Deneysel İlaç Astım, KOAH, Kistik Fibrozis ve Kansere Bağlı Akciğer Hastalığı Olan Kişilere Yardımcı Olabilir
Fotoğraf: Deneysel ilaç, yaygın akciğer hastalıklarını şiddetlendiren hava yolu mukuslarını azaltır.
Teksas Üniversitesi MD Anderson Kanser Merkezi tarafından ortaklaşa yürütülen çok merkezli bir araştırma ekibi, astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, (KOAH) ve kistik fibroz (KF) ile kanser ve kanser tedavisinden kaynaklanan akciğer hastalığı olan milyonlarca Amerikalıda potansiyel olarak yaşamı tehdit eden semptomlara neden olan hava yollarındaki kontrolsüz müsin salgısını tedavi eden ilk ilacı geliştirdi. Çalışma 23 Mart 2022’de Nature’da yayımlandı.
Mukusun akciğer tıbbında önemli bir sorun olduğunu çünkü bu yaygın akciğer hastalıklarına sahip kişilerde, kalın mukusun hava yollarını tıkayabileceğini ve hafif bir öksürükten akciğer fonksiyonlarında çok ciddi düşüşlere kadar değişen semptomlara neden olabileceğini belirtti Burton Dickey, Pulmoner Tıp profesörü ve çalışmanın ortak yazarı. “Bu koşullar için çoğu ilaç, iltihabı azaltmak veya insanların daha iyi nefes almasına yardımcı olmak için hava yollarını genişletmek için çalışır, ancak mukus en ciddi sorundur. Araştırmamız, izlerinde müsin salgılanmasını durduracak ilk ilacı yarattı.”
Muko-obstrüktif akciğer hastalıkları dünya çapında yüz milyonlarca insanı etkiler. ABD’de yaklaşık 25 milyon insanın astımı vardır, 16 milyon yetişkine KOAH teşhisi konmuştur ve kistik fibroz yaşamı tehdit eden en yaygın genetik hastalıktır. Birçok kanser hastası, kanser tedavileri veya kanserin kendisi onları bağışıklığı baskı altına aldığı için akciğer hastalığına yakalanır.
Normalde, müsinler yavaş yavaş hava yollarına salınır, burada suyu emer ve patojenleri yakalayan ve kirpikler tarafından kolayca temizlenen ince bir koruyucu mukus tabakası oluşturur. Muko-obstrüktif akciğer hastalıklarında, yüksek miktarda müsin aniden salınır ve yeterince su ememez, bu da hava yollarını tıkayabilen ve akciğer fonksiyonunu bozabilen kalın bir mukusa neden olur.
Dickey’nin laboratuvarı yirmi yıl önce müsin salgısını incelemeye başladı ve daha önce dahil olan anahtar genleri ve proteinleri tanımlayarak, nöronlarda bulunana benzer bir sinaptotagmin ve bir SNARE kompleksinin Ca2+ ile tetiklenen membran füzyonunun temel sürecine nasıl katkıda bulunduğunu gösterdi.
Dickey, salgılama makinelerinin nasıl göründüğüne dair bir resim çizdiklerini ve artık tüm büyük oyuncuları tanıdıklarını belirtti. “Tüm parçaların birlikte nasıl çalıştığına dair bir fikir aldıktan sonra, sinpetotagmin-2’in (Syt2) sadece yüksek seviyede bir uyarı ile etkinleştiği için, müsin salgılanmasını engellemek amacıyla hedef alan en iyi protein olduğunu belirledik. Bu nedenle, Syt2’nin etkinliğinin engellenmesi, hava yolu sağlığı için gerekli olan yavaş, sabit bazal müsin salgılanmasını bozmadan ani büyük müsin salınımını önlemelidir.”
MD Anderson, Stanford Medicine ve Ulm Üniversitesi arasında ortak yürütülen bu çalışmada, araştırmacılar Syt2’yi çeşitli preklinik modellerde uygulanabilir bir terapötik hedef protein olarak doğruladılar. Tedavi Gelişimi başkan yardımcısı ve Uygulamalı Kanser Bilimleri Enstitüsü başkanı Philip Jones, aralarında Moleküler ve Hücresel Fizyoloji profesörü Ph.D. Axel Brunger ‘nin de yer aldığı Stanford ekip arkadaşlarının geliştirdiği yapılara dayalı Syt2’yi engellemek için hidrokarbon zımbalı peptide (SP9) tasarladı.
Zımbalanmış peptitler, yapılarını sert tutmak için hidrokarbon çapraz köprüleri oluşturan modifiye edilmiş amino asitlerin dahil olduğu, bir protein hedefine bağlanmalarını ve gelişmiş stabilite göstermelerini sağlayan son dönemde yapılan terapötik gelişmedir. Zımbalanmış peptitler, kanser de dahil olmak üzere diğer hastalıkları tedavi etmek için kullanılmıştır, ancak SP9, inhale terapötik olarak kullanılacak ilk zımbalanmış peptiti temsil edecektir.
Brunger’ın Stanford laboratuvarında yeniden yapılanan sistem modelinde, Ying Lai, Ph.D, SP9 kullanarak Ca2+ ile tetiklenen membran füzyonunu başarılı bir şekilde bozdu. Manfred Frick’in Ulm laboratuvarı SP9’u, hızlı müsin salgılanmasını engellemek için kültürlenmiş epitel hücrelere hücreye nüfuz eden bir peptite konjuge edilmiş SP9 kullandı. Daha sonra Dickey laboratuvarı, ilacın müsin salgısını azalttığını ve mukus ile solunum yolu tıkanıklığını doğrulamak için bir fare modelinde aerosollü bir versiyon kullandı. Daha da önemlisi, SP9 normal müsin salgılanmasını yavaş salınımı yolunu etkilemedi.
Böyle bir ilacın ani müsin salgısı durdurarak ve kalın mukus üretiminden kaçınarak, havayolu hastalığının akut bir saldırısında birisine yardımcı olabiliceğini ve havanın tıkanmış bir havayolu içinden geçirilemeyeceğini belirtti Dickey. “Astım, KOAH ve KF’te, kalıcı tıkaçların en ciddi hastalığı tetiklediği görülmektedir. Şimdi elimizde klinik denemelerde çalışırsak çok önemli olabilecek bir ilacımız var.”
Bu gelişim aşamasında terapötikler için olduğu gibi, zımbalı peptide SP9 insan çalışmalarına geçmeden önce daha da geliştirilecektir ve birkaç yıl içinde klinik denemelere girebilir.
Kaynak: scitechdaily.com