu hipotezi üzerinde çalışıyor. Hipotez, amiloidin anormal bir protein değil, beynin bağışıklık sisteminin bakteriyel enfeksiyonlara yanıt olarak üretilen normal bir bileşeni olduğu yönündedir. Sorun, tüm otoimmün hastalıklarda olduğu gibi, bağışıklık sisteminde bir şeylerin ters gitmesi ve vücudun kendi dokularına saldırmasına neden olmasıdır; bu durumda amiloid, sağlıklı beyin hücrelerini enfeksiyöz bakterilerle karıştırır ve bakteriler yerine veya onlarla birlikte beyin hücrelerine saldırır. Sonuç, elbette, Alzheimer hastalığıdır. Vücudun diğer bölgelerindeki otoimmün hastalıkları tedavi etmek için kullanılan ilaçların beyinde terapötik bir etkisi olmadığından, Weaver ve meslektaşları, özellikle beyindeki bağışıklık yollarını hedef alan ilaçları araştırıyorlar.
Diğer araştırmacılar, enfeksiyonlar ve Alzheimer ile ilişkili iltihaplanma arasındaki olası bağlantıları araştırıyorlar. Charlotte, North Carolina Üniversitesi’nde bir nöroimmünolog olan PhD olan Kristen Funk, vücudun herpes simpleks ve viral ensefalit gibi viral enfeksiyonlara verdiği enflamatuar tepkinin bilişi nasıl etkilediğini ve Alzheimer’ın gelişimi ile bağlantılı olabileceğini araştırıyor.
Bazı kanıtlar, Alzheimer’ın tip 2 diyabet gibi metabolik bir bozukluk olabileceğini düşündürmektedir. Aslında, bazı araştırmacılar Alzheimer’ı “beyin diyabeti” veya “tip 3 diyabet” olarak adlandırdılar. Beyindeki insülin direnci iltihaplanmaya ve oksidatif strese ve nihayetinde amiloid plaklarına ve Alzheimer’a yol açabilir. Bu teoriyi destekleyen bulgular, bazı diyabet ilaçlarının Alzheimer riskini azaltabileceği yönündeki bulgulardır.
Alzheimer’ın gelişmesi uzun zaman alır. Sonunda hastalığa neden olan beyin hasarı, hafıza kaybı veya diğer semptomlardan 20 hatta 30 yıl önce başlayabilir. Bir bakıma bu bir umut kaynağı: Onu nasıl durduracağımızı veya yavaşlatacağımızı bir çözebilseydik, bunu yapmak için çok zamanımız olurdu. Epidemiyolojik araştırmalar, kimin ne zaman Alzheimer hastası olduğunu araştıran araştırmalar, önleme konusunda bazı ipuçları sunuyor. Bu çalışmalar, nihai sonucun beyindeki amiloid plakları olmasına rağmen, hastalığa aslında aynı anda birkaç faktörün neden olabileceğini düşündürmektedir.
Genetik kesinlikle bir rol oynasa da, bu risk faktörlerinden bazıları değiştirilebilir: obezite, diyabet, kardiyovasküler hastalık, yüksek kolesterol, yüksek tansiyon, işitme kaybı ve depresyon bilinenlerden bazılarıdır.
Daha fazla kanıt, bu risk faktörlerini değiştirmenin Alzheimer’ı önleyebileceğini veya en azından riskini azaltabileceğini gösterdiğinden, birçok araştırmacı önleme için çok modlu bir yaklaşım dedikleri şeye bakıyor. İyileştirilmiş bir diyet ve daha fazla egzersiz gibi yaşam tarzı müdahaleleri, kardiyovasküler hastalık ve diyabet riskini azaltır. Örneğin kan basıncını, kolesterolü ve kan şekerini kontrol eden mevcut ilaçlar, bu önleme yaklaşımının önemli bir parçası haline gelir. Bir hastaya işitme cihazı takmak veya yalnızlığını ve yalnızlığını gidermek kadar basit bir şey de etkili olabilir.
Bu müdahalelerin güzelliği, çoğunlukla düşük riskli olmalarıdır. Alzheimer için risk faktörlerine yönelik tedaviler yıllardır sürekli olarak kullanılmaktadır. Nispeten ucuz olmaları muhtemeldir ve genellikle Medicare ve diğer sigorta planları tarafından karşılanırlar. Öte yandan Lecanemab’ın yılda 25.000 dolardan fazlaya mal olması bekleniyor.
“Bunu kim karşılayabilir?” Weaver’a sorar. “Zengin ülkelerdeki varlıklı insanlarla mı sınırlı olacak? Nihayetinde, birisinin üretmesi uygun maliyetli, dağıtması uygun maliyetli ve bu nedenle bu hastalık üzerinde gerçekten küresel bir etkisi olabilecek bir ajan bulmasını umuyorum.”
Çoğu araştırmacı, nihai cevabın muhtemelen bir yaklaşım kombinasyonunu içereceği konusunda hemfikirdir. “Sanırım, tıpkı kanserde olduğu gibi, [Alzheimer’s treatment] sonunda insanların sinir hücrelerinin parçalanmasına karşı dayanıklılığını artıracak ve onu tetikleyen bazı şeyleri ortadan kaldıracak bir kokteyl olacak” diyor Love.
Alzheimer’ın tedavisi için herhangi bir gerçek umut muhtemelen herhangi bir hipoteze değil, bilim adamlarının kendilerini, birbirlerini ve önceki varsayımlarını sorgulama istekliliğine bağlıdır. Bu, amiloid üzerine odaklanarak harcanan yılların boşa gittiği anlamına gelmez. Ancak araştırmacılar, bu yıkıcı hastalığa karşı nihayet ilerleme kaydetme umuduyla, yalnızca amiloid paradigmasına değil, aynı zamanda daha uzak alanlara da daha yakından bakma zamanının geldiği konusunda hemfikir.