COVID, antiviral ilaçlara duyulmamış bir ilgi uyandırmış olsa da, yaklaşık 70 yıl öncesine dayanan uzun bir antiviral ilaç serisinin yalnızca en yenisidir. Aşağıdaki makale, HIV ve grip için antiretroviral ilaçlar aracılığıyla onaylanan ilk antiretroviralden bazı önemli ilaçları incelemekte ve bu maddelerin bazılarının nasıl çalıştığını hızlı bir şekilde özetlemektedir. Lütfen bir süre gözden geçirin!
Bazı kısa
1960’dan beri 90’dan fazla ek virüsün insan hastalıkları olduğu keşfedilmiştir. Bu yeni viral enfeksiyonlar için daha karmaşık tedavi ilaçlarına ihtiyaç vardır, ancak bunların gelişimi şimdiye kadar yavaş ve zor olmuştur.
30 yılda ileri bir tedavi aşamasına gelen antibiyotiklerin aksine, antiviral ilaçlar buzul hızında gelişti. Fleming’in 1929’da penisilini keşfetmesinden, Domagk’ın 1935’te sülfonamidlerin öncüsü olan prontosili tanımlamasından ve 1944’te Waksman’ın streptomisin, kloramfenikol, eritromisin ve tetrasiklin izolasyonundan sonra, Ehlrich’in antibakteriyel molekül salvarsan’ı ilk tanımlamasından bu yana 34 yıl geçti. 1910’da “sihirli kurşun”.
Bununla birlikte, antiretroviral ilaçların geliştirilmesi, mevcut verimlilik düzeyine ulaşması için 60 yıldan fazla zaman gerektirmiştir. COVID ilaçlarının yaratılması, antiviraller üretmenin ne kadar zor olabileceğinin yanı sıra kombinasyon ve hedefe yönelik antiviral tedavinin ne kadar etkili olabileceğinin iyi bir örneğidir. Viral enfeksiyonu tedavi etmek için en etkili yöntem.
Antiviral ilaçlar nasıl çalışır?
Antiviral ilaçlar, virüsün vücuda yayılmasını önleyerek enfeksiyonları tedavi eder. Başka bir deyişle, virüsleri bile yok etmezler, bu da antiviral ilaçlar tasarlamayı zorlaştırır.
1. Virüsün bulaşmasından kaçının.
Grip gibi bir virüsün size bulaşıp size yayılmadan önce, önce bir insan hücresine yapışması gerekir. Antiviral ilaçlar, virüsleri, hücrelerinizden ziyade ilaca kilitleyerek, enfeksiyonu tamamen önleyerek kandırma yeteneğine sahiptir.
2. Virüsün üreme kapasitesini engeller.
Virüs kontrolü ele alır ve insan hücresine girdikten sonra kendi kopyalarını üretmeye başlar. Daha fazla virüs bulaşırsınız ve işler daha çok kopya aldıkça daha da kötüleşir. Antiviral ilaçlar, semptomlarınızın yoğunluğunu azaltabilen ve iyileşme sürecini hızlandırabilen hücre içindeki bu mekanizmaya müdahale ederek virüsün büyümesini durdurur.
3. Enfeksiyonun tüm vücudu etkilemesini durdurun.
Tüm bu kopyalar daha sonra hücrelerinizi virüs fabrikalarına dönüştüren virüs tarafından serbest bırakılır ve kan dolaşımınıza girerler. Antiviral ilaçlar, virüs parçacıklarının (parçacıkların) hücrelerinizden ilk salınımını engelleyerek yayılmayı durdurur. Relenza gibi gribi tedavi eden antiviral ilaçlar bu şekilde çalışır.
1. Lisanslanacak ilk antiviral ilaç
5-iyodo-2′-deoksiüridinin (idoksuridin, IDU) 1959’da Dr. Bill Prusoff tarafından tanımlanması ve antiviral özelliklerinin tanımlanması – geri çekilmesi – antiviraller tarihindeki en önemli dönüm noktaları olarak yaygın olarak kabul edilmektedir. Bu ve nükleosit analogları hakkındaki ilk makaleler “Sitostatik veya sitostatik ilaçlar üretmek için DNA sentezine müdahale edecek bileşiklerin geliştirilmesi” başlığını taşıyordu ve kanser dergilerinde yayınlandı. kanser tedavisi olarak sitotoksisite.
IDU’nun bir dizi DNA virüsü, özellikle de herpes simpleks virüsü için özel bir inhibitör olduğunun ortaya çıkması, yine de bu araştırmanın önemli bir yan ürünüydü (HSV). Bu madde sitotoksik olmasına ve sadece topikal olarak uygulanmasına rağmen günümüzde kullanılmaktadır.
Triflorotimidin’in (TFTclinical) kullanımını ilk kez 1964’te kuran göz doktoru Dr. Herbert Kaufman başta olmak üzere birçok önde gelen öncü, IDU’ları laboratuvar inhibitörlerinden pratik antivirallere ilerletmek için çalıştı.
2. İkinci sentetik antiviral ilaç
Adenin arabinosid (vidarabin, ara-A) ilk olarak 1964 yılında M. Privat de Garilhe ve J. De Rudder tarafından antiviral özelliklere sahip olarak tanımlanmıştır. Analogların ilki Ara-A idi. Düzenli olarak toksik olmayan nükleositler sağlamak.
Ek olarak, bu maddenin klinik yararı, Dr. Richard Whitley’nin, tedavi uygulamasının hastalığın erken bir aşamasında başladığını da ilk kez gösteren çalışmasıyla kesin olarak kanıtlanmıştır. bağışıklık sisteminin baskılanmasında herpes zoster (zona) sıklığını azaltabilecek ve herpes ensefalitinin potansiyel olarak ölümcül ilerlemesini ve yenidoğanlarda sporadik, şiddetli herpes enfeksiyonu salgınlarını durdurabilecek bir hastalık.
3. Gerçekten etkili ilk antiviral ilaç
Asiklovir maddesinin önemli etkisini kabul etmeden, antiviral ilaçların gelişim tarihi yetersiz kalacaktır. Asiklovir, IDU gibi, özellikle antiviraller geliştirmeye odaklanmayan bir ilaç araştırma programı aracılığıyla oluşturuldu.
Güçlü antiviral özellikleri ilk olarak Dr. Peter Collins ve John Bauer, bileşiğin antiviral aktivite değerlendirmesi için sunulduğu Wellcome Laboratories’de (İngiltere), Dr. Gertrude (Trudy) Elion ve Howard Schaeffer (Burroughs Wellcome, ABD) bu madde ile yakından ilişkilidir. Dr. Bauer’in yarattığı “asikloguanozin” kelimesi, o zamandan beri daha genel bir terim olan “asiklovir” (asiklovir) ile değiştirilmiştir.
Bu çabanın eksiksizliği ve Dr. Elion ve meslektaşları tarafından sağlanan ilgili farmakolojik veriler, molekülün erken onaylanmasında önemli bir rol oynadı. Timidin kinaz (herpes virüsü hastalığı) olarak da bilinen HSV kodlu deoksiribopirimidin kinazın, asiklovir (TK) için bir substrat olduğu gösterilmiştir.
Asiklovir trifosfat, asiklovir monofosfat hücresel kinazlar tarafından ayrıca fosforile edildikten sonra, herpes virüsü için potansiyel bir DNA polimeraz intihar inhibitörüdür. Etki mekanizmasının açıklığa kavuşturulması, virüs deoksiribopirimidin kinazın (deoksi)-guanozin analoğunu bir substrat olarak kullanması gerçeğiyle önemli ölçüde engellendi, ancak bu sorun sonunda çözüldü.
Asiklovir, neredeyse 25 yıldır kullanıldığı için, şimdiye kadarki en güvenli ilaçlardan biri olarak ün kazanmıştır (çözünürlükle ilgili olanlar hariç). Düşük suda çözünürlüğüne rağmen), 20 yıldır HSV nüksünü durdurmak için kullananlar dahil.
İlk son derece etkili antiviral ilaç, “ikinci nesil” nükleozid analogları için standart olan asiklovirdi. Daha sonra bir OTCP’ye dönüştü.
4. Orijinal proteaz inhibitörü
Erken HIV genomunun aydınlatılmasının bir sonucu olarak virüse bağlı bir proteazın erken keşfi, çok sayıda büyük ilaç şirketinin belirtilen hedefleriyle uyumludur. İlk peptit bazlı geçiş durumu olan sakinavir, Roche’daki bir grup moleküler kimyager ve virolog tarafından Dr. Joe Martin ve Noel Roberts.
Henüz keşfedilmemiş en etkili antiviral ilaçlardan biri olan sakinavirin nano ölçekte aktif olduğu gösterilmiştir. Sakinavir, diğer işletmeler tarafından üretilen bir dizi karşılaştırılabilir maddeye hızla katıldı. Sakinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir ve atazanavir dahil yedi proteaz inhibitörü, şu anda HIV enfeksiyonunun tedavisi için onaylanmıştır.
5. İlk anti-HIV ilaçları
HIV/AIDS 1980’lerin başında yeni keşfedilen bir viral hastalık olarak ilk ortaya çıktığında, antiretroviral ilaç geliştirme bilimi oldukça ilerlemişti. İlk başarılı antiviral ilaç olan azidotimidin, Burroughs Wellcome ve Ulusal Kanser Enstitüsü (ABD) bileşik kitaplığında keşfedildi ve 1985 yılında HIV de dahil olmak üzere retrovirüslerin belirli bir inhibitörü olarak hızlı bir şekilde tanımlandı.
ilaç ben HIV ters transkriptaz substrat bağlama bölgesi ile bağlanan ve bir substrat olarak işlev gören AZT trifosfat oluşturmak üzere hücresel enzimler tarafından fosforile edilir.
AZT’den sonra, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC ve (-) FTC dahil olmak üzere birkaç dideoksinükleosit (ddN) analogu daha keşfedildi. Şu anda, NRTI’ler (yani nükleosit ters transkriptaz inhibitörleri) olarak da bilinen ddN analogları, HIV enfeksiyonunun tedavisi için resmi olarak lisanslanmıştır.
Bu NRTI’lerin tümü benzer bir şekilde çalışır: trifosfatlara fosforile edildikten sonra, HIV ters transkriptaz ile “zincir sonlandırıcılar” olarak etkileşirler, virüsün DNA’sının oluşmasını engeller ve enfeksiyonun süresiz olarak kalmasına neden olur (viral DNA’yı virüse entegre ettikten sonra). konak hücrenin genomu).