I. Filip ile Epeiros (Epir) kralı Neoptolemos’un kızı Olimpias’ın oğlu olan İskender 13-16 yaşlarında Aristo’dan aldığı derslerin etkisiyle felsefe tıp ve bilime ilgi duydu. Babası II. Filip’in Bizans’a (İstanbul) saldırdığı M.Ö. 340’ta Makedonya’yı yönetti ve bir Trak kabilesini yendi iki yıl sonra II. Filip’in Yunanlılara karşı kazandığı Kaironeya Çarpışması’nda ordunun sol kanadına komuta etti.
II. Filip’in öldürülmesinin (M.Ö. 336) ardından komutanlarca kral ilan edildi. Öncelikle bütün olası hasım ve rakiplerini öldürttü. Babasının sağlığında Asya seferini gerçekleştirmek üzere oluşturulan Korintos’taki Helen Birliği sinhedrion’da (meclis) bu birliğin hegemonu ve başkomutanı seçildi. Delphoi üzerinden Makedonya’ya dönerken M.Ö. 335 ilkbaharında Trakya’ya girdi. Şipka Geçidini aşarak Triballileri (Triballoi) ezdikten sonra Tuna’nın öbür yakasına geçerek Getaları dağıttı. Ardından batıya dönerek Makedonya’yı istila etmiş olan Hiryalıları yendi.
Bu sırada öldüğüne ilişkin söylentiler üzerine Atina’da ayaklanma patlak verdi. Bu ayaklanmanın ardında hem yeni Pers kralı III. Dara’nın mali desteği hem de Demostenes’in çabaları yatıyordu. Askerlerini günde 30 km gibi o çağa göre çok yüksek bir hızla ilerleterek Yunanistan’a giren İskender tapınaklar ve şair Pindaros’un evi dışında bütün Teb’i yerle bir etti. Yaklaşık 6 bin kişinin öldürüldüğü sağ kalanların köle olarak satıldığı bu sindirme hareketi sonunda bütün Yunan Devletleri Makedonya üstünlüğüne boyun eğdi.