Omicron’un dünyayı bu kadar hızlı kasıp kavuracağını kimse beklemiyordu. Varyanta bağlı vaka artışı birçok ülkede azalmaya başlasa da, dünya çapındaki vaka sayıları hala artıyor.
Omicron ayrıca immünologlara yeni ve acil çüzülmesi gereken bir bulmaca sundu. İlk veriler, orijinal SARS-CoV-2 etrafında tasarlanan mevcut aşıların, hastaneye yatış veya ölüm riskini azaltıyor gibi görünseler de, bu varyantla enfekte olmaktan fazla koruma sağlamadığını gösteriyor. İki doz mRNA aşısı tarafından sağlanan koruma, ikinci dozdan sadece birkaç ay sonra %40’ın altına düşüyor [1,2]. Üçüncü bir ‘güçlendirici’ doz yardımcı gibi görünse de sadece iki hafta sonra enfeksiyondan korunma sadece %60-70 koruma [1] sağlarken, ciddi hastalıklardan korunmanın hala güçlü olduğu görünüyor ]2].
Bu ilginç birşey. Çünkü, orijinal virüsün hücrelere girmek için kullandığı Spike (S) proteinini hedef alan bir aşıyla üçüncü bir karşılaşma, bu proteinde 30’dan fazla mutasyona sahip bu varyanta karşı nasıl çalışır?
İnsan bağışıklık sisteminin, geçmişteki enfeksiyonları hatırlama yeteneği, ayırt edici özelliklerinden biridir, ancak kalıcı bir yanıt garanti edilmez. Bazı enfeksiyonlar ve aşılar ömür boyu koruma sağlar, ancak diğerleri için yanıt mütevazıdır ve destekleyici aşılar veya yeniden formüle edilmiş aşılar şeklinde düzenli hatırlatmalar gerektirir. COVID-19, dünyayı bu karmaşık ve önemli biyolojik olgunun inceliklerini keşfetmeye zorladı.
Aşı insanları ne kadar süre korur? Bu koruma nasıl olacak? Ve tabii ki, orijinal SARS-CoV-2’ye karşı geliştirilen bir aşı, Omicron gibi diğer varyantlara karşı nasıl başarılı olacaktır?
Bir keşif dalgasının henüz başlangıcındayız. Ortaya çıkan şeyler yalnızca COVID-19 ile savaşmak için değil, aynı zamanda bağışıklık belleğinin en temel özelliklerinden bazılarını anlamak için de çok önemli olacak.
Anıları kalıcı kılmak
Bir patojen vücuda girdikten hemen sonra bağışıklık sistemi harekete geçer. Ancak virüsleri ve bakterileri hedef alan özel hücrelerin savaşa katılması birkaç gün alabilir. Bu B hücreleri ve T hücreleri, enfeksiyonu ortadan kaldırmak için çalışır; kavga bitse bile daha sonra gelecek olan davetsiz misafiri tekrar hatırlarlar.
B hücreleri bu anlamda “ilk müdahaleci” hücrelerdir. Bir patojene ilk maruz kalma sırasında, aktive olan B hücreleri hızla bölünür ve antikor adı verilen proteinleri salgılayan plazma hücrelerine farklılaşır. Antikorlar, şüpheli davetsiz misafirleri imha için onları işaretlerler ve bazıları bir patojenin (örn. virüsü) hücreleri enfekte etmesini sağlayan bir kısmına bağlanabilir ve enfeksiyonu önleyebilirler. Bunlar ‘nötralize edici‘ antikorlardır.
Eylül 2020’ye kadar, bir avuç çalışma [3, 4] , COVID-19’dan iyileşen kişilerde nötralize edici antikor seviyelerinin düştüğünü bildirdi. Bazı uzmanlar, SARS-CoV-2’ye karşı bağışıklığın bu nedenle kısa olabileceği endişesini dile getirdi.
Ancak immünologlar tarafından bu şaşılacak birşey değildi. Bir enfeksiyondan sonra antikorların azalması gerekir. Bu nedenle bu antikorları üreten kısa ömürlü B hücreleri hızla ölür.
Önemli olan, vücudun tekrar ortaya çıkması durumunda patojeni hedef alabilecek uzun ömürlü B hücreleri üretip üretmediğidir. Bu hücreler tipik olarak, bir enfeksiyon sırasında lenf düğümlerinde ortaya çıkan ve bir tür B-hücresi “eğitim kampı” olarak hizmet eden “germinal merkezler” adı verilen yapıların içinde gelişir. Orada hücreler çoğalır ve mutasyonlar kazanır. Yalnızca en iyi antikorları üreten mutasyonlara sahip ve virüsün yüzeyine en güvenli şekilde tutunanlar hayatta kalır.
Germinal merkezler (GC), B hücrelerinin afinite arttırıcı somatik hipermutasyonlar (SHM) edindiği, hayatta kalan klonların hafıza B hücrelerine (MBC’ler) ve uzun ömürlü kemik iliği plazma hücrelerine (BMPC’ler) farklılaştığı lenfoid yapılardır. SARS-CoV-2 mRNA aşısı, insanlarda en az altı ay süren kalıcı bir GC yanıtına neden olur. Yanıt veren GC B hücrelerinin kaderi ve ayrıca bu tür kalıcılığın işlevsel sonuçları bilinmemektedir.
Yaklaşık bir ay içinde, bu süper tutunucu hücrelerin bazıları kanda dolaşan hafıza B hücreleri haline gelir (bkz. aşağıda ‘B-CELL MEMORY‘). Bunlar, antikor üretmezler, ancak virüs veya onların proteinleriyle (mesela Spike’la) karşılaşırlarsa hızla bölünebilir ve artık şimdi antikor üreten plazma hücreleri haline gelebilirler. Geri kalanlar, esas olarak kemik iliğinde bulunan ve küçük ama istikrarlı bir yüksek kaliteli antikor akışı salgılayan uzun ömürlü plazma hücreleri haline gelirler. Bu hücreler temel olarak yaşam boyu bizimle yaşarlar.
Enfeksiyondan sonra antikor seviyelerinde bir düşüş olması normaldir. Bilim adamları, antikor seviyelerinin enfeksiyondan sonraki ilk iki veya üç ay boyunca hızla düştüğünü buldular. Ancak yaklaşık dört ay sonra araştırmacılar eğrinin düzleşmeye başladığını gördüler.
Aşıdan sonraki bağışıklık tepkisi, enfeksiyondan sonra olanı az çok taklit eder. SARS-CoV-2 enfeksiyonunda bağışıklık sistemi virüsün tamamını görür. Bununla birlikte, piyasadaki en etkili COVID aşıları, bir yanıt ortaya çıkarmak için sadece bir viral protein kullanıyor: Spike. Ve aşılamadan sonra antikor seviyelerinin de plato olup olmayacağı henüz belli değil.
Antikor düşüşü ile birlikte korumada bir düşüş geldi. Aralık 2020 gibi erken bir tarihte bazı ülkelerde yaygın olarak kullanıma sunulan aşılar, başlangıçta gözalıcı bir etki gösterdi. Ancak daha sonra yendien (breakthrough) enfeksiyonlar ortaya çıkmaya başladı.
Pfizer–BioNTech mRNA aşısını kullanarak agresif bir aşı kampanyası başlatan İsrail’den alınan veriler, bu aşının enfeksiyona karşı korumasının 5 ay içinde %95’ten sadece %39’a düştüğünü gösterdi (bkz . go.nature.com/3hjdxtn).
Bu rakamlar, sanki aşı sendeliyormuş gibi ses çıkarıyor. Araştırmacılar, zamanla enfeksiyonu uzak tutma yeteneğinin kaybolduğunu gördüler. Ancak aşıların, ciddi hastalıkları önleme yeteneklerini koruduğu görüldü. Enfeksiyondan korunma azalıyor olabilir, ancak hastaneye yatmaya karşı koruma devam ediyor gibi görünüyor.
Hücreler bizi kurtaracak
Bağışıklık belleği, antikorlardan daha fazlasına bağlıdır. Antikor seviyeleri düştüğünde bile, hafıza B hücreleri geri dönen bir istilacıyı tanıyabilir, bölünebilir ve onunla savaşmak için hızla antikor üretmeye başlayabilir. Ve bellek B-hücresi yanıtı, en azından kısa vadede, zamanla iyileşir. Aşılamadan altı ay sonra, bireylerin, yalnızca orijinal SARS-CoV-2’ye değil, aynı zamanda diğer üç endişe verici varyanta yanıt veren yüksek sayıda bellek B hücresine sahip olduğu görüldü.
Bir de bağışıklık belleğinin B hüccreleri ve antikorlardan sonra üçüncü kolu olan T hücreleri var. Bir antijenle (mesela Spike’la) temas ettiğinde, bunlar enfeksiyonu yok etmek için hareket eden efektör hücrelerden oluşan bir havuzda çoğalırlar. Katil T hücreleri, enfekte olmuş hücrelere suikast düzenlemek için hızla bölünür ve çeşitli yardımcı T hücresi türleri, B hücreleri de dahil olmak üzere bağışıklık sisteminin diğer kısımlarını uyaran kimyasal sinyaller (sitokinler) salgılar. Tehdit geçtikten sonra, bu hücrelerin bazıları bellek (hafıza) T hücreleri olarak kalır (bkz. aşağıdaki ‘T-CELL MEMORY‘).
Bazı insanlar, SARS-CoV-2’yi tanıyabilen soğuk algınlığına neden olan geçmiş koronavirüs enfeksiyonlarından hafıza T hücreleri taşıyabilirler. Bu hücreler enfeksiyonla savaşmaya, hatta onu tamamen durdurmaya yardımcı olabilir. Bir çalışma, SARS-CoV-2’ye maruz kalan ancak hiçbir zaman pozitif test edilmeyen sağlık çalışanlarının enfeksiyona karşı hafif bir tepki gösterdiğini buldu [7]. Bu insanlar kelimenin tam anlamıyla bir enfeksiyona sahipti. Ancak muhtemelen çok fazla virüs yok çünkü çok hızlı bir şekilde temizlendiler.
Bellek T hücrleri hücreleri, tipik olarak, nötralize edici antikorların yapabileceği şekilde enfeksiyonu engelleyemez, ancak buna ihtiyaç da zaten duymazlar. COVID-19 ile enfeksiyon hızla gerçekleşir, ancak ciddi hastalığa neden olması biraz zaman alır. Bu, bellek T hücrelerine işlerini yapmaları için biraz zaman verir. Bir virüse veya takviye edici doza yeniden maruz kalındığında, bu hücreler muhtemelen deli gibi çoğalmya başlarlar. 24 saatlik bir süre içinde hafıza T hücrelerinin sayısında on kat artış olabilir. Bu durum, muhtemelen enfeksiyon kapma ve hastalanma üzerinde fazla bir etkiye sahip olacak kadar hızlı olmayabilir, ancak hastaneye yatmayı önleyecek kadar hızlı olabilir.
Virüsün, T hücresi tepkisini aşmanın bir yolunu bulması çok daha zordur. Bunun nedeni, bir bireydeki T hücrelerinin, virüsün farklı kısımlarını, başka bir bireydeki T hücrelerine göre tanımasıdır. Böylece bir virüs, bir kişinin T-hücresi yanıtından kaçmak için mutasyona uğrayabilir, ancak bir başkasınınkinden değil. Ayrıca, T hücreleri antikorların göremediği mutasyona uğrama olasılığı daha düşük olan virüs parçaları ve proteinlerini de görebilir.
Birkaç çalışma, aşılanmış veya SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş kişilerin, çok sayıda mutasyona rağmen, Omicron’a yaklaşık olarak aynı T hücresi yanıtına sahip olduğunu bulmuştur [8,9]. Omicron’un yayılması konusundaki gözlemler de bunun böyle olduğunu göstermektedir. Geçmişteki enfeksiyonlar veya aşılar nedeniyle bağışıklığın daha yüksek olduğu bölgelerde, Omicron vakalarının sayısı hızla arttı, ancak hastaneye yatış ve ölümlerin sayısı çok daha yavaş arttı.
Bağışıklığın Evrimi
Mükemmel bir aşı, yalnızca dayanıklı değil, aynı zamanda mutasyona uğrayan ve gelişen virüse karşı koruma sağlayacak kadar geniş bir bağışıklık tepkisine neden olmalıdır. Omicron’un öfkesi ile aşılar biraz zemin kaybetti gibi görünüyor. Ancak bağışıklık sistemi, değişmeye devam eden virüslerle başa çıkmak için hala bir takım hilelere sahiptir.
Bu numaralardan biri germinal merkezlerin içinde gerçekleşir. Orada, B-hücresi eğitimi yalnızca antikorların orijinal hedeflerine ne kadar iyi bağlandığını geliştirmekle kalmaz; aynı zamanda tanıdıkları bağlanma sitelerinin sayısını artırarak bir varyantı tanıma olasılıklarını da artırabilir.
Dolaylı olarak, aşılamanın başarısı, germinal merkezin ne kadar sağlam olduğuna bağlıdır. Bu merkez olmadan “hafızamız” olmaz.
Ama bu tamamen doğru olmayabilir. Çünkü, germinal merkezleri yapma yeteneğinden yoksun farelerin bile uzun ömürlü plazma hücreleri üretebileceği gösterildi [10]. Bu hücrelerin nasıl ortaya çıktıkları tam olarak açık değildir, ancak germinal merkezden gelen plazma hücreleri gibi, bunlar da hedeflerine sıkıca bağlanıyor gibi görünmektedir.
Ortaya çıkan veriler, yine de Omicron’un geçmiş enfeksiyon veya aşılama tarafından oluşturulan antikorları büyük ölçüde atlatabildiğini göstermektedir. Pfizer, iki doz aşı alan kişilerde Omicron’un nötralizasyonunda (orijinal SARS-CoV-2 ile karşılaştırıldığında) 25 kat düşüş bildirdi. Üçüncü doz güçlendiricinin neden korumayı geri getirebileceği tam olarak açık değildir.
Bir çalışmada araştırmacılar, antikorlarının SARS-CoV-2 varyantlarından Spike proteinini bir virüsü kadar iyi nötralizasyon olup olmadığını değerlendirmek için Moderna, Pfizer-BioNTech veya Johnson & Johnson’dan aşı almış kişilerden alınan kanları değerlendirdi. Bir veya iki doz alan kişilerden alınan kanın Omicron’u nötralize etme yeteneği çok azdı. Ancak, bir mRNA aşısının destekleyici dozunu alan insanlardan alınan kan, varyantla etkili bir şekilde savaştı. Omicron’a karşı nötralizasyon kapasiteleri, orijinal türe göre 4-6 kat daha düşüktü.
İki doz aşı almış kişilerde Omicron’a bağlanabilen hafıza B hücreleri bulunur . Üçüncü bir dozun bu hafıza hücrelerini antikor üreten hücreler haline getirmesi olasıdır. Bellek B hücrelerinin en önemli işlerinden biri, bağışıklık sistemi tarafından bir varyantın nasıl görünebileceğine dair bir tahmin kitaplığı olmaktır.
Başka bir olasılık, 3. doz germinal merkezlerin oluşumunu tetikleyerek B hücreleri arasında başka bir mutasyon dizisi başlatıyor olabilir.
Aşının ilk dozu, Spike proteinin kolayca erişilebilen özelliklere sahip iyi bağlanan antikorlar üretebilir. Sonraki dozlarda, mevcut antikorlar Spike’ın bu erişilebilir özelliklerini hızla kaplar ve B hücrelerinin tutunması için daha az erişilebilir hedefler bırakır.
Bununla birlikte, booster dozlarla ilgili iyi haberler bir uyarı ile geliyor. Bu dozlarla korumanın ne kadar süreceği belli değil. Birleşik Krallık’tan gelen veriler korumanın hızla düşebileceğini gösteriyor [13]. Üç doz Pfizer-BioNTech aşısı başlangıçta %70 koruma sağladı. Ancak 10 hafta içinde enfeksiyona karşı koruma %45’e düştü. Ve İsrail’den gelen raporlar, dördüncü doz takviyenin korumayı etkili bir şekilde yükseltmediğini gösteriyor. Bu, bir sonraki en iyi hareketin Omicron’a özgü aşı geliştirmek olabileceğini gösteriyor.
Pfizer ve Moderna halihazırda bu bu varyant için yeni mRNA aşıları üzerinde çalışıyor. Ocak ayında, Pfizer CEO’su Albert Bourla, Omicron’a özgü bir aşının Mart ayına kadar piyasaya sürülmeye hazır olması gerektiğini söyledi. Bununla birlikte, o zamana kadar, çoğu zaten varyantla enfekte olmuş ve bu şekilde bir miktar bağışıklık kazanmış olacak. Pfizer ayrıca hem orijinal Spike hem de Omicron’dan Spike mRNA’sı içeren bir aşı üzerinde çalışıyor. Nihai hedef, elbette, birden fazla booster olmadan uzun süreli bağışıklık sağlayacak bir aşı geliştirmektir.
sihirli bileşen
SARS-CoV-2, aşıların nasıl iyileştirileceğini öğrenmek için başka fırsatlar sağlayabilir. Farklı aşı türlerinin incelenmesiyle, neden bazı aşıların kalıcı bağışıklığı tetiklerken diğerlerinin sağlamadığını tahmin etmeye yardımcı olabilecek bir inceleme yayımlandı [14].
En uzun süreli koruma, canlı virüs aşılarından gelir. Bunlar, hastalığa neden olamayacak şekilde değiştirilmiş patojenlerden oluşur. Gerçek enfeksiyonu çok iyi taklit ettikleri için kalıcı bir yanıt ortaya çıkarma eğilimindedirler. Ancak, tamamen etkisiz hale getirilmiş virüs veya viral protein parçaları içerenler de iyi hafızayı ortaya çıkarmıştır. Önemli olan, antijenin, bağışıklık sisteminin uyarılması için gerekli süre vücutta kalmasıdır. Bunun için kronik olarak enfekte olmaya da gerek yok.
mRNA aşıları için antijen bir mRNA şablonundan vücuttaki hücreler tarafından üretilir. Bu durum sadece birkaç haftalığına olur ve bu da bağışıklığın da geçici olabileceğini gösteriyor. Ancak vücutta çoğalma yeteneğine sahip RNA aşıları daha uzun süreli bağışıklık sağlayabilir.
SARS-CoV-2, bilim insanlarına aktif bir pandeminin arka planında gözlemlemeleri ve karşılaştırma yapmaları için tam inaktive virüs kullananlar da dahil olmak üzere çok sayıda aşı verdi; protein bazlı aşılar, mRNA aşıları, Oxford–AstraZeneca’nın veya Johnson & Johnson’ın adenovirüse dayalı aşıları. Sürprizler de olmadı değil. Örneğin Johnson & Johnson aşısının bir dozundan sonraki yanıt, başlangıçta mRNA aşılarından daha zayıf bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkardı ancak daha sonra sonra zamanla daha iyi bir bağışıklık sağladı.
Daha fazla hedef eklemek de daha iyi korumayı tetikleyebilir. Mevcut en etkili mRNA aşılarının sadec Spike’ı tanımladığı abncak, T hücrelerinin tüm virüsü görebildiği aşikardır. İmmünolojik hafıza, üç ince tel tarafından asılı duran devasa bir avizedir: biri antikor tepkisini temsil eder, biri hafıza B hücrelerini ve üçüncüsü hafıza T hücreleridir. Her biri önemlidir ve aşı tasarımında dikkate alınmalıdır. İplerden biri veya ikisi kopsa, altında durduğumuzdan emin olmalıyız.
SARS-CoV-2’ye karşı geniş, dayanıklı nötralize edici aktiviteye sahip bir atış her zaman zorlu bir görev olacaktı. Bunların çoğu virüsün doğasına bağlı. Ahmed, “Solunum yolu enfeksiyonlarına bakarsanız, tarihsel olarak bunları önlemek çok zordu” diyor. Bu, influenza, respiratuar sinsityal virüs ve “soğuk algınlığı ile kesinlikle görüyoruz” için geçerlidir. Kızamık gibi sistemik bir enfeksiyonda virüsün vücuda yayılması ve hastalığa neden olması zaman alır. Solunum yolu enfeksiyonlarında, tam giriş noktasında oluyor. Bu tür patojenler için ciddi hastalıklara karşı korunmak, herkesin umabileceği en iyi şey olabilir.
Ancak birçoğu hala iyimser. Perelman Tıp Okulu’nda bir immünolog olan Scott Hensley, “Herkes ve anneleri şu anda SARS-CoV-2 üzerinde çalışıyor” diyor. Bu ilgi artışı, immünologların bağışıklık yanıtını inceleme yeteneklerinde dikkate değer ilerlemelere yol açmıştır. İçgörüler sonunda uzun süreli, geniş koruma sunan bir aşının tarifini çözmelerine yardımcı olabilir.
“Sihirli sos nedir?” Pulendran soruyor. “Orada derin, derin bir gizem, çözüldüğü takdirde aşı bilimi üzerinde dönüştürücü bir etkiye sahip olacak temel bir meydan okuma yatıyor.”
Nature 602, 22-25 (2022)
Referanslar
- Andrews, N. et al. medRxiv’de ön baskı https://doi.org/10.1101/2021.12.14.21267615 (2021).
- Tseng, HF ve ark. medRxiv’de ön baskı https://doi.org/10.1101/2022.01.07.22268919 (2021).
- Uzun, Q-.X. ve diğerleri Doğa Med. 26 , 1200–1204 (2020).PubMed Google Akademik
- Ibarrondo, FJ ve ark. N.İngilizce J.Med. 383 , 1085–1087 (2020).PubMed Google Akademik
- Cohen, KW ve ark. Hücre Temsilcisi Med. 2 , 100354 (2021).PubMed Google Akademik
- Goel, RR ve ark. Bilim 374 , eabm0829 (2021). Google Akademik
- Kundaklama, L. et al. Doğa 601 , 110-117 (2022).PubMed Google Akademik
- Keeton, R. et al. medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.26.21268380 (2021) adresinde ön baskı.
- Gao, Y. et al. Doğa Med . https://doi.org/10.1038/s41591-022-01700-x (2022). Google Akademik
- Chen, JS ve ark. bilim immünol . https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl5652 (2021).Google Akademik
- Garcia-Beltran, WF ve ark. Hücre https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.033 (2021).Google Akademik
- Tarke, A. et al. Hücre https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.015 (2022). Google Akademik
- Birleşik Krallık Sağlık Güvenliği Ajansı. SARS-CoV-2 Endişe Varyantları ve İngiltere’de İncelenen Varyantlar: Teknik Brifing 33 (2021).
- Slifka, MA & Amanna, IJ Front. immünol . https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00956 (2019). Google Akademik
- Stuart, ASV ve ark. Lancet 399 , 36-49 (2022).