1. Tıbbi ürünün adı
Androcur 50 mg tablet
2. Niteliksel ve niceliksel bileşim
Her tablet 50 mg siproteron asetat içerir.
Etkisi bilinen yardımcı madde : laktoz 108.75 mg.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1’e bakın.
3. Farmasötik form
Tablet.
Beyaz, yuvarlak tablet, bir yüzü çentikli, diğer yüzü normal altıgen içinde “BV” harfleri ile kabartılmıştır.
4. Klinik ayrıntılar
4.1 Terapötik endikasyonlar
Yetişkin erkekte şiddetli hiperseksüalite ve/veya cinsel sapmada libido kontrolü.
Erkeklerde cinsel sapmalarda dürtünün azaltılması için diğer girişimler uygun görülmediğinde siproteron asetat 50 mg kullanılabilir.
4.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Pozoloji
yetişkinler
Tedaviye genellikle sabah ve akşam yemeklerinden sonra günde 2 defa 1 tablet Androcur 50 mg ile başlanır. Siproteron asetat tedavisinin süresi bireysel olarak tanımlanmalıdır. Tatmin edici bir sonuç elde edildiğinde, terapötik etki mümkün olan en düşük dozla sürdürülmelidir. Dozu değiştirirken veya siproteron asetatı keserken, bu kademeli olarak yapılmalıdır.
Özel popülasyonlar hakkında ek bilgi
pediatrik popülasyon
Güvenlilik ve etkililik verilerinin eksikliği nedeniyle Androcur’un erkek çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda kullanılması önerilmemektedir.
Androcur, ergenlik sona ermeden önce verilmemelidir, çünkü uzunlamasına büyüme üzerinde olumsuz bir etki ve endokrin fonksiyonun hala stabilize olmayan eksenleri göz ardı edilemez.
Daha yaşlı insanlar
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılması gerektiğini gösteren hiçbir veri yoktur.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Androcur karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Androcur’un böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı araştırılmamıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerektiğini gösteren hiçbir veri yoktur (bkz. bölüm 5.2).
uygulama yöntemi
Tabletler yemeklerden sonra bir miktar sıvı ile alınmalıdır.
Oral uygulama için.
4.3 Kontrendikasyonlar
Androcur şu hastalarda kullanılmamalıdır:
Aktif maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
Karaciğer hastalıkları (Dubin-Johnson sendromu ve Rotor sendromu dahil)
Malign tümörler (prostat karsinomu hariç)
Önceki veya mevcut karaciğer tümörleri
Zayıflama hastalıkları (geçici katabolik etki nedeniyle)
Tromboz veya emboli öyküsü veya mevcut olması
Vasküler değişikliklerle birlikte şiddetli diyabet
Orak hücreli anemi
Şiddetli kronik depresyon
Menenjiyom veya menenjiyom öyküsü.
Androcur 18 yaşın altındaki gençlere veya kemik olgunlaşması ve testis gelişimi tamamlanmamış olanlara verilmemelidir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Karaciğer: Androcur ile tedavi edilen hastalarda sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere doğrudan hepatik toksisite gözlenmiştir. 100 mg ve üzerindeki dozlarda, ölümle sonuçlanan vakalar da bildirilmiştir. Bildirilen ölümcül vakaların çoğu ilerlemiş prostat kanseri olan erkeklerdeydi. Toksisite doza bağlıdır ve genellikle tedavi başladıktan birkaç ay sonra gelişir. Karaciğer fonksiyon testleri, tedaviden önce, tedavi sırasında ve hepatotoksisiteyi düşündüren herhangi bir belirti veya bulgu ortaya çıktığında düzenli olarak yapılmalıdır. Hepatotoksisite doğrulanırsa, hepatotoksisite örneğin metastatik hastalık gibi başka bir neden ile açıklanamıyorsa Androcur kesilmelidir; bu durumda Androcur’a yalnızca algılanan yarar riskten ağır bastığında devam edilmelidir.
Androcur kullanımından sonra çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden karın içi kanamaya yol açabilen iyi huylu ve kötü huylu karaciğer tümörleri gözlemlenmiştir. Şiddetli üst karın şikayetleri, karaciğer büyümesi veya karın içi kanama belirtileri ortaya çıkarsa, ayırıcı tanıda bir karaciğer tümörü düşünülmelidir.
Tromboembolik olaylar : Nedensel bir ilişki kurulmamasına rağmen, Androcur kullanan hastalarda tromboembolik olayların meydana geldiği bildirilmiştir. Daha önce arteriyel veya venöz trombotik / tromboembolik olayları (örn. derin ven trombozu, pulmoner emboli, miyokard enfarktüsü), serebrovasküler olay öyküsü veya ilerlemiş maligniteleri olan hastalar, daha fazla tromboembolik olay riski altındadır ve tekrarlama riski altında olabilir. Androcur tedavisi sırasında hastalık. Ayrıca bkz. bölüm 4.3.
Menenjiyomlar: Siproteron asetatın başlıca 25 mg ve üzeri dozlarda kullanımıyla bağlantılı olarak menenjiyomların (tekli ve çoklu) meydana geldiği bildirilmiştir. Siproteron asetatın kümülatif dozları arttıkça meningioma riski artar (bkz. bölüm 5.1). Yüksek kümülatif dozlara, uzun süreli kullanımla (birkaç yıl) veya yüksek günlük dozlarla daha kısa sürede ulaşılabilir. Hastalar, klinik uygulamaya uygun olarak menenjiyomlar açısından izlenmelidir. Androcur ile tedavi edilen bir hastaya menenjiyom teşhisi konulursa, Androcur ve diğer siproteron içeren ürünlerle tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır (“Kontrendikasyonlar” bölümüne bakın).
Siproteron tedavisinin kesilmesinden sonra menenjiyom riskinin azalabileceğine dair bazı kanıtlar vardır.
Nefes darlığı : Androcur ile yüksek dozda tedavi altında nefes darlığı meydana gelebilir. Bu durum progesteron ve sentetik progestojenlerin hipokapni ve kompansatuar alkalozun eşlik ettiği ve tedavi gerektirmediği düşünülen solunum üzerindeki uyarıcı etkisinden kaynaklanabilir.
Adrenokortikal fonksiyon: Preklinik veriler Androcur’un yüksek dozlarda kortikoid benzeri etkisine bağlı olarak olası bir baskılanmayı düşündürdüğünden, tedavi sırasında adrenokortikal fonksiyon düzenli olarak kontrol edilmelidir (bkz. bölüm 5.3).
Diabetes mellitus : Androcur karbonhidrat metabolizmasını etkileyebileceğinden, hasta diyabet hastasıysa sıkı tıbbi gözetim gereklidir. Oral antidiyabetik veya insülin gereksinimi değişebileceğinden, tüm diyabetiklerde tedavi öncesinde ve tedavi sırasında düzenli olarak karbonhidrat metabolizması parametreleri dikkatle incelenmelidir. Ayrıca bkz. bölüm 4.5.
Anemi : Uzun süreli tedavi sırasında anemi bildirilmiştir. Bu nedenle, tedavi sırasında kırmızı kan sayımı düzenli olarak kontrol edilmelidir.
Laktoz: Androcur her tablette 108.75 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Laktoz içermeyen bir diyet uygulayan hastalar bu miktarı dikkate almalıdır.
Spermatogenez : Önceden var olan infertilitenin daha sonraki bir aşamada Androcur’a atfedilmesine karşı bir koruma olarak, üreme çağındaki hastalarda tedaviye başlamadan önce bir spermatogram kaydedilmelidir. Spermatogenezdeki düşüşün yavaş olduğu ve bu nedenle Androcur’un bir erkek kontraseptifi olarak görülmemesi gerektiği unutulmamalıdır.
Tıbbi-yasal hususlar : Doktorlara, hastanın Androcur tedavisine ilişkin tam bilgilendirilmiş rızasının tanıklı ve doğrulanabilir olmasını sağlamaları tavsiye edilir.
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Diyabet: Günde üç kez 100 mg’lık yüksek terapötik siproteron asetat dozlarında, siproteron asetat CYP2C8’i inhibe edebilir (aşağıya bakınız). Tiyazolidindionlar (yani, anti-diyabetikler pioglitazon ve rosiglitazon) substratlar veya CYP2C8’dir (bu anti-diyabetiklerin artan kan seviyeleri doz ayarlaması gerektirebilir).
Kronik alkolizm : Alkolün, kronik alkoliklerde hiçbir değeri olmayan Androcur’un etkisini azalttığı görülmektedir.
Diğer etkileşimler: Klinik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Ancak siproteron asetat CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin siproteron asetat metabolizmasını inhibe etmesi beklenir. Öte yandan, rifampisin, fenitoin gibi CYP3A4 indükleyicileri ve St. John’s Wort içeren ürünler siproteron asetat düzeylerini azaltabilir.
İn vitro inhibisyon çalışmalarına dayanarak, günde üç kez 100 mg’lık yüksek siproteron asetat dozlarında sitokrom P450 enzimleri CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın inhibisyonu mümkündür. (Bu, maksimum toplam günlük dozun üç katıdır).
Aynı metabolik yolu paylaştıklarından, birincil olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG-CoA inhibitörleri (statinler) yüksek siproteron asetat dozları ile birlikte uygulandıklarında, statinle ilişkili miyopati veya rabdomiyoliz riski artabilir.
4.6 Doğurganlık, gebelik ve emzirme
Uygulanamaz.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Yorgunluk ve halsizlik yaygındır – hastalar bu konuda uyarılmalı ve etkilenirse araç veya makine kullanmamalıdır.
4.8 İstenmeyen etkiler
Androcur alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (ADR’ler), libido azalması, erektil disfonksiyon ve spermatogenezin geri dönüşümlü inhibisyonudur.
Androcur alan hastalardaki en ciddi ADR’ler hepatik toksisite, karın içi kanamaya ve tromboembolik olaylara yol açabilen iyi huylu ve kötü huylu karaciğer tümörleridir.
Aşağıdaki yaklaşık insidanslar, bir dizi küçük klinik çalışmanın yayınlanmış raporlarından ve spontan ADR raporlarından tahmin edilmiştir:
– çok yaygın: insidans ≥ 1:10
– yaygın: insidans < 1:10 ama ≥ 1:100
– yaygın olmayan: insidans < 1:100 ama ≥ 1:1.000
– seyrek: insidans < 1:1.000 ama ≥ 1:10.000
– çok seyrek: insidans < 1:10.000
– bilinmiyor (mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
|İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)|
|Nadir:||Menenjiyom. Siproteron asetat kullanımıyla bağlantılı olarak menenjiyomların (tekli ve çoklu) meydana geldiği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).|
|Çok nadir:||Hayatı tehdit eden intraabdominal kanamaya yol açabilen selim ve habis karaciğer tümörleri (bkz. bölüm 4.4).|
|Kan ve lenfatik sistem bozuklukları|
|Bilinmeyen:||Uzun süreli tedavi sırasında anemi (bkz. bölüm 4.4).|
|Bağışıklık sistemi bozuklukları|
|Nadir:||Aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelebilir.|
|endokrin bozukluklar|
|Bilinmeyen:||Adrenokortikol fonksiyonunun baskılanması.|
|Metabolizma ve beslenme bozuklukları|
|Yaygın:||Uzun süreli tedavi sırasında vücut ağırlığındaki değişiklikler (esas olarak sıvı tutulmasıyla bağlantılı olarak kilo artışı)|
|Psikolojik bozukluklar|
|Yaygın:||Depresif ruh halleri ve huzursuzluk (geçici).|
|vasküler bozukluklar|
|Bilinmeyen:||Nedensel bir ilişki kurulmamasına rağmen tromboembolik olaylar (bkz. bölüm 4.4).|
|Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar|
|Yaygın:||Dispne (bkz. bölüm 4.4).|
|Hepato-biliyer bozukluklar|
|Yaygın:||Androcur ile tedavi edilen hastalarda sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere doğrudan hepatik toksisite gözlenmiştir. 100 mg ve üzerindeki dozlarda, ölümle sonuçlanan vakalar da bildirilmiştir. Bildirilen ölümcül vakaların çoğu ilerlemiş prostat karsinoması olan erkeklerdeydi. Toksisite doza bağlıdır ve genellikle tedavi başladıktan birkaç ay sonra gelişir.|
|Deri ve deri altı doku bozuklukları|
|Yaygın olmayan:||Döküntü|
|Bilinmeyen:||Cilt kuruluğuna yol açan sebum üretiminin azalması ve var olan akne vulgarisin düzelmesinin yanı sıra; geçici yamalı dökülme ve vücut kıllarında azalma, kafa derisi kıllarında artış, saç renginde açılma ve kadın tipi kasık kıllarında büyüme.|
|Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları|
|Bilinmeyen:||Osteoporoz (uzun süreli androjen yoksunluğu nedeniyle).|
|Üreme sistemi bozuklukları Spermatogenezisin inhibisyonu :|
|Çok yaygın:||Sperm sayısı ve ejakülat hacmi azalır.|
|Kısırlık normaldir ve 8 haftadan sonra azospermi olabilir. Seminifer tübüllerde genellikle hafif atrofi vardır. Takip muayeneleri, bu değişikliklerin geri dönüşümlü olduğunu, spermatogenezin genellikle Androcur’u bıraktıktan yaklaşık 3-5 ay sonra veya bazı kullanıcılarda 20 aya kadar önceki durumuna döndüğünü göstermiştir. Spermatogenezisin çok uzun tedaviden sonra bile düzelebileceği henüz bilinmiyor. Androcur ile tedavi sırasında hatalı biçimlendirilmiş embriyolara yol açabilecek anormal spermlerin üretildiğine dair kanıtlar vardır. Jinekomasti :|
|Yaygın:||Genellikle ilacın kesilmesinden sonra gerileyen jinekomasti (bazen memelere dokunma hassasiyeti ile birlikte).|
|Nadir:||Galaktore ve hassas iyi huylu nodüller bildirilmiştir.|
|Semptomlar çoğunlukla tedavinin kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra azalır. Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları|
|Yaygın:||Sıcak basması, terleme, yorgunluk ve bitkinlik.|
Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi
Tıbbi ürünün ruhsatlandırılmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesini sağlar. Sağlık çalışanlarından, şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması yoluyla bildirmeleri veya Google Play’de veya Apple App Store’da MHRA Sarı Kart’ı aramaları istenir.
4.9 Doz aşımı
Doz aşımından kaynaklanan herhangi bir yan etki bildirilmemiştir, bu nedenle genellikle tedavisi gereksizdir. Spesifik bir antidot yoktur ve tedavi gerekiyorsa semptomatik olmalıdır.
5. Farmakolojik özellikler
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: seks hormonları ve genital sistemin modülatörleri, antiandrojenler, sade, ATC kodu: G03HA01
Siproteron asetat, androjen reseptörlerini bloke ederek bir antiandrojen görevi görür. Ayrıca, hipotalamik reseptörler üzerinde negatif bir geri bildirim etkisi uygulayan, böylece gonadotropin salınımında bir azalmaya ve dolayısıyla testis androjenlerinin üretiminde azalmaya yol açan progestojenik aktiviteye sahiptir. Cinsel dürtü ve potens azalır ve gonadal fonksiyon inhibe edilir.
Daha yüksek dozlarda siproteron asetat altında, ara sıra prolaktin düzeylerinde hafifçe yükselme eğilimi gözlenmiştir.
menenjiyom
Bir Fransız epidemiyolojik kohort çalışmasının sonuçlarına göre, siproteron asetat (CPA) ile menenjiyom arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlemlenmiştir. Bu çalışma, Fransız Sağlık sigortasından (CNAM) alınan verilere dayanıyordu ve 50 – 100 mg CPA tablet kullanan 253.777 kadından oluşan bir popülasyonu içeriyordu. Cerrahi veya radyoterapi ile tedavi edilen meningioma insidansı, yüksek doz CPA’ya (kümülatif doz ≥3 g) maruz kalan kadınlar ile hafif CPA’ya (kümülatif doz <3 g) maruz kalan kadınlar arasında karşılaştırıldı. Kümülatif bir doz-yanıt ilişkisi gösterildi.
Farklı kümülatif CPA dozları ile meningioma insidansı ve riski
|Siproteron asetatın kümülatif dozu||İnsidans oranı (hasta-yıl olarak)||HR adj (%95 CI) a|
|Biraz açıkta (<3 g)||4,5/100.000||Ref.|
|≥3 g maruz||23,8/100.000||6.6 [4.0-11.1]|
|12 ila 36 gr||26/100.000||6.4 [3.6-11.5]|
|36 ila 60 gr||54,4/100.000||11.3 [5.8-22.2]|
|60 gr’dan fazla||129,1/100.000||21.7 [10.8-43.5]|
a Zamana bağlı bir değişken olarak yaşa ve dahil edilme anındaki östrojene göre ayarlanmıştır
Örneğin 12 g’lık kümülatif bir doz, her ay 20 gün boyunca 50 mg/gün ile bir yıllık tedaviye karşılık gelebilir.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Oral uygulamayı takiben, siproteron asetat geniş bir doz aralığında tamamen emilir. İki siproteron asetat 50 mg tabletin yutulması, yaklaşık 3 saatte yaklaşık 285 ng/ml’lik maksimum serum seviyeleri verir. Bundan sonra, ilaç serum seviyeleri, tipik olarak 24 ila 120 saatlik bir zaman aralığında, 43.9 ± 12.8 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile düşmüştür. Siproteron asetatın serumdan toplam klerensi 3,5 ± 1,5 ml/dk/kg’dır. Siproteron asetat, hidroksilasyonlar ve konjugasyonlar dahil olmak üzere çeşitli yollarla metabolize edilir. İnsan plazmasındaki ana metabolit, 15ß-hidroksi türevidir.
Bazı ilaçlar değişmeden safra sıvısı ile atılır. Dozun çoğu, idrar/safra oranı 3:7 olan metabolitler şeklinde atılır. Renal ve safra atılımı 1.9 günlük bir yarılanma ömrü ile devam eder. Plazmadaki metabolitler benzer bir oranda (1.7 günlük yarı ömür) elimine edilir.
Siproteron asetat neredeyse sadece plazma albümine bağlanır. Toplam ilaç seviyelerinin yaklaşık %3,5 – 4’ü bağlanmamış halde bulunur. Protein bağlanması spesifik olmadığı için SHBG (cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin) seviyelerindeki değişiklikler siproteron asetatın farmakokinetiğini etkilemez.
Siproteron asetatın mutlak biyoyararlanımı neredeyse tamamlanmıştır (dozun %88’i).
5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
sistemik toksisite
Preklinik veriler, KÜB’ün diğer bölümlerinde tartışılanların ötesinde, tekrarlanan doz toksisitesine ilişkin geleneksel çalışmalara dayalı olarak insanlar için spesifik bir risk ortaya koymamaktadır.
Deneysel araştırmalar, daha yüksek dozları takiben sıçanlarda ve köpeklerde adrenal bezlerde kortikoid benzeri etkiler oluşturmuştur; bu, verilen en yüksek dozda (300 mg/gün) insanlarda benzer etkilere işaret edebilir.
Genotoksisite ve kanserojenlik
Tanınmış birinci basamak genotoksisite testleri, siproteron asetat ile yapıldığında negatif sonuçlar vermiştir. Bununla birlikte, daha ileri testler, siproteron asetatın, sıçanlardan ve maymunlardan alınan karaciğer hücrelerinde ve ayrıca yeni izole edilmiş insan hepatositlerinde DNA ile eklentiler (ve DNA onarım aktivitesinde bir artış) üretebildiğini gösterdi. düşük.
Bu DNA eklentisi oluşumu, siproteron asetat için önerilen doz rejimlerinde meydana gelmesi beklenebilecek maruziyetlerde meydana geldi. Siproteron asetat tedavisinin in vivo sonuçları, dişi sıçanlarda hücresel enzimlerin değiştiği fokal, muhtemelen preneoplastik karaciğer lezyonlarının insidansında artış ve mutasyon için hedef olarak bir bakteriyel gen taşıyan transgenik sıçanlarda mutasyon sıklığında artış olmuştur. Bu bulguların klinik önemi şu anda belirsizdir.
Sıçanlarda yapılan uzun süreli karsinojenisite çalışmalarında, siproteron asetat yüksek dozlarda karsinomlar dahil olmak üzere karaciğer tümörlerinin insidansını arttırmıştır, bu da aynı anda karaciğer toksisitesine neden olmuştur ve maksimum insan dozunu aşmıştır. Daha düşük, hepatotoksik olmayan dozlarda kemirgenlerde yapılan ileri araştırmalar, diğer steroid hormonları için açıklanan etkilere benzer iyi huylu karaciğer proliferasyonları ortaya çıkardı. Bununla birlikte, seks steroidlerinin belirli hormona bağımlı doku ve tümörlerin büyümesini destekleyebileceği akılda tutulmalıdır .
6. Farmasötik ayrıntılar
6.1 Yardımcı maddeler listesi
Laktoz
Mısır nişastası
Povidon 25 000
Silikon dioksit (aerosil) (E551)
Magnezyum stearat (E572)
6.2 Uyumsuzluklar
bilinen yok
6.3 Raf ömrü
5 yıl
6.4 Depolama için özel önlemler
Depolama için özel önlemler yoktur.
6.5 Kabın niteliği ve içeriği
PVC/Alüminyum blister ambalaj.
Paket boyutu: 60 tablet
6.6 Bertaraf ve diğer işlemler için özel önlemler
Özel gereksinim yok.
7. Ruhsat sahibi
Bayer plc
400 Güney Meşe Yolu
Okuma
RG2 6AD
8. Ruhsat numara(lar)ı
PL00010/0519
9. İlk yetkilendirme tarihi/yetkinin yenilenmesi
İlk izin tarihi: 01 Mayıs 2008
10. Metnin revizyon tarihi
26 Mayıs 2020
Bu bilgiler sağlık profesyonellerinin kullanımına yöneliktir.
Sorumluluk Reddi: Tavsiye içeren bu içerik yalnızca genel bilgi sağlar. Hiçbir şekilde nitelikli tıbbi görüşün yerini tutmaz. Daha fazla bilgi için her zaman bir uzmana veya kendi doktorunuza danışın. ilaccesitleri.com bu bilgiler için sorumluluk kabul etmez.