Bilim adamları, hücrelerin içindeki G-protein eşli reseptörleri aktive etmenin yeni bir yolunu keşfettiler; bu, yan etkisi olmayan ilaçların geliştirilmesine yardımcı olan bir buluş.
{ 8}Uyuşturucuların vücudumuzda nasıl hedeflerine ulaşıp işlevlerini yerine getirdiklerini hiç merak ettiniz mi? İlaç molekülünü veya ligandı bir mesaj olarak ve hücre zarı reseptörünün gelen kutusu olarak hizmet ettiğini hayal edin. Moleküler sinyalleri iletmekle görevli böyle bir reseptör, G proteinine bağlı reseptördür (GPCR).
İlginç bir şekilde, mevcut tüm ilaçların yaklaşık üçte biri, bu proteinin aktivasyonunu kontrol ederek çalışır. Japon araştırmacılar şimdi, reseptörün hücre içi bölgesindeki şekil değişikliklerini tetikleyerek GPCR’yi etkinleştirmenin yeni bir yolunu ortaya koyuyor. Bu yeni süreç, araştırmacıların daha az yan etkisi olan veya hiç yan etkisi olmayan ilaçlar tasarlamasına yardımcı olabilir.
Hücre zarı bir Oreo kurabiyeli sandviç gibiyse, GPCR, kurabiye sandviç yüzeyine girip çıkan yedi parçalı bir yılan gibidir. Hücre dışı döngüler, mesajlar için gelen kutusudur. Bir mesaj molekülü, reseptörün hücre dışı tarafına bağlandığında, G proteinlerini ve reseptörün hücre içi tarafına bağlı ß-arrestin proteinini aktive eden bir şekil değişikliğini tetikler. Moleküler bir röle gibi, bilgi aşağı doğru geçer ve çeşitli bedensel süreçleri etkiler. Işık, koku ve tat mesajlarının duyumları olan görür, koklar ve tat alırız.
GPCR’lere etki eden ilaçlar, belirli bir hedef yol yerine birden fazla sinyal yolunu etkinleştirirse, olumsuz yan etkiler ortaya çıkar. Bu nedenle ilaç geliştirme, hücreler içindeki spesifik moleküler sinyal yollarını aktive etmeye odaklanır. GPCR’yi hücre dışından ziyade hücrenin içinden etkinleştirmek, özgüllüğe ulaşmanın bir yolu olabilir. Ancak şimdiye kadar, GPCR’lerin yalnızca hücre içi tarafının, hücre dışı taraftan gelen inisiyasyonlar olmadan doğrudan aktivasyonuna dair hiçbir kanıt yoktu.
Tokyo Üniversitesi’nde profesör olan Osamu Nureki başkanlığındaki bir araştırma ekibi ve laboratuvarı, hücre dışı taraftan sinyal iletimi olmadan, insan paratiroid hormonu tip 1 reseptörü (PTH1R) adı verilen, kemik metabolizmasıyla ilişkili bir GPCR’nin yeni bir reseptör aktivasyon modunu keşfetti.
“Moleküler mekanizmayı anlamak, tasarım yapmamızı sağlayacak. optimal ilaçlar, ”diyor doktora öğrencisi ve çalışmanın yazarı Kazuhiro Kobayashi. Böyle bir ilaç “osteoporoz için ümit verici bir tedavi” sunuyor.
Kobayashi, lisans eğitiminden beri hayvan modellerinde kemik oluşumu üzerine araştırmalar yürütüyor. “PTH1R’yi hedefleyen osteoporoz tedavileri katı doz gerektirir, idari kısıtlamaları vardır ve henüz daha iyi bir alternatif yoktur” diyor. Bu, ekibini paratiroid hormon reseptörünü hedef alan daha iyi ilaç tasarım stratejileri aramaya motive etti.
Yapı yoluyla işlevi anlamak için, kriyo-elektron mikroskobu kullandılar ve bir mesaja bağlı PTH1R ve G proteininin 3 boyutlu yapısını ortaya çıkardılar. molekül. Ekip, reseptörün hücre içi bölgesine bağlanan ve doğrudan G protein alt birimleriyle etkileşime giren PCO371 adlı peptit olmayan bir mesaj molekülü sentezledi. Başka bir deyişle PCO371, hücreye girdikten sonra reseptörü aktive eder.
PCO371’e bağlı PTH1R yapısı, PTH1R’nin hücre içi tarafını doğrudan ve kararlı bir şekilde modüle edebilir. Ve PCO371 sadece G proteinini aktive ettiğinden ve ß-arrestini değil, yan etkilere neden olmaz. Bağlanma ve reseptör aktivasyon modunun bu özgüllüğü, şu anda oral idari ilaç ligandları olmayan PTH1R gibi B1 sınıfı GPCR’ler için potansiyel küçük molekül bazlı ilaçlar için uygun bir aday olmasını sağlar. Bu tür ilaçlar, belirli moleküler yolaklar üzerinde hareket ettikleri için hastalar üzerindeki olumsuz etkileri ve yükleri azaltacaktır.
Bu çalışmanın bulguları, “obezite, ağrı, osteoporoz ve nörolojik bozukluklar gibi bozukluklar için yeni ilaçlar geliştirmeye” yardımcı olacaktır. ”
Referans: “Bir hücre içi agonist tarafından Sınıf B1 GPCR aktivasyonu”, yazan Kazuhiro Kobayashi, Kouki Kawakami, Tsukasa Kusakizako, Atsuhiro Tomita, Michihiro Nishimura, Kazuhiro Sawada, Hiroyuki H. Okamoto, Suzune Hiratsuka, Gaku Nakamura, Riku Kuwabara, Hiroshi Noda, Hiroyasu Muramatsu, Masaru Shimizu, Tomohiko Taguchi, Asuka Inoue, Takeshi Murata ve Osamu Nureki, 7 Haziran 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06169-3{ 4}