Hem GH hem de IGF-I, beynin gelişimi, olgunlaşması ve işlevinde anahtar roller oynar. Aslında beyindeki GHR varlığı nöral gelişim sırasında çok erken tespit edilir. Bu, GH’nin reseptörü ile etkileşime girmesi için beyinde mevcut olması gerektiği anlamına gelir. Bu serebral GH, fetal anterior hipofiz bezinden gelebilir, çünkü bu bezde bu hormonun varlığı gebe kaldıktan sonraki 7. haftaya doğru tanımlanmıştır ve plazmada 10 haftalık gebeliğe kadar tespit edilebilir. Bununla birlikte, plazma GH’nin kolayca merkezi sinir sistemine (CNS) ulaşabildiği iyi bilinmesine rağmen, GH bağlanma bölgeleri, plazma GH için taşıyıcı olarak hareket edebilecekleri koroid pleksusta bulunur.
Bu nedenle, bir dizi veri, kendi GH’nin de CNS’de sentezlendiğini gösterir ve burada, hipofiz GH’ninkinden farklı olması ilginç bir şekilde, regülasyonu görünmektedir. IGF-I ayrıca CNS’de de sentezlenir ve GH tarafından indüklenen ekspresyonu, fetal insan ön beyinlerinden alınan nöral kök hücrelerde tespit edilmiştir. Hem GH hem de IGF-I, bir beyin hasarından sonra çok önemli bir onarıcı rol oynar, bu bir hipotezdir ve uzun zaman önce ileri sürülmüş ve daha sonra deneysel hayvanların veya insan hastaların GHD olup olmadığına bakılmaksızın birçok preklinik ve klinik çalışma tarafından kanıtlanmıştır.
Yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilecek çeşitli duygulanımlarla (artmış kardiyovasküler risk, diabetes mellitus tip 2 ve böbrek hastalıkları) birlikte, bu çocuklar genellikle, özellikle kısa süreli hafızanın azalmasıyla ortaya çıkan, zeka ve bilişte azalma gösterir. IUGR’nin indüklendiği hayvan çalışmaları, hem hipokampus hem de serebellumda azalmış hacim olduğunu, bu da kortekse gecikmiş nöronal göç, gecikmiş dendritik ve aksonal büyüme olduğunu göstermiştir. Ek olarak, kortikal kalınlık, azalmış nöron sayısı ve açıkça azalmış miyelinasyon vardır. Başlıca serebral kortikal gri madde olmak üzere toplam beyin hacminde azalma olan IUGR’li prematüre çocuklarda da benzer sonuçlar bulunmuştur. Daha sonra görsel duygulanımlar gibi diğer serebral kusurların yanı sıra dikkat eksikliği olarak değiştirilmiştir.
GH / IGF-I sisteminin fetal beynin gelişiminde anahtar bir rol oynadığı artık açık olsa da, hipofiz GH fetüsün uzunlamasına büyümesi üzerinde herhangi bir etki yapmaz. IUGR çocuklarının fetal gelişim sırasında nöral kök hücreler tarafından eksik veya eksik GH üretiminden muzdarip olduğunu gösteren hiçbir veri yoktur. Bu hormonun serebral üretiminin nasıl düzenlendiği de bilinmemektedir, ancak her halükarda ve sunulan verilere dayanarak, İÜBG’li bu çocuklarda GH ile tedavinin kısa bir süre sonra yapılması gerektiğini düşünmek mantıklıdır.
Boyu kısa olan bir çocuk boyunu uzatmak için GH ile tedavi edilirse, tedavi genellikle 4-5 yaşından önce başlamaz, ancak bu yaşlarda beyin çoktan gelişmiştir.Benzer beyin eksiklikleri, belki daha belirgin olmasına rağmen, tedavi edilmeyen GHD çocuklarda ortaya çıkar. Dikkat ve algılama eksikliği, yetersiz yürütme işlevleri ve zayıf kısa süreli bellek, davranış bozuklukları da gösteren bu çocuklarda görülen olağan bilişsel bozukluklardır. Aynısı GHD yetişkinlerinde de olur, bunlara ek olarak, psikolojik iyilik hali kötüleşir. Bilişsel işlevlerdeki bu bozukluklar, özellikle normal altı bellek hızı, işlevsel manyetik rezonans görüntüleme ile görselleştirilmiştir. GH replasman tedavisi hem çocuklarda hem de yetişkinlerde bu açıkları düzelterek yaşam kalitesinde belirgin iyileşmelere yol açar.
GH Bu Önemli Eylemleri Bilişsel İşlevlerde Nasıl Uygular?
GH, hipokampusa bağlı uzaysal öğrenme ve hafızanın çok önemli bir düzenleyicisi gibi görünmektedir. Bu nedenle kolinerjik nöronlardaki değişiklikler, hipokampal glutamaterjik ve GABAerjik sinapslardaki bir dengesizlikten kaynaklanan hafıza eksikliklerini geri döndürebilir. Ek olarak, GH beyne giden kan akışını arttırır ve PI3K / Akt yolaklarının aktivasyonu yoluyla, Glut4 veziküllerinin nöronlara glikoz girişine izin vermek için plazma membranına translokasyonunu ve uyarıcı sinaptik iletimin arttırılmasını indükler. Yapınla bu çalışmalar sıçanlarda gerçekleştirilmiş olsa da, yaşlı bir kadından elde edilen son veriler, GH uygulamasından önce ve 1 ay sonra gerçekleştirilen PET taramaları ile ölçülmüştür. Bu analize göre, sadece hipokampusta değil, aynı zamanda pratik olarak tüm kortikal alanlarda GH’nin bu etkilerini desteklediği bulunmuştur. GH’nin biliş ve beynin metabolik aktivitesi üzerindeki bu etkilerinin, hem fizyolojik koşullarda hem de beyin hasarından sonra, hormonun yetişkin nörogenez üzerindeki etkilerinden kaynaklanması muhtemeldir.
GH’nin beyindeki doğrudan etkilerinin yanı sıra, bazı etkilerine IGF-I, beyinden türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF), eritropoietin gibi çeşitli nörotrofik faktörlerin ekspresyonunun indüksiyonu aracılık etmesi de mümkündür. (EPO), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), epidermal büyüme faktörü (EGF) ve bazı sitokinler. gibi.Yukarıda belirtildiği gibi, GH’nin hipofiz salgılanması yaşlanma boyunca aşamalı olarak azalır. Sonuç olarak, insan yetişkinler bilişsel işlevlerinde, özellikle kısa süreli hafıza ve yaşam kalitelerinde, etkilenmelerden muzdariptir. Bu nedenle, yaşlı insanlar GH replasman tedavisi ile geri döndürülebilen bir tür GHD’den muzdariptir.
BH uygulamasıyla tamamen veya kısmen düzeltilmeye yatkın, klasik olmayan bir GHD’nin ortaya çıktığı başka patolojik durumlar da vardır. Bu, örneğin, beyin felci, travmatik beyin yaralanmaları, felç, T5-T6 üzerinde omurilik yaralanmaları veya nörosensoriyel işitme kaybı ve hatta merkezi veya periferik sinirlerde yaralanma olan çocuklar için geçerlidir.
Gruptan elde edilen veriler, serebral palsili çok sayıda çocuğun % 70’inin normal GH sekresyonundan yoksun olduğunu gösterir. Bu GHD’nin neonatal yaralanmanın bir sonucu veya IGF-I’in eksik üretimine yol açan yüksek spastisitenin bir sonucu olup olmadığını bilinmemektedir. Ancak her durumda bu çocuklarda GH uygulaması çok faydalıdır, ayrıca kinesi terapi ve kayıp beyin fonksiyonlarının geri kazanılmasına yardımcı olabilir. Travmatik beyin yaralanmalarında inme sonrası, hem sıçanlarda hem de insanlarda GH uygulaması ve rehabilitasyonundan sonra benzer iyileşmeler görülmüştür.
Omurilikte, T5-T6 üzerindeki yaralanmalarda, omurilikten sempatik ganglionik zincire afferent girdilerde bir kayıp vardır, bu da hipotalamusa katekolaminlerin azalmasına veya hiç sağlanmamasına neden olur. Bu durumun sonucu, artan bir hipotalamik somatostatin salınımı ve sonuç olarak eksik veya yetersiz GH sekresyonu olur. Omurilik yaralanması olan hastalarda bu GHD yıllar önce bildirilmiştir. Ancak bu hastaları hormon ve rehabilitasyon ile tedavi etmeye başlandığında 2007 yılına kadar, omurilik ependisinde proliferasyonu ve farklılaşması GH tarafından uyarılan nöral kök hücreler olduğu gerçeğine dayanarak, hiçbir zaman GH ile tedavi edilmemişlerdir. Sonuçlar hala yayınlamamış olsa da, birçok durumda iyi veya çok iyi sonuçlar elde edilmiştir.
Örneğin 16 yaşında bir kişi tam bir omurilik yaralanması geçirmiştir. Hasta 6 yıl sonra sadece kollarını hareket ettirebilse de ağzına ulaşmıyormuş ve büyük bir spastisitesi varmış. Bu hasta rehabilitasyon ve GH ile tedavi edildikten iki yıl sonra bir yürüteç yardımıyla yürümeye başlamış ve hastaneden taburcu olduktan 10 yıl sonra yürütece ihtiyacı olmasına rağmen günde 5 km tek başına yürümeyi başarmıştır.
Yakın zamanda, GH’nin bu tip hastalara uygulanmasının güvenli ve etkili olduğu bildirilmiştir. GH’nin omurilik üzerindeki etkileri, L2 seviyesinde kaudal regresyon sendromundan etkilenen küçük bir çocukta açıkça gösterilmiştir. Tedavi hasta 3 aylıkken başlanmış, beş yıl sonra ve hasta da sakral kemik eksikliğinden muzdarip olmasına rağmen baston yardımıyla yürüyebilmiştir. Ve yerden yardım almadan kalkabilmiş, bacaklarda ve ayaklarda tam hassasiyete sahip ve sfinkter kontrolü olmuştur. Bu, omurga büyümemesine rağmen, bacakları, ayakları ve sfinkterleri tamamen bozan yeni omurga köklerinin oluştuğunu gösterir. Dünyadaki ilk durum olan bu etkiler yalnızca GH’ye atfedilebilir.
Nörosensoriyel işitme kaybı, perinatal sorunları olan çocuklarda ve ayrıca GH sekresyonunda veya sinyal yollarında değişiklikler olan çocuklarda oldukça yaygın bir bulgudur. Beyin felci olan bir çocuğu 3.5 aylıkken başlayan ve 14 ay sonra tamamen normal olan GH ve spesifik işitsel stimülasyon ile tedavi edilmiştir. Büyük olasılıkla işitme kaybı, GH’nin koklear duyusal epitelde bulunan kök hücrelerden saç hücrelerinin üretimi üzerindeki etkisine bağlı olarak iyileşmiştir. Bu kök hücreler yalnızca çok küçük çocuklarda bulunur, GH’nin çoğalmasına ve farklılaşmasına yanıt verir. Bu, işitme kaybının bu hormonun uygulanmasıyla telafi edildiği bilinen ilk vakadır.
GH ayrıca merkezi ve periferik sinir yaralanmaları için umut verici bir tedavidir. Örneğin, serebral palsili çocuklarda yaygın bir bulgu, retinadan oksipital kortekse iletimin gecikmesidir, ancak bunu GH verilmesi ve bir taşistoskopla görsel stimülasyonla düzeltilmiştir.
Bu durumda, hormonun optik sinirdeki liflerin sayısını artırması ve bunların miyelinleşmesini teşvik etmesi muhtemeldir. Benzer bir rejenerasyon, tedavi görmemiş bir GHD hastasında, bulbar astrositom nedeniyle beyin ameliyatı geçirdikten 15 yıl sonra elde edilmiştir ve GHD’nin nedeni budur. Ameliyat, kraniyal sinir çiftleri IX, X ve XII’nin iyatrojenik felci nedeniyle orofaringeal yapılarda, ses tellerinde felç ve primer özofagus peristalsis eksikliğine neden olmuştur. Bu nedenle hasta konuşamamış ve yutkunamamıştır, dili atrofikti ve ses telleri felç olmuştur. Dahası, ağzı sürekli olarak sempatik yüksek yoğunlukta mukus tükürüğüyle dolu, uyku apnelerinin şiddeti ve sıklığı nedeniyle gece volümetrik ventilasyon ihtiyacı olmuştur.
Bulbar ameliyatından 15 yıl sonra kraniyal sinir çifti hasarından iyileşme görülmüştür. Bu başvuran hasta dilini hareket ettiremiyor, atrofikti ve ağızda sürekli olarak yüksek derecede yoğun mukus tükürük (sempatik tükürük) birikmesi yaşıyormuş. GH (1 mg / gün, 5 gün / hafta) ile tedavi edildikten dört ay sonra ve konuşma terapisi, dil boyutunu büyütmüş ve önemli hareketlilik göstermiştir. Böylelikle hasta konuşmaya başlamış ve tükürük biriktirmeyi bırakmıştır. Dört ay sonra bu ileri hareketler açıkça iyileşti ve başvuruda ses tellerinde felçli olduğundan sekiz ay sonra ses telleri normal hareket etmeye başlamıştır. Sonuç olarak hasta taburcu olduğunda pratik olarak disfonksiyonlarından kurtulmuştur.
Hasta neredeyse 15 yıldır yoğun bir oral rehabilitasyon geçirdiğinden, herhangi bir başarı elde edilemediğinden, GH uygulamasının hasarlı kraniyal sinirlerin iyileşmesinden sorumlu faktör olduğu açık görünüyor. Ayrıca, sıçanlarda, GH uygulamasının, siyatik sinirlerin transeksiyonlarından sonra işlevsel olarak tamamen iyileşmesine yol açtığını, çok sayıda akson ve Schwann hücresinin ortaya çıkmasına neden olduğunu gösterir.
Özetle, bunlar ve diğer birçok verilerden GH’nin, sinir sisteminin, merkezi ve periferinin gelişimi, fonksiyonel bakımında veya bir yaralanma olduğunda onarımında birçok önemli rol oynayan bir hormon olduğu açıktır. Bu etkilerin organizmanın uzunlamasına büyümesi ile hiçbir ilgisi yoktur. Ancak gerçekten hormon ile replasman tedavisine ihtiyaç duyduklarında tedavi görmemiş BHH’li çocuklarda veya yetişkinlerde görülmez.
Kaynakça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6121435/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30081594/
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01007071
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu