İstanbul Muhafızları: 100 Yılın Muhafızları, tarihin akışını değiştirmeye çalışan Gürgen ile Azmi'yi engellemeye çalışan İstanbul Muhafızları'nın hikayesini konu ediyor. Zamanda yolculuk yapan Gürgen ile Azmi, 1920 senesine ışınlanır. Onların bu maceraya atılmalarının nedeni, 23 Nisan’da toplanacak Meclis’i engellemek ve tarihin akışını değiştirmektir. İstanbul'un olmasını engelleyecek olan bu plan, İstanbul Muhafızları'na da gerek duyulmamasına neden olacaktır. Gürgen ve Azmi'nin peşinden 1920 yılına ışınlanan İstanbul Muhafızları, ikilinin planlarını engellemek için zorlu bir mücadeleye girişir.