The Last of Us üçüncü-şahıs görünümünü kullanmaktadır. Oyuncu Joel'in kontrolünü sağlarken Ellie, YZ tarafından kontrol edilmektedir. Oyun, silah ila savaşmanın yanısıra el ile dövüş ve saklanma / savunma tekniklerini de içermektedir. Oyuncu hastalıklı — eski insanlar — ve hayatta kalanlar — hasta olmadığı halde Joel ve Ellie'ye düşman olanlar ile savaşacaktır. Oyun geliştiricileri tarafından "dinamik saklanma" adı verilen ve oyuncunun herhangi bir zamanda birden fazla sayıda stratejiler ve teknikler geliştirebildiği ve düşmanların bunların her birine farklı tepki verdiği yeni bir oynanış mekaniği içermektedir. Her ne kadar tüm bu eylemlerin her birinin farklı bir sonucu olma ihtimali olmasına rağmen, tüm bunlar oyuncunun oyunu oynama tercihlerine bağlı olacaktır.