İçindekiler
- 1 Normal Fonksiyon
- 2 Genetik Değişikliklerle İlişkili Sağlık Koşulları
- 3 Bu Genin Diğer İsimleri
FGFR1 Geni: Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 1
Normal Fonksiyon
FGFR1 geni, fibroblast büyüme faktörü reseptörü 1 proteinin üretilmesinden sorumludur. Bu protein, hücre büyümesi ve olgunlaşması, hücre bölünmesi, yara iyileşmesi, embriyonik gelişim ve kan damarlarının geliştirilmesi gibi işlemlerde görevli olan dört fibroblast büyüme faktörü reseptörlerinden biridir.
FGFR1 proteini, proteinin bir ucu hücre içinde ve diğer ucu ise hücre dışından çıkıntı yapacak şekilde ve membranı kapsayacak halde yerleşmiştir. Bu yerleşim FGFR1 proteininin hücre dışında kalan diğer fibroblast büyüme faktörleri ile etkileşimesini ve hücresel yanıtları oluşturması için gerekli sinyalleri almasını kolaylaştırır. Bir FGF, FGFR1 proteinine bağlanınca hücrelere olgunlaşma ve belirli bazı değişikliklerin sağlanması gibi talimatlar vererek hücresel bir dizi kimyasal reaksiyonu oluşturur. Bu sinyal, beyin, yüz ve baş kemikleri (kraniofsiyal kemikler), kollardaki uzun kemikler, el, ayak ve bacaklardaki kemiklerin de dahil olmak üzere pek çok vücut bölümünün gelişiminde ve büyümesinde görevlidirler.
FGFR1 proteini vasıtasıyla sinyal oluşumu, beynin çeşitli bölgelerinde nöronların (sinir hücrelerinin) oluşmasında, hareket etmesinde (göç) ve hayatta kalabilmesinde önemli bir görevi bulunmaktadır. Bu sinyal özellikle GnRH (gonadotropin salgılayan hormon) isimli bir hormonun üretilmesinden sorumlu nöronlar için gereklidir. GnRH doğum öncesi ve ergenlik dönemi sonrası cinsel gelişimin yönlendirilmesinden sorumlu birkaç hormonun üretilmesinden sorumludur. Bu hormonların kontrolü, kadınlar için yumurtalıkların, erkekler için testislerin düzgün çalışması açısından oldukça önemlidir. FGFR1, koku alma ve işlemede görevli nöronlarda da görevlidirler. Bu nöronlar, koku soğanı olarak adlandırılan, burundan beynin ön kısmına doğru uzanan, kokuların algılanması için önemli olan bu yapıya doğru hareket ederler.
Genetik Değişikliklerle İlişkili Sağlık Koşulları
8p11 Miyeloproliferatif Sendrom
FGFR1 geni bir tür kan kanseri olan 8p11 miyeloproliferatif sendromun oluşmasında rol oynar. Lenfoma gelişimi (lenf düğümlerinde tümör oluşmasına sebep olan, kanla ilgili kanser türü) ve beyaz kan hücresi sayısının artması ile karakterize olan bir durumdur. Miyeloproliferatif bozukluk genellikle akut miyeloid lösemi adı verilen faklı bir kan kanserine dönüşebilir. 8p11 miyeloproferatif sendromu kromozom 8 ile başka bir koromozomun translokasyonu (kromozomlar arasındaki genetik materyalin yeniden düzenlenmesi) sonucunda oluşabilir. FGFR1 geninin bir kısmını diğer bir kromozoma ait başka bir gen parçasıyla birleştirir. Bu translokasyon genellikle kromozom 13 üzerinde bulunan ZMYM2 ortak geni ile olmaktadır. Bu translokasyonların tamamı sadece kanserli hücrelerde görülmektedir, diğer hücrelerde bulunmamaktadır.
Ortak genden daha bağımsız olarak, kaynaşmış olan genden üretilmiş protein, büyüme faktörleri tarafından uyarılmaya ihtiyaç duymayıp kontrolsüz ve sürekli olarak bölünürler. Bu kontrolsüz ve sürekli büyüme kansere sebep olmaktadır.
Ensefalokraniokütanöz Lipomatoz
FGFR1 geninde görülen en az iki mutasyonun, kanserli olmayan tümörlerin büyümesi, göz, beyin ve cildi etkileyen anormalliklerle karakterize ECCL (Ensefalokraniokutanöz lipomatoz) olan bir bozukluktur. ECCL’ye sebep olan mutasyonlar kalıtsal olarak bir ebeveynden geçmez. Doğum öncesi gelişimin erken safhalarında bir hücrede rastgele ortaya çıkarak hücreler büyümeye ve bölünmeye devam ettikçe bir kısmı bu mutasyona sahip olurken bir kısmı bu mutasyon olmadan devam edecektir. Bu şekilde genetik mutasyona sahip olan ve olmayan hücreler topluluğuna (karışımına) mozaik denilmektedir.
ECCL ile ilgili FGFR1 gen mutasyonları, FGFR1 proteininde bulunan aminoasitleri değiştirmektedir. Bu mutasyonlar, reseptörü normalden çok aktive ederek hücre bölünmesini ve büyümesini etkileyen anormal sinyallemeyi tetiklerler ve burum “fonksiyon kazanımı” olarak tanımlanmaktadır. Araştırmacılar, sinyallemede görülen bu değişikliklerin tümör büyümesine ve ECCL’ya ait diğer özelliklerin nasıl oluştuğunu incelemektedirler.
Hartsfield Sendromu
FGFR1 geninde görülen en az yedi mutasyonun holoprosensefali (beyin gelişiminde gözlenen bir anomali) ile karakterize olan bir durumdur. El ve ayaklarda görülen bir malformasyon olan ektrodaktili, nadiren Hartsfield sendromlu bireylerde rastlanılan bir diğer durumdur. Bu mutasyonların bir kısmı her hücrede bulunan FGFR1 geninin kopyalarından birini etkileyerek mutasyonun otozomal dominant forma dönüşmesini sağlar. Araştırmacılar, bu mutasyonların “baskın negatif” bir etkisi olduğunu düşünmektedir. Bu düşünceye, mutasyona uğramış gen kopyasından üretilen FGFR1 proteinin, genin normal kopyasından üretilen proteinin aktivitesini engellemesi sebep olmaktadır. Diğer durumlar ise FGFR1 geninin her iki kopyasında da mutasyonlara sebep olarak bu durumun otozomal resesif olmasına neden olur.
Hartsfield sendromu ile ilgili tüm mutasyonlar FGF’lere bağlanma yeteneği gibi FGFR1 proteinin işlevlerini ortadan kaldırır ya da büyük oranda azaltabilir. Reseptörler sinyalleri düzgünce iletemezler. Bu durum da normal gelişimi birçok yönden bozar. Bu değişikliklerin ise Hartsfield sendromunun karakteristik özelliklerinden olan holoprpsensefali ve ektrodaktili oluşumuna nasıl bir yol açtığı hala belirsizliğini korumaktadır.
Kallmann Sendromu
Araştırmacılar, hipogonadotropik hipogonadizm (cinsel açıdan gelişimi yönlendiren hormonların üretilmesini etkileyen bir durum)ve koku alma duyusunda görülen bozulmaların bir arada görülmesi ile karakterize olan bir durum olarak tanımlamaktadır. Ayrıca Kallmann sendromuna sebep olabilecek 140’tan fazla FGFR1 mutasyonunu keşfetmişlerdir. Bu durum bireyler arasında farklılık gösterebilir, vücut sistemlerini de etkileyebilir. Araştırmacılar, FGFR1 gen mutasyonlarının Kallmann sendromu olan bireylerin %10’unda görüldüğünü tahmin etmektedir.
Kallmann sendromunun oluşmasına sebep olan FGFR1 mutasyonları, FGFR1 proteininde bulunan aminoasitlerin normalden çok daha küçük, işlevselliği noksan bir formunun üretilmesine ya da proteinlerin değişmesine sebep olmaktadır. Bu mutasyonlar, FGFR1’in işlevini ortadan kaldırdığı ya da azalttığı , sinyalleri düzgün iletemediği için “işlev kaybı mutasyonları” olarak bilinmektedir.
FGFR1 gen mutasyonunun sebep olduğu Kallmann sendromuna sahip bireylerde yarık dudak ve yarık damak, diş gelişiminde anormallikler ve el yapılarında anormallikler de görülmektedir. Mutasyonların bu ek belirtilere ve semptomlara nasıl sebep olduğu tam olarak bilinmemektedir. Bireyler arasında farklılık gösterdiği için araştırmacılar, farklı genetik ve çevresel faktörlerin de duruma eşlik edebileceğinden şüphelenmektedir. Ek belirtilerin görüldüğü bazı bireylerde FGFR1 mutasyonuna ek olarak birkaç gende daha mutasyon olduğu gözlenmiştir.
Osteoglofonik Displazi
FGFR1 geninde görülen en az üç mutasyonun kraniyofasiyal (baş ve yüz) anormalliklerine ve cücleşme gibi bazı kemik anormallikleri ile karakterize olan, nadir görülen osteoglofonik displaziye sebep olmaktadır. FGFR1 geninde oluşan gen mutasyonları FGFR1 proteinindeki aminoasitlerin değişmesine neden olmaktadır. Değişmiş FGFR1 proteini kol ve bacaklarda kemik büyümesini bozan, kraniyofasiyal anormalliklere, kafatası kemiklerinin erken füzyonuna ve uzuvların kısalmasına neden olabilecek sinyallere neden olmaktadır. Osteoglofonik displaziye sebep olan FGFR1 geninde görülen mutasyonlar, FGFR1 sinyallerini anormal olarak arttırdığı için “işlev kazanımı” olarak tanımlanmaktadır.
Pfeiffer Sendromu
FGFR1 geninde görülen bir diğer “işlev kazancı” mutasyonu bu sendromun görülmesine neden olmaktadır. Kafatasında bulunan belirli kemiklerin erken füzyonu yani kraniyosinotoz ile krakterize olan bir durumdur ve bu durum şekilsiz (normalden farklı şekilde) bir kafaya ve normal bireylerden ayırt edilebilen farklılıkta yüz özelliklerine yol açmaktadır. Bu bozukluğun görüldüğü bireylerde tüm belirtilere ek olarak ayak ve el anormallikleri de görülmektedir. Bu duruma ise FGFR1 proteininde bulunan prolin aminoasitinin 252 pozisyon 252’deki arjinin aminoasiti ile yer değiştirmesi (Pro252Arg ya da P252R) neden olmakatadır. Bu değiştirilmiş FGFR1 proteini, kafatası kemiklerinde erken füzyonu destekleyen, el ve ayak kemiklerin gelişimini etkileyen uzun sinyallemeye neden olduğu görülmektedir.
Diğer Bozukluklar
FGFR1 geninde görülen birkaç mutasyonun, bozulan koku alma duyusu olmadan görülen hipogonadotropik hipogonadizme sebep olduğu tespit edilmiştir. Bu duruma genellikle nIHH yani normosmik izole hipogpnadotropik hipogonadizm denilmektedir. Kallmann sendromunda da olduğu gibi burada da FGFR1 gen mutasyonları, FGFR1 proteininin işlevini azaltarak veya tamamen ortadan kaldırrıp sinyallerin düzgün iletilmemesine neden olmaktadır. İşlevsel FGFR1 eksikliği, gelişimi devam eden beyindeki GnRH üreten nöronların göçünü engeller. Bu durum cinsiyet hormonlarının üretilmesini etkileyerek ergenliğin gecikmesini ya da hiç ergenliğin görülmemesini sağlar. Bazı FGFR1 gen mutasyonlarının koku duyusunu neden etkilediği ve diğer mutasyonların ise neden etkilemediği belirsiz bir durumdur.
Diğer Kanserler
Bazı kanserlerde FGFR1 genini içerek değişiklikler görülmüştür. Bu değişiklik somatiktir (yani kalıtsal bir durum değildir.). FGFR1 geninin anormal düzeyde fazla kopyasının oluşumu ile sonlanan gen amplifikasyonu, pek çok kanser türünün meydana gelmesini sağlamaktadır. Bunlar arasında; yemek borusu, meme ve akciğer kanserleri görülmektedir. Bu kanserlere ek olarak, FGFR1 genindeki tek aminoasiti değiştiren mutasyonlar da beyin tümörlerine neden olduğu görülmüştür.
Yapılan çalışmalar kanserle ilişkili FGFR1genindeki genetik değişikliklerin FGFR1 proteinin aktivitesini normalden fazla olacak şekilde arttırdığı ve hücredeki kimyasal reaksiyonları tetikleyebildiği görülmüştür. Oluşan bu kontrolsüz sinyaller, sürekli hücre büyümesini ve hücre bölünmesini teşvik edebilir. FGFR1 gen amplifikasyonu bazı kanser türleri için kötü bir prognoz ve metastaz yapma olasılığının artmasıyla ilişkilidir.
Bu Genin Diğer İsimleri
- BFGFR
- C-FGR
- CD331
- CEK
- FGFR_HUMAN
- Fibroblast büyüme faktörü reseptörü 1 (fms ilişkili trozin kinaz 2, Pfeiffer sendromu)
- FLG
- FLJ14326
- FLT2
- FMS benzeri gen
- FMS benzeri tirozin kinaz 2
- Heparin bağlayıcı büyüme faktörü reseptörü 1
- Hidroksiaril-protein kinaz
- KAL2
Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/ngl/4v04
Editör: Hazal Kalsın DEMİR