DSÖ: COVID-19 Aşısı için takviye dozlara ilişkin ara açıklama yaptı.
DSÖ’nün 22 Aralık 2021 tarihli güncellemes
Dünya Sağlık Örgütü, Bağışıklama Stratejik Danışma Grubu (SAGE) ve onun COVID-19 Aşıları Çalışma Grubu’nun desteğiyle, şu anda mevcut olan COVID için rapel doz ihtiyacı ve zamanlaması hakkında ortaya çıkan kanıtları incelemeye devam ediyor. Covid-19 Acil Kullanım Listesi (EUL) almış aşılar. Bu beyan, 7 Aralık 2021’de SAGE’ye sunulduğu şekliyle, aşı performansı ve tedarikine ilişkin mevcut anlayışı yansıtmaktadır. Güçlendirici aşılamaya ilişkin mevcut kanıtları özetlemekte ve bağlamsallaştırmaktadır. Son haftalarda SARS-CoV2 Omicron varyantı ortaya çıktı. Veriler şu anda bu yeni endişe verici varyantın aşı etkinliği üzerindeki, özellikle ciddi hastalıklara karşı etkisini değerlendirmek için yetersizdir. Bu nedenle, bu belgedeki ifadeler ve sonuçlar, veriler elde edildikçe güncellenecektir
Tanımlar:
Aşağıdaki tanımlar ve terminoloji, DSÖ tarafından COVID-19 aşılamasına ilişkin politika tavsiyelerinde kullanılmaktadır. Bu not sadece destekleyici dozlara odaklanmaktadır.
- Ek dozlar, Bir destekleyici dozun amacı, aşı etkinliğini artık yeterli olmadığı düşünülen dozdan geri kazanmaktır.
- Standart birincil seriyi takip eden bağışıklık tepkisi oranının yetersiz olduğu kabul edilen hedef nüfus için genişletilmiş bir birincil serininparçası olarak ek aşı dozları
Birincil seride ek bir dozun amacı, hastalığa karşı yeterli düzeyde etkililik oluşturmak için bağışıklık tepkisini arttırmaktır. Özellikle, bağışıklığı baskılanmış bireyler, standart bir birincil seriden sonra genellikle koruyucu bir bağışıklık tepkisi oluşturmada başarısız olurlar, ancak yaşlı yetişkinler de bazı aşılarla standart bir birincil seriye zayıf yanıt verebilir (1).
Küresel bağlam
DSÖ Genel Direktörü, küresel aşı erişiminde devam eden ve derin eşitsizliğe karşı koymak için sağlıklı yetişkinler için 2021’in sonuna kadar destekleyici aşılama konusunda moratoryum çağrısında bulundu (2) . Pek çok ülke 2021’in sonunda % 40’lık kapsama hedefine ulaşmaktan uzak olsa da, diğer ülkeler bu eşiğin çok ötesinde aşılar yapmış, şimdiden çocuklara ulaşmış ve kapsamlı takviye aşılama programları uygulamıştır. Bu açıklamanın yayınlandığı tarihte, küresel olarak günlük COVID-19 aşı dozlarının yaklaşık % 20’si, destekleyici veya ek doz aşılama için kullanılmaktadır
Aşı takviye dozu politikası kararları, bireysel ve halk sağlığı yararına ilişkin kanıtlara ve sağlık üzerindeki etkileri ve bulaşmayı en aza indirmenin bir yolu olarak aşı erişiminde küresel eşitliği güvence altına alma ve böylece pandeminin varyasyon riskini ve uzatma riskini azaltma yükümlülüklerine dayanmalıdır. Aşı arzı artarken, eşit olarak dağıtılmıyor. Düşük gelirli ülkeler çok daha az erişime sahipti ve öngörülemeyen ve düzensiz arzla karşı karşıya kaldı. Ülkeler içinde, hakkaniyet değerlendirmeleri, aşı dozlarının en öncelikli kullanımı olarak yüksek riskli nüfuslarda birincil aşılama serisinin kapsamının iyileştirilmesini desteklemektedir (3).
Destek dozlarının uygulanması için halk sağlığı hedefler
Sınırlı arz durumlarda aşı kullanımının önceliğe ilişkin DSÖ yol haritası (bundan böyle: Yol Haritası), (3) sıra Strateji orta-2022 tarafından Küresel COVID-19 Aşısı Başarmak için (4), halk sağlığı hiyerarşisi tanımlamak COVID-19 pandemisinin giderek artan kontrolüne uygun hedefler. Bunlar arasında pandeminin akut aşaması için birincil küresel hedef, COVID-19’a bağlı ölümleri ve ciddi hastalıkları azaltmak ve sağlık sistemini korumaktır. Bu hedefe ulaşmak için gereken nüfus aşı kapsamı düzeyi ülkeler arasında farklılık gösterebilir.
Müteakip halk sağlığı hedefleri arasında, DSÖ’nün 2022 ortasına kadar Küresel COVID-19 Aşısı Elde Etme Stratejisinde açıklandığı gibi sosyal ve ekonomik yaşamı eski haline getirmek için COVID-19 hastalık yükünün ve viral bulaşmanın azaltılması yer almaktadır. Bu hedefler ve aşı kullanım durumları, yalnızca ciddi hastalık ve ölüm oranlarında önemli bir azalma birincil hedefine ulaşmak için öncelikli risk grupları aşılara tam erişime sahip olduğunda takip edilmelidir.
Birincil aşılama serilerinden korumanın azaldığının kanıt
Mevcut enfeksiyonların ve COVID-19 vakalarının büyük çoğunluğu aşılanmamış kişilerde görülmektedir. Aşılı kişilerde atılımlar meydana gelirse, çoğu durumda olaylar aşılanmamış kişilerde olduğundan daha az şiddetlidir. Bununla birlikte, ortaya çıkan veriler, aşılamadan bu yana geçen zamanla SARS-CoV2 enfeksiyonuna ve COVID-19’a karşı aşı etkinliğinde sürekli bir düşüş ve yaşlı yetişkinlerde daha önemli bir düşüş olduğunu göstermektedir. Bu kanıt çoğunlukla, kafa karıştırıcı faktörlere tabi olabilecek gözlemsel çalışmalara dayanmaktadır (5) .
En fazla veriye sahip dört WHO EUL COVID-19 aşısı (yani, BNT162b2, mRNA 1273, Ad26.COV2.S ve ChAdOx1-S [rekombinant] aşı) genelinde yakın tarihli bir sistematik inceleme ve meta-regresyon analizine (6) dayanarak Şiddetli COVID-19’a karşı aşı etkinliği, tüm yaş gruplarında 6 aylık bir süre boyunca yaklaşık % 8 (% 95 güven aralığı (GA): % 4-15) azaldı. 50 yaşın üzerindeki yetişkinlerde, aynı dönemde şiddetli hastalığa karşı aşı etkinliği yaklaşık % 10 (% 95 GA: % 6 – 15) azalmıştır. Semptomatik hastalığa karşı aşı etkinliği, 50 yaşın üzerindekiler için % 32 (% 95 GA: % 11 – 69) azalmıştır.
Bazı inaktive aşılar (CoronaVac ve COVID-19 aşısı BIBP) için DSÖ, ilk bağışıklığı daha güçlü hale getirmek için birincil serinin bir parçası olarak 60 yaş ve üzerindekilere ek bir doz uygulanması önerisini zaten yayınlamıştır (7, 8 ) .
Bağışıklığın zayıflama derecesi, aşı ürünleri ve hedef kitle arasında farklılık gösterir. Dolaşan virüsler – özellikle endişe verici varyantlar; birincil aşılama sırasında bir topluluk içinde önceki enfeksiyonun kapsamı; kullanılan birincil aşılama programı (yani doz aralığı) ve maruz kalma yoğunluğunun, korumanın azalmasına ilişkin bulgularda rol oynaması muhtemeldir, ancak mevcut çalışmalardan sistematik olarak değerlendirilemez.
Güçlendirici aşılama performansının kanıtı
Pek çok ülkede, destekleyici aşılama düzenleyici makamlar tarafından yetkilendirilmiş ve BNT162b2, mRNA 1273 ve Ad26.COV2.S ürün etiketlerine eklenmiştir. Ayrıca ChAdOx1-S [rekombinant] ve CoronaVac, COVID-19 aşısı BIBP, BBV152 ve NVX-CoV2373 aşıları için rapel dozlara ilişkin klinik deney verileri mevcuttur. Bugüne kadarki tüm çalışmalar, birincil bağışıklama serisini takiben en yüksek antikor seviyelerine ulaşan veya bu seviyelerin üzerinde gelişen güçlü bir anamnestik immünolojik tepki göstermektedir, ancak yanıtın kinetiğini ve süresini değerlendirmek için yetersiz veri ve çok az takip vardır. Hem homolog hem de heterolog booster rejimleri immünolojik olarak etkilidir (9).
Henüz bir koruma ilişkisi tanımlanmadığından, bağışıklık tepkisine dayalı bu heterolog programların aşı performansını yüksek güvenle tahmin etmek mümkün değildir. Bir destek dozu için aşı etkinliği verileri, giderek artan sayıda ülkeden yayınlanmaktadır, ancak takip süresi sınırlı kalmaktadır. Tüm çalışmalar enfeksiyona karşı korumada bir gelişme olduğunu göstermektedir; daha hafif hastalık; yanı sıra ağır hastalık ve ölüm (10-14) .
Güvenlik ve reaktojenite çalışmaları, küçük ölçekli klinik deneylere ve sınırlı takipli lisans sonrası verilere dayanmaktadır. Genel olarak, birincil seride ikinci dozdan sonra gözlemlenene benzer bir güvenlik profili gösterirler. Düzenleyici makamlar ve danışma organları bu nedenle bireysel düzeyde destekleyici aşılamanın olumlu bir fayda risk oranını değerlendirmiştir.
Bir destekleyici aşılama politikası geliştirirken dikkate alınması gereken faktörler,
Ülkelerdeki mevcut durum
Dünya çapında en az 126 ülke, destekleyici veya ek aşılama konusunda tavsiyeler yayınladı ve 120’den fazla ülke programlı uygulamaya başladı. Bu ülkelerin çoğu, yüksek gelirli veya üst orta gelirli olarak sınıflandırılmaktadır. Hiçbir düşük gelirli ülke henüz bir destekleyici aşı programı başlatmadı. Destek dozları için en yaygın olarak öncelik verilen hedef kitleler, yaşlı yetişkinler, sağlık çalışanları ve bağışıklığı baskılanmış kişilerdir (bağışıklığı baskılanmış kişilerde rapel doz, DSÖ tarafından ek bir birincil seri aşılama dozu olarak kabul edilir). Uygun yetişkin popülasyonda birincil aşı kapsamının derecesi değişir. Takviye dozları uygulayan bu ülkelerin birçoğunda, tam birincil aşılama için kapsama oranları % 30’un altındadır.
Küresel eşitlik ve tedarik
Küresel aşı erişimi ve hakkaniyetinde devam eden arz belirsizlikleri göz önüne alındığında, bireysel ülke aşı takviye dozu politikası kararlarının, virüs gelişimini ve pandemik etkiyi ele almak için gerekli olan aşı erişiminde küresel eşitlik desteği ile nüfuslarına halk sağlığı yararlarını dengelemesi gerekir.
Ciddi hastalık riski daha düşük olan nüfus alt gruplarının destekleyici aşılanması da dâhil olmak üzere geniş tabanlı destekleyici programlar endişe vericidir. Küresel arz önemli ölçüde artıyor ve 2022’nin ilk çeyreğine kadar küresel olarak tüm yetişkin nüfusun aşılanması ve yüksek riskli popülasyonların (yol haritasında tanımlandığı gibi, özellikle yaşlı yetişkinler ve bağışıklığı baskılanmış kişiler) aşılanması için yeterli olacağı tahmin ediliyor. , projeksiyonlar, ancak 2022’de arzın tüm yetişkinlerde ve geniş çapta ihtiyaç duyulduğunda daha fazla güçlendirici kullanımı için yeterli olacağını gösteriyor.
Tedarik artmaya devam ederken bile, erişim ve dağıtımdaki engeller, yalnızca yüksek kapsam ve tedarik ile ülkelerin küresel aşı hedefi ve hedeflerine bağlılığı ve ihtiyacı olan diğer ülkelere yardım etme yoluyla çözülebilecek hakim eşitsizliklere yol açtı.
Halk sağlığı kullanım durumu ve aşı etkisinin optimizasyonu
Yol Haritası ve DSÖ’nün 2022’nin Ortalarına Kadar Küresel COVID-19 Aşısına Ulaşma Stratejisi uyarınca, bir aşılama programının birinci önceliği, ölümleri ve ciddi hastalıkları azaltmak ve sağlık sistemlerini korumaktır. Bu hedefe ulaşmak için en önemli önlem, ciddi şekilde hastalanma olasılığı en yüksek olanlar ve özellikle sağlık sisteminin işleyişi için kritik öneme sahip olanlar arasında enfekte olma olasılığı en yüksek olanlar arasında kapsamı en üst düzeye çıkarmaktır. Bunu yapabilmek için birincil seri kapsamı ve seçici güçlendirici seçenekleri dikkatlice tartılmalı ve önceliklendirilmelidir. COVID-19’un ciddiyeti ve sağlık sistemlerini bunaltma potansiyeli, halk sağlığı ve sosyal ve ekonomik aktiviteyi kısıtlayan sosyal önlemler için birincil bir gerekçe oluşturduğundan, bu öncelik sosyoekonomik iyileşmeye de katkıda bulunur (15) .
Bu kullanım senaryosu ilkeleri, sınırlı bir aşı arzının halk sağlığı üzerindeki etkisinin optimizasyonuna ilişkin matematiksel modelleme ile de desteklenmektedir. Bu modelleme, aynı dozları daha düşük riskli popülasyonların birincil bağışıklaması için kullanmaktansa, yüksek riskli popülasyonlara destekleyici dozlar vererek mortalitede daha büyük azalmalar elde edilebileceğini göstermektedir. Arz arttıkça ve aşılama daha düşük öncelikli yaş gruplarına genişletildiğinden, birincil bağışıklama kapsamını daha genç popülasyonlara genişletmek yerine yüksek riskli popülasyonlara destekleyici aşılamaya öncelik verilmesi konusunda ödünlerin verilmesi gerekebilir.(16) .
Güçlendirici aşılama politikaları için daha fazla veri ihtiyacı
Bir destek dozu önerme ve uygulama kararı karmaşıktır ve klinik ve epidemiyolojik verilerin ötesinde, ulusal stratejik ve programatik önceliklerin dikkate alınmasını ve daha da önemlisi, küresel olarak sınırlı aşı tedarikinin önceliklendirilmesinin bir değerlendirmesini gerektirir. Bu bağlamda, ciddi hastalıkların önlenmesine ve sağlık sistemlerinin sürdürülmesine öncelik verilmelidir. Ek veriler elde edildikçe iyileştirilebilecek küresel tavsiyeleri bilgilendirmek için kanıtlar birikmektedir. Ek veri ihtiyaçları aşağıdaki kategorilerde gruplandırılabilir:
- Destek dozlarına duyulan ihtiyacın değerlendirilmesi:
Epidemiyoloji ve hastalık yükü hakkında rafine veriler:
- Hastalık şiddeti, yaş, komorbidite ve risk grupları, maruziyet, aşı tipi ve aşılamadan sonraki süre ve ilgili varyantlar bağlamında çığır açan vakaların epidemiyolojisi
Rafine aşıya özgü veriler:
- Dolaşımdaki endişe verici varyantlar bağlamında aşılamanın etkinliği, koruma süresi.
- Hücresel ve dayanıklı hümoral bağışıklığın biyolojik belirteçlerinin yanı sıra zaman içinde antikorları bağlayan ve nötralize eden immünolojik çalışmalardan elde edilen tamamlayıcı kanıtlar.
- Destek dozlarının performansının değerlendirilmesi:
- Homolog ve heterolog güçlendiricilerin koruma süresine ilişkin veriler.
- Daha büyük ölçekli çalışmalardan heterolog güçlendirme dahil, güçlendirici aşılamanın güvenliği ve reaksiyona girmesi.
- Güçlendirici aşılamanın bulaşma üzerindeki etkisi.
- Ek hususlar şunları içerir:
- Destek dozlarının en uygun zamanlaması, destek dozları için doz tasarrufu olasılığı (örneğin, kısmi dozlar), daha önce enfekte olmuş bireylerde destek ihtiyaçları, programlı fizibilite ve sürdürülebilirlik, topluluk algısı ve talebi ile eşitlik hususları.
- Aşılamanın etkisini uygun hale getirmek için stratejilere rehberlik edecek rafine modelleme çalışmaları.
Sonuçlar
COVID-19 bağışıklama çabalarının odak noktası, ölüm ve ağır hastalıkları azaltmak ve sağlık sisteminin korunması üzerinde kalmalıdır. Halk sağlığı ve sosyal önlemler, özellikle Omicron varyantı ışığında, COVID-19 önleme stratejisinin temel bir bileşeni olmaya devam ediyor. Devam eden küresel aşı arzı kısıtlamaları ve eşitsizlikleri bağlamında, destekleyici dozların geniş tabanlı yönetimi, önemli aşı kapsamına sahip ülkelerde talebi artırarak ve bazı ülkelerdeki veya alt ulusal ortamlardaki öncelikli nüfus henüz aşılamamışken arzı saptırarak aşı erişimini kötüleştirme riskini taşır.
Takviye dozları, kesin olarak kanıta dayalı olmalı ve ciddi hastalık riski en yüksek olan nüfus gruplarına ve sağlık sistemini korumak için gerekli olanlara hedeflenmelidir. Bugüne kadar, kanıtlar, birincil seriden sonraki 6 ay boyunca şiddetli hastalığa karşı aşı korumasında minimal ila orta düzeyde bir azalma olduğunu göstermektedir. Tüm klinik hastalık ve enfeksiyonlara karşı etkinliğinin azalması daha belirgindir. Omicron varyantına karşı koruma süresi değiştirilebilir ve aktif olarak araştırılmaktadır. Aşının etkinliğinin azalmasına dair kanıtlar, özellikle yüksek riskli popülasyonlarda ciddi hastalıklara karşı korumada düşüş, destekleyici aşılamanın hedeflenen kullanımı da dâhil olmak üzere ciddi hastalıkların önlenmesi için optimize edilmiş aşılama stratejilerinin geliştirilmesini gerektirmektedir.
Güçlendirici aşılamanın şiddetli hastalığa karşı koruma süresi üzerindeki potansiyel etkisini anlamak için, aynı zamanda özellikle ortaya çıkan varyantlar bağlamında hafif hastalığa, enfeksiyona ve bulaşmaya karşı daha fazla veriye ihtiyaç duyulacaktır. Zamanla, aşılama programları popülasyonları şiddetli hastalık ve ölümden etkili bir şekilde koruduğundan, daha hafif hastalıklara karşı koruma ve bulaşmanın azaltılması önemli ek hususlar haline gelir.
SAGE, bu ara açıklamada yansıtılan 7 Aralık 2021’deki Olağanüstü SAGE toplantısında takviye dozları ve aşılama programlarının optimizasyonu için kanıtlar üzerinde tartıştı. SAGE, 19 Ocak 2022’de yapılacak olan toplantısında destekleyici aşının dikkate alınması da dâhil olmak üzere aşıların kullanımını optimize etmeye yönelik politikaları daha fazla tartışacak.
Kaynak:
DSÖ Cenevre, BM New York
Referanslar:
- KİM. Bağışıklığı baskılanmış kişilerde COVID-19 aşılaması için ek bir aşı dozu içeren genişletilmiş bir birincil seri için geçici öneriler. 2021 ( https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-immunocompromised-persons , erişildi 26 Ekim 2021).
- DSÖ Genel Direktörü’nün COVID-19 ile ilgili medya brifinginde açılış konuşması – 8 Eylül 2021. 2021 ( https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks -at-the-media-brifining-on-covid-19—8-eylül-2021).
- KİM. Sınırlı tedarik bağlamında COVID-19 aşılarının kullanımlarına öncelik vermek için WHO SAGE yol haritası. 2021 ( https://www.who.int/publications/i/item/who-sage-roadmap-for-prioritizing-uses-of-covid-19-vaccines-in-the-context-of-limited-supply, 20 Ekim 2021’de erişildi).
- Organizasyon WH. Küresel Covid-19 Aşısını 2022’nin Ortalarına Kadar Elde Etme Stratejisi. 2021 ( https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/covid-19/strategy-to-achieve-global-covid-19-vaccination-by-mid-2022.pdf?sfvrsn= 5a68433c_5), 21 Aralık 2021’de erişildi)
- Krause PR, Fleming TR, Peto R, Longini IM, Figueroa JP, Sterne JAC ve diğerleri. COVID-19 aşısı bağışıklık tepkilerini güçlendirmede dikkate alınması gereken hususlar. Lancet. 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02046-8.
- Feikin D, Higdon MM, Abu-Raddad LJ, Andrews N, Araos R, Goldberg Y et al. SARS-CoV-2 Enfeksiyonu ve COVID-19 Hastalığına Karşı Aşıların Etkililik Süresi: Sistematik Bir İnceleme ve Meta-Regresyon Sonuçları. Lancet (baskı öncesi). 2021. doi: http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3961378.
- KİM. China National Biotec Group (CNBG) tarafından geliştirilen inaktive COVID-19 aşısı BIBP’nin kullanımına yönelik geçici öneriler, Sinopharm: geçici kılavuz. Cenevre: Dünya Sağlık Örgütü; 2021 ( https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommendation-COVID-19-vaccine-BIBP).
- Organizasyon WH. Sinovac tarafından geliştirilen inaktive COVID-19 aşısı CoronaVac’ın kullanımına yönelik geçici öneriler. 2021 ( https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-Sinovac-CoronaVac-2021.1).
- KİM. Heterolog COVID-19 aşılama programları için geçici öneriler. ( https://www.who.int/news/item/16-12-2021-interim-recommendations-for-heterologous-covid-19-vaccine-schedules, erişim tarihi 21 Aralık 2021).
- Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Gower C, Ramsay M, Bernal JL. İngiltere’de COVID-19 ile ilgili semptomlara karşı BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) COVID-19 güçlendirici aşının etkinliği: negatif vaka kontrol çalışmasını test edin. medRxiv. 2021:2021.11.15.21266341. doi: 10.1101/2021.1.15.21266341.
- Barda N, Dagan N, Cohen C, Hernán MA, Lipsitch M, Kohane IS et al. İsrail’de ciddi sonuçları önlemek için BNT162b2 mRNA COVID-19 aşısının üçüncü dozunun etkinliği: gözlemsel bir çalışma. Neşter. 2021. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02249-2.
- Saciuk Y, Kertes J, Shamir Stein N, Ekka Zohar A. Üçüncü doz BNT162b2 mRNA aşısının etkinliği. Enfeksiyon Hastalıkları Dergisi. 2021. doi: 10.1093/infdis/jiab556.
- Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Freedman L, Kalkstein N et al. İsrail’de Covid-19’a karşı BNT162b2 Vaccine Booster’ın Korunması. N Engl J Med. 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2114255.
- Berec L, Šmíd M, Přibylová L, Májek O, Pavlík T, Jarkovský J et al. Çek Cumhuriyeti’nde zamanla covid-19 enfeksiyonu, hastaneye yatış veya ölüme karşı aşılama, takviye dozları ve önceki enfeksiyonla sağlanan gerçek yaşam koruması: tüm ülkeye geriye dönük bir bakış. medRxiv. 2021:2021.12.10.21267590. doi: 10.1101/2021.12.10.21267590.
- KİM. WHO SAGE, COVID-19 aşısının tahsisi ve önceliklendirilmesi için çerçeveye değer veriyor, 14 Eylül 2020. Cenevre: Dünya Sağlık Örgütü; 2020 ( https://www.who.int/publications/i/item/who-sage-values-framework-for-the-allocation-and-prioritization-of-covid-19-vaccination, erişim tarihi 28 Mayıs 2021).
- Çocuklar ve ergenler için COVID-19 aşısı hakkında geçici açıklama. 2021 ( https://www.who.int/news/item/24-11-2021-interim-statement-on-covid-19-vaccination-for-children-and-adolescents), 21 Aralık 2021’de erişildi.
Bir cevap yazın