Fotoğraf: Tiyol-aracılı alımda, hücre yüzeyindeki tiyollerle dinamik kovalent değişim, farklı mekanizmalar yoluyla girişten önce gelir. Dış yüzeyindeki tiyollerin uzaklaştırılmasıyla tiyol-aracılı alımın inhibisyonu bu nedenle yeni antiviraller sağlayabilir.(Cenevre Üniversitesi / Matile)
Bazı virüsler, kükürt organik moleküllerini içeren bir mekanizma yoluyla hücrelerin içine girebilir. Cenevre Üniversitesi’ndeki kimyagerler etkili inhibitörler keşfettiler ve SARS-CoV-2’nin alımını engellediler.
Hücre zarı virüslere karşı geçirimsizdir: Bir hücreye girmek ve enfekte etmek için, membranların hücresel ve biyokimyasal özelliklerinden yararlanmak için bir dizi stratejiler kullanırlar. Oksijenin bir kükürt atomuyla değiştirildiği, alkollere benzer organik moleküllerin tiyol aracılı alımı, birkaç yıl önce İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) tarafından kullanılmasıyla birlikte, giriş mekanizmalarından biridir. Cenevre Üniversitesi’nden(UNIGE) bir araştırma grubu, bugün en sık kullanılanlardan 5.000 kat daha etkili olan inhibitörleri belirledi. Ön testler, SARS-CoV-2 proteinlerini ifade eden virüslerin hücresel girişinin engellendiğini göstermektedir. Bu çalışma, yeni antiviraller için araştırma yapmanın yolunu açıyor.
Profesör Stefan Matile liderliğindeki laboratuvar 2011 yılından beri tiyollerin kükürt içeren diğer yapılarla reaksiyona girme şeklini araştırmaktadır: sülfürler, kükürdün başka bir kimyasal elementle birleştiği moleküller. Profesör Matile, “Bunlar çok özel kimyasal reaksiyonlardır. Çünkü dinamik olarak durumu değiştirebilirler” diyor. Aslında, iki atom arasında elektron paylaşımına dayanan kovalent bağlar, koşullara bağlı olarak kükürt atomları arasında serbestçe salınım yapar.
Hücre Zarını Geçmek
Kükürt bileşikleri doğada, özellikle ökaryotik hücrelerin membranında ve virüslerin, bakterilerin ve toksinlerin kılıfında bulunur. Araştırmalar, dışarıdan hücre içerisine çok zor geçişi sağlayan, tiyol aracılı alım olarak bilinen, mekanizmalardan birinde rol oynadıklarını öne sürmektedir. Bu anahtar adım, tiyoller ve sülfürler arasındaki dinamik bağı içerir. Profesör Matile, “Hücreye yaklaşan her şey bu dinamik kükürt bağlarına bağlanabilir” diye devam ediyor. “Substratın hücreye füzyon veya endositoz yoluyla, veya plazma membranından sitozole direkt yer değiştirme yoluyla girmesine neden oluyorlar.” Birkaç yıl önce yapılan araştırmalar, HIV ve difteri toksininin girişinin tiyolleri içeren bir mekanizma kullandığını gösterdi.
Bilim camiasının bu şüpheciliğinin muhtemelen onu test etmek için mevcut inhibitör eksikliğinden kaynaklandığını açıklayan profesör, “Bu kimya iyi biliniyor, ancak hiç kimse hücresel alımla ilgili olduğuna inanmıyor. Hücresel alımda membran tiyollerinin katılımı genellikle Ellman reaktifi kullanılarak inhibisyonla test edilir. Ne yazık ki bu test, tiyollerin ve sülfürlerin yüksek reaktifliğiyle karşı karşıya kalan kısmen Ellman reaktifinin nispeten düşük reaktifliği nedeniyle, her zaman güvenilir değildir.” diyor.
Bir İnhibitör Arayışı
Stefan Matile’in laboratuvarı, SARS CoV-2’ye karşı bir antiviral olarak faydalı olabileceğini düşünerek potansiyel bir inhibitör aramaya başladı. Profesör Matile’in çalışma arkadaşları, potansiyel inhibitörleri gözden geçirdiler ve floresan mikroskobu kullanarak hücrelerin içindeki varlıklarını değerlendirmek için floresan problarla işaretlenmiş kükürt moleküllerinin in vitro hücresel alım testlerini gerçekleştirdiler.
Ellman reaktifinden 5.000 kata kadar daha etkili moleküller belirlendi. Elinde bu mükemmel inhibitörler ile laboratuvar, Cenevre merkezli bir Start-up olan Neurix’in yardımıyla kendini viral testlere girişti. SARS-CoV-2 viral kılıf pandemisinin proteinlerini güvenli ve zararsız bir şekilde ifade eden, lentivektörler olarak adlandırılan, laboratuvar virüslerini değiştirdiler. İnhibitörlerden birinin, virüsün in vitro hücrelere girişini engellemede etkili olduğu bulundu. “Bu sonuçlar çok erken bir aşamadadır ve koronavirüse karşı antiviral bir ilaç keşfettiğimizi söylemek tamamen spekülatif olur. Aynı zamanda, bu araştırma, tiyol aracılı alımın gelecekteki antiviraller geliştirmek için ilginç bir araştırma yolu olabileceğini gösteriyor ” diyerek sonuçlandırıyor Profesör Matile.
Kaynak : scitechdaily.com