İnsan kanseri genomları, tümör hücrelerinde kilit yolların serbest bırakılmasına yol açan çeşitli değişiklikleri barındırır. Tümörlerin genomik karakterizasyonu, tekrarlayan mutasyona uğramış, silinmiş veya büyütülmüş sayısız gen ortaya çıkardı, ancak gen füzyonları, kapsamlı olarak karakterize edilmedi. Burada RNA-seq verilerindeki gen füzyon olaylarını güvenilir bir şekilde saptamak için buluşsal yöntemler geliştirildi ve bunlar Cancer Genome Atlas'tan yaklaşık 7.000 örneğe uygulandı. Böylece kinaz içeren birkaç yeni ve tekrarlayan füzyon keşfetmek mümkün oldu. Bu bulgular klinik etkilere sahiptir ve bu kinazların birçoğu için onaylı veya araştırma sürecinde ilaçlar bulunduğundan kanser hastaları için terapötik seçenekleri genişletmektedir.
Gen füzyonları tarafından aktive edilen kinazlar, hematopoetik maligniteler ve solid tümörlerle ilişkili önemli bir onkogen sınıfını temsil eder. Translokasyonlar veya diğer kromozomal düzenlemeler ile üretilirler ve protein ürünleri sıklıkla kanser ilaçlarının gelişimi için ideal hedefleri temsil eder. Örneğin, imatinib, BCR-ABL1 füzyonları için pozitif olan lösemi hastalarında remisyona neden olur.
Daha yakın zamanlarda, crizotinib ve ceritinib, akciğer kanserleri ve anaplastik lenfoma kinaz (ALK) füzyonlarını barındıran mezenkimal tümörleri olan hastalarda önemli klinik yarar göstermiştir. Büyük ölçüde paralel dizileme teknolojilerindeki ilerlemeler, DNA'nın incelenmesi yoluyla büyük tümör panellerinin genomik karakterizasyonunu mümkün kılmıştır. Bu tür çalışmalar, tümörojenezi tetikleyen genlere çok sayıda nokta mutasyonu ve küçük ekleme / silmeyi belirlemeye yardımcı olmakla birlikte, katı tümörlerde gen füzyonlarının düzenlemesi konusundaki anlayışımız yetersizdir. Günümüzde halka açık olan RNA seq ile değerlendirilen birkaç bin kanser transkriptomu mevcuttur. Burada, Kanser Genom Atlası (TCGA) 'daki tüm RNA seq verisine uyguladığımız gen füzyonlarının tanımlanması için hesaplamalı bir yol haritası açıklanmaktadır.
Kanserde büyük olasılıkla rol oynayan kinazları içeren birkaç yeni ve tekrarlayan füzyon tespit ediyoruz.
Bu keşifler, yalnızca kanserlerin genomik peyzajı hakkındaki anlayışımızı arttırmanın ötesine geçmiyor, aynı zamanda kanser teşhisi ve tedavisi için de hemen etkileri var. Burada, özellikle kinaz gen füzyon olaylarına odaklanan Kanser Genom Atlası'ndan yaklaşık 7.000 tümörün transkriptomunun bir pan-kanser analizini tarif ediyoruz. Genel olarak, tümör numunelerinin %3.0'ı muhtemel bir onkojenik, tekrarlayan kinaz füzyonu içeriyordu (tiroid kanseri hariç %2.1). solid tümörlerde kinaz füzyonlarının sıklıklarında gözlenen çarpıcı farklılıklar, farklı tip genetik bozulmaların tümörojeneze göreceli katkıları hakkındaki önceki verilerle tutarlıdır. Yumurtalık seröz karsinoması gibi bazı tümör tipleri, çok sayıda somatik kopya değişikliği barındırır, ancak nispeten basit bir mutasyonel profil sergiler. Melanom gibi diğer tümör tipleri ağırlıklı olarak somatik nokta mutasyonları taşır.
Son olarak, sonuçta, kinazların nonenzimatik bölümünü içeren ortak genler olarak biyolojik olarak anlamlı bazı önemli füzyonların keşfedileceğini tahmin ediyoruz. Bu çalışmanın odağı olmasa da, burada şöyle bir örneği açıklıyoruz: TRIO'nun kinaz olmayan bölümünü kodlayan iki farklılaştırılmış liposarkom örneğinde (2/38;% 5) tekrarlayan bir füzyon, bu da füzyon partneri TERT'inin düzenlenmesiyle sonuçlanıyor. Telomeraz aktivitesi birçok kanserin ayırt edici özelliğidir ve TERT reaktivasyonunun diğer iki genetik mekanizması son zamanlarda tarif edilmiştir; TERT gen48 promotöründeki hem somatik mutasyonların hem de TERT49'un, DNA kopya sayısı kazanımlarının transkripsiyonunu aktive ettiği gösterilmiştir. TRIO-TERT füzyonlarını barındıran iki liposarkom örneğinin, böyle bir füzyona sahip olmayan numunelerde ölçülenden 100 kat daha yüksek bir TERT mRNA ekspresyon seviyesi gösterdiğini gözlemledik. Bu bulgular TERT füzyonlarının kanserlerde telomeraz reaktivasyonu için alternatif bir mekanizma teşkil etme olasılığını arttırmaktadır.
The landscape of kinase fusions in cancer Nicolas Stransky1 , Ethan Cerami1 , Stefanie Schalm1 , Joseph L. Kim1 & Christoph Lengauer+ Tüm Referansları Göster