Kanako sonunda hayallerinin kız okulu olan Ame no Kİsaki Lİsesine girer.Kanako burada hayallerinin aşkı ile tanışmak istemektedir.Erkeklere dokununca kurdeşen döken ve kızlardan hoşlanan Kanako ilk gün Maria adında tatlı bir kızla tanışır.Yalnız bir süre sonra Maria'nın sırrını kaza ile fark eder;Okulun onur öğrencisi Maria aslında kız kıyafetleri içindeki bir erkektir ve kızlar okulunda yaşamaktadır.Maria, Kanako'ya bu sırrını söylememesi için tehdit eder ve onu gözlem altında tutmak için onunla aynı odaya taşınır hemen.Kanako'nun çevresindeki kızlarda yavaş yavaş Kanako'dan hoşlanmaya başlasada Kanako kafası karışık bir şekilde hoşlanmaya başlar.Maria Kanako'yu düşünmekte ve ona işkence yapmayı sevmekte olan zengin bir öğrencidir ve olaylar ilginç bir şekilde karışmaya başlar.Maria Holic, komedi ile yuri tarzını işlesede türünün bu alanda tek örneği ve kesinlikle harika bir komedidir.