İmmünosupresif ilaç - Immunosuppressive drug
sınıflandırma
İmmünosupresif ilaçlar beş gruba ayrılabilir:
Glukokortikoidler
Farmakolojik (suprafizyolojik) dozlarda, prednizon , deksametazon ve hidrokortizon gibi glukokortikoidler, çeşitli alerjik , inflamatuar ve otoimmün bozuklukları baskılamak için kullanılır . Ayrıca akut transplant reddini ve graft-versus-host hastalığını önlemek için transplantasyon sonrası immünosupresanlar olarak da uygulanırlar . Bununla birlikte, bir enfeksiyonu önlemezler ve ayrıca daha sonraki onarıcı süreçleri de engellerler .
immünosupresif mekanizma
Glukokortikoidler hücre aracılı bağışıklığı baskılar . İnterlökin 1 (IL-1), IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 ve TNF-alfa sitokinlerini kodlayan genleri inhibe ederek etki ederler. IL-2'dir. Daha küçük sitokin üretimi, T hücresi proliferasyonunu azaltır .
Glukokortikoidler ayrıca hümoral bağışıklığı baskılayarak B hücrelerinin daha az miktarda IL-2 ve IL-2 reseptörü eksprese etmesine neden olur . Bu, hem B hücre klonu genişlemesini hem de antikor sentezini azaltır .
Anti-inflamatuar etkiler
Glukokortikoidler, nedenleri ne olursa olsun her tür inflamatuar olayı etkiler. Lipokortin-1 (anneksin-1) sentezini indüklerler , bu daha sonra hücre zarlarına bağlanır ve fosfolipaz A2'nin substratı araşidonik asit ile temas etmesini önler . Bu, eikosanoid üretiminin azalmasına yol açar . Siklooksijenaz (her ikisi de, COX-1 ve COX-2) ekspresyonunu da etki güçlenir bastırılır.
Glukokortikoidler ayrıca hücre dışı boşluğa kaçan lipokortin-1'i uyarır, burada lökosit membran reseptörlerine bağlanır ve çeşitli inflamatuar olayları inhibe eder: epitel adezyonu , göç , kemotaksis , fagositoz , solunum patlaması ve çeşitli inflamatuar aracıların (lizozomal enzimler, sitokinler, doku plazminojen aktivatörü , kemokinler gelen, vs.) , nötrofiller , makrofajlar ve mastositlerin .
sitostatik
Sitostatikler hücre bölünmesini engeller . İmmünoterapide, malign hastalıkların tedavisinden daha küçük dozlarda kullanılırlar. Hem T hücrelerinin hem de B hücrelerinin çoğalmasını etkilerler. En yüksek etkinlikleri nedeniyle , en sık olarak pürin analogları uygulanır.
Alkilleyici ajanlar
Alkile edici ajanlar immünoterapisinde kullanılmaktadır azot hardalları ( siklofosfamid ), nitrozüreler , platin bileşikleri, ve diğerleri. Siklofosfamid (Baxter's Cytoxan) muhtemelen en güçlü immünosupresif bileşiktir. Küçük dozlarda, sistemik lupus eritematozus , otoimmün hemolitik anemiler , polianjiit ile granülomatoz ve diğer bağışıklık hastalıklarının tedavisinde çok etkilidir . Yüksek dozlar pansitopeniye ve hemorajik sistite neden olur .
antimetabolitler
Antimetabolitler , nükleik asitlerin sentezine müdahale eder. Bunlar şunları içerir:
- metotreksat gibi folik asit analogları
- azatioprin ve merkaptopurin gibi pürin analogları
- fluorourasil gibi pirimidin analogları
- protein sentezi inhibitörleri.
metotreksat
Metotreksat bir folik asit analoğudur. Dihidrofolat redüktaza bağlanır ve tetrahidrofolat sentezini engeller . Otoimmün hastalıkların (örneğin romatoid artrit veya Behçet Hastalığı) tedavisinde ve transplantasyonlarda kullanılır.
Azatioprin ve merkaptopurin
Azatioprin (Prometheus' Imuran), ana immünosupresif sitotoksik maddedir. Transplant reddi reaksiyonlarını kontrol etmek için yaygın olarak kullanılır. Pürin analoğu ve DNA sentezi inhibitörü olarak işlev gören merkaptopürine enzimatik olmayan bir şekilde bölünür . Merkaptopurinin kendisi de doğrudan uygulanabilir.
sitotoksik antibiyotikler
antikorlar
Antikorlar bazen akut rejeksiyon reaksiyonlarını önlemek için hızlı ve güçlü bir immünosupresif tedavi olarak ve ayrıca lenfoproliferatif veya otoimmün bozuklukların (örn., anti- CD20 monoklonalleri) hedefe yönelik tedavisi olarak kullanılır .
Poliklonal antikorlar
Heterolog poliklonal antikorlar , hayvanların (örneğin tavşan , at ) serumundan elde edilir ve hastanın timositleri veya lenfositleri enjekte edilir . Antilenfosit ( ALG ) ve antitimosit antijenleri ( ATG ) kullanılmaktadır. Steroide dirençli akut rejeksiyon reaksiyonunun ve ciddi aplastik anemi tedavisinin bir parçasıdırlar . Bununla birlikte, dozajlarını ve toksisitelerini azaltmak için öncelikle diğer immünosupresiflere eklenirler. Siklosporin tedavisine geçişi de sağlarlar.
Poliklonal antikorlar inhibe T lemfositleri ve yol liziz hem, kompleman aracılı sitoliz ve hücre aracılı opsonizasyon ile uzaklaştırılarak elde edilmiş retiküloendotelyal hücrelerin dolaşım içinde dalak ve karaciğer . Bu şekilde, poliklonal antikorlar greft reddi, gecikmiş aşırı duyarlılık (yani tüberkülin cilt reaksiyonu) ve graft-versus-host hastalığı (GVHD) dahil hücre aracılı immün reaksiyonları inhibe eder , ancak timusa bağlı antikor üretimini etkiler .
Mart 2005 itibariyle piyasaya iki müstahzar sunulmaktadır: At serumundan elde edilen Atgam ve tavşan serumundan elde edilen Thymoglobuline . Poliklonal antikorlar, tüm lenfositleri etkiler ve genel immünosupresyona neden olarak, muhtemelen transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklara (PTLD) veya özellikle sitomegalovirüs tarafından ciddi enfeksiyonlara yol açar . Bu riskleri azaltmak için, enfeksiyondan yeterli izolasyonun sağlandığı bir hastanede tedavi sağlanır. Genellikle uygun miktarda intravenöz olarak beş gün süreyle uygulanırlar. Hastalar, bağışıklık sistemine artık serum hastalığı riskinin olmadığı bir noktaya gelmesi için zaman tanımak için hastanede üç hafta kadar kalır .
Poliklonal antikorların yüksek immünojenikliği nedeniyle, hemen hemen tüm hastalar tedaviye akut reaksiyon gösterir. Bu ile karakterizedir ateş , titizlik bölüm ve hatta anafilaksi . Tedavinin ilerleyen saatlerinde bazı hastalarda serum hastalığı veya immün kompleks glomerülonefrit gelişir . Serum hastalığı, tedavi başladıktan yedi ila on dört gün sonra ortaya çıkar. Hasta , steroid ve analjezik kullanımıyla yatıştırılabilen ateş, eklem ağrısı ve eritemden muzdariptir . Ürtiker (kurdeşen) de mevcut olabilir. Yüksek derecede saflaştırılmış serum fraksiyonları kullanarak ve diğer immünosupresanlar, örneğin kalsinörin inhibitörleri , sitostatikler ve kortikosteroidler ile kombinasyon halinde intravenöz uygulama kullanarak toksisitelerini azaltmak mümkündür . En sık kullanılan kombinasyon, hastaların bu ilaçlara karşı kademeli olarak güçlü bir bağışıklık tepkisi geliştirmesini, etkinliklerini azaltmasını veya ortadan kaldırmasını önlemek için antikorları ve siklosporini aynı anda kullanmaktır.
monoklonal antikorlar
Monoklonal antikorlar , tam olarak tanımlanmış antijenlere yöneliktir. Bu nedenle daha az yan etkiye neden olurlar. IL-2 reseptörü - (CD25-) ve CD3'e yönelik antikorlar özellikle önemlidir . Nakledilen organların reddedilmesini önlemek için ve aynı zamanda lenfosit alt popülasyonlarındaki değişiklikleri izlemek için kullanılırlar. Gelecekte benzer yeni ilaçlar beklemek mantıklıdır.
T hücre reseptörüne yönelik antikorlar
Muromonab-CD3 , daha önce tüm farklılaşmış T hücrelerinde bulunan T hücresi reseptör kompleksini bağlayarak T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu önlemek için kullanılan IgG2a tipi bir murin anti-CD3 monoklonal antikorudur . Bu haliyle, ilk güçlü immünosupresif maddelerden biriydi ve steroid ve/veya poliklonal antikorlara dirençli akut rejeksiyon epizodlarını kontrol etmek için uygulandı. Poliklonal antikorlardan daha spesifik etki gösterdiği için transplantasyonlarda profilaktik olarak da kullanılmıştır. Bununla birlikte, muromonab-CD3 artık üretilmemektedir ve bu fare monoklonal antikoru klinikte kimerik, insanlaştırılmış veya insan monoklonal antikorları ile değiştirilmiştir.
Muromonabın etki mekanizması sadece kısmen anlaşılmıştır. Molekülün TCR/CD3 reseptör kompleksine bağlandığı bilinmektedir. İlk birkaç uygulamada bu bağlanma spesifik olmayan şekilde T hücrelerini aktive ederek 30 ila 60 dakika sonra ciddi bir sendroma yol açar. Ateş, miyalji , baş ağrısı ve artralji ile karakterizedir . Bazen uzun bir tedavi gerektiren kardiyovasküler sistem ve merkezi sinir sisteminin yaşamı tehdit eden bir reaksiyonunda gelişir. Bu dönemi geçtikten sonra CD3, TCR-antijen bağlanmasını bloke eder ve konformasyonel değişikliğe veya tüm TCR3/CD3 kompleksinin T-hücre yüzeyinden çıkarılmasına neden olur . Bu, belki de onları epitelyal retiküler hücreler tarafından alım için duyarlı hale getirerek, mevcut T hücrelerinin sayısını azaltır . CD3 moleküllerinin çapraz bağlanması, hücreler bir ortak uyarıcı molekül yoluyla başka bir sinyal almadıkça, T hücresi anerjisine veya apoptoza neden olan hücre içi bir sinyali de aktive eder . CD3, Th1 aktivasyonunu uyardığı için , CD3 antikorları dengeyi Th1'den Th2 hücrelerine kaydırır .
Hasta , muromonab-CD3'ün etkinliğini azaltan nötralize edici antikorlar geliştirebilir . Muromonab-CD3 aşırı immünosupresyona neden olabilir. CD3 antikorları, poliklonal antikorlardan daha spesifik olarak hareket etmesine rağmen, hücre aracılı bağışıklığı önemli ölçüde düşürerek hastayı fırsatçı enfeksiyonlara ve malignitelere yatkın hale getirir .
IL-2 reseptörüne yönelik antikorlar
İnterlökin-2 , aktive lenfositler T'nin klon genişlemesi ve hayatta kalması için gerekli olan önemli bir bağışıklık sistemi düzenleyicisidir. Etkilerine α, β ve γ zincirlerinden oluşan trimer hücre yüzeyi reseptörü IL-2a aracılık eder . IL-2a (CD25, T-hücresi aktivasyon antijeni, TAC) sadece halihazırda aktive edilmiş T lenfositleri tarafından eksprese edilir. Bu nedenle, seçici immünosupresif tedavi için özel bir öneme sahiptir ve araştırmalar, etkili ve güvenli anti-IL-2 antikorlarının geliştirilmesine odaklanmıştır. Kullanımı ile rekombinant gen teknolojisi , fare anti-Tac antikorları iki kimerik fare sunumuna neden modifiye edilmiş / yıl 1998, insan anti-Tac antikorları: basiliksimab (Simulect®) ve daklizumab (Zenapax). Bu ilaçlar, IL-2a reseptörünün a zincirini bağlayarak, aktifleştirilmiş lenfositlerin IL-2 ile indüklenen klonal genişlemesini önleyerek ve yaşam sürelerini kısaltarak etki eder. Bilateral böbrek transplantasyonundan sonra akut organ reddinin profilaksisinde kullanılırlar , her ikisi de benzer şekilde etkilidir ve sadece birkaç yan etki ile.
İmmünofilinlere etki eden ilaçlar
siklosporin
Gibi takrolimus , siklosporin (Novartis'in Sandimmune) a, kalsinörin inhibitörü (CNI). 1983 yılından beri kullanılmaktadır ve en yaygın kullanılan immünosupresif ilaçlardan biridir. 11 amino asitten oluşan siklik bir mantar peptididir.
Siklosporinin, immünokompetan lenfositlerin, özellikle T-lenfositlerin sitozolik protein siklofilinine (bir immünofilin ) bağlandığı düşünülmektedir . Bu siklosporin ve siklofilin kompleksi, normal şartlar altında interlökin-2'nin transkripsiyonunu indükleyen fosfataz kalsinörini inhibe eder . İlaç ayrıca lenfokin üretimini ve interlökin salınımını engelleyerek efektör T hücrelerinin işlevinin azalmasına yol açar.
Siklosporin, akut rejeksiyon reaksiyonlarının tedavisinde kullanılır, ancak giderek daha yeni ve daha az nefrotoksik , immünosupresanlarla ikame edilmektedir .
Kalsinörin inhibitörleri ve azatioprin , organ nakli alıcılarında nakil sonrası maligniteler ve cilt kanserleri ile ilişkilendirilmiştir. Böbrek nakli sonrası melanom dışı cilt kanseri (NMSC) yaygındır ve önemli morbidite ve mortalite ile sonuçlanabilir. Birkaç çalışmanın sonuçları, kalsinörin inhibitörlerinin, esas olarak tümör büyümesini, metastazı ve anjiyogenezi destekleyen sitokinlerin üretimiyle bağlantılı onkojenik özelliklere sahip olduğunu göstermektedir.
Bu ilacın düzenleyici T hücrelerinin (T-Reg) sıklığını azalttığı bildirilmiştir ve bir CNI monoterapisinden bir mikofenolat monoterapisine dönüştürüldükten sonra , hastaların greft başarısının ve T-Reg sıklığının arttığı bulunmuştur.
takrolimus
İlaç, bazı kliniklerde kalp, akciğer ve kalp/akciğer nakillerinde kullanılmasına rağmen öncelikle karaciğer ve böbrek nakillerinde kullanılmaktadır. İmmünofilin FKBP1A'ya bağlanır , ardından kompleksin kalsinörine bağlanması ve fosfataz aktivitesinin inhibisyonu izler . Bu sayede hücrenin hücre döngüsünün G 0'dan G 1 fazına geçişini engeller . Takrolimus, siklosporinden daha güçlüdür ve daha az belirgin yan etkileri vardır.
sirolimus
Sirolimus (rapamisin, ticari adı Rapamune), aktinomiset bakteri Streptomyces hygroscopicus tarafından üretilen bir makrolid laktondur . Red reaksiyonlarını önlemek için kullanılır. Takrolimusun yapısal bir analoğu olmasına rağmen, biraz farklı davranır ve farklı yan etkileri vardır.
T lenfosit aktivasyonunun birinci fazını etkileyen ilaçlar olan siklosporin ve takrolimusun aksine sirolimus, sinyal iletimi ve lenfosit klonal proliferasyonu olan ikinci fazı etkiler. Bununla birlikte, karmaşık değildir inhibe kalsinörin ama başka bir protein yapar, takrolimus gibi FKBP1A bağlanan mTOR . Bu nedenle sirolimus, siklosporin ile sinerjistik olarak hareket eder ve diğer immünosupresanlarla kombinasyon halinde çok az yan etkiye sahiptir. Ayrıca, dolaylı olarak, dolayısıyla G geçişine önlenmesi, çeşitli T lenfosit-spesifik kinazlar ve fosfatazlar inhibe 1 hücre döngüsünün S safhasına. Benzer şekilde Sirolimus, B hücrelerinin plazma hücrelerine farklılaşmasını önleyerek IgM, IgG ve IgA antikorlarının üretimini azaltır.
PI3K/AKT/mTOR'a bağlı tümörlere karşı da aktiftir .
Everolimus
Everolimus, sirolimusun bir analoğudur ve aynı zamanda bir mTOR inhibitörüdür.
Zotarolimus
Zotarolimus, ilaç kaplı stentlerde kullanılan sirolimusun yarı sentetik bir türevidir .
Diğer uyuşturucular
interferonlar
opioidler
Opioidlerin uzun süreli kullanımı hem doğal hem de adaptif bağışıklığın immünosupresyonuna neden olabilir. Makrofajlarda ve lenfositlerde çoğalma ve bağışıklık fonksiyonunda azalma gözlenmiştir. Bu etkilere, bu bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen opioid reseptörlerinin aracılık ettiği düşünülmektedir.
TNF bağlayıcı proteinler
Bir TNF-a (tümör nekroz faktörü-alfa) bağlayıcı protein, monoklonal bir antikor veya infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) veya adalimumab (Humira) gibi dolaşımdaki bir reseptör olup, TNF-a'ya bağlanarak , TNF-a'ya bağlanmasını engeller. IL-1 ve IL-6 sentezi ve lenfosit aktive edici moleküllerin yapışması. Romatoid artrit , ankilozan spondilit , Crohn hastalığı ve sedef hastalığının tedavisinde kullanılırlar .
Bu ilaçlar, tüberküloza yakalanma veya gizli bir enfeksiyonun aktif hale gelmesi riskini artırabilir . Infliximab ve adalimumab, hastaların gizli TB enfeksiyonu açısından değerlendirilmesi ve tedaviye başlamadan önce tedaviye başlanması gerektiğini belirten etiket uyarılarına sahiptir.
mikofenolat
Mikofenolik asit , de novo guanozin nükleotid sentezinde anahtar bir enzim olan İnosin-5′-monofosfat dehidrojenazın (IMPDH) rekabetçi olmayan, seçici ve geri dönüşümlü bir inhibitörü olarak görev yapar . Diğer insan hücre tiplerinin aksine, B ve T lenfositleri bu sürece çok bağlıdır. Mikofenolat mofetil, transplant hastalarında siklosporin veya takrolimus ile kombinasyon halinde kullanılır.
Küçük biyolojik ajanlar
Fingolimod , şu anda klinik çalışmaların 3. aşamasında olan yeni bir sentetik immünosupresandır. Lenfositlerdeki belirli adezyon moleküllerinin (α4/β7 integrin ) ekspresyonunu arttırır veya fonksiyonunu değiştirir , böylece lenf dokusunda (lenfatik düğümler) birikir ve dolaşımdaki sayıları azalır. Bu yönüyle bilinen diğer tüm immünosupresanlardan farklıdır.
terapi
İmmünosupresif ilaçlar, immünosupresif tedavide şu amaçlarla kullanılır :
- Önlemek reddi ve nakledilmiş organ ve dokularında (örneğin, kemik iliği , kalp , böbrek , karaciğer )
- Tedavi otoimmün hastalıklar , büyük olasılıkla otoimmün kaynaklı (örneğin, bir ya da hastalıkları , romatoid artrit , multipl skleroz , miyasteni gravis , sedef hastalığı , vitiligo , Wegener Granülomatozu , sistemik lupus eritematozus , sistemik skleroz / skleroderma , sarkoidoz , fokal segmental glomeruloskleroz , Crohn hastalığı , Behçet Hastalığı , pemfigus , ankilozan spondilit ve ülseratif kolit ).
- Diğer bazı otoimmün olmayan enflamatuar hastalıkları tedavi edin (örneğin, uzun süreli alerjik astım kontrolü).
Yan etkiler
Birçok immünosupresif ilacın ortak bir yan etkisi immün yetmezliktir , çünkü bunların çoğu seçici olmayan bir şekilde hareket eder, bu da enfeksiyonlara karşı duyarlılığın artmasına ve kanser immün gözetiminin azalmasına neden olur . Hipertansiyon , dislipidemi , hiperglisemi , peptik ülser , lipodistrofi , ay yüzü , karaciğer ve böbrek hasarı gibi başka yan etkiler de vardır . İmmünosupresif ilaçlar ayrıca diğer ilaçlarla etkileşime girer ve metabolizmalarını ve etkilerini etkiler . Gerçek veya şüpheli immünosupresif ajanlar, immünohistokimya kullanılarak dokulardaki lenfosit alt popülasyonları üzerindeki etkileri açısından değerlendirilebilir .
Ayrıca bakınız
- bağışıklık bastırma
- BK virüsü
- Behçet Hastalığı
- mTOR inhibitörlerinin keşfi ve geliştirilmesi
- Organ reddini önlemeye yönelik tedavi yöntemleri
Referanslar
- Pankreas-Böbrek Nakli: İlaçlar , immünosupresif ilaçların kısa bir tarihi. 21 Ağustos 2005 tarihinde erişildi.
- WSAVA 2001 – Veteriner bakış açısından immünosupresif ilaç tedavisi . Mark Papich tarafından. 21 Ağustos 2005 tarihinde erişildi.
- Daha Yeni İmmünosupresif İlaçlar; Bir İnceleme -Gummert ve ark. - J Am Soc Nephrol 10: 1366-1380, at 1999 Ücretsiz tam metin JASN . 21 Ağustos 2005 tarihinde erişildi.
- İmmünosupresif İlaçların İzlenmesine İlişkin İlkeler ve Uygulama . WVArmstrong, J Lab Med, 2002, 26 (1/2): 27-36. PDF. 21 Ağustos 2005 tarihinde erişildi.
- İmmünosupresif İlaçlar, HIV'in Antiretrovirallerle Tedavisinde Yararlı Bir Adjuvan mı? . Hivandhepatit.com. 21 Ağustos 2005 tarihinde erişildi.
- İmmunosupresyon . Randy P Prescilla, MD; Emedicine.com'da 21 Ağustos 2005'te erişildi
- Ulusal Böbrek Vakfı: A'dan Z'ye Sağlık Rehberi , sıradan bir insan için böbrek transplantasyonunda immünosupresyon hakkında sık sorulan bazı soruların yanıtları. 21 Ağustos 2005 tarihinde erişildi.
- İmmünosupresanlar, Farmakolojik profil . Drugguide.com. 15 Mart 2016 tarihinde erişildi
- İmmünosupresanlar , About.com'daki bir bağlantı koleksiyonu . 21 Ağustos 2005 tarihinde erişildi.
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) immünosupresif+Ajanlar