Sepsisi tam olarak açıklayabilmek için, mikroorganizmaların konakçı dokuyu istila etmesiyle gelişen "infeksiyon"dan başlayarak, infeksiyöz ve non-infeksiyöz bazı klinik durumlarda da ortaya çıkan "sistemik inflamatuar cevap sendromu"na kadar değişen çeşitli tanımlamaları ortaya koymak gerekecektir.
İnfeksiyon: Genellikle steril olan bazen de steril olmayan bir yerde organizmaların varlığıyla gelişen iltihabi bir cevaptır.
Bakteriemi: Kan dolaşımında bakterinin bulunmasına denir. Sadece diş fırçalaması veya barsak hareketlerinden sonra değil, diş çekimi, gastrointestinal sistem veya genitoüriner sistem infeksiyonlarından sonra da görülür. Konağın infeksiyona sistemik cevabı ve iltihabi mediatörler, sitokinler, vazoaktif ajanların etkisi ile RES'in aktivasyonu sonucu bakteriemi genellikle geçici olmaktadır.
Sepsis: Bakteri veya diğer patojenlerin kan dolaşımına geçmesi sonucu gelişen sistemik bir cevaptır. İnfeksiyon etkeninin kan kültürü ile kanıtlanmış olması gerekir. Sepsisde, infeksiyonun klinik belirtisi ile birlikte infeksiyona karşı sistemik cevabın belirtisi olan aşağıdakilerin hepsinin olması gerekir.
® Vücut ısısı > 38 0C veya <36 0C
® Kalp hızı >90/dak
® Solunum hızı >20/dak veya PaCO2 <32 mmHg
® Beyaz küre >12.000 , <4.000 veya >%10 genç (çomak) hücrelerin olması.
Septik hastaların çoğunluğunda konağın defansı galip gelir ve saldırı ortadan kaldırılır, daha az bir ihtimalle de konak güçsüz kalır. İmmün sistemin bozulması, hipotansiyonun derinleşmesi ve organ perfüzyonunun bozulması ile ölümle sonuçlanır. Sepsisin ilerlemesiyle mortalite % 25-60 oranlarına çıkacağı için daha erken tanınması için gayret gösterilmelidir.
Anamnez ve dikkatli bir muayene en değerli teşhis kriterleridir. Örneğin dizüri ve yan ağrısı bir üriner kaynağı, ağrı ve ateşle birlikte sol alt kadranda kitle divertiküliti akla getirmelidir.
Sepsis sendromu: Hipertermi veya hipotermi, taşikardi, takipne ile birlikte yetersiz organ perfüzyonu belirtilerinden olan aşağıdaki belirtilerden bir veya daha fazlasının bulunmasıdır.
® Hipoksemi (PaO2 <75 torr),
® SerumLaktat yüksekliği,
® Oligüri <30 ml/1 saat,
® Mental değişiklikler
Ağır sepsis: Sepsis ile birlikte aşağıdakilerden birisinin olmasıdır.
® Organ fonksiyon bozuklukları
® Hipoperfüzyon bulguları (Laktik asidoz, Oligüri, Akut mental değişiklikler)
® Hipotansiyon
Septik Şok: Sepsis sendromuna sahip olan ve yeterli sıvı perfüzyonuna (en az 500 ml serum fizyolojik) rağmen, hipotansiyonun diğer nedenleri olmaksızın, sistolik kan basıncının <90 mmHg veya önceki düzeyden 40 mmHg dan fazla düşmesi ile ortaya çıkan tabloya septik şok denir.
Dirençli septik şok: Sıvı tedavisi veya vazopressör tedaviye cevap vermeyen ve 1 saatten daha fazla süren septik şoktur.
Sistemik İnflamatuar Cevap Sendromu: Sepsis veya sepsis sendromu gibi infeksiyöz olabilen klinik durumlardan başka, ateş ve organ perfüzyon yetersizliğinin olduğu pankreatit, yanık, iskemi ve doku zedelenmesi gibi infeksiyöz olmayan nedenleri de içine alan geniş kapsamlı bir klinik durumdur. Bu durumda aşağıdakilerden iki yada daha fazlasının bulunması gerekir, ancak kan kültürü pozitifliği şart değildir. Çünkü infeksiyöz olmayan durumlar da söz konusudur.
® Vücut ısısı > 38 0C veya <36 0C
® Kalp hızı >90/dak
® Solunum hızı >20/dak
® Beyaz küre >12.000 , <4.000 veya > %10 genç (çomak) hücrelerin olması.
KLİNİK
Gram (+) ve (-) sistemik bakteriyel infeksiyonlarda görülen en yaygın belirti ve bulgular aşağıda özetlenmiştir.
Sepsis sendromuna neden olan sistemik bakteriyel infeksiyonun belirti ve bulguları
Başlıca belirtiler
Ateş
Titreme
Hipotermi
Hiperventilasyon
Deri lezyonları
Mental durumda değişiklik
Komplikasyonlar
Hipotansiyon
Kanama
Lökopeni
Trombositopeni
Organ yetmezliği bulguları
Akciğer: Siyanoz,asidoz
Böbrek: Oligüri, anüri, asidoz
Karaciğer: Sarılık
Kalb: Konjestif yetmezlik
Hastaların çoğunda ateş, üşüme ve titreme görülmesine rağmen nadiren hipotermi olabilir ve üşüme titreme görülmez. Daha ziyade yaşlılarda ve altta yatan hastalığı olanlarda görülen bu durum prognozun kötü olduğunu gösterir. Nötropeni sistemik infeksiyona zemin hazırlar. Normal nötrofil sayısının veya önceden mevcut olan nötropeninin ani olarak düşmesi immünsüpressiflerde görülür.
Bakteriemik hastalarda ateş ve üşüme titremeden önce hiperventilasyon başlayabilir. Anksiete ve hiperventilasyonu olan hastalar yoğun bakım ünitesinde takibe alınmalıdır. Mental durumdaki değişiklikler (letarji, durgunluk, ajitasyon) erken tanıda ipuçları olabilir.
Septik olaylarda deri belirtileri, bakteriyel, viral, fungal ve paraziter durumlarda görülebilir. Gram pozitif patojenler sellülit ve diffüz eriteme neden olabilir. Gram negatif basil bakteriemisinin deri belirtileri ise en çok Pseudomonas aeruginosa ile görülmektedir. Ektima gangrenozum adı verilen yuvarlak veya oval 1-5 cm çapındaki eritemli ve endurasyon gösteren lezyonların ortasında veziküller olabilir, daha sonra etrafı eritemli, endüre olan bu lezyonlar nekrotik ülsere dönüşür. Bu deri belirtileri Pseudomonas bakteriemilerinin % 5-25 inde görülür. Trombositopenik hastalarda lezyonların etrafı ekimotik olabilir. Lezyonlardan kültür, boya ile organizmalar tespit edilebilir. Biopsi ile histopatolojik olarak kapiller yatağın venöz tarafında tromboz ve damar duvarında basillerin varlığı gösterilir. Ektima lezyonları bakteriemiyi düşündürmelidir.
Oligüri, saatlik idrar çıkışının 20-30 ml den aşağıda olmasıdır ve genellikle hipotansiyonu takiben gelişir. Şokun belirtisi, vasküler direncin azalması ve intravasküler sıvı volümünün azalması sonucu gelişen doku hipoperfüzyonudur. Gram (-) bakterilerden açığa çıkan endotoksin, periferik dolaşımı, kalbi, sistemik vasküler direnci etkiler ve yetersiz kan akımına yol açar. Erken septik şokta kardiak autput artar, sistemik vasküler direnç düşer. Bu durumda tedavi olarak hızlı sıvı verilmelidir. Sıvı ihtiyacı günlük 6-8 lt olabilir. Doku hipoksisinin ilerlemesi ve kardiak fonksiyonların deprese olması sonucu kardiak autput düşer ve sistemik vasküler direnç artar. Hızlı sıvı verilmesine rağmen hipotansiyonu düzelmeyen hastalarda dopamin 5-15 mg/kg/dak olarak verilmelidir.
Septik şoklu hastaların % 40-60'ında akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS) gelişir. Pulmoner ödem, hemoraji, atelektazi ve kapiller trombus ile karakterize olan ARDS'de ventilasyon perfüzyon oranının bozulması sonucu, başlangıçta respiratuar alkaloz ve pulmoner kompliansta artış, daha sonra metabolik asidoz ve pulmoner kompliansda azalma meydana gelir. Klinik olarak öksürük, köpüklü balgam, dispne ve hipoksemiyle karakterizedir.
Akciğer radyografisinde diffüz pulmoner infiltrasyonlar izlenir. Yeterli oksijenasyonu sağlamak için mekanik ventilasyon gereklidir. En önemli bulgu, belirgin hipoksi (PaO2 < 75 mm Hg) ve yüksek pulmoner arter basıncına rağmen, nisbeten normal pulmoner wedge basıncı (sol ventrikül diastol sonu basıncı) olmasıdır. Bu durum, akciğer fonksiyonundaki mekanik değişiklikler ve yaygın pulmoner kapiller kaçak sendromunun, sol kalb yetmezliğine bağlı olmadığını yani pulmoner ödemin kardiyojenik olmadığını gösterir.
Santral venöz basıncın sol ventrikül diastol sonu basınçla paralel gitmemesi nedeniyle sol kalb diastolik basıncın incelenmesinde pulmoner arter katateri yerleştirilmesi oldukça önemlidir.
Yüksek doz steroidler ve antiinflamatuar tedaviler, ARDS'li hastalarda deneysel olarak inflamatuar cevabı suprese etmek için kullanılmasına rağmen, bugüne kadar etkili olduğu gösterilememiştir. Septik şoktan ölen hastaların büyük çoğunluğu, hipoperfüzyon ve mikrovasküler hasar sonucu gelişen multipl organ yetmezliği bulgularına sahiptir. En yaygın tablo pulmoner, hepatik ve renal yetmezliğin ortaya çıkmasıdır. Bu durumda mortalite % 80-100 arasındadır.
Sepsis gelişme riskini etkileyen faktörler:
1. Altta yatan hastalık:
Nötropeni
Hipogamaglobulinemi
Diabet
Alkolizm ve siroz
Renal yetmezlik
Solunum yetmezliği
2. Cerrahi girişimler:
İntraabdominal
Jinekolojik
3. Kortikosteroidler ve diğer immünosüpressif tedaviler
4. Katater uygulaması ve çeşitli invaziv işlemler
5. Yaş:
Özellikle çok yaşlı ve yenidoğan dönemi Septik şok özellikle hastanede yatan ve çeşitli predispozisyonu olanlarda daha çok görülür.
Sepsis genellikle gram negatif bakteriyel infeksiyonlar, gram pozitif mikroorganizmalar, mantar, virus ve paraziter infeksiyonlar sonucu oluşabilir.
Nozokomiyal bakteriyemi de en sık görülen infeksiyon etkenleri:
Etkenler %
Gram (+) mikroorganizmalar 50.0
Koagülaz (-) stafilokoklar 24.0
S.aureus 18.0
Enterokok 5.0
Diğer 3.0
Gram (-) mikroorganizmalar 33.0
P. aeroginosa 8.0
Acinetobacter 7.0
Klebsiella 6.0
Enterobacter 2.0
E.coli 2.0
Diğer 8.0
Candida 4.0
Polimikrobiyal 13.0
Bakteriemi'nin tespiti için kan kültürü alınmalıdır. Bakteriemi geçici, aralıklı veya sürekli olabilir.
Geçici bakteriemi:
- Lokalize infeksiyonlar (Pnömoni, Pyelonefrit gibi)
- İnfeksiyon veya kolonizasyon olan doku veya mukozalara yapılan maniplasyonları (Endoskopi, Diş çekimi gibi)
- Diş fırçalaması
Aralıklı bakteriemi:
- Drenaj yapılamayan abseler
Sürekli bakteriemi:
- Endokardit, Septik tromboflebit, Mikotik anevrizmalar ve İntravasküler katater infeksiyonları gibi endovasküler infeksiyonların bir işaretidir.
Antibiyotik uygulamasından önce birkaç dakika aralıkla ayrı venlerden en az iki kan kültürü alınması gerekir. S. epidermidis, Difteroidler, Bacillus türleri gibi deri florası bakterileri hemen hemen daima , Clostridium türleri ve Streptokokus viridans türlerinin yarısı yalancı pozitif olarak değerlendirilir. Ancak immünokopromize hastalar veya protezi olanlarda gerçek patojen olabilirler. S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus, Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Enterobacter), Pseudomonas, Gram (-) anaeroblar (Bacteroides) izole edildiğinde gerçek patojen olma ihtimali yüksektir.
Nozokomiyal Bakteriyeminin en sık görüldüğü durumlar ve mortalite oranları:
Neden olan durumlar Görülme sıklığı Mortalite
İV katater 37.1 10.0
Alt solunum yolu infeksiyonu 17.5 30.0
İntraabdominal infeksiyon 6.1 22.0
Üriner sistem infeksiyonu 5.9 25.0
Yumuşak doku ve cerrahi yara infeksiyonu 1.4 21.0
Sebebi bilinmeyen 28.1 19.0
Günümüzde geniş spektrumlu antibiyotikler ve destekleyici tedavilerin kullanılmasına rağmen sepsis ve sepsis sendromunun görülme sıklığı artmakta ve mortalite % 60 kadar olabilmektedir.
SEPSİSTE FİZYOPATOLOJİ
Bakteri hücre duvarı komponentleri, gram (-) bakterilerde endotoksin veya lipopolisakkarid, gram (+) bakterilerde peptidoglikan veya teikoik asid kompleksinin kan dolaşımına girmesi ile humoral enzimatik mekanizmaların tetiklenmesi sonucu sepsis sendromu gelişir.
Bakterei hücre duvarındaki komponentleri konağın defans hücreleriyle temas ettikten sonra birkaç dakika ile saatler içerisinde dolaşımdaki monosit ve makrofajlardan birçok sitokin salınmasına sebep olur. Bunlar TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-d ve değişik CSF gibi sitokinlerdir. Gram (-) sepsis patofizyolojisinde rol oynayan en potent sitokin TNF-a dır. TNF, makrofajlar, monosit, lenfositler, NK hücreleri, kupfer hücreleri ve çok sayıda değişik hücrelerden sentezlenir. TNF, ateş, lokositoz, myokard depresyonu, hipotansiyon, kapiller kaçak, endotel değişiklikleri gibi pek çok etkiyi başlatan bir sitokindir. IL-1 ise monosit ve makrofajlardan salgılanır ve etkisi TNF-a'ya benzerlik gösterir. Özellikle TNF-a ve IL-1 'in etkisiyle endotel hücrelerinden nitrik oksit ( endotel relaks edici faktör) yapımı artmakta, nitrik oksit etkisi ile düz kas gevşemesi olmakta, myokard depresyonu ve hipotansiyon oluşmaktadır. Hipotansiyon gelişmesinde endotel kaynaklı nitrik oksit'in çok önemli bir rolü vardır.
Ayrıca endotoksinin etkisiyle vazodilatasyon, vasküler permeabilite artışı, trombosit agregayonu ve nötrofil aktivasyonunu da içine alan inflamasyon olaylarını başlatan kompleman sistemini aktive eder. Aktive olmuş nötrofillerden, araşidonik asid deriveleri, lizozomal enzimler ve sitotoksik süperoksit radikallerini salgılanır ve böylece mikrovasküler sahada hasar oluşur. Sonuçta ARDS'nin patogenezinde önemli rol oynayan kapiller kaçak meydana gelir.
Diğer yandan endotoksin'in Hageman faktör'ü (Faktör XII) aktive etmesiyle koagulasyon, fibrinolitik ve bradikinin sistemlerini aktive eder.
Pre-plazma tromboplastini Faktör XII'nin uyarılmasıyla Æ Ø
Plazma tromboplastini
Ø
Fibrinojen Æ Fibrin (Koagulasyon)
Ø
Trombosit ve Faktör II, V, VIII tüketimi
Ø
DİC
Trombus oluşumu, trombosit ve pıhtılaşma faktörlerinin (Faktör II, V, VIII)tüketimi sonucu yaygın damar içi koagülasyon (DİC) ortaya çıkar. Klinik olarak deri ve mukozalarda yaygın kanamalar görülür.
Pıhtılaşmayla eş zamanlı olarak fibrinolitik sistem de aktive olur
Plazminojen
Faktör XII Æ Ø
Plazmin (Fibrinolitik)
Dolayısıyla hastalarda tüketime bağlı kanamalara ilaveten, fibrinolitik sistemin aktivasyonu ile kanamalar daha da artar.
Faktör XII'nin bradikinin sistemini aktive ederek de vazodilatasyon ve vasküler permeabiliteyi arttırır
Prekallikrein
Faktör XIIÆ Ø Kinojen
Kallikrein Æ Ø Bradikinin
TEDAVİ
Sepsis ve septik şokta tedavi prensipleri:
1- Destekleyici tedavi
2- Antibiyotik tedavisi
3- Yardımcı tedavi yöntemleri olmak üzere üç başlık altında toplayabiliriz
Destekleyici tedavi: Volüm desteği, ventilasyon desteği, kan basıncı desteği antibiyotik tedavisi yanında tedavinin en önemli kısmını oluşturmaktadır. Ağır sepsis ve septik şokta en önemli nokta hipovolemiyi düzeltmektir. Santral venöz basınç veya en iyisi pulmoner wedge basıncı monitorizasyonu ile yeterli doku perfüzyonunu sağlamak için hastaya sıvı verilmelidir. Bunun için izotonik solusyonu, dekstran ihtiva eden kolloid solusyonlar ve eğer hematokri 30'un altında ise kan transfüzyonu uygulanmalıdır. Metabolik asidoz varsa sodyum bikarbonat, dissemine intravasküler koagülopati gelişmiş ise taze donmuş plazma verilmelidir. Sıvı tedavisine rağmen kan basıncı yükselmez ise vazopressör ajan olarak 5-25 mg/kg/dakika dopamin verilmelidir.
Antibiyotik tedavisi:Bakteriyemik hastalarda, özellikle endokardit, menejit ve konağın defansının bozulduğu durumlarda bakterisidal ajanlar kullanılmalıdır. Renal bozukluğu olanlarda nefrotik ilaçları, karaciğer bozukluğu olanlarda hepatotoksik ilaçları kullanmaktan kaçınmalıdır. Birçok infeksiyon tek ajanla tedavi edilebilirken, antimikrobiyal kombinasyonların kullanıldığı spesifik vakalar vardır.
İntraabdominal infeksiyonlar sıklıkla mikst bakterilerle oluşmaktadır ve ampisilin, klindamisin ve gentamisin kombinasyonu klasiktir. Bununla birlikte imipenem ve meropenem de tek başına etkilidir.
Sinerjik etki elde etmek istenildiğinde multipl antibiyotik kullanılır (Endokardit ve P. aeruginosa ile oluşan infeksiyonlar gibi). Örneğin, enterokok endokarditinde ampisilin hücre duvarını etkiler, gentamisinin bakteriye penetre olmasını ve ribozomal düzeyde protein sentezinin inhibe edilmesini sağlar. Ne ampisilin, ne de gentamisin tek başına etkili değildir. Antipsödomonal penisilin ve aminoglikozidler de pseudomonas için benzer sinerjistik etki gösterir.
Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter ve Serratia türlerinin tek ilaçla tedavisi esnasında görülen dirençli bakteriyel mutantların ortaya çıkması ihtimalinde de antimikrobiyal kombinasyonlar uygulanabilir.
Optimal tedavi süresi çoğu bakteriyel infeksiyonda açıkca incelenmemiştir. Genellikle 1-2 hafta yeterlidir. Gerekli olmadıkça uzatılan tedavi, ilaç toksisitesi ve rezistan organizmalarla süperinfeksiyon riskini arttırır. Kan kültürü sonuçları bilinmeden önce genellikle empirik antibiyotik tedavisi uygulanır. Gr (+) bakterilerle oluşan sepsisi gram (-) bakterilerle oluşan sepsisten klinik olarak ayırdetmek genellikle mümkün olmadığı için infekte ajan tespit edilinceye kadar geniş spektrumlu ilaçlar kullanılır. Bakteriyemi etyolojisi hakkında ipucu yoksa genellikle streptokoklar, stafilokoklar ve Gr (-) basilleri mutlaka kapsamalıdır. Sepsis kaynağı bulunamayan hastalarda infeksiyon kaynağı sıklıkla akciğerler ve abdomendir.
Patojen identifiye edilince antibiyotikler geniş spektrumludan daha dar spektrumluya değiştirilmelidir (Daha rezistan bakteri veya mantarlarla süperinfeksiyonu önlemek için). Hasta ateşsiz olduğu zaman eğer endovasküler bir odak veya drene edilmeyen bir abse yoksa, intravenöz antibiyotikler oral şekle dönüştürülebilir. Çoğu vaka da infeksiyon odağı temizlenmedikçe antibiyotik tedavisi etkisiz olacaktır. Örneğin, abse drene edilmeli, ölü doku debride edilmeli, infekte eklem seri bir şekilde aspire edilmeli veya cerrahi olarak drene edilmeli ve ampiyem bir göğüs tüpü ile tedavi edilmelidir. Erişkin hastalarda sepsiste muhtemel infeksiyon etkenleri ve ugulanacak ampirik antibitotik seçimi tabloda gösterilmiştir.
Yardımcı Tedavi: Sepsise neden olan çoğu organizmalara karşı etkili antibiyotiklerin kullanılmasına rağmen mortalite % 10 -20 kadar yüksektir. Bu yüzden araştırmalar, doku hasarına neden olan konağın cevabının önlenmesi üzerine yoğunlaştırılmıştır.
Yüksek doz steroid uygulamasının erken septik şok ve ARDS'li hastalarda yararlı olmadığı gösterilmiştir. Gram (-) bakteriyemili hastalarda Gr(-) bakteri lipopolisakkaridlerine karşı elde edilen monoklonal antikorların verilmesi mortaliteyi önemli ölçüde azaltmıştır. Ancak henüz rutin olarak kullanıma girmemiştir.