Farmasötik üreticileri için çok sayıda granülasyon teknolojisi mevcuttur. Granülasyonun oral dozaj formlarının üretimindeki önemi göz önünde bulundurulduğunda bu makale, çeşitli proseslere dair tavsiyelerde bulunmaktadır.
Granülasyon Teknolojisi
Farmasötik endüstrisinde katı dozaj formu üretimi için üç en yaygın granülasyon prosesi ıslak granülasyon, kuru granülasyon (merdaneli sıkıştırma) ve doğrudan karıştırmadır. Granülasyonun oral dozaj formlarının üretimindeki önemi -en ince farmasötik bileşiklerin, tabletleme öncesindeki akışkanlık ve işleme özelliklerini iyileştirmek için granülasyon gerekmektedir- ve tekniğin endüstrideki geniş kullanımı göz önünde bulundurulduğunda, aşağıda özetlenmiş olan ilke ve seçeneklerin anlaşılması önemlidir. Merdaneli sıkıştırmanın açık bir avantajı da prosese herhangi bir nemin dahil olmamasıdır; bu da neme maruz kaldığında fiziksel veya kimyasal olarak dengesiz proses bileşikleri için ideal bir yoldur. Ayrıca üretilen granüllerin kurutulması gerekmemektedir, bu sebeple enerji kullanımı açısından daha verimli bir yöntemdir.
Kuru Granülasyon: Bu proses, sıvı solüsyon kullanmadan granül oluşturmak için kullanılır, çünkü granülleştirilecek olan ürün neme ve ısıya hassas olabilir veya iyi sıkışmayabilir. Nemsiz granül oluşturma prosesi, granül şeklinde serbest akışlı ve üniform boyda bir karışım üretmek için sıkıştırma ve boyut küçültme işlemlerini içerir. Böylece birincil toz partikülleri, salınımlı veya yüksek parçalayıcılı mikser-granülatörler kullanılarak yüksek basınç altında agrega haline getirilir. Kuru granülasyon iki şekilde yapılabilir: ya ağır işe yönelik bir tablet prosesinde üretilen büyük bir tablet (külçe) şeklinde ya da malzeme plakası oluşturmak için iki merdane arasında tozun sıkıştırılması yoluyla (merdaneli sıkıştırıcı/chilsonator). Kuru granülasyon için tablet presi kullanıldığında, tozların kalıp boşluğu içine üniform şekilde beslenmesini sağlayacak doğal bir akışı olmayabilir, bu da farklı yoğunluk derecelerine neden olur. Merdaneli sıkıştırma (granülatör-sıkıştırıcı), iki baskı merdanesi arasına istikrarlı bir şekilde üniform dağıtımı yapan burgulu-besleme sistemi kullanmaktadır. Tozlar, bu merdaneler arasında bir kurdele veya küçük peletler olarak sıkıştırılır ve düşük-parçalayıcılı öğütücüde öğütülür. Ürün düzgün şekilde sıkıştırıldığında, öğütücüden geçirilerek tablet sıkıştırma öncesindeki nihai karışım elde edilir.
Islak Öğütme: Tozlara sıvı solüsyon ekleme prosesi, granülasyon akışkanı kullanarak birincil toz partiküllerin karışımından kütle oluşturulmasını içerir. Akışkan, uçucu olması gereken bir solvent içerir, böylece kurutma işlemi ile giderilebilir, ayrıca toksik de olmamalıdır. Tipik sıvılar arasında su, tek başına ya da ikisinin karışımı olarak etanol ve izopropanol yer almaktadır. Sıvı solüsyon su-bazlı (daha güvenli) veya solvent-bazlı olabilir. Tozla karıştırılan su, toz partikülleri arasında onları birbirlerine kilitleyecek kadar kuvvetli bir bağ oluşturabilir. Ancak su kuruduktan sonra, tozlar kopabilir. Bu nedenle su, bir bağ oluşturacak ve bunu koruyacak kadar güçlü olmayabilir. Bu gibi durumlarda bağlayıcı içeren bir sıvı solüsyon gerekebilir. Solvent/su kuruduktan ve tozlar daha sağlam kütleler oluşturduktan sonra granüller öğütülür.
Tozların özelliklerine ve mevcut ekipmana bağlı olarak proses çok basit veya çok karmaşık olabilir. Geleneksel ıslak granülasyon metodunda ıslak kütle, ıslak granüller oluşturmak için güç uygulanarak bir elekten geçirilir ve daha sonra kurutulur. Müteakip bir eleme aşaması da granül topaklarını parçalar. Suya hassas ilaçlar işlenirken, kuru granülasyona alternatif olarak veya hızlı kurutma süresi gerektiğinde organik solventler kullanılır. Doğrudan sıkıştırma işlemi bir çok aktif madde için en iyi teknoloji olmadığından, ıslak granülasyon hala tercih edilen bir metottur. Aktif madde hidrolize karşı hassas olasa da, modern ekipmanlar (örneğin bir akışkan yatak) ıslak granülasyondaki tüm problemleri ortadan kaldırır.
Sonuç olarak ıslak granülasyon, toz karışımına sıvı bağlayıcılar eklenerek granül oluşturulmasını içerir. Kuru granülasyon prosesi için hem devamlı doğrudan sıkıştırma (CDC) hem de devamlı karıştırma, aktif farmasötik içeriğin (API) ve çeşitli eksipiyanların devamlı karıştırıcı içine ayrı ve doğru şekilde beslenmesini gerektirir.
Granülasyon Teknolojileri
GEA mühendislik hizmetleri farmasötik endüstrisindeki müşterilerine komple üretim/işleme tesisleri ve müstakil oral katı dozaj makinelerini tedarik etmektedir. GEA, onkoloji ilaçları, çok üniteli pelet sistemi (MUPS) tabletleri, efervesanlar ve çok katmanlı peletler gibi en zorlu dozaj formları için kanıtlanmış çözümler sağlamaktadır. Ayrıca, muhafaza alanında bir uzman olarak ve en uygun çözümün tespit edilmesi için muhafaza risk analizindeki eşsiz deneyimimizi temel alarak muhafazalı işleme için en geniş çözüm yelpazesini sunmaktayız. Aşağıdaki bölüm, farklı granülasyon proseslerini sunmakta, bunları tarafsız olarak kıyaslamakta ve her bir sistemin avantajlarına dair ön yargısız tavsiyeler vermektedir.
Tek Hazne
Aynı ekipman içinde boşaltma yapmadan granülleri kurutan bir mikser/granülatör, genel olarak tek hazneli işleyici (veya bir-hazneli işleyici) olarak bilinir. Granülasyon, normal bir yüksek parçalayıcılı işleyici içinde gerçekleştirilir, ancak kurutma öncesinde dağıtılmaları mümkün olmadığı için topaklanma oluşmamasına özen gösterilmelidir. Tek hazne içinde kurutma bakımında çeşitli seçenekler mevcuttur. Temel kurutma prensibi, hazne içinde vakum uygulanmasına dayanır ve böylece granülasyon sıvısının evaporasyon sıcaklıklığı büyük oranda azaltılır. Geleneksel ısı kaynağı, ısıtılmış kurutucu duvarlarından gelmektedir, ısı transferi kurutucu duvarlarının yüzey alanı ve işlenen ürün hacmi ile ilişkilidir. O yüzden bu doğrudan ısıtma metodu en çok küçük ölçekli, organik solventlerin veya az miktarda bağlayıcı akışkanın kullanıldığı uygulamalarda etkilidir.
Hazneye sıyırma gazının uygulanması, oldukça düşük bir nihai nem içeriği elde edilmesini sağlar (sadece belirli uygulamalarda gerekir). Ekipmanın tabanından küçük miktarda bir gaz verilir ve bu gaz ürün yatağından geçerek buhar giderim verimliliğini arttırır. Ancak ısıtılan duvarlar tek kurutma enerjisi kaynağı olduğu için, lineer ölçek büyütme mümkün değildir. Bu problem, işlenecek malzeme ısıya hassas olduğunda (bu durum duvar sıcaklığını sınırlayacağı için); granülasyon sıvısı olarak su kullanıldığında (organik solventlerle karşılaştırıldığında, vakum altında nispeten yüksek kaynama sıcaklığına ve yüksek evaporasyon ısısına sahip olduğu için); ve daha büyük ölçekli üretimde kullanıldığında (hacim arttıkça yüzey/hacim oranı bozulduğu için) daha da büyümektedir.
Bu sınırlamaların üstesinden gelmek için mikrodalga enerjisi kullanılabilir. Böylece diğer bir enerji kaynağı sağlanmış olur ve organik solventler kullanılması halinde ek bir avantajı vardır: egzoz tarafından sadece saf organik buharların arıtılması gerekir, diğer çoğu ıslak granülasyon teknolojilerinde olduğu gibi solvent ve yüksek hacimlerde proses gazı karışımının arıtılması gerekmez.
Akışkan yataklı sprey granülasyon
Granülasyon, sprey nozülleri takılmış akışkan yataklar kullanılarak yapılabilir. Her ne kadar uzun yıllardır üstten spreyleme tercih edilse de, artık teğet sprey sistemlerinin avantajları net olarak görülmektedir. Sprey nozülü konumunun temel avantajı, daha önce çok daha yüksek parçalama gücü gerektiren ve sadece yüksek parçalayıcılı işleyicilerde yapılabilen granülasyon formüllerinin işlenmesini sağlamasıdır. Ayrıca yeni FlexStream™ akışkan yatak serisi ile ölçek büyütme zorluğu ortadan kaldırılmaktadır. Son yıllarda akışkan yataklar, tek hazne teknolojisinin rekabetine karşı büyük oranda iyileştirilmiştir. Artık ekipmanın giriş ve çıkış yönünde kapalı bir bağlantı kullanarak malzeme elleçlemesi muhafaza içine alınabilmektedir. Ayrıca akışkan yataklarda artık tek haznede kıyaslanabilir bir seviyeye ulaşmış olan paslanmaz çelik filtreler kullanılarak tam otomatik temizlik (CIP) yapılabilmektedir.
Akışkan Sprey Kurutma (FSD)
FSD, tek adımlı proses ile sıvıdan granül üretir. Opsiyonlardan biri, birincil üretimde aktif maddelerin granül olarak üretilmesidir, böylece ikincil işlem için sadece doğrudan sıkıştırmaya uygun eksipiyanların (katkı maddelerinin) karıştırılması kalır. Bu işlem sadece yapışkan (ıslak durumda) aktiflerle yapılabilir, aksi halde bir bağlayıcı eklenmesi gerekir. FSD teknolojinin kullanımı için bir başka seçenek de bütün içerik maddelerinin bir solüsyon veya süspansiyon olarak karıştırılması ve tek-adımlı operasyonda granül üretilmesidir. FSD prosesi esnasında sıvı besleme, kulenin en tepesinde eş yönlü akım modunda atomize edilir. Sıvı buharlaştırıldıktan sonra oluşturulan partiküller kurutma odasından egzoz havası ile birlikte çıkar. Bu partiküller daha sonra bir siklon veya filtre içinde ayrıştırılır ve ıslak damlalarla temasa girerek aglomera (topak) oluşturduğu kurutma odasına geri alınır. Bu aglomeralar belirli bir ağırlığa ulaştıktan sonra kulenin tepesinden egzoz havası ile çıkamaz, bunun yerine kurutma odasının tabanında bulunan entegre akışkan yatağına düşerler. Boşaltılmadan önce burada kurutulur ve soğutulurlar. Ancak başka bir ürüne değişim yapılırken bu tip ekipmanın, özellikle harici boruların temizlenmesi zordur. Bu yüzden sistemler, harici borular ürünle temas etmeyecek şekilde geliştirilmiştir.
Entegre Yüksek Parçalayıcılı Granülasyon ve Akışkan Yataklı Kurutma
Bu, farmasötik granüllerin endüstriyel ölçekte üretiminde en yaygın kullanılan konfigürasyondur. Bu sistem, giriş ve çıkış yönündeki ekipmanla tam entegrasyon sağlar ve hatta granülatör ile kurutucu arasında bir ıslak öğütücü de içerir. Modern kontrol sistemleri ile, birinci parti boşaltma öncesinde akışkan yatakta kururken, ikinci partinin yüksek parçalayıcılı granülatör içine yüklenmesi, karıştırılması ve granülleştirilmesi kolaydır. Bütün ekipman, tek bir otomatik proses içinde yerinde temizlenebilir.
Melt Granulation: In a melt granulation process, the binder solution of a standard wet granulation process is replaced with a meltable binder. This binder can be added in molten form, but the high shear process offers the benefit of allowing the binder to be added in its solid state. Melting is achieved by the energy added through the mixer friction and the heated jacket of the bowl.
Effervescent Products: A very small amount of water is added to start the pre-effervescent reaction: some of the carbon dioxide is released during granulation, but water is also produced as a reaction product; this then acts as a granulation fluid producing more carbon dioxide and also more water. This avalanche needs to be stopped at a certain point by starting the drying process and removing the water. This can be done using a high shear granulator with subsequent fluid drying by discharging the material at the end of the granulation process into a pre-heated fluid bed dryer.
Sürekli Öğütme
Ürün kalitesinin arttırılması ve ürün hata risklerinin azaltılması hususundaki çeşitli düzenleyici inisiyatiflerin sonucu olarak, devamlı işlemeye büyük bir ilgi vardır. Tipik bir sistemin üç modülü vardır: ıslak yüksek parçalayıcılı granülasyon modülü, ayrılmış bir kurutucu modülü ve granül koşullandırma modülü. Granülasyon modülünde, kuru içerikler ayrı veya önceden karıştırılmış olarak devamlı yüksek parçalayıcılı granülatöre dozajlanır. Kısa bir kuru karıştırma sonrasında granülasyon sıvısı eklenir, böylece her bir partikül aynı miktarda sıvı alır. Islak granülasyon prosesinin tamamı, belirli bir zamanda sadece bir kaç gram ürünle bir kaç saniyede gerçekleşir ve daha hızlı başlatma sağlarken kayıpları önler. Partikül boyu, granülatör içindeki çalışma seviyesi değiştirilerek ayarlanabilir; bu da ıslak granüllerin kurutucuya devamlı akışla, sabit kalite ve yoğunlukta transfer edilmesini sağlar. Fazla büyük boylu aglomeralar (topaklar) olmaz, bu nedenle ıslak öğütme gerekmez.
Kurutucu modülü, akışkan yataklı kurutma prensibine göre granüllerin devamlı akışını 1.5 kg'lık paketlere ayırır, her birini kurutucunun ayrı bir bölmesinde kurutur. Bir bölmedeki içerik istenilen nem seviyesine ulaştığında boşaltılır ve granül koşullandırma modülüne aktarılır ve bölme yeni bir ıslak granül paketi ile doldurulur. Her bir paketin kurutma eğrisi izlenir. Granül koşullandırma modülünde, kurutulan granüller partikül boyu dağılımı, nem ve içerik üniformluğu gibi kritik kalite özellikleri bakımından ölçülebilir. Her hangi bir anda proses içinde sadece 6-9 kg bulunur, bu da ürün kayıp riskini minimuma indirir. Ünitenin küçük boyu ve modüler yapısı hızlı yerleştirme, kolay ölçek büyütme ve mevcut ekipmana kolay montaj imkanı sağlar.
Granülatörün Ötesinde
Ulusal, yerel ve kurum-içi yönetmeliklere tam uyum için GEA, solvent geri kazanım sistemleri, çıkış filtreleri ve tam muhafazalı sistemler dahil olmak üzere çeşitli emisyon kontrolü opsiyonları sunmaktadır. Patlama korumalı ve basınç darbe standartlarına uygun ekipman tedarik edilebilmektedir. Yüksek parçalayıcılı granülatör tesislerimiz ile granülasyon ve kurutma proses uzmanlığımızın temelinde zengin bir deneyim ve uzun bir araştırma ve geliştirme geçmişi yatmaktadır. Dünya çapında kurulu tesislerle ve gerçekleştirilen binlerce test ile farmasötik üretim endüstrisinin ihtiyaçlarına dair sağlam bir uzmanlık temeli oluşturmuş bulunmaktayız. Granülasyon uygulamanız için doğru çözüme sahibiz.