Narcos: Mexico, Matt Letscher, Teresa Ruiz, Aaron Staton, Diego Luna ve Scott McNairy, Alejandro Edda ve Clark Freeman gibi oyuncularla kaldığı yerden devam ediyor. Öncelikle dizinin yapımcısı Eric Newman, ‘“Meksika’daki mevcut uyuşturucu şiddetinin seviyesini anlamak için her şeyin nasıl başladığını kavramamız ve Amerika’nın bu konudaki yadsınamaz rolünü farkında olmamız gerekiyor.” önerisinde bulundu. Narcos, Kolombiya’daki birinci ve ikinci sezonunda Pablo Escobar’ı, üçüncü sezonunda Pablo Escobar’ın ölümünü ve sonrasındaki Cali kartelini işlemişti. Narcos: Mexico ise Meksika’nın en büyük uyuşturucu baronlarından biri olma suçlamasıyla yargılanan Joaquin El Chapo Guzman’ı konu ediniyor. Meksikalı uyuşturucu kartellerinin kökenini ve hikayelerini konu edinirken uyuşturucu kaçakçılığına dair fikirler edinmemizi sağlıyor. 1980’li yıllardan bu yana varlığını sürdüren karteller eskiden ufak çaptaki yerel çetelerce yönetiliyordu. ‘Patronların patronu’ Miguel Angel Felix Gallardo’nun organize ettiği Guadalajara Karteli, ilk başlarda güvenlik işleri için çalışan Joaquin El Chapo Guzman gibi liderleri yarattı. İstatistiklere göre, uyuşturucu ticaretiyle ilgili olanlar dahil 1997 ve 2018 yılları arasında Meksika’da 358 bini aşkın cinayet işlendi. Dizide, Félix, bir takım çatışmalar sonucu kartelindeki kontrolü kaybeder. O sırada DEA ajanı Kiki Camarena hayatını kaybeder. Bu sebeple Meksika’da bir intikam yarışı başlar. Bir diğer kural tanımaz DEA ajanı Walt Breslin’in yönettiği ‘Leyenda Operasyonu’ ile Félix Gallardo ve sağ kollarını hedef alır. Böylece tansiyon yükselir.