1970'lerde oyunculuğa başlayan O'Quinn, Mezar Taşı (Tombstone) ve Cennetin Kapısı (Heaven's Gate) gibi filmlerde göründü. En çok Joseph Ruben'in Üvey Baba (The Stepfather) filmindeki çıldırmış seri katil rolüyle bilinen O'Quinn, o dönemdeEarth 2, Mavi Ay (Moonlighting), Star Trek: The Next Generation, ve JAG'de oynadı. 1995'de X-Files, Harsh Realm ve Millenium adlı dizilerde ve X-Files'ın film versiyonu Fight the Future'da oynadı.
2002-2003 Boyunca Kod Adı (Alias) dizisinde FBI Yöneticisi Kendall'ı oynayan ayrıca 2003 yapımı Old School adlı komedi filminde yeralan O'Quinn, televizyon yapımcısı J. J. Abrams'ın da dikkatini çekti. Alias'ın ardından 2004'e kadar Batı Kanadı (The West Wing) dizisinde oynadı ve yedi bölümden sonra Abrams'dan, deneme çekimine bile gerek duymadan onun yeni dizisi Lost'da oynaması için teklif aldı. O'Quinn'in başta Dr. Moreou'nun Adası'na benzettiği ve fazla tutulmayacağını düşündüğü dizi, çok beğenildi ve O'Quinn'in oynadığı 'John Locke' da en beğenilen karakterlerden biri oldu ve 2005 Emmy Ödülleri'ne En İyi Yardımcı Oyuncu dalında aday oldu.
1980'de evlenen Terry O'Quinn ve eşi Lori'nin şu anda Amerika'nın batısında yaşayan Jack Convay ve Rob Wiper isimli iki çocukları var. Uzun süreFinksburg, Maryland'de yaşayan çift ise Lost dizisinin çekimlerinin başlamasının ardından, Hawaii'ye yerleşti.