Depolamadaki biyofarmasötik ürünler yaşlandıkça değişmektedir, ancak özellikleri üreticinin spesifikasyonlarında kaldığı sürece kararlı oldukları düşünülmektedir. Ürünün önerilen depolama koşullarında sabit kaldığı gün sayısı raf ömrü olarak adlandırılır. Raf ömrünün tahminine temel teşkil eden veri toplamada yaygın olarak kullanılan deney protokolleri stabilite testleri olarak adlandırılmaktadır.
Raf ömrü genellikle iki tip stabilite testi kullanılarak tahmin edilir: gerçek zamanlı stabilite testleri ve hızlandırılmış stabilite testleri. Gerçek zamanlı stabilite testinde, bir ürün önerilen depolama koşullarında saklanır ve spesifikasyon başarısız olana kadar izlenir. Hızlandırılmış stabilite testlerinde, bir ürün yüksek stres koşullarında (sıcaklık, nem ve pH gibi) depolanır. Önerilen depolama koşullarındaki bozulma, hızlanma faktörü ve bozulma oranı arasındaki bilinen ilişkiler kullanılarak tahmin edilebilir.
Sıcaklık, kimyasallar, farmasötikler ve biyolojik ürünler için kullanılan en yaygın ivme faktörüdür, çünkü bozunma oranı ile ilişkisi Arrhenius denklemi ile karakterize edilir. Makalede, hızlandırılmış stabilite testine dayanan raf ömrünü tahmin etmenin çeşitli yöntemleri açıklanmıştır. Nem ve pH da hızlanma etkilerine sahiptir, ancak karmaşık oldukları için burada ayrıntılı olarak tartışılmayacaktır. Ayrıca, istatistiksel modelleme ve kestirim hakkındaki ayrıntılar, makalenin kapsamı dışındadır, ancak bilgisayar rutinlerine referanslar sağlıyoruz.
Düzenlemeler ve Tarih Raf ömrünün değerlendirilmesi, verileri incelemek ve komplike fiziksel-kimyasal yasaların ve istatistiksel tekniklerin uygulanmasında, komplo yoluyla, eğitimli bir tahminde bulunmaktan gelişmiştir. Düzenleyiciler şimdi, farklı çevre koşullarında bir ilacın veya biyofarmasötik ürünün performansına dair kanıt sağlamak ve önerilen depolama koşullarını ve raf ömrünü oluşturmak için yeterli stabilite testinin yapılmasında ısrar etmektedirler. 1-3 Son zamanlarda, Tsong, kararlılık testlerinin istatistiksel modellemesi için en son yaklaşımları gözden geçirdi, 4 ve ICH, gelişmiş test tasarımı ve veri analizi için bazı kılavuzlar yayınladı.
Modelleme, hesaplamaları gerçekleştirebilen standart istatistik yazılımların kullanılabilirliğinden dolayı daha kolay hale gelmiştir. Ancak, bu programların doğru bir şekilde uygulanması ve uygun sonuçların elde edilmesi için genel stabilite test prensiplerinin anlaşılması gerekmektedir. Bu nedenle, bu makalenin amacı, kararlılık testine yönelik temel yaklaşımların ana hatlarını ortaya koymak ve gelişmiş istatistiksel modelleme ve raf ömrü tahmini için bir temel oluşturmaktır.
Kararlılık ve Bozunma Bozunma genellikle etkinlik kaybı veya performans açısından tanımlandığından, herhangi bir özellik (örneğin, etki veya performans) azaldığında bir ürünün aşağılayıcı olduğu düşünülmektedir. Bozunma genellikle kimyasal reaksiyonun kinetiğine bağlı olarak belirli bir paterni takip eder. Degradasyon modeli sıfır, birinci ve ikinci dereceden reaksiyon mekanizmalarını takip edebilir. 6 sıfır derece reaksiyonlarda, bozunma sağlam moleküllerin geri kalan konsantrasyonundan bağımsızdır; Birinci mertebeden reaksiyonlarda, bozulma o konsantrasyonla orantılıdır. 6,7Sıfır ve birinci dereceden reaksiyonlar sadece bir tür molekülü içerir ve doğrusal veya üstel ilişkilerle tanımlanabilir. İkinci ve daha yüksek dereceli reaksiyonlar, iki veya daha fazla molekül türünün çoklu etkileşimlerini içerir ve büyük ve karmaşık moleküler yapılardan oluşan çoğu biyolojik malzemenin karakteristiğidir. Bu tepkimelerin üstel bir ilişki ile yaklaştırılması yaygın olmakla birlikte, bazen bozunma paternleri daha kesin olarak modellenmelidir ve hiçbir kısayol yeterli olmaz.
Degradasyon oranı, kimyasal reaksiyon için aktivasyon enerjisine bağlıdır ve ürüne özeldir. Her zaman yüksek dereceli denklemlerle uğraşmak zorunda değiliz; Birçok durumda, yavaş yavaş bozulan ürünler için farklı reaksiyon sıralarının gözlenen tepkileri ayırt edilemez.
Bozunma oranı, kimyasal reaksiyonun gerçekleştiği koşullara bağlıdır. Ürünler sıcaklık, nem, pH ve radyasyon gibi hızlanma faktörlerine maruz kaldıklarında daha hızlı bozulurlar. Degradasyon modelinin modellenmesi ve bozulma oranının tahmini raf ömrünün değerlendirilmesi için önemlidir. Veri toplamada kullanılan deney protokolleri stabilite testleri olarak adlandırılmaktadır. Uygulamada, değerlendiriciler hem gerçek zamanlı stabilite testlerini hem de hızlandırılmış stabilite testlerini kullanırlar.