İleri evre akciğer kanseri tedavisine immünoterapilerle başlanması, hedeflenebilir mutasyonları olmayan hastaların çoğunluğu için akciğer kanseri tedavisinde devrim yaratmıştı. Genel sağkalımdaki oldukça anlamlı gelişmelere rağmen, çoğu hastanın kanserinde eninde sonunda ilerleme gözleniyor. Bu nedenle akciğer kanserinde etkili ikinci basamak tedavi seçeneklerine önemli bir ihtiyaç var.
Bu ihtiyaca yönelik ASCO 2022 toplantısında S1800A isimli dikkat çeken bir çalışma sunuldu. S1800A ekibi, pembrolizumab immünoterapisi ile VEGF reseptörü 2'nin (VEGFR2) hücre dışı alanını hedefleyen monoklonal bir antikor olan ramucirumab ile kombinasyonunu araştırmak için yola çıktı. PD-1 baskılayıcı pembrolizumab ve VEGFR2 baskılayıcı ramucirumab ile kombinasyon tedavisinin, inflamasyonu tetikleyen sitokinler üzerinden tümörün yeniden damarlanmasını azaltarak tedavi direncinin üstesinden gelebileceğini varsaydılar.
Bu çalışma akciğer kanserinde VEGF/R inhibisyonu ve immün kontrol noktası inhibitörleri için önemli bir dayanak noktası oluşturdu. 2018 yılında benzer bir kombinasyon (atezolizumab + bevasizumab + paklitaksel + karboplatin) IMpower150 çalışması ile etkili bulunmuş ve FDA onayı almıştı (bakınız ilgili onay). Bu kombinasyon, böbrek, rahim ve karaciğer kanseri dahil olmak üzere diğer kanserlerde etkinlik göstermiştir. Fakat bu dörtlü kombinasyonda immünoterapi ve VEGFR baskılayıcı dışında kemoterapi de bulunmaktaydı.
S1800A Çalışmasının Detayları
S1800A, önceden PD-1 veya PD-L1 inhibitör tedavisi almış ve bir immün kontrol noktası inhibitörü ve platin bazlı ikili tedavi ile tedavinin başlamasından en az 84 gün sonra progresyon gösteren ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) 130 hastayı randomize eden bir faz-II klinik çalışmadır.
Çalışma tasarımı Şekil 1'de gösterilmektedir.
Sonuçlar
- Ortanca genel sağkalım ramucirumab artı pembrolizumab için 14.5 ay (%80 GA [13.9, 16.1]) ve standart tedavi kolu için 11.6 ay (%80 GA [9.9, 13.0]) idi.
- Standart tedavilere karşı ramucirumab artı pembrolizumab seçimi, yaşam kaybı riskini %31 azalttı (HR 0.69, %80 GA [0.51, 0.92], P = .05).
- Aynı fayda, çalışmanın ikincil son noktalarından ikisi olan progresyonsuz sağkalım veya objektif yanıt oranında gözlenmedi.
İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde ikinci basamak tedavi için genel sağkalımı birincil son nokta olarak kullanmak oldukça olağandışı ve cesur bir adım. İmmünoterapi kullanıldığında, bazen genel yanıt oranı ve ilerlemesiz hayatta kalma ile genel sağkalım arasında bir uyumsuzluk görülmesi bilinen bir durumdur.
Cedars-Sinai Medical Center'dan Dr. Karen L. Reckamp çalışmayı sundu ve bu konuda şunları söyledi: "Bu çalışmayı planlarken, birincil son noktamız olarak genel sağkalımı seçmek için biyoistatistikçilerimizle birlikte çalıştık, bu da progresyonsuz hayatta kalmayı değil, sadece genel hayatta kalmada ramucirumab artı pembrolizumabın faydasını gördüğümüz için önemli hale geliyor."
Dr. Reckamp ayrıca çalışmanın tasarımına da vurgu yaptı. "Bu ortamda yapılan denemelerin çoğu kontrol kolunda sadece tek ajanlı kemoterapi kullanırken, biz ramucirumab artı docetaxel kullandık, bu da monoterapiden daha iyi. Bu sadece olumlu bir deneme değil; en iyi bakım standartlarımıza karşı olumlu bir deneme.”
Ramucirumab artı pembrolizumabın faydası, PD-L1 pozitifliğine veya performans durumuna göre değişiklik göstermedi. Dr. Reckamp, "Genellikle kemoterapi omurgası olmadan immünoterapi kullandığımızda, PD-L1 durumu yanıtları yönlendirir. Yassı hücre histolojisi olan hastalarda daha önemli fayda gördük, ancak PD-L1 tüm ekspresyon seviyelerinde benzerdi."
Sıralı kemoterapi ve ardından immünoterapiden sonra tedavi edilen hastalar, aynı anda kemoimmünoterapi alanlara göre daha fazla fayda gördü.
S1800A ekibi, 2021 ASCO Yıllık Toplantısında tedavi yan etkilerine ilişkin verileri de sundu. Dr. Reckamp, "Bir yıllık takip süresindeki bulgularımız, pembrolizumab/ramucirumab grubundaki hastalarda ciddi (derece 3 ila 5) yan etkilerin daha az olduğunu ve pembrolizumab/ramucirumabın kemoterapiden daha iyi tolere edildiğini gösteriyor" dedi.
Bu güçlü performans göz önüne alındığında, S1800A araştırmacıları, bir faz-III deneme ile bu kombinasyonu araştırmaya devam etmeyi planlıyor.