Tip 1 Spinal Musküler Atrofi İçin Kombinasyon Moleküler Terapiler
Yapılan bir çalışmaya göre, Spinraza'yı (nusinersen) Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi) gen terapisi ile birlikte kullanmak spinal musküler atrofi (SMA) tip 1 hastalarında genellikle iyi tolere ediliyor ve bu yaklaşım, hareket fonksiyonlarının iyileşmesine olanak sağlıyor.
Klinik çalışmalarda bildirilenden daha büyük yaşlarda Zolgensma ile tedavi edilen çocukları içeren veriler (7-8 aylıktan daha büyük çocuklar), bu gruptaki hastaların, karaciğer disfonksiyonu ve düşük trombosit sayısı gibi gen tedavilerinin bilinen yan etkilerini geliştirme riskinin daha yüksek olabileceğini öne sürüyor.
Ancak araştırmacılar, kombinasyon tedavilerinin güvenliğini daha iyi karakterize etmek ve tekli tedaviden daha faydalı olup olmadığını belirlemek için, özellikle yüksek maliyetleri göz önünde bulundurulduğunda daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu belirtiyorlar.
"Combination molecular therapies for type 1 spinal muscular atrophy" adlı vaka serisi çalışması Muscle & Nerve dergisinde yayınlandı.
Tüm SMA hastaları için onaylanmış ilk tedavi olan Spinraza, SMN1'den türetilen SMN kaybını kısmen telafi edebilen bir yedek gen olan SMN2'yi hedefliyor. Tedavi dört ayda bir doğrudan omurilik kanalına veriliyor.
Buna karşın, Zolgensma doğrudan kan dolaşımına uygulanıyor ve SMN1'in işlevsel bir kopyasını hücrelere iletiyor. ABD ve Japonya'da 2 yaşına kadar olan çocuklara ve Avrupa'da 21 kilograma kadar olan hemen hemen tüm SMA tiplerine sunuluyor.
Gen tedavisi, bağışıklık reaksiyonu ve geni hücrelere vermek için tedavinin kullandığı virüse karşı vücudun antikor üretimi nedeniyle yalnızca bir kere uygulanabiliyor.
Bununla birlikte, bağışıklık reaksiyonları, tek dozdan sonra da görülebiliyor; ve karaciğer enzimlerinin seviyeleri yükselip, trombositlerin seviyesi düşebiliyor. Bu nedenle, hastanın karaciğer fonksiyonunun ve trombosit sayımlarının tedaviden önce ve tedaviden sonra düzenli periyotlarda izlenmesi öneriliyor.
Motor fonksiyon iyileştirmelerini artırmayı veya sürdürmeyi amaçlayan tedavi kombinasyonunun bu hastalarda ortaya çıkması muhtemel olmakla birlikte, güvenliği ve etkinliği konusunda sınırlı veri bulunuyor.
Araştırmacılar sundukları vaka çalıması ile, Arkansas Tıp Bilimleri Arkansas Çocuk Hastanesi ve Chicago Ann ve Robert H. Lurie Çocuk Hastanesi'nde takip edilen 5 tip 1 SMA'lı çocukta kombinasyon terapisinin etkilerini bildirdiler.
Son değerlendirmede 17 ila 29 aylık olan hastalar, ilk tedaviyi 1.5 ila 7 ay arasında ve ikinci tedaviyi 9 ila 23 ay arasında aldı.
Vaka serisinde bildirilen 4 çocuk önce Spinraza ve ardından Zolgensma ile tedavi edildi. Zolgensma tedavisini Spinraza’dan sonra alan 4 çocuktan 3’ü Spinraza tedavisine devam etti. Bir çocuk önce Zolgensma'yı, ardından Spinraza'yı aldı. Bu çocuk klinik çalışmalarda incelenen yaş aralığında (6.5 ay) gen terapisini alan tek çocuktu.
Kombinasyon terapisinden sonra, tüm hastalar Philadelphia Çocuk Hastanesi Nöromüsküler Bozukluklar Bebek Testi ve Hammersmith Bebek Nörolojik Muayenesi Bölüm 2 tarafından değerlendirildiği üzere motor fonksiyonda iyileşmeler göstermeye devam etti.
Spinraza'dan sonra Zolgensma alan 4 çocukta karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret eden yüksek karaciğer enzim seviyeleri tespit edildi ancak bu durum prednisolone tedavisi ile (gen tedavisi alan tüm çocuklarda karaciğer enzimlerindeki artışın yönetilmesi için kullanılan bir çeşit kortikostereoid) başarılı bir şekilde normalize edildi.
Prednisolone tedavisi, karaciğer sorunları nedeniyle hastaneye kaldırılan iki hastada Zolgensma ile önceden bildirilen süre aralığının (bir ila dört ay) ötesinde kullanıldı.
Araştırmacılar, karaciğer enzimlerindeki bu artışın esas olarak Zolgensma ile ilgili olduğundan şüphelendiler ve Zolgensma'dan sonra Spinraza'nın hızlı bir şekilde yeniden başlatılmasının kümülatif karaciğer toksisitesine neden olabileceğini belirttiler.
Araştırmacılar, gen terapisini yaklaşık 2 yaşında alan iki çocukta da asemptomatik düşük trombosit seviyeleri raporlardı. Sunulan çalışmada bu durumun, "muhtemelen güçlü bir bağışıklık tepkisi oluşturan daha deneyimli bir bağışıklık sistemi” ile ilgili olabileceği belirtildi.
Yayını sunan araştırmacalar, sonuç olarak Spinraza'nın Zolgensma ile birleştirilmesinin tip 1 hastalarda genellikle iyi tolere edildiğini belirttiler. Bununla birlikte uzun süreli prednisolone kullanımı ve karaciğer toksisitesinin izlemesinin gerekli olabileceğini raporladılar.
Araştırmacılar vaka çalışmasında, "Kombinasyon tedavisinin SMN ekspresyon seviyesini monoterapi yaklaşımının üzerinde artırıp artırmadığını ve eğer arttırıyorsa, artırılmış düzeyin her iki monoterapi ile elde edilenden daha fazla fayda sağlayıp sağlamadığı konusunun net olmadığını" belirttiler. Ek olarak, karaciğer fonksiyonunda kombinasyon tedavisinin etkilerini daha iyi anlamak ve "kombinasyon tedavisinin her iki monoterapiden daha etkili olacağı durumlar olup olmadığını belirlemek için daha fazla hastayı içeren daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğu” görüşünde birleştiler.