EBV-ksenobiyotik etkileşimi karsinojenezi teşvik eder
arka fon
Dünya çapındaki tüm kanserlerin yaklaşık %13'ü viral enfeksiyonla ilişkilidir ve farklı ailelerden gelen çok sayıda virüs kanserojen olarak kabul edilmektedir. Bunlar arasında farklı insan papilloma virüsü (HPV) türleri, Epstein-Barr virüsü (EBV), hepatit B virüsü ve hepatit C virüsü, Merkel hücreli polioma virüsü ve iki retrovirüs insan T-lenfotrofik virüsü 1 (HTLV-1) dahil olmak üzere iki tip herpes virüsü bulunur. ) ve HIV.
Epstein-Barr virüsü (EBV)
1964 yılında keşfedilen DNA virüsü, herpes virüsü ailesine (insan herpes virüsü 4, HHV-4) aittir. Dünya nüfusunun yaklaşık %90'ı bu hastalığa yakalanmıştır. EBV, öncelikle B hücrelerini ve epitel hücrelerini etkiler ve esas olarak B hücrelerinde latent formda kalır. Virüsler, B hücrelerinin plazma hücrelerine farklılaşması sırasında yeniden etkinleştirilebilir.
Enfekte tükürük ile temas (öpüşme) ve öksürme ve hapşırma (damlacık enfeksiyonu) yoluyla yayılır. Çocukluk çağındaki birincil enfeksiyonlar genellikle asemptomatiktir. Bununla birlikte, ergenlerde ve genç erişkinlerde ilk enfeksiyonların yaklaşık %50'si semptomatik enfeksiyöz mononükleoz (glandüler ateş) ile sonuçlanır.
EBV ve kanser
EBV'nin çeşitli tümör tiplerinin gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir.EBV enfeksiyonu, Hodgkin lenfoma, ekstranodal doğal öldürücü (NK)/T hücreli lenfoma ve diğer lenfoproliferatif bozuklukların yanı sıra nazofaringeal karsinom (NPC) ve mide karsinomu gibi epitelyal tümörlerle ilişkilidir. Ayrıca çeşitli oral, meme ve servikal kanserlerde EBV bulunmuştur. Bununla birlikte, virüsün etiyolojik rolü hala tartışmalıdır.
Sonuçta virüsle enfekte olmuş kişilerin yalnızca küçük bir kısmı EBV ile ilişkili tümörler geliştirdiğinden, diğer faktörlerin onkogenezde rol oynadığını varsaymak mantıklıdır. Çeşitli çalışmalar, tütün dumanı bileşenleri, çevre kirliliği, pestisitler ve gıda kimyasalları gibi ksenobiyotiklerin EBV ile ilişkili kanserlerin gelişiminde rol oynadığını göstermiştir. Bu nedenle, bazı ksenobiyotikler tarafından teşvik edilen oksidatif stres, her ikisi de kanser gelişiminde rol oynayan hem EBV gen ekspresyon profilini hem de konak etkileşimini değiştirir [1].
amaç
Bir derlemede, Şilili bilim adamları, ksenobiyotikler ve EBV arasındaki karsinojenez ile ilgili etkileşimler hakkındaki epidemiyolojik ve deneysel verileri özetledi ve ksenobiyotiklerin Epstein-Barr virüs replikatif döngüsünü değiştirebileceği ve tümör oluşumunu teşvik edebileceğine dair mekanik hipotezler önerdi.
Sonuçlar
Hücre ve fenotipe bağlı olarak EBV, farklı gecikme türleri oluşturur. B lenfositlerinin veya epitel hücrelerinin farklılaşması ile ilişkili bazı faktörler, litik döngünün aktivasyonu ile de ilişkilidir. Bu, üç aşamadan (hemen erken, erken ve geç) oluşan oldukça düzenlenmiş bir süreçtir. Zp ve Rp promotörleri tarafından düzenlenen BZLF1 ve BRLF1 genlerinin ekspresyonu, latent fazdan litik enfeksiyona geçiş için önemlidir.Kodlanmış proteinler Zta ve Rta, daha sonra erken litik viral proteinlerin kademeli ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörleridir.
Epitelyal ve lenfoid tümörlerde EBV
Nazofarenks Karsinomu (NPC)
NPC, Orta Afrika ve Asya'nın belirli bölgelerinde yaygın olan, nadir görülen bir baş boyun kanseri türüdür. Hem yaşam tarzı hem de sosyodemografik faktörlerin tümör gelişimi ile ilgili olduğu görülmektedir. Üç histolojik tip vardır. En yaygın türün (farklılaşmamış NPC) yaklaşık %100'ü EBV'ye sahiptir, bu da karsinojenez için viral enfeksiyonun gerekli olduğunu düşündürür. EBV'nin, NF-κB, ERK 1/2, PI3K/Akt/mTOR, Wnt/β-katenin ve JAK/STAT dahil olmak üzere karsinojenez ile ilgili sayısız sinyal yolunu düzenlediği gösterilmiştir. Ek olarak, EBV, p53 gibi tümör baskılayıcı proteinleri doğrudan inhibe eder ve hipermetilasyonu teşvik ederek diğer tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu dolaylı olarak azaltır.
mide kanseri
Mide kanseri, dünya çapında kansere bağlı ölümlerin üçüncü önde gelen nedenidir ve çevresel, genetik ve diyet faktörleri arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanması muhtemeldir. Helicobacter pylorii ile birlikte EBV enfeksiyonu mide kanseri için yüksek risk faktörlerinden biridir. Tütün dumanı, alkol tüketimi ve diyet (yetersiz meyve ve sebze) de bu kanserin gelişiminde rol oynamaktadır. EBV ile ilişkili mide kanseri prevalansı dünya genelinde %5,0-17,9'dur, ancak bölgesel olarak farklılık göstermektedir. Latin Amerika'da özellikle yüksek bir insidans bulunur.
Hodgkin Lenfoma (HL)
Demografik faktörlere bağlı olarak, tüm lenfomaların yüzde yirmi kadarı Hodgkin lenfomaları olarak sınıflandırılır. EBV prevalansı sosyodemografik farklılıklar göstermektedir.Hem birincil EBV enfeksiyonu yaşının hem de akut enfeksiyöz mononükleozun Hodgkin lenfoma için risk faktörleri olduğuna dair kanıtlar vardır.
Burkitt Lenfoma (BL)
Burkitt lenfoması, birçok durumda kromozom 8 üzerinde bir c-MYC gen translokasyonu ile karakterize edilen agresif bir B hücreli Hodgkin olmayan lenfomadır ve ayrıca EBV ve HIV enfeksiyonları ile ilişkilidir. Etiyolojilerine göre lenfomalar endemik, sporadik veya immün yetmezlik ile ilişkili olarak sınıflandırılır. Burkitt lenfoma etyopatogenezinde EBV ile sosyodemografik, çevresel ve coğrafi faktörler arasında açık bir ilişki vardır.
Endemik Burkitt lenfoma insidansının yüksek olduğu bölgeler (Sahra altı Afrika ve Papua Yeni Gine), sıtma alanları ile çarpıcı bir örtüşme göstermektedir ve bu bölgelerdeki vakaların %95'i EBV enfeksiyonu ile ilişkilidir. Ortalama tanı yaşı 7'den azdır ve endemik Burkitt lenfomasını bu bölgelerdeki en yaygın çocukluk çağı tümörlerinden biri yapar. Sporadik Burkitt lenfoması önemli ölçüde farklı bir insidans profiline sahiptir ve Kuzey Afrika, Avrupa ve Kuzey Amerika'da en yaygın varyanttır. EBV DNA, tüm vakaların sadece %20-40'ında tespit edilebilir. Burkitt lenfomanın üçüncü çeşidi, bağışıklığı baskılanmış hastalarda (HIV enfeksiyonu veya organ naklinden sonra) ortaya çıkar.
Lenfoepitelyal karsinom (LEC)
Bu nadir tümör, neoplastik olmayan bir lenfoplazmik infiltratın eşlik ettiği farklılaşmamış bir karsinom ile karakterizedir. NPC'ye benzer şekilde, LEC, baş ve boyun bölgelerinde, ancak nazofarenksin dışında ve epitel hücreleri ile kaplı diğer organlarda ortaya çıkan keratinize olmayan skuamöz hücreli karsinomlardır.EBV enfeksiyonu baş boyun LEC'sinin %87.5'inde ve tükürük bezi LEC'sinin %96,1'inde tespit edildi. EBV enfeksiyonu, mide ve akciğerlerden alınan tüm LEC örneklerinin yaklaşık %90'ında da mevcuttu.
Diğer epitelyal tümörler
Diğer çeşitli faktörlerin yanı sıra, EBV muhtemelen rahim ağzı kanseri, meme kanseri ve kolorektal kanserde de rol oynar. Bununla birlikte, bunun için kanıtlar hala yetersizdir ve daha ileri çalışmalarla kanıtlanması gerekmektedir.
Nedeni olarak başarısız litik döngü
Özellikle, EBV'nin başarısız litik döngüsünün karsinojenezde önemli olduğu gösterilmiştir. EBV latent durumda kalır ve litik genler sadece kısmen eksprese edilir. Yapısal sonraki genlerin ekspresyonunun olmaması nedeniyle, tam bir litik döngünün aksine, virüs olgunlaşması gerçekleşmez ve enfekte olmuş hücrelerin hücre lizizi mutlaka gerçekleşmez. DNA hasarını, genom kararsızlığını, hücre göçünü ve etkilenen hücre onarım mekanizmalarının baskılanmasını destekleyen birkaç viral litik gen ve protein tanımlanmıştır. Bununla birlikte, başarısız litik döngünün tam olarak nasıl gerçekleştiği hala belirsizdir.
EBV ile ilişkili karsinomlarda ksenobiyotikler
tütün dumanı
Tütün dumanı, en az 73'ü kanserojen potansiyele sahip 4500'den fazla kimyasal bileşik içerir. Tütün dumanının çeşitli bileşenlerinin yalnızca doğrudan DNA hasarına yol açmadığı, aynı zamanda farklı virüslerle karmaşık etkileşimlere girdiği gösterilmiştir. Tütün dumanı, HPV'nin neden olduğu servikal karsinomun gelişiminde bir kofaktördür ve karaciğer kanseri gelişiminde hepatit B ve C virüsleriyle bir bağlantı olduğundan da şüphelenilmektedir.
B hücreli lenfoma, mide kanseri ve nazofaringeal karsinom gibi EBV aracılı kanserler için bir kofaktör olarak tütün dumanını tanımlayan çok sayıda çalışmanın sonuçları, belirli bileşenlerin litik döngü reaktivasyonunu desteklediğini ve artan viral yük ve dökülme ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Diğer mekanizmalar da rol oynayabilir ve ilave bir etki göz ardı edilemez. Tütün dumanının lenfoid ve epitel hücrelerinde EBV ile ilişkili karsinogenezdeki kesin rolünü netleştirmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Tarım ilacı
Özellikle, parathion ve malathion gibi organofosfatlar yaygın olarak kullanılan insektisitler (örneğin, sivrisinek vebalarına veya tarımı tehlikeye atan haşaratlara karşı). Glifosat ayrıca herbisit olarak kullanılan organofosfatlardan biridir. Bu maddelerin toksisitesi öncelikle reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumuna dayanmaktadır. Kanserde pestisit/herbisit maruziyeti ile EBV enfeksiyonu arasındaki ilişki üzerine çalışmalar azdır. Bununla birlikte, klorpirifos gibi organofosfatların, oksidatif stres yoluyla EBV'nin litik döngüsünü aktive edebildiği gösterilebilir. Genel olarak, çalışma durumu tartışmalıdır, ancak belirli koşullar altında pestisitlerin lösemi ve lenfoma gibi hematolojik hastalık riskini artırabileceğine dair göstergeler vardır.
çevresel kirleticiler
Özellikle, hekzaklorobenzen ve poliklorlu bifeniller gibi kalıcı organik kirleticilere maruz kalma, Hodgkin dışı lenfoma hastalarında EBV reaktivasyonu ve ardından EBV antikorlarında artış ile ilişkilendirilmiştir.Ek olarak, hidrojen sülfür, amonyak, kükürt dioksit, hidrojen florür, nitrojen dioksit, klorürler, nitroesterler ve toz gibi kimyasallara uzun süre maruz kalan fabrika çalışanlarının, sergilenen EBV antikor düzeylerinin (IgM ve IgG tipleri) önemli ölçüde daha yüksek olduğu gösterilmiştir.
gıda kimyasalları
Dioksinler, temel olarak besin zinciri (örneğin balık, et, yumurta, süt) yoluyla insan vücudunda parçalanması ve birikmesi zor olan çevresel toksinlerdir. Çeşitli tümörlerin gelişiminden müştereken sorumlu tutulurlar. 1976'da İtalya'da bir endüstriyel kazadan sonra, artan 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD) dozuna akut olarak maruz kalan işçilerde artan sayıda lenfoid ve epitelyal tümör gözlendi.
Çalışma verileri, TCDD'nin aril hidrokarbon reseptörüne (AhR) bağlanmasının, B hücrelerinde ve tükürük epitel hücrelerinde gen ekspresyonuna ve EBV reaktivasyonuna yol açtığını gösterdi. Aktive edilmiş bir AhR, vücudun viral enfeksiyonlara karşı bağışıklık tepkisini değiştirdiği için, böyle bir mekanizmanın ayrıca EBV litik döngüsünün dioksin aracılı reaktivasyonunda ve ilişkili karsinojenezde rol oynadığını düşünmek akla yatkındır.
Uçucu N-nitrozaminler ve bunların öncüleri, diğer faktörlerin yanı sıra bir NPC oluşumu ile ilişkilidir. Tereyağı sertleştiğinde gliseritlerin hidrolizi ile üretilen bütirik asit de NPC oluşumunda rol oynar. Ek olarak, sodyum bütirat, nitrozamid 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidin (MNNG) ve forbol ester 12-O-tetradekanoilforbol-13-asetat (TPA), genom kararsızlığını teşvik eder ve EBV-pozitif NPC'nin istilasını artırır hücreler. EBV ile ilişkili kanserde rol oynadığı görülen diğer bir toksin, örneğin buğday, mısır, fındıkta bulunabilen aflatoksin B1'dir.Çalışma verileri, bunun PI3kinaz sinyal yolunun aktivasyonunu gerektirdiğini göstermektedir.
Koruyucu gıda bileşenleri
Gıdanın bazı doğal bileşenleri, EBV replikasyonunu ve EBV tarafından teşvik edilen hücre çoğalmasını engelleyerek buna karşı koruyucu bir etkiye sahiptir. Örneğin, zerdeçalda (Curcuma longa) bulunan antioksidan polifenol kurkumin, EBV-pozitif NPC hücrelerinin çoğalmasını engelleyebilen ve ona potansiyel terapötik faydalar sağlayan antitümör ve antioksidan özelliklere sahiptir. Keşiş meyvesinden (Siraitia grosvenorii) elde edilen kabakgiller için EBV reaktivasyonu üzerinde inhibitör bir etki de gösterilmiştir. Flavonoid apigenin, EBV promotörleri Zp ve Rp'nin aktivitesini bastırır ve bu nedenle EBV yeniden aktivasyonunu önlemek için potansiyel olarak uygundur.
Çözüm
Tütün dumanı, çevresel kirleticiler, böcek ilaçları ve gıda kimyasalları, Epstein-Barr virüsünün çoğalma döngüsüne çeşitli seviyelerde müdahale edebilir ve tümör gelişimine katkıda bulunabilir. Karsinogenezde ksenobiyotikler ve EBV arasındaki olası etkileşimlere ilişkin model önerileri aşağıdaki gibidir:
- Ksenobiyotikler (örneğin tütün dumanı, pestisitler ve diyet dioksinleri) virüsün litik aktivasyonunda ve B hücrelerinden yayılmasında rol oynar.
- EBV ve ksenobiyotikler (ör. klorpirifos ve organik klor bileşikleri gibi organofosfatlar ve bir gıda toksini olarak dioksinler) arasındaki etkileşimler, başarısız litik enfeksiyonları teşvik ederek hem lenfoid hem de epitelyal tümör ilerlemesini teşvik eder.
- Oksidatif stresi ve DNA hasarını destekleyen ksenobiyotikler, EBV genomunun korunmasını ve dolayısıyla karsinojenezin ilk fazı sırasında epitel hücrelerinde gizli oluşumu kolaylaştırabilir. Bununla birlikte, bu olasılık henüz daha ileri çalışmalarla doğrulanmamıştır.
- EBV kaynaklı kanserde, karsinojenezde yer alan ksenobiyotiklerle sinerjistik veya ilave bir etki de düşünülebilir.
EBV ve ksenobiyotikler arasındaki ek etkileşim mekanizmalarının karsinojenezde rol oynadığı göz ardı edilemez. EBV ile ilişkili kanserlerin önlenmesi ve terapötik olanaklarına yönelik bilgileri uygulayabilmek için, ilgili sinyal yollarını aydınlatmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.