Bir hücrenin kimliği, DNA'nın herhangi bir zamanda "okunması" veya "okunmaması" ile yönlendirilir. DNA okumaya başlamak veya durdurmak için hücrede sinyalleme, transkripsiyon faktörleri adı verilen proteinler yoluyla olur. Kimlik değişiklikleri, hücrelerin, tasarlanmamış bir hücreden belirli bir hücre tipine geçerkenki gelişimi sırasında doğal olarak gerçekleşir. Sonuç olarak, bu geçişler de tersine çevrilebilir.
Japon araştırmacılar, düzenli bir cilt hücresini bir kök hücreye geri iten ilk kişiler oldukları için 2012 yılında Nobel ödülünü aldılar. Münster'deki (Almanya) Hubrecht Enstitüsü (KNAW - Hollanda) ve Max Planck Enstitüsü'nün araştırmacıları yaptıkları çalışma ile temel bir proteinin, normal yetişkin insan hücrelerinin kök hücrelere dönüştürülmesi sırasında genomik DNA'yı aktive etmeye nasıl yardımcı olduğunu ortaya koydular ve bulguları Biyofizik Dergisi'nde yayınladılar. Şimdiye kadar, bir deri hücresinin bir kök hücreye dönüşümünün, moleküler ölçekte tam olarak nasıl gerçekleştiği bilinmemektedir.
Hubrecht Enstitüsü'nden araştırma lideri Vlad Cojocaru yaptığı açıklamada, gelecekte bireysel hastalar için bu tür hücreleri güvenilir ve verimli bir şekilde üretmek istiyorsak, atom detayları ile süreçleri tam olarak anlamanın şart olduğunu belirtmiştir. Ayrıca Cojocaru, bu tür tasarlanmış hücre tiplerinin gelecekte Alzheimer ve Parkinson gibi hastalıklarda çözümün bir parçası olabileceğine inandığını ancak üretim sürecinin daha verimli ve öngörülebilir hale gelmesi gerektiğini ifade etmiştir. Kök hücre oluşumunda yer alan ana proteinlerden biri Oct4 adı verilen bir transkripsiyon faktörüdür. Yetişkin hücreyi bir kök hücreye 'sıfırlayan' proteinlerin gen ekspresyonunu veya aktivitesini indükler. İndüklenen bu genler yetişkin hücrelerinde inaktiftir ve DNA'yı hücre çekirdeğinde depolayan yapı olan sıkıca paketlenmiş, kapalı kromatin durumlarında bulunur. Oct4, genlerin ekspresyonuna izin vermek için kromatinin açılmasına katkıda bulunur ve bunun için Oct4, öncü transkripsiyon faktörü olarak bilinir. Cojocaru ve yayının ilk yazarı olan doktora adayı Jan Huertas'ın verileri Oct4'ün kromatinin tekrarlayan nükleer yapıları olan nükleozomlar üzerindeki DNA'ya nasıl bağlandığını göstermiştir. Cojocaru, Oct4'ü farklı konfigürasyonlarda modellediklerini ve molekülün iki alandan oluştuğunu fakat sadece bir tanesinin işlemin bu aşamasında nükleozom üzerindeki belirli bir DNA sekansına bağlanabildiğini belirtmiştir. Cojocaru ayrıca, yaptıkları simülasyonlarla, bu yapılandırmalardan hangilerinin kararlı olduğunu ve nükleozom dinamiklerinin Oct4 bağlanmasını nasıl etkilediğini keşfettiklerini ve modellerin meslektaşları Caitlin MacCarthy ve Münster'deki Hans Schöler tarafından yapılan deneylerle doğrulandığını sözlerine ekledi.
Öncü Transkripsiyon Faktörü Oluşturma Fırsatı
Bilgisayar simülasyonları, öncü bir transkripsiyon faktörünün kromatini açmak ve gen ekspresyonunu düzenlemek için nükleozomlara nasıl bağlandığını ilk kez gösterir. Cojocaru, Oct4 modellerini elde etmek için kullanılan hesaplama yaklaşımlarının, diğer transkripsiyon faktörlerini taramak ve nükleozomlara nasıl bağlandıklarını bulmak için de kullanılabileceğini ifade ediyor. Dahası Cojocaru mevcut Oct4 modellerini Oct4-nükleozom kompleksi için son bir yapı önermek üzere rafine etmek istemektedir. Neredeyse 15 yıldır, Oct4'ün diğer üç öncü faktörle birlikte yetişkin hücreleri kök hücrelere dönüştürdüğü bilinmekle birlikte nasıl ilerledikleri konusu bilinmemektedir. Böyle bir sistem için deneysel yapı tespiti çok maliyetli ve zaman alıcıdır. Cojocaru son olarak, bilgisayar simülasyonlarını farklı laboratuvar deneyleri ve biyomühendislik yaklaşımıyla birleştirerek Oct4'ün nükleozoma bağlanması için son bir model elde etmeyi hedeflediklerini, son modellerinin kök hücrelerin ve rejeneratif tıpta ihtiyaç duyulan diğer hücrelerin verimli, güvenilir üretimi için öncü transkripsiyon faktörlerini oluşturma fırsatı vereceğini umduklarını belirtti.
Jan Huertas, Caitlin M. MacCarthy, Hans R. Schöler, Vlad Cojocaru. Nucleosomal DNA Dynamics Mediate Oct4 Pioneer Factor Binding. Biophysical Journal, Hubrecht Institute, 14 February 2020+ Tüm Referansları Göster