Miyeloid hücre lösemi-1 (MCL-1), birçok kanserin sürekli büyümesi için gerekli olan bir prostat B hücre lenfoma 2 (BCL-2) ailesin bir üyesidir. MCL-1, kanser hücrelerinin, normal olarak hasarlı veya istenmeyen hücreleri vücuttan yok eden programlanmış hücre ölümü veya apoptoz sürecinden kaçmasına izin verir. Bu kadar çok kanser hücresi hayatta kalmak için MCL-1'e bağımlı olduğu için, teorik olarak bu zayıf noktaya saldıran bir ilacın, apoptozu başarılı bir şekilde tetikleyip kanser hücrelerini yok edilebilmesi muhtemeldir.
MCL-1 inhibitörleri, birçok kan kanserinin sürekli büyümesi için gerekli olan bir proteinin yanı sıra meme kanserleri ve melanom dahil olmak üzere solid tümörler için hedeflenen bir proteini hedefleyerek çalışır. Yakın zamanda, fare MCL-1 ile karşılaştırıldığında insanlara altı kat daha yüksek afinite gösteren, oldukça spesifik bir MCL-1 inhibitörü, S63845 tarif edilmiştir. Laboratuvarda kanser hücresi ölümünü tetiklediği bilinmesine rağmen, şimdiye kadar bu ilacın gerçek yaşam hastalarında nasıl çalışacağını tahmin etmek için doğru bir araç yoktur.
Klinik Test Yapmadan Klinik Verilere Ulaşmak
Walter ve Eliza Hall Enstitüsü araştırmacıları, insan kanserlerinin karmaşıklığını taklit ederek anti-kanser ilaçlarının doğru bir şekilde genetik olarak test edilmesini sağlayan yeni bir laboratuvar modeli tasarladılar. Klinik öncesi kanser modellerinde bu ilacının etkinliğini ve tolerabilitesini doğru bir şekilde test etmek için, MCL-1'in insan homoloğu ile değiştirildiği bir insanlaştırılmış Mcl-1 (huMcl-1) fare suşu geliştirdiler. huMcl-1 fareleri, vahşi tip farelerden fenotipik olarak ayırt edilemezken MCL-1 inhibitörü S63845'e daha duyarlıydı. huMcl-1; E-Myc farelerinden dönüştürülmemiş hücreler ve lenfomalar, kontrol muadillerine göre S63845'e in vitro daha duyarlıydı. HuMcl-1, Eµ-Myc lenfoma hücreleri, huMcl-1 farelerine transplante edildiğinde, tek başına S63845 ile ve siklofosfamid ile birlikte S63845 ile tedavisi, sırasıyla, farelerin ∼%60'ında ve ∼%100'ünde uzun süreli remisyona yol açtı.
Araştırmacılar sonuçların, MCL-1 inhibitörlerini test etmek için huMcl-1 fare modelinin potansiyelini ve klinik translasyon için güvenilirliğin ve tolere edilebilirliğin kesin tahminlerini mümkün kıldığını belirttiler. Bu modeli kullanarak, hangi tip kanserlerin MCL1 inhibitörlerine duyarlı olduğu, hangi hastaların fayda sağlayacağı, hangi kombinasyon tedavilerinin en etkili olacağı ve en iyi doz rejimlerinin kullanılacağı gibi kilit soruların ele alınabileceğini aktardılar.
Margs S. Brennan, Catherine Chang, Lin Tai, Guillaume Lessene, Andreas Strasser, Grant Dewson, Gemma L. Kelly, Marco J. Herold. Humanized Mcl-1 mice enable accurate preclinical evaluation of MCL-1 inhibitors destined for clinical use. Blood, 2018; 132 (15): 1573.+ Tüm Referansları Göster