Kedi Enfeksiyöz Peritonitinin Nörolojik Formu Ve GS-441524 Tedavisi
Niels C. Pedersen, DVM
1 Haziran 2021
Giriş
Nörolojik tutulum FIP vakalarının yaklaşık %5-10'unda görülür. Bu, makale yazarının deneyimlerine göre, Türk sokak kedilerinde daha fazla insidans görülmekle birlikte bölgeler arasında da farklılık gösterir. Başlangıç yaşı, çoğu vaka için 3 yaşın altında olmak üzere diğer FIP formlarınınkiyle de paralellik gösterir. Nörolojik FIP, bir kuru FIP türü olarak kabul edilir ve nörolojik FIP vakalarının yaklaşık yarısında karın, göğüs veya gözlerde tipik kuru FIP lezyonları görülür. (1).
Nörolojik belirtiler, yaş FIP ile gelen kedilerin sadece yaklaşık %5'inde görülür. (1) Bununla birlikte, GS- 441524 tedavisindeki kedilerde veya başlangıçta nörolojik olmayan FIP için tedavi edilen kedilerin tedavi sonrası gözlem döneminde nüksler olarak, nörolojik FIP'de önemli bir artış görülmüştür.
Klinik Belirtiler
Nörolojik FIP, birincil ve ikincil olmak üzere iki biçimde ortaya çıkar. Anormal nörolojik belirtilerin değerlendirilmesi bağlamında birincil hastalığı olan kediler mevcuttur. Bununla birlikte, gelişim geriliği, kilo kaybı, uyuşukluk ve iştahsızlık dahil olmak üzere genelleştirilmiş sağlıksızlık belirtileri de yaygındır. Ateş belirgin veya belirsiz olabilir. Primer nörolojik FIP'li kedilerin hemen hemen yarısında, ayrıca CNS dışında tanımlanabilir lezyonlar görülür ve kan testleri de daha tipiktir. Bununla birlikte, ekstra CNS belirtisi olmayan kediler, CBC ve serum kimyası panelinde sıklıkla normal veya normale yakın kan değerlerine sahip olurlar. Erken nörolojik belirtiler, ileriye dönük veya geriye dönük olarak bakıldığında, zemin veya duvarları yalama, ara sıra kas seğirmeleri ve belirsiz davranışsal ve bilişsel anormallikleri içerdiği gözlemlenir. Anizokori bir diğer erken belirtidir. Klinik belirtiler daha işlevsel hale geldikçe nörolojik FIP şüphesi artar. En erken belirti genellikle ileri düzeyde bir koordinasyon ve denge kaybıdır (ataksi). Yüksek yerlerden aşağı veya yukarı zıplama isteksizliği, koordinasyon bozukluğunun en erken belirtilerinden biridir. Koordinasyon başta en çok arka bacaklarda fark edilir, ancak hızla daha genelleşir. Bazı durumlarda Grand mal veya psikomotor tipte nöbetler de görülebilir. Grand mal nöbetleri, kısa bir bilinç kaybı, tüm vücudu kapsayan şiddetli ritmik kas spazmları ile kendini gösterir. Psikomotor epilepsi, değişen derecelerde bilinçli ve bilinçsiz veyahut kısmen bilinçli vücut hareketleri ile ilişkilidir. Sekonder nörolojik FIP'li kediler ekstra-bağırsak hastalığı belirtileri ile ortaya çıkar ve CNS tutulumu hastalığın daha sonraki bir noktasında ortaya çıkar. Diğer FIP formları antiviral ilaç tedavisi sırasında sık görülen bir durumdur ve ekstra-CNS FIP formları için tedavi edilen kedilerde nüksün yaygın bir nedenidir. Bu nüksler genellikle başarılı gibi görünen bir tedaviden sonraki ilk 1-4 hafta içinde ortaya çıkar. İnflamatuvar omurilik hastalığı olan kedilerin %50'sinden fazlasında FIP olmasına rağmen, nörolojik FIP'de omurilik tutulumu sıklıkla gözden kaçar. Kuyruk veya arka ayakların felci de omurilik hastalığının belirtilerindendir. Omurilik tutulumunun beyinde hastalıktan çok kalıcı nörolojik defisitlere yol açması daha olasıdır. Bu nüksler genellikle başarılı gibi görünen bir tedaviden sonraki ilk 1-4 hafta içinde ortaya çıkar. İnflamatuvar omurilik hastalığı olan kedilerin %50'sinden fazlasında FIP olmasına rağmen, nörolojik FIP'de omurilik tutulumu sıklıkla gözden kaçırılır. Omurilik tutulumu, değişen şiddette fekal ve/veya idrar kaçırmaya yol açar. Kuyruk veya arka ayakların felci de omurilik hastalığının belirtileridir. Omurilik tutulumunun beyinde hastalıktan çok kalıcı nörolojik defisitlere yol açması daha olasıdır. Teşhis- 5-7 yaşından küçük kedilerde nörolojik anormalliklerin aniden ortaya çıkması, bu yaş grubunda benzer belirtilere yol açabilecek birkaç başka hastalık olabileceğinden, tek başına FIP için güçlü bir kanıt olma olasılığı vardır. Bununla birlikte, veteriner hekimler arasında, özellikle oküler veya CNS belirtileri gözlendiğinde, sistemik toksoplazmozu, veterinerlerin teşhis listelerinde en üst sıralara koyma eğilimleri olacaktır.
Kedilerde sistemik toksoplazmoz, FIP ile karşılaştırıldığında nadir görülen bir hastalıktır ve sıklıkla FIP'li olanlar da dahil olmak üzere bağışıklığı baskılanmış konaklarda ortaya çıkar. (15-17) Bu anlaşılabilir bir durumdur, çünkü kediler doğada Toxoplasma gondi için net bir konak olmakla beraber fakültatif bir simbiyoz durumu geliştirmiştirlerdir. Ayrıca, sistemik toksoplazmozun başlıca klinik belirtisi, bazen hepatit, pankreas nekrozu, miyozit, miyokardit ve dermatit ile ilişkili olan karakteristik bir pnömonidir. (3-8) FIP'e benzeyen üveit, sistemik toksoplazmozlu kedilerin yaklaşık %10'unda görülür. (4) ve ensefalit daha az yaygındır. (7-17) Sistemik toksoplazmoz için tanı testi, dolaylı floresan antikor (IFA) prosedürü ile IgG ve IgM antikor titrelerinin karşılaştırılmasına dayanır. (3) IgM antikorlarının eksikliğinde yüksek IgG titreleri, vahşi kedi popülasyonları arasında %50'ye kadar çıkabilen toksoplazmaya daha önce maruz kalındığını gösterir. (4) Yüksek IgM antikor titrelerinin varlığı, organizmanın bağırsaktan bağırsaklara sistemik yayılımının bir göstergesidir. Diğer dokular ve sistemik hastalığın teşhisi için bir gerekliliktir. Ancak, oküler ve nörolojik belirtileri olan birçok kedi, yalnızca yüksek IgG titrelerine dayalı olarak sistemik toksoplazmoz’ a uygun olmayan şekilde tedavi edilir. Tipik FIP formlarının teşhisi genellikle bilgi birleştirme yoluyla yapılır: Kedinin yaşı ve kökeni, tarihsel ve fiziksel belirtiler (örn. sağlıksızlık, ateş, abdominal veya torasik efüzyonlar, abdominal organlarda ele gelen kitleler) tam kan sayımındaki laboratuvar anormallikleri (anemi; yüksek beyaz kan hücresi, düşük lenfosit ve yüksek nötrofil sayısı), serum kimyas paneli (yüksek toplam protein, yüksek globulin, düşük albümin ve düşük A:G oranı), efüzyonların incelenmesi de mümkün olduğunda (eksüda veya modifiye eksuda, sarı renkli) ve bu oranlar değişkenlik gösterse de, bu bulgular en iyi FIP ile açıklanabilir. PCR veya immünohistokimya yoluyla efüzyonlar veya hastalıklı doku örnekleri içindeki koronavirüs proteinlerini veya RNA'yı tanımlayarak kesin bir teşhis elde edilebilir. Fakat , ekstra CNS FIP tedavisi sırasında veya sonrasında nörolojik FIP geliştiren kediler, bu klinik özelliklerin çoğundan veya tamamından yoksun olacaktır.
Nörolojik FIP tanısı, özellikle birincil formda, genellikle üç şekilde yapılır:
1) Tüm öyküsel, klinik ve laboratuvar bulguları göz önünde bulundurun ve özellikle FIP olması ihtimalini göz önünde bulundurun,
2) Beyni FIP'in karakteristik belirtilerine göre gözlemleyin; manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve/veya beyin omurilik sıvısı (BOS) analizi. (8-9)
3) Nörolojik FIP olma ihtimaline odaklanarak tedavi edin ve antiviral ilaç tedavisine olumlu yanıt almayı bekleyin. Kontrast geliştirmeli manyetik rezonans görüntüleme, nörolojik FIP tanısında zaman içinde daha fazla tercih edilen bir test haline geldi. Bir veya daha fazla ventrikülün dilatasyonu (hidrosefali) beyinde gelişen yaygın bir lezyondur. (8-9) Siringomyeli şeklinde benzer genişlemeler omurilikte de görülebilir. Dilatasyonlar, çevredeki ependimin iltihaplanmasında ise sekonderdir. Ependim, BOS havuzunda salgılanır, sirküle edilir ve homeostazı sürdürür.
Bu nedenle, FIP'in sekonder obstrüktif hidrosefalisinin şiddeti, ependimal inflamasyonun derecesi ve buna bağlı kontrast artışı ile orantılıdır. Ayrı parankimal lezyonlar tanımlanmaz. MRI, tanı masraflarını büyük ölçüde artırır, anestezi ağır hasta kedilerde ölüm riskini artırdığı gibi uzmanlık ve ekipman da her zaman mevcut olmayabilir. Bu nedenle, nihai tanı genellikle spesifik antiviral ilaç tedavisine verilen yanıta bağlı gelişir.
Nörolojik FIP vakaları için tercih edilen ilaç GS-441524.9,12'dir. (9-12) BOS analizi, ependim ve meninkslerdeki inflamasyonun doğasını ve şiddetini ölçmenin alternatif bir yoldur. FIP'li kedilerde hem BOS protein seviyeleri hem de hücre sayısı yüksektir ve enfekte makrofajları tespit etmek için IHC veya PCR ile uygun numuneler almak çoğunlukla mümkündür. (10-11) BOS analizi, sisterna magna’da anestezi ve iğne delinmesinden kaynaklı ortaya çıkacak küçük bir risk taşır.
Tedavi
Nörolojik FIP, yeterli anti-viral ilaç kan-beyin bariyerini geçebilirse ve virüs ilaç direnci kazanmamışsa tedavi edilebilir. (9, 12) Viral proteaz inhibitörü GS376 ile yapılan saha testleri, nörolojik hastalığın varlığını büyük ölçüde bastırılabildiğini ilk olarak gösterenlerdendi, buna rağmen enfeksiyon tedavi edilemedi. Sebebin ise CNS'ye yeterince yüksek GC376 seviyelerinin alınamaması olduğu varsayıldı. Nörolojik FIP'li kedileri iyileştirmede nükleosit analoğu ve viral RNA transkripsiyon inhibitörü GS-441529-12 ile daha fazla başarı elde edildi. Test edilen kedilere dayanarak, GS441524'ün beyin omurilik sıvısına (BOS) kanın %7-21'i arasında değişen seviyelerde girdiği gösterildi. (13) Kedilerdeki kan-beyin bariyerinde görülen değişkenlik, karşılaştığımız nörolojik FIP vakalarını iyileştirmek için belirlenen günlük 4 ila 10 mg/kg şeklindeki GS-441524 değişken doz ayarlamasının olası açıklamasıdır. (9-12) GS-441524 için mevcut başlangıç dozu, yakın tarihli bir rapora dayalı olarak subkutan yolla günlük 10 mg/kg olarak ayarlanmıştır. (7) Bazı kedileri daha düşük dozlarda tedavi etmek mümkün olsa da, (9,12) kan-beyin bariyerinin gücünü ölçmenin kolay bir yolu da yoktur ve bu nedenle çoğu kedi için iyileştirici olacak en düşük doz kullanılır. Tedavinin başarısı, hem klinik belirtilerde iyileşme hem de mevcut olduğunda kritik anormal kan testi değerlerindeki iyileşme ile ölçülür. Kilo alımı ve tüy kalitesinin de izlenmesi gerekli olan önemli niteliksel işaretlerdendir. Ardışık MRG ve BOS analizleri, tedaviye yanıtın daha doğrudan kanıtını sağlayacaktır (9), gelgelelim çoğu durumda pratik değildir. Genel sağlık ve nörolojik belirtilerde iyileşme genellikle 24-48 saat içinde gerçekleşir ve tam iyileşme için kedilerin çoğu 4-6 hafta içinde normal işlevine dönerler. Bunun yanında, kedilerin önemli bir kısmı daha yavaş tepki verir ve her 4 haftada bir klinik ve kan testi durumlarının yeniden değerlendirilmesi gerekir. Klinik olarak veya başlangıçtaki kan testi anormalliklerindeki gerileme, ilaç dozajında +2 ila +5 mg/kg arasında artışlar gerektirir. (9,12) Genellikle tedavinin sonu 84 gün olsa da, bu her zaman mümkün değildir. Diğer FIP formlarının çoğunda kullanılan tipik kan testi anormallikleri ya tanı anında görülmez ya da tedavi sona ermeden önce normale dönerler. Kalıcı nörolojik anormallikler, enfeksiyon tedavi edildikten sonra bile devam edebilir ve klinik değerlendirmeyi karıştırabilirler. Hastalığın geçip geçmediğini doğrulamak için MRI ve/veya BOS analizi olmaksızın, geriye kalan tek seçenek tedaviyi durdurmak ve bir nüksetme olup olmayacağını beklemektir.
Nörolojik FIP komplikasyonları
Nörolojik FIP için tedavi edilen kedilerde relapslar genellikle tedavinin sona ermesini takip eden günlerde meydana gelir ve bunlar ya yetersiz dozajdan ve/veya ilaç direncinin kazanılmasından kaynaklanır. (5) Relaps insidansı, FIP'nin CNS dışı formlarının tedavisini takip edilenlerden biraz daha fazla görünmektedir. Düşük doz, bazı kedilerde diğerlerinden daha güçlü kan-beyin bariyeri olmasından, düşük kaliteli antiviral ilaç ya da dozajın yanlış hesaplanmasından kaynaklanabilir. Bununla birlikte, ilaç direnci oluşmamışsa, kedilerin yeniden tedaviye alınması yaygındır. İlaç direncinin kazanılması, insanlardaki HIV/AIDS gibi hastalıklar için kullanılan antiviral ilaçlarla yapıldığı iyi biliniyor. Aynı zamanda kedilerde hem GC3761111-14 hem de GS-441524 görülmüştür. (12) İlaç direnci, doğada ebeveyn FECV veya mutant FIP biyotipinde mutasyonlar yoluyla meydana gelebilir (14) ve tedaviye zayıf bir başlangıç cevabı ile kendini gösterebilir, ancak bu nadir gerçekleşen bir durumdur. (12) Direnç, tedavi sırasında daha olasıdır ve hem ilaca kronik maruziyet hem de düşük inhibitör ilaç seviyeleri ile daha mümkündür. İlaç direnci genellikle kısmidir ve sıklıkla dozu artırarak üstesinden gelinebilir. İlaç direnci zaman içinde artabilir ve daha yüksek dozun herhangi bir etkisini de ortadan kaldırabilir. Nörolojik FIP'li kedilerde beyin ve/veya omurilikte kalıcı hasar ve kalıcı sakatlıklar da kalabilir. Karşılaşılan engellilikler arasında değişen derecelerde koordinasyon bozukluğu, davranış değişiklikleri ve bunama sayılabilir. En zahmetli sakatlıklar omuriliğin tutulumundan kaynaklanır. Omurilik, iltihaplanma veya bir tür siringomyeli vakalarında fazla genişlemeye izin vermeyen kemikli bir tüp içine yerleştirilmiştir. FIP'de omurilik tutulumu sıklıkla değişen derecelerde fekal ve/veya üriner inkontinans ile kendini gösterir. Çok sık olmasa da arka bacaklarda ve kuyrukta felç gözlenir. Ne yazık ki, bu klinik anormallikler, özellikle nörolojik hastalık uzun süre tedavi edilmediğinde genellikle kalıcıdır. Nörolojik FIP'li kedilerde antiviral ilaç tedavisinin en yaygın olumsuz sonuçlarından biri, yüksek dozda devam eden tedavi, halihazırda sürdürülebilir bir yaşam kalitesine (yani, tedavi olmaksızın hastalık belirtilerinin kontrolüne) izin vermesine rağmen, bir iyileşme sağlanamamasıdır. Bu durum, virüs replikasyonunun antiviral ilaçlarla inhibe edilmesinin bir enfeksiyonu tedavi etmede yetersiz kalabileceğini ve etkili bir bağışıklık yanıtının da gerekli olduğunu göstermektedir. Bu "tedavisiz tedavi" olgusu, bazı durumlarda birçok hayvan yakınının bir yılı aşkın süre boyunca ne pahasına olursa olsun tedaviye devam etmesine yol açmıştır. Ayrıca GS441524'ün ultra yüksek dozları (günde >15 mg/kg), bölünmüş dozlar, enjeksiyonlardan oral tedaviye geçişler, eş zamanlı oral ve enjekte edilebilir tedavi, kombine antiviral ilaç tedavisi (örn., GS-441424 plus) ile çok sayıda deney yapılmasına yol açmıştır. GC376 ve antiviral ilaç tedavisinin 6 yüksek doz kortikosteroid ve diğer immünosupresiflerle güçlendirilmesi. Bazen bu tür tedaviler için bir tedavi uygulaması beklenir, ancak bu, kedilerin çoğu için kötü sonuç vermiştir. FIP'e karşı konak bağışıklığının CNS ve vücudun CNS dışı kısımları arasında bölümlere ayrıldığına dair dolaylı kanıtlar vardır. CNS dışı enfeksiyon GS- 441524.12 tarafından inhibe edildiğinde CNS tutulumunun insidansının arttığı görülmektedir. Bu nedenle aktif ekstra CNS hastalığının CNS'deki hastalık üzerinde inhibe edici bir etkisi olduğu görülmektedir. Saf nörolojik hastalık ile başvuran kediler, CSF'de önemli inflamatuar değişiklikler gösterse bile, hem CBC hem de serum kimyası panelinde genellikle anormal kan testi değerlerine sahip olmazlar. (8) Nörolojik FIP'li kediler, IFA tarafından genellikle en yüksek seruma ve dolayısıyla BOS antikor titrelerine sahiptir. FIP'in diğer formlarından daha iyidir. (8) Bunların tümü, kan-beyin bariyerinin bir veya başka tarafındaki enfeksiyonun “bölmelere ayrıldığına” dair kanıtlardır.
Referanslar
1. Pedersen NC. 2009. A review of feline infectious peritonitis virus infection: 1963-2008 . J Feline Med Surg 11:225-58.
2. Marioni-Henry K. Feline spinal cord diseases. Vet Clin No Am Small Anim Pract. 2010;40:1011–1028.
3. Pedersen NC. Toxoplasmosis. In: Feline Infectious Diseases. American Veterinary Publications, Inc., Goleta, CA, USA, 1988, pp 372- 380.
4. Petrak M, Carpenter J. Feline toxoplasmosis. J Am Vet Assoc. 1965; 146:728- 734.
5. Jokelainen P, Simola O, Rantanen E, Nareaho A, Lohi H, Sukura A. Feline toxoplasmosis in Finland: Cross-sectional epidemiological study and case series study. J Vet Diagn Invest. 2012; 24:1115–1124.
6. Henriksen P, Dietz HH, Henriksen SA. Fatal toxoplasmosis in five cats. Vet Parasitol. 1994;55:15-20.
7. Holzworth J. Encephalitic toxoplasmosis in a cat. J Am Vet Assoc. 1954; 124:313-316.
8. Foley JE, Lapointe JM, Koblik P, Poland A, Pedersen NC Diagnostic features of clinical neurologic feline infectious peritonitis. J Vet Intern Med. 1998;12:415-423.
9. Dickinson PJ, Bannasch M, Thomasy SM, Murthy VD, Vernau KM, Liepnieks M, Montgomery E, Knickelbein KE, Murphy B, Pedersen NC. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS‐441524 in cats with clinically 7 diagnosed neurological feline infectious peritonitis. J Vet Intern Med. 2020; 34:1587–1593.
10. Ives EJ, Vanhaesebrouck AE, Cian F. 2013. Immunocytochemical demonstration of feline infectious peritonitis virus within cerebrospinal fluid macrophages. J Feline Med Surg. 2013;15:1149–1153.
11. Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2018;20:378-392.
12. Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, et al. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2019;21:271-281.
13. Murphy BG, Perron M, Murakami E, et al. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet Microbiol. 2018;219:226-233.
14. Perera KD, Rathnayake AD, Liu H, Pedersen NC, Groutas WC, Chang KO, Kim Y. Characterization of amino acid substitutions in feline coronavirus 3C-like protease from a cat with feline infectious peritonitis treated with a protease inhibitor. Vet Microbiol. 2019;237:108398.
15. Ward, B.C. and Pedersen, N.C.: Infectious Peritonitis in Cats. J Am Vet Med. 1969;154:26-35.
16. Toomey JM, Carlisle-Nowak MM, Barr SC, Lopez JW, French TW, Scott FW, Hoose W, Pizano S, Dubey JP. Concurrent toxoplasmosis and feline infectious peritonitis in a cat. J Am Anim Hosp Assoc. 1995;31:425-428.
17. Zandonà L, Brunetta R, Zanardello C, Vascellari M, Persico L, Mazzolini E. Cerebral toxoplasmosis in a cat with feline leukemia and feline infectious peritonitis viral infections. Can Vet J. 2018;59:860-862
SOSYAL MEDYA
ADA VETERİNER POLİKLİNİĞİ
Levent Mah. Sülün Sk. No:14 1. Levent - Beşiktaş / İstanbul
Tel : 0212 324 67 32
Tel : 0212 324 67 33
Gsm: 0530 403 55 05
E-posta: [email protected]
Web: www.adaveteriner.com
7/24 hizmetinizdeyiz