Bağışıklık sistemi hata yaparsa, yani geç tepki verir veya hedefi yanlış anlarsa, SARS-CoV-2’nin verdiği hasarı artırabilir.
Hastalar SARS-CoV-2 enfeksiyonuna, hiçbir semptomu olmamasından hastaneye yatış ihtiyacına kadar farklı tepkiler veriyor. Şimdiye kadar, dünya çapında en az 4,7 milyon kişi COVID-19’dan öldü.
Bu dikkate değer değişkenliğin açıklamasını bulmak, COVID-19 araştırmasının ana odak noktası olmuştur. Bağışıklık sisteminin viral enfeksiyona nasıl tepki verdiği (örn., yaşa, cinsiyete, viral yüke, genetiğe ve diğer bilinen ve bilinmeyen değişkenlere bağlı olarak), hastalığın seyrini büyük ölçüde belirler. Temel olarak iki unsur ortaya çıktı: zamanında ve doğru hedeflere doğru tepki vermek. Enfeksiyonu yeterince erken kontrol etmemek veya kendisinin olanı düşmanla karıştırmak vücuda pahalıya mal olabilir.
İnterferonlar: çok önemli erken savunucular
COVID-19’u iki aşamalı bir hastalık olarak düşünebiliriz:
İlk adım, bağışıklık sistemi virüse yanıt vermeye çalıştığında olur ve bu adımda her şey interferon yanıtıyla ilgilidir. İnterferonlar, tehlike altındaki hücrelerdeki spesifik yüzey reseptörlerine bağlanan, onları viral istilacılar hakkında uyaran ve virüslerin çoğalmasını önleyecek olan sinyal yolaklarını düzenleyen proteinlerdir.
İkinci adım, interferonlar görevini yapmadığında hastalık ikinci aşamaya geçerek viral büyüme ve yayılmaya neden olur. Viral enfeksiyon kontrol edilmez ise, o zaman sistemik hale gelen sekonder hiperinflamasyona ortaya çıkar ve komorbiditeler (altta yatan nedenler) burada devreye girer.
Kümülatif kanıtlar, interferon üretiminde problem olan hastaların SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı savunmasız olduğunu göstermektedir. Özellikle bu virüsün diğer viral solunum yolu enfeksiyonlarından daha düşük seviyelerde interferon indüklediği gözlemlenmiştir. Semptomların başlamasından 8 ila 12 gün sonra, şiddetli veya kritik COVID-19 hastalarından alınan kan örneklerinin, tip olarak bilinen belirli bir interferon grubunun düşük üretim ve aktivitesini gösterdiği görülmüştür.
En azından hastanelerde yatan hastaların bir kısmı için, genetik risk faktörleri olarak yetersiz interferon üretimi ve aktivitesinde bir suçlu olarak gözükmektedir.
İnterferon aktivitesi vücudun kendi antikorları tarafından köreltilebilir. İnterferon α2 ve ω’yi hedef alan otoantikorların enfeksiyondan önce olabileceği, yaşla birlikte bu kendi dokularını hedefleyen otoantikorların arttığı ve erkeklerde kadınlardan daha yaygın olabileceği düşünülmektedir.
Birlikte, bu bulgular “hastalığın genel mekanizmasının tip I interferon bağışıklığının bozulması olduğunu” göstermekte ve “ister genetik ister otoimmün olsun, esas problem tip I interferonların (IFN) yetersizliğidir.
Üç farklı interferon (IFN) ailesi vardır. Tip I IFN ailesi, insanlarda 13 kısmen homolog IFNa alt tipini (farelerde 14), tek bir IFNp’yi ve birkaç kötü tanımlanmış tek gen ürününü (IFNɛ, IFNτ, IFNκ, IFNω, IFNδ ve IFNζ) kodlayan çok genli bir sitokin ailesidir. Tip II IFN ailesi, ağırlıklı olarak T hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücreler tarafından üretilen tek bir gen ürünü olan IFNy’den oluşur ve IFNy reseptörünü (IFNyR) ifade eden çok çeşitli hücre tipleri üzerinde etkili olabilir. Tip III IFN ailesi, tipteki sitokinlere benzer fonksiyonlara sahip olan IFNλ1, IFNλ2 ve IFNλ3 (sırasıyla IL-29, IL-28A ve IL-28B olarak da bilinir) ve yakın zamanda tanımlanan IFNλ4’ü içerir.
Zamanlama önemlidir
Bununla birlikte, interferonlar, enfeksiyonun sadece erken safhalarında SARS-CoV-2’ye verilen bağışıklık yanıtında olumlu bir rol oynuyor gibi görünmektedir. Daha sonra, bunalrın adaptif bağışıklık tepkisinin bir kısmını engelleyebileceği belirli bir iltihabı tetikleyebileceği ve bu nedenle zararlı olabilecekleri gösterilmiştir. Bu bağlamda, DSÖ tarafından yürütülen bir klinik çalışmada hastanede yatan hastalara interferon verilmesi mortaliteyi azaltmamıştır.
İnterferonlar, hastalar üzerinde zamana bağlı etkileri olan yegane bağışıklık bileşenleri değildir. Vücutta antikor üretiminin zmanlaması da bunda büyük rol oynamaktadır.
Semptom başlangıcından 14 günden daha uzun bir süre sonra anti-Spike antikorlar indüklenirse, bu antikorlar artık koruyucu değildir. Çünkü gecikmiş antikor yanıtında virüs enfeksiyonu çoktan yayılmıştır. Diğer bir deyimle, böyle hastalarda, hastalığa nedeni artık virüs değil, daha ziyade kendi hiperimmünite yanıtlarıdır ve bu noktada antikorlar işlevsel ve hatta hastalıkla alakalı bile olmayabilir.
Otoimmünite: Vücut kendi aleyhine döndüğünde
Zamanında hareket eden bağışıklık sistemi çok önemliyse, doğru hedefe yani virüse yanıt vermek de o kadar önemlidir. Bununla birlikte, vücut bazen kendisini düşmanla karıştırır ve sonunda kendi moleküllerine ve dokularına karşı bir bağışıklık tepkisi başlatır. Bu durum, otoimmünite olarak bilinen bir fenomendir. Kanıtlar, tip I interferonlara karşı antikorlar söz konusu olduğunda bu sorunun COVID-19’dan önce olduğunu öne sürse de, diğer durumlarda vücut, enfeksiyonun bir sonucu olarak kendisini hedef alıyor gibi görünmektedir.
Aslında, enfeksiyondan sonra otoimmün yanıtın olması garip bir şey değil. Tüberküloz ve AIDS gibi diğer enfeksiyonların da “iyi ve antijene özgü yanıt”a paralel olarak bir otoimmün yanıtı indüklediği bilinmektedir. İnterferonlara ek olarak, otoantikorlar, bağışıklık tepkisinin kendisiyle ilişkili diğer moleküllerin peşine düşebilir.
Enfekte olmayan insanlara kıyasla COVID-19 hastalarında bu antijenlere karşı daha fazla sayıda reaktivite tespit edilmiştir ve hedeflerin çoğu bağışıklıkla ilgili proteinlerdir. Örneğin, beyaz kan hücrelerine yönelik otoantikorlar bulunmuştur. Bu tür antikorlar, hastaların virüsle yüzleşmek için gerekli olan B hücrelerini veya T hücrelerini tüketebilir. Bir bakıma, bu otoantikorlar bir bağışıklık yetmezliği durumuna neden olurlar çünkü enfeksiyonla savaşmak için gerekli olan hücrelere saldırırlar.
Yeni bir çalışmada, SARS-CoV-2 ile enfekte bireylerin kanındaki otoantikorlar tarafından nötralize edilen sitokinler gibi bağışıklık tepkisiyle ilgili hedefler de dahil olmak üzere çok çeşitli antijenler bulunmuştur.
COVID-19 hastalarında gözlemlenen otoantikorların bir alt kümesinin enfeksiyon tarafından tetiklendiği ortaya çıktı. Bu otoantikorların hastaların hastaneye geldiği gün mevcut olmadığını, ancak bir hafta veya daha uzun bir süre sonra tespit edildiği analaşıldı. Tespit edilen otoantikorlar arasında, sistemik skleroz, sistemik lupus eritematoz ve miyozit gibi nadir bağ dokusu hastalıklarında sıklıkla bulunan bazı otoantikorlar vardı. Bu nadir hastalıklarla teşhis konulduktan sonra hastaların hemen hemen ömürleri boyunca otoantikorlara sahip olduklarını öne sürülmüştür. Ancak bunun COVID-19 hastaları için de geçerli olup olmadığı henüz net değil. Bu otoantikorlar etrafta kalırsa, onları üretmeye başlayan hastaların ilişkili otoimmün hastalığı geliştirme riski altında olduğu veya bu proteinlerin uzun süreli COVID’de rol oynayabileceği düşünülüyor.
Virüs, bağışıklık sistemini otoantikor geliştirmesi için uyarabiliyorsa, ona karşı aşı da aynı şeyi yapabilir mi? Aşıdan sonra herhangi bir yeni otoantikor veya otoantikorlarda herhangi bir kötüleşme görülmediği sadece enfeksiyonda görüldüğü şimdilik rapor edilmiştir. Bilim insanlarına göre, bu sonuçlar, “daha sonra otoimmün hastalık geliştirme riskini almak” yerine aşı olmanın önemini ve güvenliğini doğrulamaktadır.
Kaynak (değiştirilerek): When the Immune Response Makes COVID-19 Worse