Serviks Kanseri ve HPV Aşıları
Görüşler
Serviks kanseri tüm dünyadaki kadın kanserlerinin meme ve rektum kanserinden sonra 3. sıklıkta görülenidir. Gelişmekte olan ülkelerde 2. sıklıkta görülür iken, gelişmiş ülkelerde tarama programlarının başarılı uygulamaları nedeniyle 6. hata bazı ülkelerde 10. sıraya inmiştir. Dünyada her yıl yaklaşık 400.000-500.000 yeni serviks kanseri saptanır ve bunların 190.000 tanesi ölümle sonuçlanır. Ölümlerin de %78'i gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Bu veriler serviks kanserinde tarama programlarının ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.
Serviks kolay ulaşılabilir bir organ olduğundan, bu organın kanserlerinde Papanicolau (Pap) smear sayesinde erken tanı yapılabilmekte ve prognoz anlamlı ölçüde iyileştirilmektedir. Servikal kanserli hastaların ortalama tanı alma yaşı 51'dir. Bu hastalıkta iki tane pik vardır; birincisi 35-59, ikincisi ise 60-64 yaş civarıdır. Daha önce hiç Pap smear yaptırmamış bir kadında yaşam boyu serviks kanserine yakalanma riski 1/100'dür. A. B. D. gibi gelişmiş ülkelerde kadınların % 85'i yaşamları boyunca en az bir kez Pap smear yaptırırken az gelişmiş ülkelerde bu oran sadece % 5'dir.
İstatistiklerin en güçlü tutulduğu A. B. D.'de yaklaşık olarak yılda 16.000 yeni invasiv servikal kanser olgusu tanı almakta ve bu hastalıktan 5.000 ölüm beklenmektedir. 2006 Yılında tarama programlarının başarısı nedeniyle beklenen yeni vaka sayısı 9.710, beklenen hastalıktan ölüm ise 3.700'e düşmüştür. İnsidans bir bölgeden diğerine değişmekte ve kırsal bölgelerde büyük şehirlere oranla daha azdır. Servikal kanser sıklığı Norveç ve İsveç'te A. B. D.'ye oranla daha düşüktür. Globocan 2002 rakamlarına göre Türkiye'de beklenen serviks kanseri olgusu yılda 1.364 ve buna bağlı ölüm sayısı 726'dır.
Ülkemizde T. C. Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi Başkanlığı'nın gayretleriyle son yıllarda kanser istatistikleri önemli ölçüde değerlendirilebilir halegelmiştir. Kanserle Savaş Dairesi Başkanlığı'nın 8 ildeki verilerine göre serviks kanseri 2003 yılı için kadın kanserlerinde 9. sıradadır. Ancak çok eşli ilişki ve adölesan gelin oranının 2003 yılı itibariyle %12 olduğu düşünlürse; Türkiye gerçek serviks kanseri rakamlarını 20-30 yıl sonra verebilecektir. ve Epidemiyoloji
Serviks kanseri; düşük sosyoekonomik gruplardaki kadınlarda daha sıktır, Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu, ilk koitusun erken yaşta olması, çoğul seksüel partnerle ilişki, sigara kullanımı, yüksek parite, steroid kullanımı, genetik yapı, immünsüpressyon ve klamidiasis gibi diğer vaginal enfeksiyonlarla ilişkilidir ve sıklıkla seksüel yolla (genitogenital, kutaneokutaneal, manuelogenital, orogenital) bulaşır; ancak
nadir de olsa anneden yenidoğana geçebilir. Diğer seksüel geçişli hastalıklardan farklı olarak kutaneokutaneal geçiş (skrotovulvar temas) dolayısiyle prezervatiflerin koruyuculuğu sınırlıdır. Havlu, havuz, deniz v.b. gibi ortamlardan geçiş gösterilememiştir. Kadınların %80'i yaşamlarının herhangi bir anında HPV ile enfekte olur.öz hücreli kanserlerin %95'inde, adenokarsinomların da %90'ında HPV DNA pozitif bulunmuştur. Yüksek riskli onkojenik HPV tipleri; HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 olup HPV DNA testi yapıldığında bu tiplerden herhangi birinin (tip ayırmadan) varlığına bakılmaktadır.yüksek riskli onkojenik HPV tiplerinden HPV 16 daha çok skuamöz hücreli karsinomdan, HPV 18 ile HPV 45 ise daha çok adenokarsinomdan sorumludur. Yüksek riskli HPV tipleri ayrıca; vulva, vajen, orofarinks, anus ve penis kanserlerinden de sorumlu gösterilmektedir.üşük riskli HPV tiplerinden HPV 6 ve 11 ise genital siğillerle ilişkilidir. Ülkemizde genital siğillerin insidans ve prevalansı bilinmemektedir.
Ülkemizde bazı önemli jinekolojik onkoloji kliniklerinin verilerine bakıldığında sadece %2.5 civarında erken evre serviks kanseri yakalanabilmektedir. Geri kalan tüm olgular ileri evre olgulardır. Bunda temel sorun; yukarıda bildirildiği gibi serviks kanserli olgularda sadece bir smear alınmasının son beş yılda geri kalmış ülkelerde %5 olduğu gerçeğidir.
ve Gelişim Öyküsü
Normal bir serviks HPV enfeksiyonuna maruz kaldıktan sonra; öncelikle ona bağlı enfeksiyöz değişiklikler görülür. HPV ilk cinsel temasta kolayca bulaşabilir. Bu değişiklikler spontan normale geri dönebileceği gibi düşük grade'li servikal intraepitelyal lezyon'a (LGSIL) dönüşebilir. LGSIL olgularının % 60'ı 2-3 yıl içerisinde spontan gerileyerek normale dönebilir. Ancak % 15'i 3-4 yıl içerisinde ko-karsinojenlerin de etkisiyle ilerleyerek yüksek grade'li servikal intarepitelyal lezyona (HGSIL) dönüşebilir. HGSIL'lerin % 30-70 kadarı tedavi edilmedikleri takdirde 10 yıl içerisinde invaziv kansere dönüşebilir.DNA; servikal hücrelerde viral onkojenler olan E6 ve E7'nin upregülasyonuna neden olur ve bu onkoproteinler hücre siklus kontrolunu bozar. Ayrıca E6 ve E7 onkoproteinleri major tümör supressör genler olan p53 ve Rb'un görev yapmasını engellerler. Böylece HPV'e bağlı hücre ölümsüzlüğü ve transformasyonu meydana gelir. Sonuçta kontrollü hücre ölümü (apoptozis) mekanizması çalışamayan ve transforme olan hücrelerden invaziv serviks kanseri gelişir.
Programları
Servikal kanser tarama programları ikincil koruma araçlarıdır. İyi çalışan gelişmiş ülkelerde bir kadın yaşamı boyunca en az 7 Pap smear aldırmaktadır. Ülkemizde T.C. Sağlık Bakanlığı'nın ulusal tarama programı henüz yoktur. Ancak tarama politikaları belirlenmiş, halen 55 ilde çalışmakta olan kanser erken teşhis ve tarama merkezleri, yıl sonuna kadar 81 ilde faaliyete geçmiş olacaktır. Ülkemiz tahmini patolog sayısı 1000 civarındadır her tür çalışmayı bıraksalar bile günde 20-25 smear bakabileceklerinden hedef kitleyi taramak mümkün görülmemektedir. Bunun için; hedef kitle olarak 35 yaş seçilip en az bir kez taranması, sitoteknisyen yetiştirilmesi gibi önemli sorunlar aşılmaya çalışılmaktadır. Tüm dünyada HPV DNA testinin içerisinde bulunduğu tarama programları gündeme gelmektedir.
Korunma Olarak HPV aşıları
Bugün için HPV aşıları; serviks kanserinden tüm Dünya'da en çok sorumlu olan HPV 16 ve 18 tiplerine karşı korunma sağlamak için üretilmiştir. Dünya'da iki önemli ilaç firmasının iki farklı aşısı vardır. FDA tarafından da kabul edilen ilk aşı MSD firmasının quadrovalan (HPV 6, 11, 16 ve 18 tiplerine karşı suş içerir) Gardasil® aşısıyla, GSK firmasının bivalan (HPV 16 ve 18 tiplerine karşı suş içerir) Cervarix® aşısıdır. Her iki aşının da servikal preinvaziv lezyonları %100'e yakın koruduğu gösterilmiştir.enfeksiyonunu ve sonuçta serviks kanseri gelişimini önleyen aşılar, ideal olarak HPV kapsid(dış kılıf) bölümüne ait proteinler içermelidir, çünkü konağın bağışıklık sistemi bu antijenleri tanır. HPV virüsünün kapsidi iki ana proteinden oluşur: L1 ve L2 proteinleri. L1, virüs kapsidinin başlıca bileşeni olup, virüs kılıfının %90-95'ini oluşturur (ve ileri derecede immünojeniktir). L1'e karşı oluşan antikorların HPV enfeksiyonuna karşı korunmada önemli rol oynadığı saptanmıştır. Ancak doğal enfeksiyonlarla bağışıklık sağlanması gösterilememiştir. Aşılarla oluşturulan antikor düzeyleri hem HPV 16 hem HPV 18'de Gardasil® için 5 yılın sonunda, Cervarix® için 6.4 yılın sonunda hala doğal enfeksiyon düzeylerinin 8-9 katıdır. Bu değerler nedeniyle bugün için rapel doz gereksinimi görülmemektedir.şıda temel hedef seksüel aktivite başlamadan hedef kitlenin aşılanmasıdır. Hedef kitle olarak 9-26 yaş grubu içerisinde değişik ülkelerde değişik uygulamalar vardır. Türkiye'de bu konuda oluşturulmuş çalışma grubu (Türk Servikal Kanser Çalışma Grubu=Turkish Cervical Cancer Work Group) hedef kitle olarak 11-12 yaş kız grubunu, yakalanan aşılama (catch-up group) için 13-26 yaş kız grubunu ve kişisel olarak 55 yaşa kadarki kadın popülasyonunu belirlemiştir. Birkaç ülkede erkek aşılaması da sözkonusuyken ülkemizde sözkonusu değildir.® HPV 6 ve 11'e karşı suş da bulundurduğundan servikal kanser dışında; genital siğillere karşı korumaktadır. Cervarix® siğillere karşı korumamaktadır. Her iki aşının da vulvar ve vaginal preinvaziv lezyonlara karşı korudukları da gösterilmiştir.şılar HPV 16 ve 18 dışında yapısal benzerlikleri nedeniyle yüksek riskli onkojenik diğer bazı tiplere karşı da çapraz koruma sağlamıştır. Cervarix®'in kısmen adenokarsinomlardan sorumlu HPV 45'e karşı çapraz koruması gösterilmişken Gardasil® için bu gösterilememiştir. Aşılar çapraz korumayla birlikte servikal kanser etyolojisinden sorumlu HPV tiplerinin ortalama %80'ine karşı tam koruma sağlamaktadırlar.Cervarix® 0. (ilk aşılama), 1. ve 6. aylarda; Gardasil® 0. (ilk aşılama), 2. ve 6. aylarda yapılmalıdır. Aşının uygulanması sırasında bildirilen en önemli yan etkisi baş dönmesi olup 15 dakika uzanıp dinlendirilebilecek bir ortamda uygulanmalıdır. Aşı koldan IM verilir, subkutan uygulama için veri yoktur. Diğer aşılarla birlikte uygulanmalarıyla ilgili veri yoktur. Basit enfeksiyon varlığında uygulanabilir. Transplant planlanan hastalarda transplant öncesi en az iki dozun uygulanması uygun olacaktır.şı uygulaması öncesi Pap smear alınması, HPV DNA testi yapılması veya smear sonuçlarının normal olması gerekmemektedir. Anormal servikal smear sonucu olan hastalara da uygulanabilir. Burada en lüzumsuz senaryo HPV 16 DNA'sı pozitif kişilerin aşılanmış olmasıdır ki kapsanan koruma %80-%53=%27 olacaktır. Sonuçta yine de diğer tiplere karşı koruma sağlanmış olacaktır.unutulmamalıdır ki; aşı tüm HPV tiplerine karşı korumadığından, bazı hanımlar kullanım sürelerine tam uymayabileceğinden, yukarıda belirtildiği gibi daha önce aşının etkilediği bir tip ile enfeksiyon geçirilmiş olabileceğinden aşının etkinliği düşebilir. Bu nedenlerle tarama programları en az 30-40 yıl daha devam etmelidir.aşıların kullanımıyla ilgili veriler kısıtlıdır. Bu nedenle; gebelikte başlanmamalıdır, aşılamada ilk doz yapılıp gebe kalındıysa doğum sonrası “0”dan başlanıp 3 doz yapılmalıdır, iki doz yapıldıysa 6. ay dozu için gebelik sonrası emzirme dönemine bırakılmalı ve bir yıl içinde yapılmalıdır. Emzirme döneminde güvenle başlanıp yapılabilir.şı canlı veya ölü virus taşımadığından virusa ait enfeksiyon veya benzeri istenmeyen etki mümkün değildir. Aşı yerinde enjeksiyona bağlı; kızarıklık, minimal ağrı, şişlik bidirilmiştir. Ayrıca; hafif ateş, bulantı, baş dönmesi, göz kararması bildirilen yan etkileridir. Bugüne kadar aşılanan gruplarda görülen; ölümler ve Gullian-Barre sendromları aşıyla ilişkili bulunmamıştı