İnflamasyon, enflamasyon, yangı veya halk arasında bilinen adı ile iltihaplanma, kan damarları ile beslenen dokuların, her türdeki hasar karşısında (canlı, cansız yabancı etkene veya içsel/dışsal doku hasarına) verdikleri fizyolojik yanıtların bütünüdür. Latince olarak "ateşe vermek" teriminden köken almıştır ve amaç, bağışıklık sistemine ait hücrelerin saldırının olduğu bölgeye çekilip saldırganı yok etmesine imkan vermektir.
Bağışıklık sistemi yanıtı hücresel, humoral (sıvısal) veya vasküler (damarsal) olabilir.
İnflamasyon normalde patolojik bir durum olmasına karşın, inflamatuvar (yangısal) reaksiyon fizyolojik olarak vücudun gösterdiği bir tepkidir. Halk arasında iltihap tabiri yangı için kullanılmasına rağmen sık sık apseler için de iltihap denmesinden dolayı yangı terimini kullanmak daha yerinde olacaktır. Yangı konusu, hastalıkların patolojik temelini oluşturmaktadır.
Yangının 5 ana belirtisi bulunmaktadır;
- kızarıklık
- ağrı
- bölgesel ısı artışı
- şişlik ve
- fonksiyon kaybı
Kan damarları ile beslenen bir dokunun hasarı karşısında organizma hasarın fiziksel ya da mikrobik bir saldırı olup olmadığına bakmaksızın yangı sürecini başlatır.
Yangı sürecinde vücutta şu değişiklikler
- Hasarın olduğu yerde öncelikle bazı moleküller aktive olur: bunlar kinin-kallikrein, kompleman, pıhtılaşma ve fibrinolitik sisteme ait plazma proteazlardır.
- Plazma proteazlarının aktivasyonu ile ortaya çıkan ürünler hasar bölgesinin etrafındaki kan damarlarının geçirgenliğini arttırır ve damarlarda dolaşan bağışıklık sistemine ait lökositlerin (örneğin nötrofillerin) hasarlı bölgeye doğru akışını sağlar.
- Hasarın olduğu bölge, önceden orada bulunan bağışıklık sisteminin önemli hücrelerinden dendritik hücreler ve makrofajlar saldırganı yok etmeye programlı hücrelerdir. Bu hücreler özel tanıma reseptörleri yardımı ile patojeni fagosite ederler.
- Saldırganı fagosite eden dendritik hücre ve makrofajlar, özgül bağışıklık sistemini harekete geçirmek üzere bir dizi hücresel sinyal yolaklarını aktifleştirirler. Antijen sunan hücre (ASH) olarak isimlendirilen bu hücreler, içlerine aldıkları patojeni küçük peptitlere parçalayarak MHC adı verilen özel proteinlere yapışmalarını sağlarlar ve yüzeylerinde sergilerler. Böylece lenf bezlerinde hazır bekleyen özgül bağışıklık sistemi hücreleri olan T hücrelerine sunarlar. Patojene ait peptitleri tanıyan T hücreleri aktive olur ve çoğalarak sayılarını arttırmaya başlarlar.
- Saldırgan özgül bağışıklık sistemine ait bir diğer hücre olan B hücreleri tarafından da yakalanabilir. Bu durumda, aynı patojeni yukarıda anlatıldığı şekilde tanıyan ve aktive olan T hücreleri ile B hücreleri etkileşime geçerek, o patojene özgü antikor yapımını başlatırlar.
- Patojene özgü olarak üretilen antikorlar, patojenin dış zarına yapışarak bir diğer bağışıklık yanıtı olan kompleman sistemini harekete geçirirler. Aktif hale gelen bu sistem de bir dizi proteini etkinleştirerek saldırganın yok edilmesini sağlarlar.
Tüm bu yangısal yanıtlara bakıldığında, ilk anda doğrudan saldırganı yok etmeye yönelik "doğuştan gelen" bağışıklık sistemini aktive olmakta, ardından da patojene özgü olan B ve T hücrelerinden oluşan "özgül / kazanılmış" bağışıklık sisteminin devreye girmektedir.
Aşağıda doku hasarı ve patojen saldırısına karşı başlatılan yangısal tepki detaylı olarak anlatılmıştır.
İnflamasyon (yangının) doku hasarı ile bağlantısı
Endotelde (damarların iç yüzeyini oluşturan doku) bir hasar olduğunda bunu ilk algılayan bir hücre değil, tüm vücut sıvılarında yaygın olarak bulunan ve inaktif olarak bekleyen plazma proteazlardır. Fiziksel bir doku hasarı sonrasında 3 ayrı inaktif olarak bekleyen plazma proteaz sistemi aktif hale getirilir; pıhtılaşma sistemi, pıhtılaşma sistemi ile birlikte aktive olan kinin sistemi ve kompleman sistemi.
Kinin-Kallikrein Sistemi
Kinin sistemi diğer iki proteaz sistemi gibi, birinin aktive olması ile diğerlerinin de ardı ardına aktive olduğu proteolitik bir enzim sistemidir. Çok genel basamakları ile, damarın yırtılması sonucu ortaya çıkan kollajen gibi bazal membran parçaları veya kıkırdağa ait parçalar pıhtılaşma sisteminin bir parçası olan faktör XII’nin (Hageman faktör) aktivasyonuna yol açar. Haegeman faktör, kompleman sisteminin, pıhtılaşma sisteminin, pıhtının eritilmesine ilişkin fibrinolitik sistemin ve kinin sisteminin ortak anahtarıdır. Bu pıhtılaşma faktörü de inaktif olarak bekleyen prekallikreini, kallikreine dönüştürür. Kallikrein de yüksek molekül ağırlıklı kininojeni, bradikinine dönüştürür. Bradikinin ulaşılmak istenen son üründür. Bradikinin, kanda dolaşan lökositlerin hasarlı bölgeye çekilmesini sağlamak için damar geçirgenliğinin arıttırılmasını, damarların genişletilmesini sağlayarak ağrıyı başlatır. Damar geçirgenliğinin artmasının klinik yansıması ödem, damar genişlemesinin ise kızarıklıktır.
Pıhtılaşma Sistemi
Pıhtılaşma sistemi yalnızca kanın durdurulmasına hizmet etmez. Aynı zamanda ‘doku hasarı var’, sinyalleri üreterek, bağışıklık sistemini ve doku tamirini ilgilendiren sistemlerine mesajlar göndererek, uyarılmalarını sağlar. Pıhtılaşma sisteminin bağışıklık sistemi ile kurduğu ilk ilişki faktör XII (Hageman faktör)’nin aktivasyonu ile başlamaktadır. Bu faktör bir yandan kinin sistemini uyarırken bir yandan da pıhtıyı oluşturacak trombini aktive edecek pıhtılaşma sistemini uyarır.
Aktive olan trombin, fibrinojeni fibrine çevirerek pıhtı denilen gittikçe sağlamlaşan bir fibrin ağını oluşturur. Burada belirtilmesi gereken bir diğer nokta da fibrinojenin, yalnızca fibrine dönüşmediğidir; aynı zamanda yangıda yer alan etkin düzenleyiciler olan fibrinopeptitlere de dönüşmektedirler.
Kompleman Sistemi
Komplemanlar, antikorların bakterileri öldürmesinde tamamlayıcı bir rol oynadıkları için bu ismi almışlardır. Plazma proteinlerinden oluşan bu sistem, çoğunluğu proenzim halinde inaktif olarak bekleyen proteolitik enzim ve yardımcı proteinlerden oluşur.
Pıhtılaşma ve kinin sistemine benzer olarak, kompleman sistemi de birinin aktive olması ile ardı ardına bir diğerini aktive eden proteolitik enzim sistemidir. Patojene karşı üretilen antikorun patojene yapışması veya patojen üzerinde bulunan özel moleküler motiflerin tanınması ile harekete geçen sistem klasik yol, lektin yolu ve alternatif yoldan birini kullanarak sonunda patojeni yok etmeyi hedefler.
İnflamasyon (Yangının) Patojen Saldırısı ile Olan Bağlantısı
Patojeni fagosite ederek aktif hale gelen fagositler hem prostaglandin, lökotrien ve PAF gibi lipit karakterdeki sinyalleri hem de protein yapısındaki sitokinleri salgılamaya başlarlar. Bu sinyaller saldırının olduğu bölgedeki damar endotellerini uyararak ICAM-1, selektin, VCAM-1 gibi hücrelerin yapışmasına ilişkin yapışma proteinlerini daha fazla salgılamalarını sağlarlar. Böylece lökositlerin olay bölgesinde bulunan endotellere tutunması ve saldırının olduğu yere doğru gitmeleri sağlanır.
PAF, prostaglandin ve lökotrinler, lenfosir, monosit ve nötrofillerin saldırının olduğu bölgeye doğru akışını sağlayarak yangısal tepkiyi başlatırlar.
Monosit, makrofaj ve dendritik hücre gibi mononükleer fagositler tarafından salgılanan prostaglandinler, bir yağ asidi olan araşidonik asitin oksidasyonu ile üretilirler. Bu lipit düzenleyiciler ateş, ağrı, şişlik ve ödem gibi yangının temel belirtilerinin çok güçlü olarak ortaya çıkmasına neden olur.
Lökotrienler de araşidonik asit türevleridir. Bunlar yangıyı başlatıcı lipitlerdir. Damar geçirgenliğinin artmasınına neden olurlar. Endotel hücrelerinin daha fazla yapıştırıcı protein üretmelerini sağlarlar. Endotele yapışan lökostilerin doku hasarının olduğu bölgeye çekilmesini (kemotaksis) ve özellikle nötrofillerin kemotaksisi ve aktivasyonunu uyarırlar.
PAF endotel hücreleri tarafından salgılanan gliserofosfat türevleridir. Nötrofillerin üzerinde bulunan kendilerine özgü PAF reseptörlerine bağlanarak, nötrofillerin endotele yapışmasını uyarırlar.
Lökositlerin İltihap alanına göçü
İltihap bölgesini besleyen damar endotel hücreleri yukarıda belirtilen düzenleyiciler tarafından uyarıldığında, yüzeylerinde E-selektin ve P-selektin yapmaya başlarlar. Üzerlerinde bu selektin tiplerine uygun moleküler yapılar bulunduran lökositler, endotel hücrelerinin üzerinden geçerken yapışmanın etkisi ile yavaşlarlar. Bu olaya ‘yuvarlanma’ (rolling) denilmektedir. Ardından endotel hücrelerinin yüzeyinde yüksek miktarda salgılana ikinci bir yapıştırıcı protein ICAM-1 üretilerek, lökositlerin üzerinde bulunan integrin proteinlerine yapışarak, lökositlerin endotellere sıkıca bağlanması sağlanır. Yapışan lökositler, integrinler ve kemokinlerin etkisi ile iltihap alanını göçleri sağlanır.
Nötrfiller, akut yangının başrol oyuncularıdır ve bu rolü, monosit/Makrofaj, dendritik hücre be endotel hücreleri ile paylaşırlar. Nötrofiller kemik iliğinde miyeloblastlardan farklılaşarak ortaya çıkarlar ve olgunlaştıktan sonra kemik iliğini terk ederek dolaşıma katılırlar. Nötrofiller bir doku hasarı ya da patojenik nir saldırı olmadığı sürece kanda dolaşırken aktif değildirler. Patojenik bir saldırı olduğu zamanda doğrudan uyarılmazlar. İlk uyarılan hücreler, özellikle o bölgede bulunan Makrofaj, dendritik hücre ve B lenfositleridir. Patojene özgü reseptörleri ile, patojeni algılayan bu hücreler, aktive olarak yangıda rol alacak sitokinleri salgılamaya başlarlar. Bu sitokinler de etrafta bulunan endotel hücrelerini uyararak selektin gibi yapıştırıcı moleküllerin üretilmesini sağlarlar ve nötrofilleri yakalarlar. Nötrofillerin yüzeylerinde sergilenen interlökin (IL)-8 reseptörlerini aktive eden IL-8 ile uyarılmasının ardından integrin yapımı başlar ve yukarıda belirtildiği gibi daha sıkı bağlanan nötrofiller kemokinlerin etkisi ile yangı bölgesine göçerler.
Kemokin adı verilen kimyasallar maddeler diğer hücrelerde olduğu gibi nötrofillerin de kemotaksis adı verilen bir hareket mekanizması ile olay yerine gelmeleri sağlanır. Nötrofiller, iltihap bölgesinde bulunan hücreler tarafından salgılanan kemokinlere doğru ilerleyebilmek için önce aktin iskeletlerini parçalayıp bir jel gibi yüzeye yayılırlar. Sonra aktin filamanlarını tekrar örüp amip gibi gideceği yöne doğru ön ayaklar (lamellipodia) oluştururlar. Yapışmış olan bu ayağı sabit tutarak, arka ayağına (uropod) ait integrinleri dağıtarak yapıştığı yerden kalkar ve ileriye doğru aktin iskeletini yeniden örer. Aynı işlemleri defalarca kez tekrarlayarak hedefine ulaşır. Aktive olduktan sonra olay yerine gelen ve patojenlerle karşılaşan nötrofiller farklı mekanizmaları kullanarak saldırganı ortadan kaldırmayı hedeflerler;
- Fagositoz: yüzeylerinde sergiledikleri patojenleri tanımaya yarayan reseptörlerle, patojene yapışan nötrofiller, içlerine aldıktan sonra içerisinde patojeni yok edici enzimleri bulunduran keseciklerle birleşerek yok ederler.
- Reaktif oksijen türleri: patojenlerin nötrofillere bağlanması ve fagositozu ile, oksijen kullanımında çok ciddi artış olmaktadır. Bu durumda reaktif oksijen türlerinin oluşumunu tetiklemektedir. Oluşan bu kimyasallar bakteri ve mantar gibi patojenleri öldürmede son derece etkilidir.
- Granüllerin boşaltılması (degranulation): nötrofiller granül adı verilen pek çok kesecik içermektedirler ve bu kesecikler yüzlerce hücreyi eritebilecek enzimler bulunmaktadır. Nötrofillerin membranları ile birleşen bu kesecikler, enzim içeriklerini hücre dışına salarak patojenlerin yok edilmesini sağlamaktadırlar.
- Nötrofil hücre dışı tuzakları (neutrophil ectracellular traps, NETs): çekirdek kromatinlerinin hücre dışına patojenin olduğu bölgeye salarak ağ görünümünde bir yapı oluştururlar. Bu yapı mikroorganizmaları yakalayarak makrofaj ve diğer nötrofiller tarafından daha etkili fagositoza uğramasına yardımcı olurlar.
İnflamasyon (Yangının) sonlandırılması
Akut yangının gerilemesi önemli ölçüde iltihaba karşı sitokinler (TGF-beta) tarafından gerçekleştirilir. Bu gibi sitokinler, lökositlerin üretilmesini baskılar, lökostlerin damar endotellerine yapışmasını engeller ve yangıya yol açan sitonkinlerin yapımını durdurur. Ayrıca yangının gerilemesinde ve her şeyin eski haline dönmesinde sayıca artmış olan granülösitlerin apoptozla öldürülmelerinin de önemli bir yeri vardır.
Nötrofil ve makrofajlar sadece patojenleri fagosite etmez, karşılarına çıkan parçalanmış hücre artıklarını da içerisine alarak çevreyi temizlerler. Doku tamirinde görev alan fibroblastlar, epitel hücreler ve endotel hücreleri yangıya neden olan düzenleyici kimyasallara yanıt olarak çoğalır farklılaşır ve salgıları ile hasar gören dokuların yenilenmesi ve onarılmasını başlatırlar.