Francesco della Rovere, 21 Temmuz 1414'te, Ceneviz Cumhuriyeti'ne bağlı Savona yakınlarında Celle Ligure kasabasında doğdu. Manifatura ticaretiyle uğraşan bir ailenin çocuğu olarak doğmuştur. Fransiskanlar Hristiyan tarikatının manastırında keşiş olmaya karar verip ona göre eğitim almaya başladı. Pavia Üniversitesi'nden Felsefe ve Teoloji okudu. 1439 ila 1441 arasında Venedik Üniversitesi'nde Felsefe, 1444 ila 1446 arasında Padova Üniversitesi'nde Mantık okudu ve doçent oldu. Padova, Bologna, Pavia, Siena ve Floransa üniversitelerinde mantık, felsefe ve teoloji konularında dersler ve konferanslar verdi. Roma'ya dönüp Fransiskanlar Hristiyan Tarikatı'nın bürokratları arasına girdi. Bu Hristiyan tarikatın idari bürokrasisi içinde önemli bir organ olan 'proküratör' görevini üstlendi. Aynı Hristiyan tarikatın Ligurya bölgesi başkanı oldu. Sonra Perugia Fransiskanlar general vekilliği yaptı. Temmuz 1471'de, Papa II. Paulus'un ölümü üzerine papa seçildi ve V. yüzyıldan beri papalarca kullanılmayan 'IV. Sixtus' adını aldı.
Papa olarak ilk icraatı, Osmanlı Devleti'ni Balkanlar'dan ve İstanbul'dan atmak için yeni bir Haçlı Seferi meydana getirmek oldu. Bunun için Fransa, İspanya, Almanya, Macaristan ve Polonya'ya özel papalık temsilcileri gönderdi ve bu ülkelerin hükümdarlarını yeni bir Haçlı seferine çağırdı. Fakat bu ülkelerde Haçlı Seferleri'ne inanç azaldığı için, asker toplanamadı.
IV. Sixtus, Fransa'ya karşı halefi olduğu Papa II. Paulus'un siyasi tutumunu devam ettirdi. Fransa Kralı IX. Louisnın Katolik Kilisesi'nin kanun ve beyannamelerinin Fransa'da ancak Krallık'ın özel izniyle okunup ilan edilmesi kararını protesto etti. Rusya Ortodoks Kilisesi'nin Roma Katolik Kilisesi'yle birleşip tek bir Hristiyan mezhebi olması için çeşitli girişimlerde bulundu. Kendi politik durumunu, etrafına topladığı akrabaları ve yakın arkadaşlarına sağladığı haksız kazançlarla güçlendirmeye çalıştı. Bu yolsuzluklar üzerinden yakın akrabalarını zengin etti. Yeğeni Pietro Riario, Papa'nın kendisine verdiği imtiyazlar sonucu Roma'nın en zenginlerinden biri oldu. Papa, yeğenini Papalığın ve Papalık Devleti'nin dış işlerine bakması için görevlendirdi. Fakat Pietro 1474'te öldü. Onun yerini, gelecekte II. Julius adıyla papalık yapacak olan Giuliano della Rovere aldı. Papa IV. Sixtus, otuz dört tane kardinal seçti. Bunlardan altısı, kendisinin yeğenleriydi.
Bu dönemde, Papalık ile Kral XI. Louis arasında, 1438 tarihli Fransız Bruges Pragmatik Sanction adlı kanunla başlayan anlaşmazlık yaşandı. Bu kanuna göre Papa'nın hazırlamış olduğu Papalık Kilise Kanunları, ancak Fransa Kralı tarafından tasdik edildikten sonra yürürlüğe girecekti. Bu kanun yanı sıra Papalığa Fransa'daki Katolik Kilisesi'nin üzerine hiçbir yasama ve yürütme hakkı vermemekteydi.
1478'de Papa'ya yakından bağlı olan Sicilya Krallığı'nda çıkan karışıklıklar için Papa Sixtus, Aragon Kralı Ferdinanddan askerî destek istedi. Bu askerî desteği sağlamak için Aragon Kralı ile Castilla Kraliçesi I. Isabella, İspanya'da yaşayan Müslümanlarla Yahudilerin kendi inançlarından ayrılıp Katolik olmalarını sağlamak için Papalık Engizisyon Mahkemesi'nin kurulmasını istedi. Bu mahkeme, IV. Sixtus'un Kasım 1478'de yayımladığı 'Exigit Sincerae Devotionis Affectus' adlı kanunla kuruldu.
1478'de Kardinal Rafael Riario, Medicileri Floransa'dan tamamen atan ve onların yerine Riari sülalesindeki kişilerin devlet başkanı olmasını hedefleyen büyük bir 'Pazzi Komplosu' hazırlıklarına başladı. Papa bu komploya şahsen katıldı ve komplo planlamasına özel katkılarda bulundu. Fakat Bu komplo Floransa Cumhuriyeti yetkilileri tarafından ortaya çıkarıldı. Komploya katılan Pisa Başpiskoposu Francesco Salviati idam edildi. Bu gerginlik sonunda Papa IV. Sixtus ve onun yönettiği Papalık Devleti ile Floransa Cumhuriyeti arasında iki yıl süren bir savaş başladı. Bu savaş sırasında Papa, Venediklilerden destek sağlamak üzere onlarla görüşmelere girişti.
Papa bu müzakerelerde Venediklileri Ferrara üzerine hücum etmeye teşvik etti. Venedik Cumhuriyeti, Papa'nın tekliflerini kabul edip Ferrara'ya saldırdı. Bu sefer Ferrara Dükü Ercole d'Este diğer İtalya devletlerinden kendi tarafını tutacak müttefikler arayıp bulmaya çalıştı. Kendine bağlı olan İtalya devletleri yöneticileri, Papa'yı barış yapmaya zorladı. Papa Sixtus kendi akrabası ve yandaşı olan Kardinal Rafael Riario'nun Marche bölgesinde tutunmasını sağlamak için tüm Venedik Cumhuriyeti'ni aforoz etti.
IV. Sixtus Roma şehrinin imarına çok önem verdi. Yaşadığı dönemde bu şehirde, pek çok imar çalışması yapıldı. Roma Capitolin Tepesi üzerine Capitol Arkeoloji Müzeleri kuruldu. Laterano Sarayında saklanan antik heykeller, Roma şehrinde halka açık olarak sergilenmeye başladı. Via Recta, Via Sistina, Via Papale ve Via Florea sokakları açıldı ve bu sokaklar kaldırım taşlarıyla kaplandı. Roma'ya su getirmek için antik çağlarda kurulan ama tamir edilmediği için kullanılamayan Aqua Verfina adlı su kemeri yenilendi. Mimar Baccio Pontrtelli'ye Orta Çağ'da yıkılan ve Tiber Nehri üzerinde yer alan Ponte Aurelius Köprüsü yerine Ponti Sisto Köprüsü yaptırıldı. Roma'daki San Giovanni in Laterano Papalık Piskoposluk Bazilikası, Santa Maria della Pace Kilisesi, Santa Maria del Popolo Kilisesi ve ant'Agöstino in Campo Marzio Bazilikası yenilendi. 1477 ila 1483 yıllarında ise, sonradan tavanı tablolarla kaplanıp ün kazanacak olan Sistina Şapeli yapıldı.
IV. Sixtus 12 Ağustos 1484'te Roma'da öldü. Naaşı için özel bir anıt-mezar hazırlandı.