CDKL5 eksikliği bozukluğu (CDD), CDKL5 genindeki değişikliklerin (mutasyonların) neden olduğu, nadir görülen bir gelişimsel epileptik ensefalopatidir (DEE).
CDD bir DEE olarak sınıflandırılmıştır çünkü genetik değişiklik hem epileptik aktiviteye hem de ciddi gelişim bozukluğuna neden olur.
CDKL5 Eksikliği Bozukluğu nedir?
CDD’nin ayırt edici özellikleri, çok erken yaşta nöbetlerin başlaması (genellikle yaklaşık 3 ay, ancak yaşamın ilk haftası kadar erken olabilir) ve bilişsel, motor, konuşma ve görsel işlevi etkileyen ciddi nörogelişimsel gecikmedir.1,2 CDD, çok çeşitli klinik şiddette ortaya çıkabilir ve sıklıkla gastrointestinal ve uyku bozuklukları gibi diğer semptomlarla ilişkilidir.2,3 Nadir olmasına rağmen, Avustralyalı olmasına rağmen, oluşum ~1:40.000 ila 1:60.000 canlı doğum4 arasında olabilir. toplum temelli çalışma daha düşük bir insidans önerdi.5
Daha önce serin/treonin protein kinaz 9 (STK9) olarak bilinen CDKL5, sikline bağımlı kinaz benzeri 5 anlamına gelir ve bu gendeki mutasyonlar ilk olarak 2004,7’de hastalığa neden olarak tanımlanmıştır.8 Harfler, ne yaptığını açıklayan gen. CDKL5 geni, normal beyin ve nöron gelişimi için gerekli olan proteinleri yapmak için talimatlar sağlar.
CDKL5 geni, X kromozomu üzerinde bulunur. X kromozomu, cinsiyet kromozomlarından biridir; dişilerde iki X, erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu bulunur. Tanımlanan birçok hasta erkek olmasına rağmen, genin yeri nedeniyle bu bozukluk esas olarak kadınları etkiler. Etkilenen erkeklerin kadınlardan daha şiddetli semptomları olabilir.
CDKL5 Eksikliği Bozukluğu belirtileri
Nöbetler CDD’li hastalar için önemli bir sorundur, çünkü bunlar genellikle şiddetlidir ve ilaçla kontrol edilmesi zordur.10,11 Çok sayıda farklı tipte nöbet meydana gelir ve bunlar infantil spazmları, miyoklonik nöbetleri ve tonik-klonik nöbetleri içerir. Doktorlar 30’dan fazla farklı tipte nöbet tanımladılar ve bunlar iki ana kategoriye ayrıldı – fokal nöbetler ve jeneralize nöbetler, ancak tüm nöbetler bu kategorilere tam olarak uymaz. Bazı kişilerde fokal nöbetler olarak başlayan ancak daha sonra tüm beyne yayılan nöbetler vardır. Diğerleri her iki tip nöbete de sahip olabilir, ancak net bir kalıbı yoktur.
Etkilenen kadınların yaklaşık dörtte birinde ve bağımsız yürüyebilen erkeklerin daha az bir oranında günlük işleyişin ciddi şekilde bozulduğu gösterilmiştir.12 Küçük nesneleri tutma yeteneği gibi ince motor beceriler de bozulur; Etkilenen bireylerin yaklaşık yarısının ellerini belirli bir amaca yönelik kullanımı vardır.12 Yaklaşık dörtte üçünün kortikal görme bozukluğuna sahip olduğu bulunmuştur.13 Çoğu birey ciddi zihinsel engellidir ve çok az konuşur veya hiç konuşmaz.12
CDKL5 Eksikliği Bozukluğu Temel Belirtiler
Erken yaşta başlayan epileptik nöbetler
Genellikle hipsaritmi olmadan ortaya çıkan epileptik spazmlar
Birden fazla farklı nöbet türü
Sınırlı yürüme yeteneği
Konuşamama ancak karmaşık jestler/seslendirmeler kullanabilir
Sınırlı el becerileri
Göz teması eksikliği (kortikal görme bozukluğu)
Kabızlık
Uyku güçlükleri
Amaçsız el hareketleri (klişeler)
Diş gıcırdatma (bruksizm)
Zayıf kas tonusu (hipotoni)
Zihinsel engelli
CDKL5 Eksikliği Bozukluğu Diğer Belirtiler
Solunum düzensizlikleri (hiperventilasyon gibi)
Solunum yolu enfeksiyonları
Kusma
gastroözofageal reflü
skolyoz
Yan bakış ve bacak bacak üstüne atma alışkanlığı gibi özellikler
Kaygı ve sosyal kaçınma gibi davranışsal belirtiler
.
Uluslararası CDKL5 Bozukluğu Veri Tabanı Eylül 2012’de kuruldu ve dünya çapında CDD’li çocuğu olan ailelerden veri toplamaya devam ediyor. Bu veritabanı, bu bozukluğun ve ilişkili tıbbi sorunların daha iyi anlaşılmasına yardımcı olacak önemli bilgileri toplama kapasitesi sağlar.2,3,5,10,12,14-19 Veritabanından elde edilen ilk çıktı, CDD’li 127 çocukta gelişimsel dönüm noktalarını inceledi. .14 Kilometre taşlarına genel olarak ulaşılması son derece gecikti. Örneğin, kızlar için ortanca bağımsız oturma yaşı 36 aydı ve beş yaşına kadar sadece dörtte üçü bağımsız oturmayı öğrenmişti. Erkekler genellikle kadınlardan daha fazla gecikmiş dönüm noktalarına ve daha fazla bozulmuş gelişime sahiptir. 12,14
Anti-epileptik ilaca yanıt eksikliği 10 genellikle ketojenik diyet19 veya vagal sinir stimülasyonu15 gibi diğer terapötik seçeneklere ihtiyaç duyulmasını gerektirirken, tıbbi esrarın olası bir rolüne artan bir ilgi vardır.2,20 Sadece etkisi olan uyku bozuklukları değil çocukta, ancak tüm ailede aşırı olabilir2, bireylerin %80’inden fazlasını yaşamlarının bir noktasında etkiler.3 Kabızlık ve reflü gibi gastrointestinal problemler, beslenmenin bozulması nedeniyle kadınların yaklaşık dörtte biri ve neredeyse yarısı kadar yaygındır. 7,5 yaşına kadar gastrostomi tüpü takılan erkekler.3 Bireylerin bir kısmı sık sık solunum yolu enfeksiyonları yaşar ve çoğu kez birden fazla hastaneye başvuruya neden olur ve ailelerin üçte birinden fazlası hayatlarının ilk beş yılında alt solunum yolu enfeksiyonlarının bir sorun olduğunu bildirmektedir. çocuğun hayatı.3
Genotiple (yani CDKL5 gen mutasyonunun tipi) ilişkiler de Uluslararası CDKL5 Veritabanından alınan veriler kullanılarak araştırılmıştır, ancak çok sayıda benzersiz mutasyon nedeniyle belirlenmesi zordur. Patojenik mutasyonlar, patojenik olmayan polimorfizmler ve belirsiz öneme sahip dizi varyasyonları dahil olmak üzere CDKL5 dizi varyasyonlarının bir kataloğu RettBASE web sitesinde (http://mecp2.chw.edu.au) bulunabilir. Birden fazla kişi tarafından paylaşılan az sayıdaki mutasyonların özelliklerini anlamak için şu anda daha ileri çalışmalar devam etmektedir, böylece en azından bu mutasyonlara sahip olanlar için doktorlar ailelere, onların tahmini klinik seyri hakkında bazı bilgiler sağlayabilecektir. çocuk.
Uluslararası CDKL5 Araştırma Vakfı (IFCR) CDKL5 Mükemmeliyet Merkezleri, multidisipliner klinik bakım sunar ve ABD’deki CDD’li hastalar hakkında klinik veya araştırma verileri toplar. İlk site 2013 yılında kuruldu ve ağ, dünya standartlarında kurumlarda bulunan sekiz siteye ulaştı. Bu siteler, klinik araştırma hedeflerini desteklemek için CDD’ye özgü çok merkezli bir klinik araştırma ağı yapısının geliştirilmesine olanak sağlamıştır.2,13,22
CDKL5 Eksikliği Bozukluğu nedenleri
CDKL5 geni, normal beyin gelişimi için gerekli olan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. CDKL5 genindeki mutasyonlar, fonksiyonel CDKL5 proteininin miktarını azaltır veya nöronlardaki aktivitesini değiştirir. CDKL5 eksikliği (eksikliği) veya işlevinin bozulması beyin gelişimini bozar, ancak bu değişikliklerin CDD’nin belirli özelliklerine nasıl neden olduğu açık değildir. CDKL5 proteini, belirli pozisyonlarda oksijen ve fosfat atomları (bir fosfat grubu) ekleyerek diğer proteinlerin aktivitesini değiştiren bir enzim olan bir kinaz görevi görür. Araştırmacılar, CDKL5 proteini tarafından hangi proteinlerin hedef alındığını henüz belirlemedi.
CDD, X’e bağlı baskın bir bozukluktur. X’e bağlı baskın bozukluklara, X kromozomundaki bir gendeki bir mutasyon neden olur ve çoğunlukla dişilerde görülür. Dişiler, CDKL5 gen mutasyonuna sahip bir X kromozomuna sahip olduklarında etkilenir. CDKL5 gen mutasyonu olan erkekler, kadınlardan daha ciddi şekilde etkilenir.
CDKL5 gen mutasyonlarının çoğu “de novo”dur, yani bunlar kendiliğinden oluşur ve ailelerden geçmez. Bununla birlikte, aynı mutasyonla birden fazla kardeşin etkilendiği nadir aileler bildirilmiştir.8
CDKL5 Eksikliği Bozukluğu tedavisi
Şu anda CDD’li bireyler için iyileştirici veya spesifik tedaviler mevcut değildir, bu nedenle tıbbi tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Multidisipliner bir ekip yaklaşımı, bireyin yeteneklerini en üst düzeye çıkarmayı ve ortaya çıkabilecek becerileri kolaylaştırmayı amaçlayan gerekli tedavileri sunmanın en etkili yoludur. Fizik tedavi, mesleki terapi ve konuşma ve güçlendirici iletişim terapisi gibi erken müdahale terapilerine vurgu yapılmalıdır. Yönetimin önemli yönleri arasında aile için psikososyal destek, uygun bir eğitim planının geliştirilmesi ve mevcut topluluk kaynaklarının değerlendirilmesi yer alır.
Optimal beslenme durumunun korunabilmesi için ciddi zihinsel engelli bireylerin yönetiminde uzmanlığa sahip bir diyetisyenin katılımı önemlidir. Etkilenen bazı bireyler ağızdan beslenebilmektedir, ancak birçoğu enteral beslenme desteğinin yardımına ihtiyaç duymaktadır.
CDD’li çoğu kişi sözlü ifade dili geliştirmez ve bu nedenle seçim yapmayı ve çevresel erişimi kolaylaştırmak için iletişim panoları, teknik cihazlar ve anahtarla etkinleştirilmiş sistemler dahil olmak üzere diğer iletişim biçimleri düşünülmelidir.
Nöbet kontrolü zorludur ve genellikle yönetilmesi en zor sağlık sorunudur. Hiçbir antikonvülsanın tek tip etkili olduğu bulunmamıştır ve çoğu zaman birden fazla antikonvülsan gerekir. Vagal sinir stimülasyonu (VNS) da bazı hastalarda iyileştirmelerle kullanılmıştır.15 Ketojenik diyet gibi diyet değişiklikleri bazı kişilerde değişken iyileşme göstermiştir.19 Bununla birlikte, bu katı diyet değişiklikleri sadece yakın tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır ve tedavi edilebilir. ailelerden talep ediyor.
Etkilenen birçok kişide skolyoz gelişir, ancak bu bozukluktaki birçok komorbiditede olduğu gibi3 prevalans veya doğal gidiş hakkında sınırlı literatür vardır. Bazıları için korse önerilebilirken, diğerleri için cerrahi müdahale gerekebilir. Rett sendromu için geliştirilen kılavuzlar, CDD’de yönetim seçenekleri sağlamada yardımcı olabilir.26 Artan kas tonusu gelişebilir, bu da bireyi ayak deformiteleri ve kısalmış topuk kordonları geliştirme riskine sokar. Yürümeyi öğrenmiş kişilerde mümkün olduğunca ambulasyonu sürdürmek önemlidir ve ayak bileği ortezleri bu ortopedik sorunların gelişmesini önlemek için faydalı olabilir.
Fizyoterapi/fizik tedavi ayrıca genel kas tonusunun iyileştirilmesinde, gövde stabilitesinde, güçlendirmede, dengede, ayak deformitelerinin önlenmesinde, ayak hizasının korunmasında ve topuk kordlarının uzatılmış tutulmasında faydalıdır.
Etkilenmiş bir çocuğu olan ailelere genetik danışmanlık önerilir.
Bu yazılara da bakın: