Seth MacFarlane, tam adıyla Seth Woodbury MacFarlane, 26 Ekim 1973 tarihinde Amerika’nın Connecticut eyaletinin Kent şehrinde dünyaya geldi. 1.78m boyundaki oyuncu, küçük bir şehirde doğdu ve annesiyle beraber yaşadı. Annesi Ann Perry bir ofis çalışanıydı ve babası Ronald Milton MacFarlane de okul öğrencisi öğretmeniydi. Kız kardeşi Rachael MacFarlane ise seslendirmecilik ve şarkıcılık yapıyor.
Seth MacFarlane, animasyon bölümü okudu ve daha sonra Hanna-Barbera Productions tarafından (şimdiki adı Cartoon Network Studios) işe alındı. Burada animasyoncu olarak çalıştı, Johnny Bravo dizisinin yazarlığını yaptı. Çeşitli Walt Disney animasyonlarında çalıştı. İşlerinde genellikle müzikallere atıfta bulunan Seth MacFarlane, Family Guy’da Peter, Brian, Quagmire, Tom Tucker ve Stewie Griffin karakterlerini seslendirerek tanındı.
En büyük patlamasını 1999 yılında başlayan, hala devam eden ve 15 sezon devam eden Family Guy dizisiyle yaptı. Seth MacFarlane ile David Zuckerman bu dizinin yapımcılarıydı. Bugüne kadar 5 kez Primetime Emmy ödülü alan, 24 ödül alan ve 73 ödüle de aday gösterilen Family Guy dizisinde Seth MacFarlane, başta Peter Griffin ve Stewie Griffin olmak üzere pek çok karakterin seslendirme aktörlüğünü yaptı. Animasyon-komedi türündeki Family Guy, uzun yıllar boyunca South Park ve Simpson Ailesi gibi yapımlara en büyük rakip olarak gösterildi.
2005 yılında Stewie Griffin: Anlatılmamış Hikaye adlı 1 saat 28 dakikalık animasyon-komedi türündeki sinema filminin metin yazarlığını ve yapımcılığını yaptı. Filmin yönetmeni Pete Michels ve Peter Shin’ken, Seth MacFarlane filmde Stewie, Peter, Brian, Glenn, Tom, Stuart, Bugs Bunny, Kool-Aid gibi pek çok karakterin seslendirmesini gerçekleştirdi. Ayrıca Drew Barrymore da rol aldı. 2012 yılında fantastik komedi filmi Ayı Teddy’i çekti. Aynı zamanda animasyon dalında 1 Oscar adayı olan filmin yapımcılığını-senaristliğini de bizzat Seth MacFarlane gerçekleştirdi. Mark Wahlberg ve Mila Kunis’in başrollerinde olduğu filmde Seth MacFarlane de animasyonla yaratılan Ayı Ted karakterini seslendirdi. Ayı Teddy, 13 ödül aldı ve 26 dalda ödül adayı oldu. 2015 yılında filmin devamı geldi ve başrollerde bu sefer Mark Wahlberg’le Amanda Seyfried rol aldı. Ayrıca Jessica Barth ve Morgan Freeman gibi oyuncular da vardı. İlk film kadar beğenilmese de, Seth MacFarlane’in yine yönetmenliğini, senaristliğini ve seslendirmesini yaptığı film kendi kitlesini topladı.
2014 yılında bir vahşi batı filmi olan Yeni Başlayanlar İçin Vahşi Batı adlı komedi filminin yönetmenliğini, senaristliğini ve başrol oyunculuğunu yaptı. Ayrıca kadroda Charlize Theron ve Liam Neeson gibi oyuncular da yer aldı. Seth MacFarlane, kariyeri boyunca daha çok senaristliği ve animasyon çalışmalarıyla tanındı. Oyunculuk yapmaya pek yanaşmayan oyuncu, başta Family Guy olmak üzere, Ayı Teddy ve Yeni Başlayanlar İçin Vahşi Batı gibi filmlerin yazarlığını gerçekleştirdi. Ayrıca 2005 yılından bu yana devam eden, 12 sezon süren ve 2 kez Primetime Emmy Ödülü adayı olan American Dad dizisinin hem yapımcılığını yaptı, hem de seslendirme aktörlüğünü yaptı. Seth MacFarlane, kariyeri boyuca 1 kez Oscar Ödülü adayı olurken, toplamda 16 ödül kazandı ve 46 ödüle aday gösterildi. Genellikle karanlık ve grotesk tarzda mizah yapan, sınırsız şekilde popüler kültüre referanslar veren, animasyonunu yaptığı karakterlerde kocaman kafalar kullanan Seth MacFarlane, 70’li ve 80’li yılların televizyon dizilerini de çalışmalarında iğnelemekten vazgeçmiyor. Ayrıca ünlü ismin sıkı bir Rex Harrison hayranı da olduğu bilinen bir gerçek.