Dr. Kenan ATEŞ AKUT GLOMERÜLONEFRİTLER Akut glomerülonefrit veya akut nefritik sendrom ani başlayan hematüri, proteinüri, hipertansiyon, ödem, glomerüler filtrasyon hızında (GFH) ve idrar miktarında azalma ile karakterizedir. Hematüri sıklıkla makroskobiktir ve hastalar idrar rengini glomerüler hematüri ile uyumlu şekilde koyu kırmızı-kahverengi veya kola rengi olarak tanımlarlar. İdrarın pıhtı içermemesi, böbrek dışı makroskobik hematüri nedenlerinden ayırım bakımından önemlidir. İdrar sedimentinde eritrositlerin çoğu dismorfiktir ve eritrosit silendirleri patognomonik bir bulgudur. Glomerüllerdeki akut inflamasyonun bir sonucu olarak idrarda sıklıkla lökositler de saptanır. Proteinüri genellikle 2 gr/gün’ün altındadır, ancak özellikle erişkinlerde daha şiddetli proteinüri de görülebilir.
Glomerüler filtrasyon hızında değişken derecede azalma vardır. Azalmanın en önemli nedeni glomerüllerdeki belirgin hipersellülaritenin kapiller yumakların tıkanmasına neden olmasıdır. Ayrıca, anjiotensin II ve eicosanoidler gibi lokal vazoaktif maddeler de filtrasyon yüzey alanının azalmasına katkıda bulunurlar.
Ödem ve hipertansiyon ekstrasellüler volüm ekspansiyonuna bağlıdır. Ancak, renin düzeyleri hipervoleminin derecesine uygun bir şekilde baskılanmış olmayabilir. Ödem göz kapakları çevresinde en belirgindir ve nisbeten güç godet bırakır. Erişkinlerde plevral effüzyon ve pulmoner konjesyon, çocuklarda assit olmak üzere hipervolemiye ait diğer bulgular da saptanabilir.
Akut nefritik sendromun en tipik örneği akut poststreptokoksik glomerülonefrit olmakla beraber, Tablo 1’de görüldüğü gibi çok sayıda neden bu klinik tabloya yol açabilir. Ayrıca IgA nefropatisi, membranoproliferatif glomerülonefrit ve mezangial proliferatif glomerülonefrit gibi bazı primer glomerüler hastalıklar da klinik olarak akut glomerülonefritle seyredebilir. Başlatıcı nedenden bağımsız olarak ışık mikroskobisinde tipik histopatolojik lezyon diffüz endokapiller proliferatif glomerülonefrittir. Endotel ve mezangial hücre proliferasyonu ile inflamatuvar hücre infiltrasyonuna bağlı belirgin glomerüler hipersellülarite gözlenir. Akut glomerülonefrit çoğunlukla kendini sınırlayan bir sendrom olmakla beraber, klinik seyir altta yatan glomerüler lezyonlara ve nedene göre değişkenlik gösterir.
AKUT POSTSTREPTOKOKSİK GLOMERÜLONEFRİT Akut poststreptokoksik glomerülonefrit (APSGN), A grubu beta-hemolitik streptokokların bazı suşları ile geçirilen bir üst solunum yolu veya deri infeksiyonunu takiben karakteristik bir latent dönemden sonra ortaya çıkan ve tipik olarak akut nefritik sendromla seyreden bir hastalıktır.
Epidemiyoloji
APSGN en sık 6-10 yaşları arasındaki erkek çocuklarda görülür. İki yaşından önce ve 40 yaşından sonra görülmesi nadir ise de, olguların yaklaşık % 15’i bu yaş dilimlerimde ortaya çıkar. Tipik klinik tablo akut glomerülonefrit olmakla beraber, hastaların aile bireylerinde yapılan çalışmalar asemptomatik mikroskobik hematürinin 4 kat daha sık görüldüğünü göstermiştir. Akut eklem romatizması ile birliktelik oldukça nadirdir.
Sıklığı Batı ülkelerinde giderek azalmakta ve daha çok sporadik olgular şeklinde görülmektedir. Daha az olmakla beraber, epidemik olgular da hala ortaya çıkabilmektedir. Sporadik olgular daha çok üst solunum yolu, epidemiler ise deri infeksiyonunu izleyerek ortaya çıkar. Nefritojenitesi kanıtlanmış streptokok türleri ile epidemi sırasında klinik atak oranı yaklaşık % 12 olarak bildirilmiştir, fakat % 25-35 gibi yüksek de olabilir. Atak oranı arasındaki farklılıklar, aşikar nefrit gelişimine duyarlılığı belirlemede konakçı faktörlerinin de önemli olduğunu düşündürmektedir. Nitekim, farklı toplumlarda HLA-DRW4, DP5, DPA*02-022 ve DPB1*05-01 gibi antijenler hastalık ile ilişkili bulunmuştur.
Etyoloji ve Patogenez
A grubu beta-hemolitik streptokokların sadece bazı türleri nefritojeniktir. Nefritojenik streptokoklar hücre duvarında yer alan M proteinin serotiplendirilmesi ile ayırt edilirler. Olguların % 90’dan fazlası tip 12, 4 ve 1’e bağlıdır. Farenjit ile ilişkili tipler 1, 3, 4, 12 ve 25; impetigo ile ilişkili tipler 2, 49, 55, 57 ve 60’dır.
Hastalığın streptokok infeksiyonu ile ilişkisinin iyi bilinmesine karşın, hastalığa yol açan patogenetik mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. İnfeksiyon ile nefrit arasında latent dönem bulunması, streptokok antijenlerine karşı antikor titresinin yüksek saptanması, kompleman aktivasyonu, glomerüllerde granüler immün birikimlerin varlığı APSGN’in bir streptokok ürününün indüklediği ve alternatif yolla kompleman aktivasyonunun eşlik ettiği immün kompleks aracılı hasar sonucu geliştiğini düşündürmektedir. Endostreptosin olarak adlandırılan sitoplazmik bir antijen, streptokinaz, streptokinaz ile ilişkili proteinazı (nefrit strain associated protein, NSAP) içeren çeşitli katyonik antijenler, zimogen, gliseraldehid fosfat dehidrogenaz gibi birçok streptokok proteini patogenezde rol oynayabilir. Ancak, hastalığın bir streptokok antijeninin glomerüllere direkt toksik etkisine bağlı olarak gelişmesi de olasıdır. Hasara bir antijenin glomerül içine yerleşmesi, dolaşan immün komplekslerin birikimi, normal bir renal antijenin değişikliğe uğrayarak self antijene dönüşmesi, antijen taklitçiliği yoluyla bir self antijene karşı otoimmün yanıtın indüklenmesi gibi çok sayıda farklı mekanizmalar aracılık edebilir. Patogenezde birden fazla streptokok antijeninin ve birden fazla sayıda mekanizmanın rol oynaması daha olasıdır.
A grubu streptokokların yüzeyinde bulunan M protein molekülleri glomerül antijenleri ile çapraz reaksiyon veren epitoplar içerir. Bu şekilde, M proteinlere karşı oluşan antikorlar glomerüler antijenlerle reaksiyona girebilirler. Bu nedenle, nefritojenik yanıtı tetikleyen ve alternatif kompleman yolunu aktive eden antijen veya antijenler çok büyük olasılıkla spesifik nefritojenik M proteinleri ile ilişkilidir.
Patoloji
Tipik histolojik özellik hemen tüm glomerüllerin tüm segmentlerini etkileyen nötrofil ve monositlerden oluşan lökosit infiltrasyonu ile mezangial ve endotel hücre proliferasyonuna bağlı belirgin bir hipersellülaritedir. Glomerüller normalden büyüktür ve kapiller lümenler sıklıkla daralmış ve tıkanmıştır. Seyrek olarak, az sayıda glomerülü etkileyen kresentler görülebilir. İnterstisyel ödem ve mononükleer lökositlerden oluşan inflamasyon bulunabilir ve tübüller sıklıkla eritrosit silendirleri içerir. İyileşme sürecinde önce lökosit infiltrasyonu, en son mezangial proliferasyon geriler.
İmmünflöresan mikroskobide mezangiumda ve bazal membran boyunca yoğun C3 ve değişken derecelerde IgG’den oluşan granüler tarzda birikimler saptanır. IgM ve IgA birikimi daha seyrek ve daha az yoğundur. Tipik elektron mikroskobi bulguları bazal membranın epitelyal tarafında sıklıkla bir hörgüç görünümü oluşturan büyük, amorf, elektron yoğun birikimlerdir, bunlar muhtemelen epitelyal hücre yüzeyindeki antijen-antikor komplekslerini temsil ederler. Daha küçük subendotelyal, intramembranöz ve mezangial birikimler de bulunabilir. Endotelyal ve mezangial hücrelerde sıklıkla şişme vardır. Hörgüçler ve immün birikimler APSGN’in akut fazının rezolüsyonundan sonra kaybolurlar.
Klinik Seyir
Tipik olgularda hastalık bir üst solunum yolu infeksiyonundan 1-3 hafta veya deri infeksiyonundan 2-6 hafta sonra ani başlayan akut glomerülonefrit tablosu ile kendini gösterir. Hematüri en tipik bulgudur ve olguların yarısından fazlasında makroskobiktir. Hastalarda sıklıkla idrar miktarında bir azalma gözlenirken, oligüri olguların % 30’unda, anüri ise % 10’undan azında görülür. Anüri varlığı, kresentik gelişimi düşündürmelidir.
Hastaların % 75’inden fazlasında hafif-orta derecede hipertansiyon görülür. Kan basıncı en belirgin olarak nefrit başlangıcında yüksektir, diürezin başlamasıyla şiddeti giderek azalır. Özellikle yaşlılarda daha sık olmak üzere kalp yetmezliği gelişebilir. Ödem başlangıçta hastaların yaklaşık 2/3’ünde bulunur ve sıklığı % 90’a kadar yükselebilir. Tipik olarak yüzde ve alt ekstremitelerde görülür, özellikle çocuklarda assit ve anazarka tarzı ödem gelişebilir.
Baş ağrısı, halsizlik, iştahsızlık ve yan ağrısı (böbrek kapsülünün gerilmesine bağlı) gibi semptomlar olguların % 50 gibi önemli bir kısmında bildirilmiştir. Özellikle çocuklarda ensefalopati bulguları ortaya çıkabilir. Bu durumdan, hipertansiyon dışında santral sinir sistemi vasküliti de sorumlu olabilir.
İyileşme sürecinde ilk haftanın sonuna doğru idrar miktarı artmaya başlar ve buna paralel olarak ödem ve hipertansiyon 1-2 haftada, azotemi ise 2-3 haftada geriler. Hematüri ve proteinüri aylarca devam edebilir, fakat bir yıl içinde kaybolması beklenir.
Laboratuvar Bulguları
Özellikle epidemiler sırasında asemptomatik aile bireylerinde lökositüri ile seyreden olgular bildirilmiş olmakla beraber, hematüri varlığı kuraldır. Mikroskobik incelemede dismorfik eritrositler ve eritrosit silendirlerinin yanı sıra lökositler ile hiyalen ve granüler silendirler de saptanabilir. Proteinüri olguların hemen tümünde vardır ve sıklıkla nefrotik düzeyin altındadır. Ancak, çocukların % 5’inde, erişkinlerin ise % 20’sinde nefrotik düzeyde proteinüri görülebilir.
Glomerüler filtrasyon hızında hafif-orta derecede azalma sıktır, özellikle yaşlılarda azalma daha şiddetli olabilir. Volüm ekspansiyonuna bağlı renin baskılanması sonucu geçici bir hiporeninemik hipoaldosteronizm ve buna bağlı hafif-orta derecede hiperpotasemi gelişebilir. Glomerüler filtrasyon hızındaki azalma da hiperpotasemiye katkıda bulunur. Hemodilüsyona bağlı hafif anemi ve lökositoz sıktır, sedimentasyon hızı genellikle artmıştır.
Hastalığın tanısında yakın zamanda geçirilmiş streptokok infeksiyonunun kanıtlanması önemlidir. Streptokok için deri ve boğaz kültürleri olguların ancak % 25’inde pozitif sonuç verir. Son zamanlarda geçirilmiş streptokok infeksiyonunu kanıtlamak için anti-streptolizin-O (ASO), anti-streptokinaz, anti-hyaluronidaz, anti-deoksiribonükleaz-B ve anti-nikotinamid adenin dinükleotidaz gibi streptokok antijenlerine karşı oluşmuş antikor titreleri ölçümlenir. Bunların en yaygın kullanılanı olan ASO üst solunum yolu infeksiyonunu takiben gelişen olguların 2/3, deri infeksiyonunu takiben gelişen olguların ise 1/3’ünde pozitif bulunur. Ancak, titrede ortaya çıkan artış son zamanlarda geçirilen streptokok infeksiyonu için daha spesifiktir. Birkaç streptokok antikorunun kombine edildiği Streptozim testi de daha yararlı olabilir. Anti-hyaluronidaz ve anti-deoksiribonükleaz-B titreleri impetigo için daha özgüldür.
Kompleman komponentlerinin izlenmesi de APSGN tanısı için önemlidir. Akut atak sırasında ilk hafta içinde hastaların % 90’ında total hemolitik kompleman ve C3 düzeyleri azalır, C4 düzeyi ise normaldir. Bu durum alternatif yolla kompleman aktivasyonu ile uyumludur. Azalmış kompleman düzeyi sıklıkla 8 hafta içinde normale döner. Olguların % 30-40’ında romatoid faktör, % 60-70’inde kryoglobülinler ve dolaşan immün kompleksler ve % 10’unda miyeloperoksidaza karşı ANCA pozitifliği bildirilmiştir. Hastalarda fibrinojen, faktör VIII ve plasmin aktivitesinde yükselme gibi koagülasyon anormallikleri görülebilir ve trombositopeni gelişebilir. Koagülasyon bozukluklarının varlığı kötü prognostiktir.
Böbrek biyopsisi nadiren gerekir. Ancak hipokomplamentemi düzelmeyen, makroskobik hematüri tekrarlayan, proteinüride ilerleyici artış ve böbrek fonksiyonunda ilerleyici bozulma olan olgularda biyopsi yapılmalıdır.
Tedavi
Tedavi büyük oranda, özellikle sodyum ve su dengesini korumaya yönelik konservatif yaklaşımlardan oluşur. APSGN kendini sınırlayan bir hastalıktır. Destekleyici yaklaşımla çocukların % 95’inde tam iyileşme gözlenir. Çocukların muhtemelen % 1’inden azında hızlı ilerleyen glomerülonefrit gelişir. Geri kalanlarda ise aktif nefritik tablonun rekürrensi ile birlikte veya rekürrens olmadan kronik glomerülonefrite yavaş bir progresyon görülür. Erişkinlerde ise prognoz daha kötüdür. Uzun süren şiddetli proteinüri ve düşük GFH prognozun kötü olacağını gösterir. Epidemilerde prognoz, sporadik olgulardan daha iyidir.
Hastalara akut nefrit bulguları gerileyinceye kadar istirahat önerilir. Farinks veya deride infeksiyon kanıtları olan hastalara, infeksiyonun bulaşmasını önlemek amacıyla penisilin veya alerjisi varsa eritromisin uygulanabilir. Ancak, antibiyotik tedavisinin nefritin klinik seyri üzerine etkisi yoktur. Ödem ve hipertansiyon tuz ve su retansiyonuna bağlı olduğu için tuz ve sıvı kısıtlaması ile birlikte furosemid uygulaması ile tedavi edilir. Kan basıncı bu önlemlerle kontrol altına alınamayan olgularda, özellikle vazodilatörler olmak üzere diğer antihipertansifler kullanılabilir. Ancak, antihipertansif seçerken hastalardaki hiperpotasemi eğilimi dikkate alınmalıdır. Hipervolemi konservatif önlemlerle kontrol edilemeyen veya belirgin azotemi ve hiperpotasemi gelişen olgularda geçici bir diyaliz tedavisi gerekebilir. Spontan düzelen bir hastalık olduğundan immünsüpresif tedavinin yeri yoktur. Kresentik glomerülonefritle seyreden olgularda immünsüpresif tedavi uygulanabilirse de, etkinliği konusunda ciddi şüpheler vardır.