Farmakokinetik
İlaçlar vücuda çeşitli yollarla girerler; emilerek kan ve doku kesimlerine dağılırlar; biyotransformasyona (BT) uğrarlar ve vücudu çeşitli yollarla terk ederler. İlaçların emilme, dağılma, BT ve atılmaları arasındaki ilişki Şekil 2.1’de gösterilmiştir. Bu ünite kapsamında ilaçların vücuda girişi (kullanılma yolları ve emilme), çeşitli doku ve sıvı kesimlerine dağılması, vücutta uğradıkları değişiklikler ve atılmaları incelenecektir.
Emilme Ve Kullanılma Yolları
İlaçların vücutta belli bir organı, dokuyu veya etkeni (bakteri, parazit gibi) etkileyebilmeleri için, etki yerindeki miktarın belli bir eşik değeri (en küçük etkili miktar veya yoğunluk) aşması gerekir. Etki yerine varmanın ilk aşamasını ilacın uygulama yerinden emilmesi, ikinci aşamasını da kan dolaşımı vasıtasıyla bu kesimlere dağılması oluşturur. Emilme, ilacın uygulandığı yerden kan dolaşımına girmesi olarak tanımlanır. Normal olarak ilaçlar vücuda deri, sindirim, solunum ve parenteral yollarla girerler. Emilme bakımından hayvan türleri veya grupları arasında önemli fark vardır; yağda iyi çözünen maddeler etçillerde (kedi, köpek gibi) otçullara (koyun, sığır gibi) göre daha kolay ve iyi emilirler.
Bir ilacın emilmesi, dağılması, BT’si ve atılmasıyla ilgili olayların tamamıda hücre zarlarından geçişini kapsar. Zira, ilaçlar, etki yerlerine biyolojik zarları (plazma zarı, hücre zarı) geçerek ulaşırlar. Derideki kalın hücre katmanları, mide-bağırsak, akciğer ve kapillar damar hücrelerindeki hücre zarları ilaçların emilmesi, bir bölmeden diğerine geçmesi veya atılmasında önemli görev yaparlar. Plazma zarı, iki katmanlı lipid tabaka ile kuşatılmış ve bunlar arasına gömülü halde bulunan proteinden yapılmıştır; mozaik görünümündeki bu durum lipoprotein yapı olarak bilinir. Plazma zarı yarı-geçirgendir; yağda iyi çözünen ilaçlar zarı kolay ve hızlı geçerler.
Biyolojik Zarlardan Geçiş
İlaçların biyolojik zarlardan geçişi aracısız (basit geçiş) ve aracılı (taşıt ile geçiş) olmaktadır. Basit geçiş ve süzülme aracısız; etkin taşıma, kolaylaştırılmış geçiş, iyonoforlar ve pinositoz (endositoz) aracılı taşıma örnekleridir.
Basit geçiş: İlaçların çoğu biyolojik zarları basit difüzyonla geçer. Küçük molekül ağırlıklı ve yapılarında suyu seven gruplar bulunan bileşikler zardaki kanallar, büyük molekül ağırlıklı ve yağı seven grup taşıyan bileşikler ise lipid zar vasıtasıyla geçerler. Basit difüzyonla geçişte bileşiğin yağdaki çözünürlüğü ve yağ/su dağılım katsayısı, iyonlaşma derecesi, zarın iki tarafındaki yoğunluk farkı önemli belirleyici unsurlardır. Bir maddenin molekülünde alkol (OH), amid (CO.NH2) ve karboksil (COOH) gruplarının bulunması sudaki; benzen halkası, hidrokarbon zinciri, steroid çekirdek, alkil, aril gibi grupların bulunması yağdaki çözünürlüğünü kolaylaştırır.
Süzülme: Hücre zarları, su dahil, birçok maddeye (MA 100-200 arasında olanlar) serbestçe geçirgendir; bu geçişe hücre zarlarında bulunan 4 Å (1 Å=0.1 nanometre) çapındaki delik veya kanallar aracılık ederler. Karaciğerde sinuzoidal zarlar ve böbrekte glomerüller çevresinde arteriyollerdeki büyük deliklerden (40-45 Å’e kadar çaplarda) büyük molekül ağırlıklı (genellikle MA<65.000) maddeler süzülerek geçerler. Süzülme ilacın; beyin-omurilik sıvısından uzaklaştırılmasında da önemlidir.
Etkin taşıma: İlaç moleküllerinin yoğunluk ve elektro-kimyasal engele karşı biyolojik zarlardan enerji harcanarak ve doyurulabilir şekilde taşınmasıdır; taşıma işi metabolik zehirlerle (siyanür gibi) engellenir. Madde zarın bir yüzünde taşıta (protein yapılı) bağlanarak zarı geçer; zarın diğer tarafında ondan ayrılarak hem kendisi hem de taşıt serbest kalır. Taşıt yeni madde molekülleri bağlamak için geldiği yere geri döner. Sindirim kanalı mukozasında birçok maddenin (amino asitler, monosakkaridler, demir, glikoz-sodyum gibi) emilmesi, kuvvetli asidik ve bazik ilaçlar ile ilaç metabolitlerinin idrar ve safraya geçişleri, bazı ilaçların (penisilinler gibi) merkezi sinir sisteminden (MSS) uzaklaştırılması, bazı ilaçların (aminoglikozidler gibi) bakteri hücrelerine girişi etkin taşımayla olmaktadır. Etkin taşıma, sinir uçlarında amin yapılı nöromedyatörlerin (dopamin, noradrenalin) sinir ucuna alınmasında (burada amin pompası diye bilinir) da rol oynar.
Kolaylaştırılmış difüzyon: İlaç moleküllerinin enerji harcanmaksızın taşıyıcı aracılığında taşınmasıdır; doyurulabilir ve yarışmalı olarak engellenebilir niteliktedir. Basit geçişde olduğu gibi, ilaç molekülleri çok yoğun oldukları taraftan az yoğun oldukları tarafa doğru taşınırlar. Glikozun sindirim kanalından emilmesi, plazmadan alyuvarlara ve MSS’ye girmesi, akciğerlerde oksijenin hemoglobine (Hb) bağlanması, amino asitlerin hücrelere girmesi, bazı kuvarterner amonyum bileşiklerinin ve kobalaminin bağırsaklardan emilmesi büyük ölçüde kolaylaştırılmış difüzyonla gerçekleşir.
Pinositoz: Endositoz (fagositoz) olarak da bilinen bu esasta hücre zarının cepe benzer şekilde bir girinti yaparak dış ortamda bulunan sıvı haldeki damlacığın buraya alınıp içeriğinin stoplazma ile birleştirilmesi olayıdır; oluşum yönünden sadece katı taneciklerin hücreye alınmasına aracılık eden fagositoza çok benzer. Pinositoz özellikle büyük molekül ağırlıklı maddeler ile kolloidlerin emilmelerinde; bazı zehirli veya yabancı maddelerin dalak ve karaciğerdeki retikulo-endotelyal sistem (RES), alveollerdeki katı taneciklerin alveoler fagositler tarafından uzaklaştırılmasında önem taşır. Fagositozla 200-400 bin molekül ağırlıklarındaki botulismus zehiri bile sindirim kanalından emilebilir, zehirlenme ve ölüme yol açabilir.
Emilim ve Dağılımı Etkileyen Fizikokimyasal Olaylar
Bu yönden basit difüzyonu etkileyen olaylardan özellikle ilaç molekülünün büyüklüğü, iyonlaşma oranı, su veya yağdaki çözünürlüğü önemlidir. Bir ilacın molekülü ne kadar küçükse emilmesi de o ölçüde hızlıdır. Küçük molekül ağırlıklı ve hızlı emilen maddelerin emilmesini yavaşlatmak ve böylece etki süresini uzatmak için bazen etkisiz bir maddeyle birleştirilmeye başvurulur; bazı ilaçların enantat, dekanoat, sipionat, propiyonat, benzoat gibi esterleri bu uygulamanın başlıca örnekleridir. Bazen de, özellikle antelmentik ilaçların sindirim kanalından emilmesinin yavaşlatılması ve kanal boyunca uzun süreyle etkili yoğunluklarda kalmalarını sağlamak için bu türden uygulamalara (pamoat, hidroksinaftoat esterlerinin hazırlanması gibi) başvurulur. Herhangi bir maddenin su veya yağda çözünmesi polaritesiyle (molekülde yük bulunması durumu) yakından ilişkilidir; polar bileşikler suda, polar olmayanlar da yağda iyi çözünürler. Yağ-su dağılım katsayısı büyük olduğundan, iyonize olmamış ilaç molekülleri zarları kolay geçerler; buna karşılık, yağdaki çözünürlükleri son derece az olduğundan, iyonize ilaç moleküllerinin geçişi çok sınırlıdır. Kural olarak, ortam pH’sı düştüğü ölçüde zayıf organik asitlerin iyonize olmamış kısmının oranı yükselir ve emilmeleri kolaylaşırken, zayıf organik bazların iyonize moleküllerinin oranı yükselir ve emilmeleri azalır.
İlaçların Kullanılma Yolları
İlaçlar, belli bir yapıyı etkileyip kendilerine has etkilerini oluşturabilmeleri için etki noktasında belli bir eşik değerin üzerindeki miktarlarda bulunmaları ve bu düzeyde belli bir süre kalmaları gerekir. İlaçların etkileri için kritik bir değer olan bu miktara en küçük etkili yoğunluk (EKEY) adı verilir. Etki yerinde bu değerin üzerindeki bir yoğunluğu ve bunu belli bir süre devam ettirebilmek için ilaçlar belli aralıklarla ve genellikle bölünerek verilirler. Etkilenmesi istenen yere veya alana ve sağaltımın amacına göre ilaçlar vücuda genellikle deri, mukozalar (sindirim, dilaltı, düz bağırsak, solunum, vajina, uretra, burun mukozası, göz konjunktivası gibi) ve parenteral (deri-altı, kas-içi, vena-içi, arter-içi, peritoniçi, kalp-içi, spinal kanal-içi gibi) yollarla kullanılırlar.
Biyoyararlanım
Terim, damar-içi yol dışında diğer yollarla (ağız, kas-içi, deri-altı gibi) verildiği durumda, bir maddenin uygulama yerinden emilip dolaşıma geçen oranını ifade eder. Yüzde oranı ile (yani %) F değeri olarak bilinir; bir maddenin F değeri %60 denildiğinde, bu değer verilen ilaç miktarının (örneğin 1000 mg) belirtilen oranda (yani, %60) emilip vücuda girdiğini (yani, %60 x 1000 mg = 600 mg) gösterir.
İlk-Geçiş Etkisi (Sistemik-Öncesi Metabolizma)
Bu terim, ağızdan verilen maddelerin, sistemik dolaşıma girmeden önce, mide-bağırsak içeriğinde, mide-bağırsak duvarından emilirken ve karaciğerden geçerken BT tepkimelerine maruz kalmalarını ve böylece etki kaybına uğramalarını ifade eder. İlk-geçiş etkisine maruz kalma durumu bir maddenin damar-içi ve ağızdan verilmesini takiben bulunan eğri altındaki alanlarının (EAA) karşılaştırılması ile kolayca değerlendirilebilir. Damar-içi yolla verilme durumunda, her geçişde kanın ancak %20-30’u karaciğerden geçmesi ilacın BT’sini ve atılmasını yavaşlatır; bu durum da kendisini EAA’nın büyük olması şeklinde yansıtır. Örneğin aspirin ağızdan ve damar-içi verilmesi durumunda, ağızdan EAA’nın damar-içi EAA’ya oranı 2/3 olmaktadır; diğer bir anlatımla, bu yolla önemli ölçüde %30- 35 etki kaybına uğramaktadırlar.
Biyoeşdeğerlik
Klinik olarak bu terimin önemi, hekimin aynı etkin maddeyi aynı miktarda içeren iki farklı müstahzardan (farmasötik olarak eşdeğer müstahzarlar) birisini diğerinin yerine kullanmak istediğinde veya zorunda kaldığında ortaya çıkar. Biyoeşdeğerlikte genellikle EAA, plazmada doruk ilaç yoğunuluğu (Ydoruk), doruk ilaç yoğunluğuna ulaşma süresi (Tdoruk) gibi farmakokinetik değişkenler dikkate alınır. İncelenen ilacın (jenerik ilaç, test ilaç, müstahzar) plazma yoğunluğu-zaman eğrisi referans ilaç (hakem ilaç) ile çakışıyorsa veya farklılık kabul edilebilir sınırlar içinde ise (%80-125 sınırları içinde) iki madde biyoeşdeğer olarak kabul edilir.