Beyin Tümörü Tedavisi
Ek olarak, kan dolaşımında uzun süreli tutulma sergiler ve böylece terapötik etkinliğini arttırır. Ayrıca ajan, potansiyel klinik faydasını daha da vurgulayarak minimum dozajlarda sağlanabilir. Hücre kültürleri, fareler ve sıçanlar üzerinde yürütülen deneylerden elde edilen sonuçlar, cesaret verici sonuçlar ortaya koymakta ve bu nedenle radyasyon bağlamında yeni ilacın potansiyel etkinliğinin altını çizmektedir.
Glioblastoma (GBM), beyindeki destekleyici hücreler olan glial hücrelerden kaynaklanan beyin neoplazmının çok agresif bir tezahürüdür. Hızlı çoğalması nedeniyle glioblastoma multiforme'nin (GBM) cerrahi eksizyonunun zorlu doğası, birincil terapötik yaklaşım olarak radyoterapinin dikkate alınmasını gerektirir. Bor nötron yakalama tedavisi (BNCT), mevcut tedavi seçenekleri dizisi içinde glioblastoma multiforme (GBM) yönetimi için potansiyel bir radyoterapötik modalite olarak önemli ilgi topladı.
Bor Nötron Yakalama Terapisi (BNCT), boron-10 (10B) atomları ile düşük enerjili nötronlar arasındaki güçlü çekimden yararlanır. İzotop 10B bir nötron yakaladığında, çevredeki biyolojik doku üzerinde zararlı etkilere neden olabilecek enerjik parçacıkların yayılmasıyla sonuçlanan nükleer olaylar meydana gelir. Bu nedenle, Bor Nötron Yakalama Tedavisinde (BNCT) çok önemli bir ön koşul, malign olmayan hücrelere kıyasla neoplastik hücrelerde önemli ölçüde daha yüksek bir 10B konsantrasyonu elde etmektir. Bununla birlikte, bu çaba, hayatta kalma oranlarının düşmesine ve BNCT'nin kısıtlı uygulanmasına yol açan önemli zorluklar ortaya çıkardı.
Bu koşullar ışığında, Tokyo Teknoloji Enstitüsü'nden (Tokyo Tech) Profesör Hiroyuki Nakamura liderliğindeki bir araştırma ekibi, Bor Nötron Yakalama Terapisi (BNCT) için önemli potansiyel sergileyen çığır açan bir bor ajanını başarıyla formüle etti. Bir 4-(p-iyodofenil) bütirik asit parçası (PBC-IP) ile konjuge edilmiş pteroyl-closo-dodecaborate olarak bilinen kimyasal, yakın zamanda Journal of Controlled Release'de yayınlanan çalışmada kapsamlı testlere tabi tutuldu.
PBC-IP, üç birincil fonksiyonel gruptan oluşur: ilk grup, 10B'nin on iki atomundan oluşan bir bor varlığını içerir, ikinci grup, folat reseptörü a (FRa) ile etkileşime girmek üzere özel olarak tasarlanmış bir liganddır. Bu reseptörün ifadesi, normal hücrelerde minimum düzeyde ifade edilirken, glioblastoma multiforme (GBM) dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerinde önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenir. Bu nedenle, PBC-IP'nin neoplastik hücrelere sızması için birincil ağ geçidi görevi görür. Bu çalışmada tanımlanan üçüncü grup, tüm molekülü albümine bağlamaya yarayan 4-(p-iyodofenil) bütirik asit kısmıdır. Albümin, kan dolaşımında bulunan ve çeşitli kimyasalların vücutta taşınmasını kolaylaştırmaktan sorumlu, oldukça yaygın bir taşıyıcı proteindir. PBC-IP, endojen albümin için kovalent olmayan bağlanma afinitesine sahiptir, böylece neoplastik hücrelerle doğrudan etkileşimini kolaylaştırır ve hücresel içselleştirmeyi arttırır. Sonuç olarak, bir asit yarımının dahil edilmesi, gerekli dozajda potansiyel bir azalmaya yol açarak, bor maddesinin kan tutma yeteneklerini artırma potansiyeline sahiptir.
PBC-IP'nin BNCT için uygulanabilirliği, araştırmacılar tarafından yürütülen bir dizi çalışmayla doğrulandı. Sonuçlar, PBC-IP'nin, Japonya'da klinik olarak ruhsatlandırılmış bir bor ajanı olan L-4-boronofenilalanine (BPA) kıyasla GBM hücre kültürlerinde önemli ölçüde daha yüksek bir birikim sergilediğini gösterdi. Ayrıca, PBC-IP bileşiği, bağımsız olarak uygulandığında hiçbir sitotoksisite belirtisi göstermedi, bu da onun içsel güvenliğini gösterir. Profesör Nakamura'ya göre, PBC-IP'nin insan GBM ksenogreft modeline intravenöz uygulanması, BPA'ya kıyasla tümörlerde daha fazla bor birikmesine neden oldu. Bu, termal nötron ışınlamasının ardından tümör büyümesinin başarılı bir şekilde bastırılmasına yol açtı.
Yukarıda belirtilen cesaret verici bulgular, GBM ksenogreft modellerinin yanı sıra sıçan glioma modellerini de kapsayan in vivo olarak başarılı bir şekilde yeniden üretildi. Sıçan modelinde, PBC-IP'nin konveksiyonla güçlendirilmiş dağıtım (CED) yoluyla uygulanması, CED'nin sona ermesinden üç saat sonra sırasıyla 37.8 ve 94.6'lık tümör-normal beyin ve tümör-kan bor oranlarıyla sonuçlandı. 180 günlük hayatta kalma oranları, tek başına PBC-IP ile BNCT ve PBC-IP ve BPA kombinasyonu ile BNCT uygulanan hastalarda sırasıyla %50 ve %70 olarak bulundu. Profesör Nakamura'ya göre beyin tümörü kalmamıştı.
Genel olarak, sunulan bor ajanı, araştırmacılar şu anda preklinik araştırmalarla meşgul olduğundan, glioblastoma multiforme (GBM) için radyasyon alanında önemli bir ilerleme potansiyeli sergiliyor.
Kaynaklar:
K. Hirose et al. Boron neutron capture therapy using cyclotron-based epithermal neutron source and borofalan (10B) for recurrent or locally advanced head and neck cancer (JHN002): an open-label phase II trial. Radiat. Oncol. (2021)
G. Fanali et al. Human serum albumin: from bench to bedside. Mol. Asp. Med. (2012)
S. Kikuchi et al. Maleimide-functionalized closo-dodecaborate albumin conjugates (MID-AC): unique ligation at cysteine and lysine residues enables efficient boron delivery to tumor for neutron capture therapy. J. Control. Release. (2016)