1187 yılında Antakya Prensliği Kudüs'teki Haçlı devletini ele geçiren Selahaddin Eyyubi'nin tehdidiyle karşı karşıya kaldı. Ancak İtalyan şehir-devletlerinin gönderdiği donanma kentin Selahaddin'in eline geçmesini önledi. Antakya Prensliği Üçüncü Haçlı seferi'ne katılmadı. Ancak bu dönemde büyük güçlüklerle Antakya'ya ulaşan Alman Haçlı ordusu 1190 yılında Anadolu topraklarında hayatını kaybeden kral Friedrich Barbarossa'nın cesedini Antakya'da toprağa gömdüler.
1254 yılında Antakya Prensi VI. Boemondo Kilikya Ermeni Devleti'nin prensesi Sibilla ile evlenerek iki devlet arasındaki çatışmalara son verdi. Ancak her iki devlet te gücünü kaybetmiş, MoğollarlaMemlükler arasındaki çekişmelerin ortasında kalmışlardı. Nihayet 1260 yılında Moğollarla Memlükler arasında yapılan Ayn Calut Savaşı'nı Memlükler kazanınca, Memlük Sultanı Baybars gözünü Antakya Prensliği'ne dikti. Baybars 1268 yılında Antakya'yı eline geçirerek Antakya Prensliği'nin varlığına son verdi.