Venedik, İnebahtı, Modon, Koron ve Navarin gibi yerlerin ellerinden alınmasının yanın da, iki sene üst üste inen Osmanlı darbesine karşı koyamayacağını anlamıştı. Bu sebeple Osmanlılara karşı Alman İmpraratoru, Papa, İngiltere, Fransa, İspanya, Napoli, Lehistan ve Macaristan'dan yardım talebinde bulunur. Bu yardımla Osmanlılar aleyhine bir "Haçlı Ittifakı" ortaya çıkmış oluyordu. Baslangıçta, menfaatleri gereği Türkleri, Venedikliler aleyhine hareke te geçiren Papa, bu sefer de çağrısı üzerine Osmanlılar aleyhine bir ittifak kurmaya çalışıyor du.
. Papa IV. Aleksandr, Venedik'e verdiği cevapta kendilerine yardım göndereceğine değindikten sonra, Türklerin yaptıklarını, kiliselerin uğradığı hakaretleri ve Hiristiyanlığın içine düştüğü tehlikeleri tasvir ederek Haçlı Birliğini sağlayacağını açıklıyordu. Papa'nın bu şekil deki davranışı, kutsallık perdesine bürünmüş olan nefret, gönlünde Padisah II. Bâyezid'e karşı yakıp yıkmalardan gelen bir üzüntüden çok, Sehzâde Cem'in tahsisatını kaybından dolayı öfkelenen Aleksandr Borciya'nın öfkesine benziyordu. Sonunda ortak menfaatler, Venedik, Papa ve Macaristan Kralı'nı saldırma ve savunma konusunda bir anlaşma ile birleşmeye götürdü. Bunun için Venedik, Papa ve Macaristan arasında l500 yılında bir muahede imzalanır. Bu anlaşma, Roma'da 1501 yılında Papa Kilisesi'nde Pantekot Yortusu' nun Pazar gününde ilan olundu. Bu, Hristiyan devletlerin, Türkiye aleyhindeki ikinci ittifaklarıdır. Bu şekildeki taahhütler, Osmanlılara karşı "Haçlı Savaşları"nın yerini almıştı. Buna göre müttefik kuvvetler denizde Osmanlıları mesgul ederken, Macarlar da karadan taarruz edeceklerdi. l500 senesi sonbaharında Venedik Âmirali Pisaro, Osmanlılara ait Egine adasını işgal ederken, İspanya ve Venedik donanması da Kefalonya adasını zaptetmişlerdi. Bu arada Fransa Kralı'nın yeğenini komutan olarak tayin ettiği ve l5 bin kişilik askerî gücü bulunan Fransız donanması da Zanta adasına gelip demirlemişti. Bundan başka, Aragon ve Sicilya Kralı'nın donanması da Korfo adasına yanaşmıştı. Amiral Ravestayn komutasındakı donanma ile birleşen Venedik gemilerinin de dahil bulundugu donanmanın mevcudu 200 kadırgadan ibaretti. İste "Haçlı İttifakı"nın meydana getirdiği bu muazzam donanma, Ege Denizi'ne açıla rak Midilli adasını kusatma altına almıştı.Midilli'nin kuşatılma haberi, İstanbul'a ulaşır ulaşmaz, bir anda büyük bir kargaşanın yaşanmasına sebep oldu. Çünkü buranın düşman eline geçmesi, diğer adalar halkiıın isyanına ve dolayisiyle onların da elden çıkmasına sebep olabilirdi. Bunun için adaya büyük bir kuvvetin gönderilmesi gerekiyordu. Asker toplanması için memleket içine seksen "Ulak" gönderildiği gibi Pâdişah bizzat bu işle meşgul olarak, şehirliden ve sanat erbabından adam yazıp Hersekzâde Ahmed Paşa komutasında 300 parça gemi ile adaya gönderildi. Bu esnada, müttefik donanmasının bir kısmı, Ege sahillerini tahrib ederken Rodos Şövalyelerinin reisi emri altındaki donanma da Akdeniz'deki Osmanlı adalarını vuruyordu. Gerçi İstanbul'dan önce, Midilli'nin Haçlılar tarafından kuşatılma haberi, buraya en yakın olarak Saruhan Sancakbeyi Şehzâde Korkut tarafından duyulur duyulmaz o, Kethüdası komutasında 800 kişi ile Karesi Sancakbeyi maiyetindeki tımarlı sipahi kuvvetlerini derhal adanın yardımına gönderir. Ayazmend'e gelen Şehzâde'nin kuvvetleri karanlık bir gecede düşman saflarını yararak hisara girerler. Bununla beraber, askerlerden bir kısmı, kaleye girmeye muvaffak olduysa da bir kısmı giremedi. Bu esnada Şehzâde'nin Kethüdası şehid olur. Ahmed Paşa, Cemaziyelevvel (Aralık l50l)'de Midilli yakınına geldiği zaman kâfirler, Midilli Kalesine dogru yürüyüşe geçtiler. Fransa birliklerinin komutanı ve Kralı'nın yeğeni, kaleye girmek için koşup öne çıktığı zaman, İslâm gâzilerinden bir yiğit, bu gâvuru öldürüp kellesini kuleye dikti. Bunu gören Fransız askerleri bozulmaya başladılar. Fransız Amirali, kendisine yardıma gelmekte olan Rodos Şövalyelerinin 29 parçadan müteşekkil donanmasını beklemeden demir alıp kaçar. Yolda Cerigo adası civarinda fırtınaya tutulan Fransız donanma sı, tamamen batar. Artık, Venedik askerlerinin yapabilecekleri bir şey kalmamıştı. Müttefikleri nin kaçtıklarını görünce onlar da gemilerine binip memleketlerine doğru yol almaya başladılar. Bütün çabalarına rağmen, Midilli'yi ele geçiremeyen Birleşik Haçlı ordusunun çekilmesi üzerine Midilli kalesi, yeniden tamir edilerek muhafaza için buraya asker konur.Fransız donanması Midilli'den kaçarken, Rodos ile İspanya donanmaları Ege'ye girip Çanakkale Bogazı'na kadar sokulmuşlardı. Amiral Gonzalvo de Cordova'nın komutasındaki İspanyollar, Kemal Reis'in yaptıklarının öcünü almak için çalışıyorlardı. Fakat Fransız donanması ile birleşemedikleri ve tanımadikları bu yabancı sulardan ürkmüşlerdi. Bu yüzden de umduklarını bulamadan ve hiç bir sey yapamadan dönüp gittiler.