II. Mahmud tahta çıktığında 1806’da Rusya’nın, 1807’de İngiltere’nin Osmanlılar’a karşı başlattıkları savaşlar sürmekteydi. Bu dönemde Avrupa’da yaşanan gelişmeler yeni padişaha iktidarını kurması için gerekli imkanı sağladı. Napolyon Fransası'nın tehdidini tek başına göğüslemek istemeyen İngiltere, 5 Ocak 1809’da, Kal’a-i Sultaniye Antlaşması’yla Osmanlılar’a karşı saldırgan tavrına son verdi. Rusya, 1808’de Erfurt’ta, Osmanlılar’ı bu savaşa iten Fransa ile anlaşmamış olmanın verdiği rahatlıkla savaşı daha da şiddetli bir şekilde sürdürmeye devam etti.
İki devletin murahhaslarının Yaş’taki barış görüşmeleri, Rusya’nın aşırı talepleri ve II. Mahmud’un bunları kesin olarak reddetmesi yüzünden sonuçsuz kaldı. II. Mahmud, 1809’da Davudpaşa’da oluşturulan karargahta bizzat çalışarak yeni bir ordu topladı ve sadarete Kör Yusuf Ziyaeddin Paşa’yı getirdi. Sadrazam, Ruslar’ı Tuna’nın karşı yakasına çekilmeye zorladı. Pehlivan İbrahim Ağa, Tatariçe’de Ruslar’ı ağır bir bozguna uğrattı. Fakat Ruslar, 1810 yılında daha büyük bir taarruz başlattı. Bunun sonucunda Pehlivan İbrahim Ağa esir düştü ve Silistre işgal edildi.
İstanbul’da cihad-ı ekber ilanı ve Şumnu’da Ruslar’ın yeni bir mağlubiyete uğratılması, Rus ilerlemesini durdurmaya yetmedi. Padişahın savaşı kesin bir Osmanlı zaferiyle sonuçlandırmak için 1811’de sadarete getirdiği Laz Ahmed Paşa’nın bir süreliğine Osmanlı talihini tersine döndürmesine rağmen, General Markov’un 14 Ekim’de Tuna’yı geçip nehrin sağ kıyısındaki Osmanlı karargâhını ele geçirmesi son ümitleri de tüketti.
Laz Ahmed Paşa güç bela Rusçuk’a kaçmayı başarabildi. Ancak tam bu günlerde Napolyon’un Moskova seferine çıkması, Ruslar’ı daha fazla ilerlemekten men etti ve taleplerini yumuşatmaya zorladı. Nihayet 28 Mayıs 1812’de imzalanan Bükreş Antlaşması yıllardır süregelen savaşa son verdi. Rusya, Baserabya dışında ele geçirdiği bütün Osmanlı topraklarından geri çekilmeyi kabul etti.
II. Mahmud döneminde Osmanlı İmparatorluğu yalnız batılı devletlerin değil, doğu komşusunun saldırganlığıyla da uğraştı. 1790 sonlarında Kaçar hanedanının iktidarı altına giren İran, İngiltere ile Fransa arasında müthiş bir nüfuz mücadelesine sahne oldu. Şah Feth Ali Han, Kafkasya ve Hindistan’ı ele geçirmesine destek vereceklerini vadeden Fransa ile 1807’de Finkenstein Antlaşması’nı imzaladı.
Fransızlar İran ordusunu eğitmeye başladı. Kısa süre sonra Napolyon’un İran’a yönelik ilgisi kaybolunca, Şah,
İngiltere’ye yanaştı ve ordusunun eğitilmesini İngiliz subaylara emanet etti. 1815’te İranlılar’ı Aras’a kadar çekilmek zorunda bırakan Rusya, İran’da, İngiltere ile gelecek yüzyıla kadar sürecek bir rekabete girişti.
Gönlünü kazanmak istediği Feth Ali’yi Osmanlı topraklarına saldırmaya kışkırttı. Osmanlı topraklarına yönelik İran sınır saldırıları 1818’den itibaren hız kazandı. II. Mahmud, bu tacizlerin ardı arkasının gelmemesi üzerine 1820’de İran’a savaş ilan etti. Osmanlılar’ın kuzey cephesi Erzurum Valisi ve Şark Seraskeri Hüsrev Paşa, güney cephesi ise mahalli Memlük beylerince idare edildi. Ancak Tepedelenli Ali Paşa ve Yunan isyanları Osmanlılar’ın bütün enerjilerini batıya kaydırmalarına yol açtı. İran ordusu, şahın oğulları Abbas Mirza idaresinde Doğu Anadolu’ya, Mehmed Ali Mirza idaresinde de Irak’a girdi. Kuzeyde Bayezid’i alıp Erzurum’a yönelen, güneyde ise Bitlis üzerinden Diyarbakır’a doğru ilerleyen İran birlikleri, her iki cephede de askerlerini savaşamayacak duruma düşüren kolera salgını yüzünden perişan olup, barış istediler.
1823 Erzurum Antlaşması’yla iki devlet eski sınırlarına çekilmeyi kabul etti. Osmanlı kaynaklarında ''Rum Fetreti'' olarak isimlendirilen Yunan isyanı, Osmanlı İmparatorluğu’nu büyük bir karmaşanın içine çekti. Donanması İngiltere, Fransa ve Rusya tarafından Navarin’de ateşe verilen II. Mahmud, herşeye rağmen bu üç devletin Rumlar’la ilgili taleplerini reddetmeyi sürdürdü. Bunun üzerine Fransa Osmanlılar’ı savaşla tehdit etti. Rusya ise tehditle yetinmeyip, 1828’de ordularını Balkanlar ve Kafkasya üzerinden Osmanlı topraklarına soktu. Savaşın başlamasıyla birlikte yaklaşık iki yıl albay rütbeli bir asker olarak, üniformasıyla Rami Kışlası’nda yatıp kalkan II. Mahmud’un bütün çabaları, Rus birliklerinin Edirne’ye kadar gelmelerine ve Doğu Anadolu’nun büyük bölümünü işgal etmelerine engel olamadı.
Osmanlılar, 14 Eylül 1829’daki Edirne Antlaşması’nı imzalayarak yenilgiyi kabul ettiler. Bu dönemde, Fransa, fırsattan istifade ederek Cezayir’i ele geçirdi. Son olarak Kavalalı Mehmed Ali Paşa’nın isyanı, Osmanlılar’ı Avrupa arenasında bu defa masa başında sürdürülen bir savaşla karşı karşıya bıraktı. II. Mahmud, devletinin mevcudiyetini tehdit eder hale gelen Kavalalı’dan kurtulmak için çaldığı bütün yardım kapılarının yüzüne kapanması üzerine, son çare olarak, imparatorluğun savunmasını 1833’te Beykoz’a çıkan Rus birliklerine bıraktı. Aynı yıl imzalanan Hünkar İskelesi Antlaşması’yla Rusya, bir bakıma Osmanlılar üzerinde hakimiyet kurdu.
Fakat bu aşamada İngilizler, Osmanlı İmparatorluğu’nu ne Kavalalı’nın ne de Rusya’nın avuçlarına terketmeye niyetliydi. Osmanlı bütünlüğünün korunmasına yönelik yeni İngiliz dış politikası Osmanlı idarecileri arasında olumlu bir karşılık buldu. Hariciye Nazırı Mustafa Reşid Paşa’nın girişimleriyle 16 Eylül 1838’de imzalanan ve İngilizler’e büyük ticara imtiyazlar tanıyan Baltalimanı Antlaşması, Mısır isyanın ikinci safhasında İngiltere’nin Osmanlılar’ın yanında yer almasını sağladı. Kökleri bu dönemde atılan İngiliz dostluğu siyaseti yüzyılın sonlarına kadar Osmanlı dış politikasına yön veren etkenlerden biri olacaktır.