M. Ö. IX. yüzyıl ortalarında Asur hâkimiyetinde olan yöre, M. Ö. 610’da Medler’in ve Perslerin eline geçmiştir. Büyük İskender’in M. Ö. 331 yılındaki Asya Seferi’nde Makedonya Krallığı’na katılmış ve İslam dönemine kadar sırayla Seleukoslar, Edessa Krallığı, Romalılar, Bizanslılar ve Sasaniler arasında el değiştirmiştir. 640 yılında Şam ordusunun, 661 yılında ise Emevilerin eline geçen yöre, Emevilerin ortadan kaldırılmasından sonra Abbâsi hâkimiyetine, 1087’de Selçuklular hâkimiyetine geçmiştir. 1144 yılında Urfa’nın Zengiler tarafından fethedilmesi ile Musul Atabeyliği’ne bağlanan yöre, daha sonra Eyyubilerle Anadolu Selçukluları arasında paylaşılmıştır. Akçakale, 1244 yılında Tatarlar, 1260’da ise Moğollar tarafından tahrip edilmiştir.Türkiye Suriye sınırı çizilmeden önce Tell Ebyad (Beyaz Tepe) olarak anılan bu ilçe 1921’de sınır tespitinden sonra Akçakale olarak adlandırılmış ve 1946 yılında ilçe haline getirilmiştir.