Viral enfeksiyonun konakçı hücre metabolizmasını değiştirdiği yarım yüzyıldan fazla bir süredir bilinmesine rağmen, virüs kaynaklı metabolik yeniden programlamanın mekanizmaları ve sonuçları ancak son on yılda ayrıntılı olarak incelenmeye başlandı (Şekil).
Virüsler, yayılmak için konakçının hücresindeki fabrikalara ve kaynaklara güvenirler ve replikasyonları (çoğalmalrı) ve montajları için gerekli makromoleküllerin üretimi için anabolizmayı (yani yapımı) teşvik ederler. Bu nedenle, viral enfeksiyonun, optimal virüs üretimini kolaylaştırmak için konakçı hücrelerde metabolik yeniden programlamayı tetiklemesi şaşırtıcı değildir. Virüs enfeksiyonu tarafından verilen metabolik fenotipler, sırasıyla viral replikasyonu veya hızlı hücre büyümesini desteklemek için besin tüketiminin düzenlenmesi ve anabolizma gibi kanser hücrelerinde görülen metabolik değişiklikleri yansıtır. Örneğin, kanser hücreleri ve virüs bulaşmış hücrelerin her ikisi de genel olarak Warburg etkisini sergiler: makromolekül biyosentezi için indirgeyici bileşikler ve öncüler sağlamak üzere oksidatif fosforilasyon için yeterli oksijen varlığında artan glikolitik metabolizma. Artan nükleotid ve lipid biyosentezi, çeşitli virüs enfeksiyonlarında da görülen tümörijenez (kanser tümör oluşumu) ve hızlı hücre proliferasyonu (çoğalması) ile ilişkili diğer iki metabolik değişikliktir. Bununla birlikte, kansere neden olan virüsler tarafından metabolik yeniden programlamanın onkogeneze katkıda bulunup bulunmadığı henüz belirlenmemiştir.
Hem DNA hem de RNA virüslerinin, artan glikolizi, nükleotidlerin oluşumunu, amino asit oluşumunu ve lipit sentezini desteklemek için yüksek pentoz fosfat aktivitesi dahil olmak üzere, konakçının merkezi karbon metabolizmasının çeşitli yönlerini yeniden programladığı gösterilmiştir (Şekil).
Birkaç virüs, glukoz ve glutamin gibi temel besinlerin tüketimini düzenlerken ve anabolizma için benzer metabolik yolaklarda birleşirken, belirli virüslerin neden olduğu kesin metabolik değişiklikler genellikle bağlama bağlıdır ve aynı virüs ailesi içinde bile değişebilir veya konakçı hücreye bağlı olabilir. Gelişmiş teknolojiler, farklı virüslerin virüs replikasyonunu teşvik etmek için konakçı hücre metabolizmasını nasıl değiştirdiğinin daha derinlemesine bir analizini sağlarken, viral metabolik yeniden programlamada yer alan mekanizmaları daha fazla ortaya çıkarmak için çalışmalara ihtiyaç vardır.
Adenovirüsler
Adenovirüs, replikasyon için tamamen konakçı hücre mekanizmasına dayanan çift zincir, sarmallı bir DNA virüsüdür. 1950’lerden 1970’lere kadar olan birkaç erken çalışma, adenovirüs enfeksiyonu sırasında glikolizdeki artışları tanımladı. Bununla birlikte, son teknolojik gelişmeler, adenovirüs enfeksiyonu sırasında indüklenen metabolik değişikliklerin ve metabolik yeniden programlamanın meydana gelebileceği potansiyel mekanizmaların daha ayrıntılı analizini mümkün kılmıştır. İnsan meme ve bronş epitel hücrelerinin vahşi tip adenovirüs 5 (ADWT) enfeksiyonu, artan glukoz tüketimi ve laktat üretimi ile oksijen tüketim oranlarının azalmasına neden olur. Glukoz, enfeksiyon sırasında, muhtemelen viral genom replikasyonunu desteklemesi için pentoz fosfat yolu ara ürünleri ve nükleotidler oluşturmak için kullanılır. Glikolizde ADWT’nin neden olduğu artışlara, erken adenovirüs gen ürünü E4ORF1’in, HK2 ve PFKM dahil olmak üzere spesifik glikolitik enzimlerin doğrudan transkripsiyonunu yönlendirmek için hücresel MYC’ye (bir onkogen) bağlanması ve E4ORF1’de MYC’ye bağlanmayı önleyen D68A nokta mutasyonunu içeren bir adenovirüs aracılık eder.
Hücresel glukoz metabolizmasını değiştirmeye ek olarak, insan bronş epitel hücrelerinin ADWT tarafından enfeksiyonu, artan glutamin tüketimi ve glutaminaz (GLS) aktivitesi ile sonuçlanır. Glutamin izleme çalışmaları, glutaminin, potansiyel olarak bir sitrat kaynağı olarak ADWT enfeksiyonu sırasında indirgeyici karboksilasyona uğradığını göstermektedir. Ek olarak glutamin, amino asitleri ve heksozamin yolağı ara ürünlerini oluşturmak için kullanılır. Glutamin metabolizmasındaki bu değişikliklerin tümü, E4ORF1’in hücresel MYC’ye bağlanmasına bağlıdır. GLS’nin CB-839 tarafından farmakolojik inhibisyonu, sadece adenovirüsün değil, aynı zamanda HSV-1 ve influenza A virüsü de dahil olmak üzere çeşitli virüslerin optimal replikasyonunu azaltır.
MYC’nin adenovirüs kodlu E4ORF1 aktivasyonu, viral enfeksiyon sırasında glukoz ve glutamin metabolizmasında bildirilen değişikliklerden sorumlu olmasına rağmen, adenovirüs ile enfekte olmuş hücrelerde azalmış solunum, E4ORF1 ve MYC’den bağımsız olarak ortaya çıkıyor gibi görünmektedir. MYC’ye bağlanan E4ORF1’de eksik olan D68A mutant adenovirüsü, enfekte insan meme epitel hücrelerinde solunumu azaltır. Adenovirüsün konakçı hücre solunumunu değiştirdiği moleküler mekanizmayı belirlemek ve bunun viral replikasyon için faydalı olup olmadığını ve nasıl yararlı olabileceğini deşifre etmek gelecekteki çalışmalar için ilginç olacaktır.
Herpes ailesi (HSV-1, HCMV)
Herpesvirüsler (uçuk virüsleri), viral üreme döngülerinin hem litik hem de latent fazlarından geçen DNA virüsleridir. 100’den fazla bilinen herpes virüsü varken, yaklaşık sekiz tanesinin yalnızca insan hücrelerini enfekte ettiği ve spesifik insan dokularında gizli enfeksiyona yol açabildiği bilinmektedir.
Herpes simpleks virüsü 1 ve 2
Herpes simpleks virüsü 1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), sırasıyla uçuklara ve genital herpes’e neden olan yaygın virüslerdir. Konağa girdikten sonra, her iki virüs de latent enfeksiyonun kurulduğu nöral ganglionlara çıkmadan önce epitel hücrelerinde çoğalır.
HSV-1, glikoz metabolizmasını farklı bağlamlarda değişken şekilde değiştirir. 1960’larda yapılan bir çalışma, büyüme ortamında glukoz yokluğunda HSV-1 virüs üretiminin bozulduğunu göstermiştir.
Kütle spektrometrisi (LC-MS) ve izotop izleyicileri ile birleştirilmiş sıvı kromatografisini kullanan son çalışmalar, konakçı hücrelerin HSV-1 enfeksiyonu tarafından indüklenen metabolik değişiklikleri analiz etmiştir. HSV-1 enfeksiyonu, fosfoenolpiruvatın (PEP) akış yukarsında artan glikolitik ara ürün seviyelerine yol açar. HSV-1 ile enfekte olmuş hücrelerin dikkate değer metabolik fenotipleri arasında artan pentoz fosfat yolağı ara ürünleri ve deoksipirimidin seviyeleri ve yüksek de novo pirimidin nükleotid sentezinin göstergesi olan U- 13 C5- glutamin ile UTP’nin artan kinetik etiketlemesi yer alır. HSV-1, hem piruvat karboksilaz (PC) yoluyla TCA döngüsüne yüksek glukoz akışı yoluyla hem de glutamin anaplerozdan aspartat oluşumunu artırarak pirimidin nükleotid biyosentezini yükseltir, ardından aspartat oluşturmak üzere glutamik-oksaloasetik asit transaminaz 2 (GOT2) ile metabolizmayı takip eder, pirimidin omurgasına katkıda bulunur. Tutarlı bir şekilde, PC ve GOT2’nin yıkılması, optimal HSV-1 replikasyonunu azaltır. Uzun kodlama yapmayan bir RNA (lncRNA-ACOD1) GOT2’ye bağlanır ve katalitik aktivitesini arttırırken, lncRNA eksikliği HSV-1, aşı virüsü ve veziküler stomatit virüsünün viral replikasyonunu azaltır. Aspartat, nükleotid sentezi için önemli bir karbon kaynağı olduğundan, argininosüksinat sentetaz (AS1) dahil olmak üzere aspartatı tüketen enzimlerin yıkılması, virüs replikasyonu için aspartat kullanılabilirliğini artırarak viral titreleri arttırır.
HSV-1, yaklaşık 152 kilo baz çiftinden oluşan bir genoma sahip büyük bir çift sarmallı DNA virüsü olduğundan, viral replikasyon, büyük bir nükleotid havuzunu gerektirir. İlginç bir şekilde HSV-1, timidin kinaz, dUTPase, urasil-DNA glikosilaz ve ribonükleotid redüktaz dahil olmak üzere kendi nükleotid metabolizma enzimlerinden bazılarını kodlar. HSV-1’in, virüsün nöronlar gibi proliferatif olmayan hücre tiplerinde bulaştığı ve çoğaldığı için konakçı hücrelerde nükleotid biyosentezini teşvik etmek için evrimleştiği varsayılmıştır. HSV-1 replikasyonunda önemli bir rol oynayan nükleotid metabolizmasının kanıtlarıyla tutarlı olarak, HSV enfeksiyonlarını tedavi etmek için mevcut birinci basamak terapötikler, viral timidin kinaz tarafından metabolize edildikten sonra enfekte hücreler üzerinde etkilerini gösteren asiklovir ve gansiklovir gibi nükleozid analoglarını içerir. Bununla birlikte, bu geleneksel ilaçlara direnç ortaya çıkmaktadır.
İnsan sitomegalovirüsü
Herpes virüsü ailesinin bir başka üyesi olan insan sitomegalovirüsünün (HCMV) enfeksiyonu, bağışıklığı yeterli erişkinlerde asemptomatiktir ancak bağışıklığı baskılanmış hastalarda retinit, interstisyel pnömoni ve ensefalit gibi daha ciddi komplikasyonlara yol açabilir.
HCMV, enfekte insan fibroblastlarında artan glikoz tüketimini ve laktat üretimini teşvik eder ve enfeksiyon sırasında glukozun geri çekilmesi virüs replikasyonunu azaltır. HCMV , muhtemelen birkaç glikolitik enzimin artan ifadesini ve PFK aktivitesini indükleyerek artan glikolitik akışı teşvik eder. Mekanik olarak, HCMV ile kodlanmış majör yakın erken protein IE72, enfekte hücrelerde glukoz taşıyıcılarının ifadesini değiştirir (GLUT1 proteinini ortadan kaldırır ve bilinmeyen bir mekanizma ile GLUT1’den üç kat daha yüksek glikoz afinitesine sahip olan GLUT4’ün mRNA ve protein seviyelerini arttırır) Hücrelerin GLUT4 aktivitesini seçici olarak inhibe ettiği düşünülen ilaç indinavir ile tedavisi, glukoz alımını ve HCMV virüs replikasyonunu azaltır. GLUT4’un yukarı regülasyonu, HCMV enfeksiyonu sırasında hem mRNA hem de protein seviyelerinde oldukça yükselen karbonhidrat-yanıt elementi bağlayıcı proteine (ChREBP) bağlıdır ve ChREBP yıkımı, GLUT4 mRNA seviyelerini ve ardından glukoz tüketimini ve laktat üretimini azaltır. Konakçı hücrelerde ChREBP yıkımı da HCMV replikasyonunu azaltır. AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) ayrıca HCMV ile enfekte olmuş hücrelerde daha aktiftir ve AMPK sinyalinin bloke edilmesi, enfeksiyon ve virüs replikasyonu tarafından indüklenen glikolizi azaltır.
HCMV enfeksiyonu, enfekte olmuş hücrelerde glutaminolizi destekler. Tutarlı bir şekilde, glutaminaz (GLS) ve glutamat dehidrojenazın (GDH) enzim aktiviteleri de HCMV enfeksiyonu üzerine yükselir. HCMV enfeksiyonu sırasında glukoz lipid sentezine doğru yönlendirildiğinden, konakçı hücrelerde TCA döngüsünü yenilemek için glutamin kullanılır ve artan ATP üretimine katkıda bulunur. Glutamin yoksunluğu, virüs titresini ve ATP üretimini azaltır ve her ikisi de alfa-ketoglutarat, oksaloasetat veya piruvat ilavesiyle en azından kısmen kurtarılabilir.
Flavivirüsler
Flavivirüsler, sivrisinekler de dahil olmak üzere tipik olarak insanlara artropod vektörleri yoluyla bulaşan ve litik replikasyona uğrayan pozitif, tek sarmallı RNA virüsleridir. Flaviviridae ailesi, dang virüsü (DENV), Batı Nil virüsü (WNV), Japon ensefalit virüsü (JENV), Zika virüsü (ZIKV) ve hepatit C virüsü (HCV) dahil olmak üzere ciddi hastalıklara neden olduğu bilinen virüslerden oluşur.
Dang (Dengue) virüsü
Diğer birçok virüste olduğu gibi, birincil HFF hücrelerinin DENV enfeksiyonu, enfekte olmamış hücrelere kıyasla glikolizi arttırır ve glikolitik ara maddelerin seviyelerini değiştirir. HFF’lerin DENV enfeksiyonu ayrıca GLUT1 protein seviyelerinin yukarı regülasyonunu ve heksokinaz 2 (HK2) mRNA ve protein seviyelerinde artışları indükler. Tutarlı bir şekilde, konakçı HFF hücrelerinde glukoz çekilmesi, DENV replikasyonunda yaklaşık 2 log’luk (100 kat) bir azalmaya yol açar ve enfeksiyon sırasında HFF ve ölümsüzleştirilmiş endotel (TIME) hücrelerinin 2-DG tedavisi virüs replikasyonunu azaltır. Hücre içi glutamin ve glutamat seviyeleri de DENV enfeksiyonu sırasında artar, ancak enfeksiyon sırasında hücre ortamında glutamin çekilmesi bulaşıcı DENV üretiminde minimal bir değişikliğe yol açar.
DENV enfeksiyonu, konakçı hücrelerde yüksek yağ asidi sentaz (FAS) aktivitesine yol açar ve lipitlere radyo-etiketli asetat ve malonil-CoA katılımı, enfekte olmayana karşı enfekte olmayan konakçı insan embriyonik akciğer hücrelerinde artışa neden olur. Mekanik olarak, DENV yapısal olmayan protein 3 (NS3), FAS’ı DENV partikül replikasyonu bölgelerine alır ve FAS aktivitesini uyarır. Tutarlı bir şekilde, FAS inhibitörleri, serulenin ve C75, DENV replikasyonunu azaltır. DENV ayrıca, AMPK sinyalinin uyarılması yoluyla enfeksiyon sırasında serbest yağ asitlerini serbest bırakmak ve hücresel β-oksidasyonu artırmak için otofajiyi indükler. WNV ve JEV dahil olmak üzere diğer flavivirüslerin de optimal replikasyon için lipid metabolizmasına dayandığı gösterilmiştir.
Zika virüsü
ZIKV, bir halk sağlığı sorunu olarak ortaya çıkan bir flavivirüstür. Enfekte fetüslerde mikrosefali ve gelişimsel anormalliklere yol açabilen nöral progenitör (öncü) hücreler de dahil olmak üzere çok çeşitli hücre tiplerini enfekte edebilir.
Metabolik olarak, hem insan hem de sivrisinek hücrelerinin ZIKV enfeksiyonu, artan glikolize yol açar. ZIKV ile enfekte olmuş HFF’ler, TCA döngüsü ara ürünlerini oluşturmak için artan glukozu kullanırken, enfekte sivrisinek hücreleri pentoz fosfat yolu üretimi için artan glukozu kullanır. İlginç bir şekilde, nükleotid trifosfatlar insan hücrelerinde tükenir, ancak sivrisinek hücrelerinde tükenmez, bu da insan hücrelerinde AMPK aktivasyonuna ve kaspaz aracılı hücre ölümüne yol açar. ZIKV’nin insanda sivrisinek hücrelerine karşı spesifik metabolik yolları değiştirdiği moleküler mekanizma henüz belirlenmemiştir.
Vaccinia virüsü (aşı virüsü)
Vaccinia virüsü (VACV), büyük, zarflı bir DNA virüsüdür ve çiçek hastalığına neden olan variola virüsünü içeren poxvirüs ailesinin bir üyesidir. VACV, çoğu DNA virüsünün tersine çekirdek yerine konakçı hücrenin sitoplazmasında replike olması bakımından benzersizdir. Bir çalışma, HFF’lerin VACV enfeksiyonunun, enfeksiyon sonrası birçok zaman noktasında hücre içi glutamin ve glutamat düzeylerini arttırdığını ileri sürmüştür. Tutarlı bir şekilde, glutamin açlığı çeken hücrelerin VACV enfeksiyonu, virüs replikasyonunda önemli düşüşlere yol açar ve VACV ile enfekte olmuş hücrelerin bir glutaminaz inhibitörü olan BPTES ile tedavisi, aynı zamanda düşük virüs titreleri ile sonuçlanır. VACV enfeksiyonu sırasında glutaminden yoksun ortamda α-ketoglutarat, oksaloasetat veya piruvatın eksojen takviyesi, virüs replikasyonundaki kusurları kısmen kurtarabilir, bu da glutaminin VACV enfeksiyonu sırasında TCA döngüsü için önemli bir anaplerotik substrat olduğunu düşündürür. Glutamin yoksunluğunun VACV transkripsiyonu üzerinde hiçbir etkisi yoktur, ancak erken ve geç VACV protein sentezini önemli ölçüde azaltır. İlginç bir şekilde, glukoz değil glutamin, VACV replikasyonu için kritik bir besindir, çünkü VACV ile enfekte hücrelerde glukoz çekilmesi viral verimde hiçbir değişikliğe neden olmaz.
De novo yağ asidi (FA) biyosentezi de VACV replikasyonunda rol oynar. Palmitatın mitokondriye taşınması ve β-oksidasyonu, VACV replikasyonu için önemlidir, çünkü enfekte olmuş hücrelerin, uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriyal ithalatının bir inhibitörü olan etomoxir ve bir β-oksidasyon inhibitörü olan trimetazidin ile tedavisi, DMSO’ya kıyasla viral verimi azaltır. VACV ile indüklenen β-oksidasyon ile uyumlu olarak, HFF’lerin enfeksiyonu ayrıca artan oksijen tüketimine ve ATP üretimine yol açar.
Grip
Ortomiksovirüs ailesinden bir RNA virüsü olan Influenza A, akut solunum yolu hastalığına neden olur ve önemli bir halk sağlığı sorunudur.
İnfluenza A virüsünün enfeksiyon sonrası erken zaman noktalarında glikolizi artırdığı, glukoz alımını ve laktat üretimini artırdığı ve ayrıca oksijen tüketim oranlarını artırdığı bildirilmiştir. İnfluenza A enfeksiyonu erken zaman noktalarında üst glikolitik ara ürünlerin yüksek seviyelerine ve düşük nükleotid trifosfat seviyelerine yol açar. Solunum yolu enfeksiyonu olan pediatrik hastalar, enfeksiyonu temizleyen ve influenza negatif test eden akciğerlere kıyasla influenza A ile enfekte akciğerlerde daha yüksek PET sinyali göstermiştir. Bir PI3K/mTOR inhibitörü olan BEZ235 ile tedavi, glikolizi azaltır ve viral genom replikasyonunu takiben virüs replikasyonunu azaltır.
Çeşitli virüsler
Daha önce bahsedilen tüm virüsler, konakçı memeli hücrelerinin metabolizmasını değiştirirken, omurgasız konakçıları enfekte eden virüslerin de metabolizmayı değiştirdiği gösterilmiştir. Karides hemositlerini enfekte eden omurgasız virüsü beyaz nokta sendromu virüsü (WSSV), enfekte hücrelerde normal hücrelere karşı PI3K-Akt-mTOR’a bağlı bir şekilde glikolize neden olu. Sivrisinek hücrelerinin DENV enfeksiyonu, enfekte olmuş hücrelerde artan lipid biyosentezine yol açar. Virüsler tarafından metabolik yeniden programlamanın türler boyunca, hatta omurgasızlarda bile korunduğu gerçeği, metabolik yeniden programlamanın çeşitli virüslerin replikasyonu için kritik olduğuna dair daha fazla kanıt sağlar.
Mevcut çalışmaların ve gelecekteki yönelimlerin sınırlamaları
Çeşitli virüslerin konak hücre metabolizmasını yeniden programladığı gösterilmiş olsa da, virüslerin bu değişiklikleri indüklediği moleküler mekanizmaların çoğu bilinmemektedir. HSV-1’e ek olarak bir dizi virüs, konakçı hücrelerde viral replikasyonu kolaylaştırmak için genellikle nükleotid biyosentezinde yer alan kendi metabolik enzimlerini kodlar. Örneğin, VACV kendi timidilat kinazını kodlar ve HSV-1, RRM2’yi kodlar. Bu enzimlerin viral olarak kodlanmış ve insan hücresinde kodlanmış versiyonlarının yan yana karşılaştırılması, aktivite veya düzenlemedeki potansiyel farklılıkların deşifre edilmesine yardımcı olabilir.
Ek olarak, HSV-1 ve HCMV dahil olmak üzere birçok virüs, konakçı hücrelerde hem litik hem de latent enfeksiyon fazlarından geçer, ancak her iki virüsün metabolizmasını karakterize eden çoğu çalışma, yalnızca litik faza odaklanmıştır. Metabolik değişikliklerin enfeksiyonun farklı aşamalarında benzersiz olup olmadığının belirlenmesi ilgi çekici olacaktır.
Virüs enfeksiyonu sırasında metabolizma ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşim de yeterince incelenmemiştir. Bağışıklık hücreleri de virüsler tarafından bozulan bazı benzer besinlere ve yollara dayandığından, in vivo metabolik yolakların modüle edilmesinin etkilerini anlamak, konakçı üzerindeki genel etkiyi değerlendirmede önemli olacaktır. Glutamin metabolizmasının in vitro HSV-1 replikasyonu için önemli olduğu gösterilmiş olsa da, HSV ile enfekte olmuş farelerde glutamin takviyesi, IFN-y üreten CD8 T hücrelerinin aktivitesini arttırdığından, aslında HSV-1’in reaktivasyonunu bastırır. Bir bireyin diyetinin de virüs replikasyonunu etkileyip etkilemeyeceği, daha fazla araştırma için ilginç bir alan olacaktır.
Gelecekteki çalışmalar, virüslerin belirli hücre tipleri için tropizm gösterip göstermediğini ve hücrelerde bulunan metabolik ortama ve mekanizmalara bağlı olarak farklı hücresel sonuçlara neden olup olmadığını belirlemelidir. Örneğin, HSV-1 de novo nükleotid biyosentezini arttırır ve kendi nükleotid metabolizma enzimlerini kodlar çünkü HSV-1 aktif olarak bölünmeyen nöronları enfekte eder. Öte yandan, HCMV tipik olarak fibroblastlar gibi büyümeyi durduran hücreleri enfekte eder ve konak hücre DNA replikasyonu olmadan nükleotid sentezini teşvik etmek için tutuklanmış hücreleri G1/S hücre döngüsü fazına iter. Ek olarak, aynı virüs tarafından enfeksiyonun, ZIKV ile enfekte olmuş insan ve sivrisinek hücrelerinde olduğu gibi, farklı tipteki konakçı hücreler üzerinde zıt etkilere sahip olabilmesi ilgi çekicidir.
Onkojenik virüslerin konak hücre metabolizması üzerindeki etkisi
Dünya çapındaki tüm yeni kanser vakalarının yaklaşık %10’u onkojenik virüslere atfedilebilir. Bu virüsler arasında insan papilloma virüsü (HPV), hepatit B virüsü (HBV), hepatit C virüsü (HCV), Epstein-Barr virüsü (EBV), Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsü (KSHV) ve insan T-hücresi lenfotropik virüs tip 1 ( HTLV-1) (Şekil) bulunur. Yakın zamanda keşfedilen bir diğer onkojenik virüs olan Merkel hücreli polioma virüsü (MCPyV), 2008 yılında nadir görülen malignite Merkel hücreli karsinom (MCC) ile ilişkili olarak keşfedilmiştir. İnsanlarda onkojenik olduğu bilinmeyen adenovirüs tip 12 gibi diğer virüslerin diğer hayvanlarda transformasyon ve onkogenezi indükleyebildiği gösterilmiştir.
Virüslerin kanser gelişimine nasıl katkıda bulunduğuna dair anlayışımız arttıkça, onkojenik virüslerin konak hücrenin metabolizmasını nasıl manipüle ettiği ortaya çıkan bir çalışma alanıdır. Viral enfeksiyon sırasında meydana gelen metabolik yeniden programlama ile kanser hücrelerinde meydana gelen arasındaki benzerlikler, viral enfeksiyonun kanser metabolizmasına katkısını önemli bir konu haline getirmektedir.
İnsan papilloma virüsü (HPV)
HPV, çift sarmallı bir DNA virüsüdür ve en fazla sayıda kanser vakasında bulunan onkojenik virüstür ve dünya çapındaki tüm kanserlerin %4.5’ine neden olduğu tahmin edilmektedir ve bu vakaların %83’ünü rahim ağzı kanseri oluştururken, diğeri anogenital kanserler ve baş ve boyun kanserleridir.
Çalışmalar, HPV enfeksiyonunun, konakı hücre metabolizmasını etkileyen bir dizi viral protein ürettiğini göstermektedir. HPV viral proteinleri E6 ve E7, hipoksik bir katı tümör mikro-ortamında gelişmiş bir glikolitik fenotip ile sonuçlanabilen HIF-la’yı güçlendirir. E6, HIF-la ile VHL ilişkisini ve HIF-la’nın her yerde bulunmasını önleyerek hipoksik koşullar altında HIF-la’yı stabilize eder. Hipoksi mimetik deferoksamin mesilat ile tedavi edilen hücrelerde E7, hedef genlerin HIF-la aktivasyonunu artırabilir. HPV tip 16 E7, doğrudan PKM2 ile etkileşime girer ve onun dimerik durumunu destekler. Bu, glikolizin son adımında PKM2’nin PEP’e olan afinitesini azaltır ve glikolitik ara maddeleri anabolik amaçlar için yönlendirmenin bir yolu olabilirken, artan glutamin metabolizması ile azalan enerji üretimini telafi eder. Bununla birlikte, bu fenomen, bu değiştirilmiş besin kullanımını doğrulayabilecek metabolit izleme gibi modern teknikler kullanılarak henüz incelenmemiştir. Ek olarak, HPV viral protein E2’nin mitokondriyal membran ile doğrudan etkileşime girdiği ve ROS salınımını indüklediği ve aynı zamanda HIF-1α’yı yukarı regüle ettiği gösterilmiştir.
Hepatit B virüsü (HBV)
HBV, hepatosellüler karsinom (HCC) gelişimi ile ilişkili çift sarmallı bir DNA virüsüdür. Hepatit B enfeksiyonunun dünya çapında prevalansının 257 milyon kişi olduğu ve virüs ve komplikasyonlarının 2015 yılında 887.000 ölüme neden olduğu tahmin edilmektedir. 2012’de 420.000 yeni kanser vakası HBV’ye atfedilmiştir.
HBV enfeksiyonunun, lipid, glukoz, amino asit, nükleik asit, vitamin ve safra asidi metabolizmasını etkileyerek, konak hücre metabolizması üzerinde geniş etkileri vardır. HBV enfeksiyonundaki değişiklikleri değerlendirmeye yönelik birleşik bir metabolomik ve proteomik yaklaşım, heksozamin biyosentezi, fosfatidilkolin biyosentezi, merkezi karbon metabolizması, nükleotid sentezi ve oksidatif stresin upregülasyonu için kanıt göstermiştir. HBV çekirdek proteininin (HBc), glikoliz ve amino asit metabolizması dahil olmak üzere birçok metabolik yolu yukarı regüle ettiği gösterilmiştir. Çalışmalar, HBV viral proteinlerinin glukoz metabolizması üzerindeki potansiyel spesifik metabolik etkilerini önermiştir. HBV pre-S2 mutant proteini, GLUT1 ekspresyonunu ve plazma membran lokalizasyonunu yukarı regüle eder. HBV X proteini (HBx), G6PD’yi ve glukoneogenezde yer alan çoklu genlerin ekspresyonunu yukarı regüle eder.
HBV transgenik fareler, lipid biyosentez genlerinin daha yüksek transkripsiyonuna sahiptir. HBV X proteininin (HBx) lipid sentezini ve alımını aktive ettiği ve ApoB sekresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.
HBV enfeksiyonunun neden olduğu diğer metabolik değişiklikler arasında, retinol metabolizmasında rol oynayan proteinlerin yukarı regülasyonu yer alır, bu ilginçtir çünkü retinoik X reseptörünün (RXRa) varlığında retinoik asidin HBV gen ekspresyonunu düzenlediği gösterilmiştir. HBV enfeksiyonu ayrıca kolesterol metabolizmasında ve safra asitlerinin biyosentezinde rol oynayan proteinleri de artırır.
Hepatit C virüsü (HCV)
HCV, HCC gelişimi ile ilişkili tek sarmallı bir RNA virüsüdür. HCV’nin 2012’de 170.000 yeni kanser vakası ile bağlantılı olduğu tahmin edilmektedir. HBV’nin bir HCC etiyolojisi olarak küresel baskınlığının aksine, Japonya, İtalya, Fransa ve İspanya dahil bazı bölgelerde HCC vakalarının çoğunluğunun HCV enfeksiyonu ile ilişkili olduğu görülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde, HCC’li hastaların %30-50’sinde HCV enfeksiyonu kanıtı bulunmuştur.
HCV enfeksiyonunun hem hücresel hem de tüm organizma düzeyinde metabolizmayı değiştirdiği gösterilmiştir. Hücresel düzeyde, başlıca metabolik değişiklikler arasında lipogenezin yukarı regülasyonu ve değişen lipid kullanımı, glukoz alımı ve metabolizmasının manipülasyonu ve mitokondriyal disfonksiyon yoluyla oksidatif stresin indüklenmesi yer alır. Lipid metabolizmasında HCV’nin neden olduğu değişikliklerin çoğu, HCV çekirdek proteininden kaynaklanır. HCV çekirdek proteini eksprese eden transgenik fareler, HCV çekirdek protein düzeyiyle bağıntılı derecelerde hepatik steatoz ve ardından HCC’ye histolojik benzerlik gösteren karaciğer lezyonları geliştirir; bu, çekirdek proteinin, HCC’den önceki bir organ düzeyinde meydana gelen lipid metabolizması yeniden kablolamasında bir rol oynadığını gösterir geliştirme. Çalışmalar, HCV kor proteininin, mikrozomal trigliserit transfer proteininin (MTP) inhibisyonu, Srebp-1c promotörünün aktivasyonu (HCV yapısal olmayan protein 2’nin de bu işlevi yerine getirmesi önerilmiştir ve sterolün proteolitik bölünmesini artırarak lipid metabolizmasını değiştirebileceğini ileri sürmüştür.
HCV enfeksiyonu, oksidatif stresin indüklenmesi ve redoks dengesinin değişmesiyle ilişkilidir. HCV kor protein transgenik fare modellerinde, farelerin mitokondriyal membranda kor protein birikimine, daha yüksek karaciğer ROS seviyelerine, daha düşük toplam glutatyona indirgenme oranlarına ve daha yüksek lipid peroksidasyonu seviyeleri ve daha erken dahil olmak üzere artan oksidatif hasar belirtilerine sahip olduğu bulundu. mtDNA hasarı belirtileri. HCV ile enfekte olmuş hücreler artmış süperoksit üretimine sahiptir ve çalışmalar, HCV çekirdek proteini ve HCV yapısal olmayan proteinler NS5A ve NS3’ün ROS’un artmasını indükleyebildiğini göstermektedir. HCV çekirdek proteini, elektron taşıma zincirini bozan ve ROS oluşturan mitokondriyal kompleks I’i inhibe ederek ROS’u indükleyebilir. HCV çekirdek proteini, mitokondriyal şaperon proteini yasaklayıcı ile etkileşir, stabilitesini ve seviyelerini arttırır, ancak sitokrom c oksidaz (COX) alt birimleri ile etkileşim yeteneğini bozar ve potansiyel olarak artan ROS’a yol açabilecek COX düzeneğinin bozulmasına neden olur. HCV çekirdek proteini , ROS üretimini indüklediği düşünülen mitokondriyal Ca2+ akışını artırır. HCV enfeksiyonu, TGFβ1 yoluyla NADPH oksidazları Nox1 ve Nox4’ün ekspresyonunu arttırır, bu da ROS üretiminin artmasına neden olur ve HCV çekirdeğinin kendi başına, Nox4 ekspresyonu ve aktivitesinde TGFβ1 aracılı artışlar yoluyla ROS üretimini arttırdığı görülmektedir.
HCV enfeksiyonu, glikoz metabolizmasını bozar ve artan insülin direnci ve glukoneogenez ile sonuçlanır. Bu, HCV enfeksiyonu olan hastalarda klinik olarak kendini gösterir, çünkü antiviral tedaviye sürekli yanıt verenlerde insülin direncinde azalma ve IRS1/2 ekspresyonunda artış görülür. Karaciğerde HCV çekirdek proteini ekspresyonu olan transgenik fareler, artan insülin direncinin kanıtını gösterir. Hücresel düzeyde, HCV kor proteininin IRS1 fosforilasyonunu arttırdığı ve Akt’nin insülin aktivasyonunu bozduğu gözlemlenmiştir.
HCV ayrıca glutamin metabolizmasını değiştirebilir ve son çalışmalar, HCV enfeksiyonunun hem glutaminoliz enzimlerini yukarı regüle ettiğini hem de enfekte hücrede hem hücre büyümesi hem de HCV viral replikasyonu için glutamin bağımlılığını indüklediğini ileri sürmektedir.
Epstein Barr Virüsü (EBV)
EBV, en belirgin olarak lenfoma, aynı zamanda nazofaringeal karsinom, gastrik karsinom ve leiomyosarkom gibi çoklu malignitelerle ilişkili onkojenik bir γ-herpes virüsüdür ve 2012’de EBV enfeksiyonuna tahmini 120.000 yeni kanser vakası atfedilmiştir.
EBV enfeksiyonu, esas olarak viral protein LMP1 yoluyla konakçı hücre glikoz metabolizmasını değiştirir. Çalışmalar, LMP1’in FGF2 ve FGR1 aktivasyonu yoluyla glikoliziyi desteklediğini ve bu mekanizmanın, proliferasyon, migrasyon ve invazivlik dahil olmak üzere enfekte olmuş hücrelerin transformasyon özellikleri için de önemli olduğunu ileri sürmektedir. LMP1 ayrıca, artan hücre canlılığı ve proliferasyonu ile ilişkili bir değişiklik olan HK2’yi yukarı regüle ederek glikolizi de arttırır. Artmış HK2 ekspresyonu, bazı EBV ile ilişkili NPC vakalarında da not edildi ve sağkalım ile negatif korelasyon gösterdi. LMP1, GLUT1’in ekspresyonunu, stabilitesini ve plazma lokalizasyonunu arttırır, artan glikolize katkıda bulunur. Çalışmalar ayrıca LMP1’in HOX genlerini baskılayarak glikolizi yukarı regüle edebileceğini ileri sürmektedir. LMP1 ayrıca HIF-1α’nın yukarı regülasyonu yoluyla PDK1 ve PKM2’yi yukarı regüle ederek glikolizi de destekler. LMP1, prolil HIF-hidroksilazlar PHD1 ve PHD3’ün degradasyonunu artırarak HIF-la stabilizasyonunu destekler. Ek olarak, EBV viral proteinleri EBNA3 ve EBNA5, sırasıyla PHD2 ve PHD1’e bağlanır, belki de EBV enfeksiyonunun glikoliz teşvik etmek için HIF-la’yı stabilize ettiği başka bir mekanizmayı temsil eder. EBV enfeksiyonu ayrıca bir glikolitik fenotipi desteklediği gösterilen miRNA EBV-miR-Bart1-5P’yi de üretir.
EBV enfeksiyonu, kısmen EBV kodlu RNA’lar (EBER’ler) yoluyla lipid metabolizmasını değiştirir, bu da yağ asidi sentazının (FAS) ve düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) yukarı regülasyonuna yol açar. Litik reaktivasyon sırasında, EBV ani-erken proteinlerinden biri olan BRLF1’in ekspresyonu, FAS upregülasyonu ile sonuçlanır.
Ek olarak, EBV enfeksiyonunun neden olduğu metabolik değişiklikler, immün yanıtın modülasyonu ile bağlantılı gibi görünmektedir ve çalışmalar, LMP1’in GLUT1’in yukarı regülasyonuna aracılık ettiğini ve bunun da artan sitokin salgılanması ve miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin genişlemesi ile sonuçlandığını ileri sürmektedir.
Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsü
İnsan herpes virüsü 8 olarak da bilinen KSHV, Kaposi sarkomuna neden olduğu bilinen ve 2012’de 44.000 yeni kanser vakasına neden olduğu bilinen bir onkojenik γ-herpes virüsüdür ve ayrıca primer efüzyon lenfoma (PEL) ve çok merkezli Castleman hastalığı ile ilişkilidir.
KSHV, konakçı hücre glikoz metabolizmasını değiştirir. KSHV enfeksiyonu, HIF-1α ve PKM2 , HK , GLUT1 ve PDK1 dahil olmak üzere glikolitik hedef genlerini yukarı doğru düzenleyerek ve mitokondriyal ısı şoku proteini HSPA9’u hedefleyerek mitokondriyal biyojenezi azaltarak glikoliziyi teşvik eder ve bu değişiklikler hücre büyümesinin artmasına neden olur. Ek olarak, çalışmalar, latent KSHV enfeksiyonu sırasında üretilen miRNA’ların, mikroçevredeki komşu hücrelere sızan, bu hücrelerde glikoliz indükleyen ve böylece latent olarak enfekte olmuş hücrelerin büyümesini destekleyen eksozomlarda da salgılandığını göstermektedir.
KSHV latent enfeksiyonu lipid damlacık oluşumunu indükler ve lipid biyosentezinin yanı sıra peroksizom biyosentezini ve çok uzun zincirli yağ asidi metabolizmasında yer alan ilişkili proteinleri yukarı regüle ederek lipid metabolizmasını değiştirir. KSHV viral miRNA’ları ayrıca kolesterol sentezini de inhibe eder, muhtemelen hücresel doğal immün fonksiyonları baskılar.
Çalışmalar, latent KSHV enfeksiyonunun ayrıca glutamin metabolizmasını yukarı regüle ettiğini, glutamin taşıyıcı SLC1A5’in (ASCT2) protein ekspresyonunu indüklediğini ve ayrıca MondoA’nın ve glutaminolizin düzenlenmesinde rol oynayan aşağı akış hedeflerini indüklediğini ve enfekte olmuş hücreleri hayatta kalmak için glutaminolize bağımlı hale getirdiğini göstermektedir. Metabolomik çalışmalar, KSHV ile enfekte hücrelerde pentoz fosfat yolu ara maddelerinin seviyelerinin arttığını göstermiştir, bu da viral enfeksiyonun nükleotid biyosentezini değiştirebileceğini düşündürmektedir.
İnsan T-lenfotropik virüs tip 1 (HTLV-1)
HTLV-1, dünya çapında yaklaşık 5-10 milyon insanı enfekte ettiği tahmin edilen ve 2015 yılında 3000 yeni kanser vakası ile ilişkili olduğu tahmin edilen yetişkin T hücreli lösemi gelişimi ile bağlantılı olan deltaretrovirüs ailesinin onkojenik bir virüsüdür.
Konak hücre metabolik faktörleri, özellikle hipoksi derecesi, glikolitik fonksiyon ve elektron taşıma zinciri fonksiyonu, HTLV-1 reaktivasyonunu ve artı iplik transkripsiyonunu etkiliyor gibi görünse de, HTLV-1 enfeksiyonunun hücresel metabolizmayı nasıl değiştirdiği hakkında çok az şey bilinmektedir . On yıldan fazla bir süre önce yapılan çalışmalar, GLUT1’in hücrelere bağlanması için HTLV-1’in bir reseptörü olarak işlev görebileceğini ve hücrenin virüse duyarlılığını sağladığını ve HTLV-1’in GLUT1’e bağlandığında glikoz tüketimini ve laktat üretimini baskıladığını öne sürüyor . Ne yazık ki, HTLV-1 enfeksiyonunun metabolizma üzerindeki etkilerini inceleyen başka pek çok çalışma yapılmamıştır, bu da bu alanı keşif için büyük potansiyele sahip bir alan haline getirmektedir.
Merkel hücreli polyoma virüsü
MCPyV, nispeten yakın zamanda keşfedilen bir onkojenik polyomavirüstür. MCPyV enfeksiyonunun yaygın olarak yaygın olmasına ve yaşa bağlı olarak popülasyonun %50 ila %80’ine sahip olmasına rağmen, ilişkili malignitesi Merkel hücreli karsinom (MCC) nadirdir . MCPyV enfeksiyonunun metabolizması hakkında henüz çok az şey bilinmesine rağmen, transkriptomik kullanan son çalışmalar, MCPyV küçük tümör antijeninin (ST), SLC16A1 (MCT1) ve SLC2A1 (GLUT1) dahil olmak üzere çoklu glikolitik genleri yukarı regüle ederek bir glikolitik fenotipi teşvik edebildiğini ileri sürmüştür.
Mevcut çalışmaların ve gelecekteki yönelimlerin sınırlamaları
Viral enfeksiyonların konak hücre metabolizmasını nasıl değiştirdiğini açıklayan çalışmalara ek olarak, konak hücre metabolik ortamının EBV gibi bazı onkojenik viral enfeksiyonların ilerlemesini nasıl etkilediğini inceleyen çalışmalar da mevcuttur. Çalışmalar, erken EBV enfeksiyonunda, azalmış mitokondriyal solunum veya otofajik dengesizlik gibi metabolik streslerin hücre proliferasyonu için bir engel oluşturduğunu ileri sürmüştür. Ek olarak, hipoksi, HIF-la’nın EBV litik reaktivasyon geni BZLF1’in promotörüne bağlanması yoluyla EBV litik reaktivasyonunu indükleyebilir. Hipoksi ayrıca viral proteinlerin HIF-la ile etkileşimi yoluyla KSHV litik replikasyonunu indükler. Çalışmalar, KSHV’nin ayrıca viral replikasyonun farklı aşamaları için konakçı hücre metabolik altyapısının farklı bileşenlerine dayandığını, glikolizin viral gen transkripsiyonu için önemli olduğunu, glutaminolizin viral protein translasyonu için önemli olduğunu ve yağ asidi sentezinin virion montajı ve salımı için önemli olduğunu göstermektedir. Glikolitik metabolizmanın ve lipogenezin yukarı regülasyonu, KSHV latent olarak enfekte olmuş hücrelerin bakımı için önemli görünmektedir, çünkü bu süreçlerin inhibisyonu, sahte enfekte hücrelere kıyasla enfekte olmuş hücrelerde artmış apoptoz ile sonuçlanır. Bu derleme, viral enfeksiyonların metabolizma üzerindeki etkilerine odaklanmış olsa da, hücre metabolik altyapısı viral erişim için reseptörler sağlayabildiğinden ve metabolik sensörler viral genler için transkripsiyon faktörleri olarak hareket edebildiğinden, mevcut konakçı hücre metabolizmasının viral enfeksiyonları nasıl etkilediği ile ilgili soru da merak uyandırıcıdır. . Belirli metabolik yollara güvenmenin bazı hücreleri belirli viral enfeksiyonlar için diğerlerinden daha misafirperver yapıp yapmadığını belirlemek ilginç olacaktır.
Bu derlemede atıfta bulunulan birkaçı da dahil olmak üzere bazı çalışmalarda, viral proteinler, bu bağlantının bir metabolik fenotipten sorumlu olduğunu göstermeden ana metabolik düzenleyicilerle bağlantılıdır. Örneğin, daha önce bahsedilen HIF-la bağlantısına ek olarak, birçok çalışma EBV enfeksiyonunun ve viral proteinlerinin AMPK ve MYC ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Başka bir örnekte, HBV X proteininin (HBx) ana metabolik düzenleyiciler mTORC1 ve AMPK’yı aktive ettiği gösterilmiştir. Çalışmalar, metabolizma ile iyi kurulmuş bağlantılarına rağmen, ana metabolik düzenleyicilerin, EBV gibi tek bir virüsün neden olduğu farklı enfeksiyon biçimleri arasında değişen metabolik önem seviyelerine sahip olabileceğini ileri sürmüştür. Bu, viral enfeksiyon sırasında hangi metabolik yolların gerçekten önemli olduğunu belirlemek için önerilen mekanizmaların metabolik fenotiplerle doğrudan bağlanmasının önemini göstermektedir.
Yukarıda tartışılan çalışmalar, onkojenik virüsler tarafından metabolik değişiklikleri anlamak için zemin hazırlamıştır. Geriye kalan önemli bir soru, kanser hücrelerindeki metabolik bozulmalara çarpıcı benzerlik gösteren viral olarak indüklenen metabolik değişikliklerin de hücresel dönüşümü teşvik edip etmediğidir. Bu değişikliklerin dönüşüm için gerekli veya yeterli olduğunun kanıtlanması, iyi tasarlanmış in vivo çalışmaları gerektirecektir. Fizyolojik seviyelerde eksprese edilen spesifik viral proteinlerin metabolik etkilerini açıklığa kavuşturmak ve ayrıca hücre transformasyonu için hangi metabolik değişikliklerin önemli olduğunu ve bunların onkogeneze nasıl katkıda bulunduklarını gerçekten göstermek için viral mutantları kullanan dikkatli mekanik deneylere ihtiyaç vardır.
Kanser keşif araçları ve tedavileri olarak virüsler
DNA viral proteinleri ve tümör hücresi mutasyonları, anabolik yollar da dahil olmak üzere viral veya hücresel replikasyonu desteklemek için aynı moleküler yolların çoğunda birleşir. Src kinaz, p53, PI3-kinaz ve diğerleri dahil olmak üzere anahtar onkogenler ve tümör baskılayıcı genler, başlangıçta viral replikasyonu desteklemek için DNA viral proteinlerinin etkileşime girdiği konakçı yolakları tanımlanarak keşfedilmiştir. Daha ileri kanser araştırmaları için sürekli olarak yeni araçlar geliştirilirken, kanser genomunun kararsızlığı ve kısa evrimsel yaşam süresi, yolcu ve moleküler tümör oluşumunun itici güçlerini ayırt etmeyi zorlaştırmaktadır. Öte yandan, adenovirüsler gibi virüsler, verimli olmak ve konakçı hücrelerde etkili bir şekilde çoğalmalarını sağlayan anahtar yolları değiştirmek üzere evrimleşmiştir.
Adenovirüsler verimlilik için güçlü bir seçici baskıya maruz kaldıklarından ve replikasyon için tamamen konakçı hücre mekanizmasına dayandıklarından, replikatif ihtiyaçları için kaçırdıkları spesifik metabolik düğümler, anabolizma için özellikle önemli metabolik düğümleri temsil edebilir (Şekil). Prensip kanıtı olarak, birkaç yıl önce adenovirüs enfeksiyonunun GLS protein seviyelerini ve aktivitesini arttırdığı bulunmuştur. GLS zaten bir kanser metabolizması ilacı hedefidir (GLS inhibitörü CB-839) şu anda klinik deneylerde, aynı zamanda GLS aktivitesine dayanan belirli katı ve hematolojik malignite türlerini tedavi etmek için kullanılmaktadır. Adenovirüs ile enfekte olmuş hücrelerin CB-839 ile tedavisinin viral titreleri azalttığını bulduk. Ek olarak, adenovirüs enfeksiyonunun, amino asit değişim faktörü rolüyle çeşitli kanser hücre hatlarının çoğalması için kritik olan asparagin sentetazın (ASNS) ekspresyonunu seçici olarak arttırdığı bulunmuştur. Adenovirüs enfeksiyonu ASNS protein ekspresyonunu arttırır ve ASNS seviyelerini düşürmek adenovirüs replikasyonunu azaltır (yayınlanmamış gözlem). Bu sonuçlar, optimal virüs replikasyonu için kritik olan metabolik enzimlerin ve yolların kanser hücresi proliferasyonu için de önemli olabileceğinin örnekleridir. Adenovirüs gibi hızla çoğalan bir virüsün enfeksiyon sırasında konak hücre metabolizmasını nasıl değiştirdiğini anlamak, virüslerin konak hücre sinyalini ve transkripsiyonel makineleri nasıl yeniden programladığını anlamak, 1970’lerde önemli onkogenleri ve tümör baskılayıcı genleri tanımlamaya yardımcı olması gibi, muhtemelen farklı kanserlerde önemli olan kritik anabolik düğümleri ortaya çıkaracaktır.
Onkolitik virüsler
Onkolitik virüsler, tümör hücrelerini seçici olarak öldürmek ve sistemik anti-tümör bağışıklığını tetiklemek için tasarlanmış virüslerdir. Kanserleri tedavi etmeye yönelik geleneksel yaklaşımlarla karşılaştırıldığında, bir tedavi stratejisi olarak onkolitik virüslerin kullanılması, tümör dokusu için artan özgüllük nedeniyle normal dokuların kemoterapötiklerle aynı ölçüde olumsuz etkilere maruz kalmaması açısından avantajlı olabilir. Ek olarak, onkolitik virüsler tarafından doğrudan hücre lizizi, ilaç direnci sorununu önleyecektir. Birçok potansiyel avantaja rağmen, güvenlik endişeleri kanser tedavisi olarak onkolitik virüslerin yaygın kullanımını engellemiştir.
Onkolitik virüsler tarafından tümör hücresi öldürmenin özgüllüğü, virüsün, metabolik işlevleri içerebilen kanser hücrelerine özgü hücre işlevleri gereksinimine dayanır. Örneğin, replikasyon için gerekli olan p53 ve retinoblastoma (Rb) dahil olmak üzere hücre döngüsü makinelerini bozamayan adenoviral mutantlar, bu proteinlerin her ikisinin de zaten düzensiz sinyallemesine sahip olan tümör hücrelerinde replike olabilir. Onkolitik virüs tasarımı, daha iyi kanser hücresi özgüllüğü elde etmek için metabolik stratejilerin dahil edilmesinden yararlanabilir. Örneğin, birçok DNA virüsü, aktif olarak döngü yapmayan hücrelerde dNTP seviyeleri düşük olabileceğinden, konakçı hücrelerde dNTP seviyelerini artırmak için mekanizmalar geliştirmiştir. Artan dNTP sentezi veya alımından sorumlu viral proteinlerden yoksun onkolitik virüslerin, yalnızca dNTP metabolizmasını yukarı regüle eden hücrelerde (yani kanser hücreleri) çoğaldığı tahmin edilecektir. Tutarlı bir şekilde, MYC’nin E4ORF1 aktivasyonu ve artmış nükleotid biyosentezinde eksik olan adenovirüs tip 5’in D68A mutant formu, birincil akciğer epitel hücrelerinde replikasyonda yetersizdi, ancak nükleotid biyosentez hızlarını arttıran ölümsüzleştirilmiş meme epitel hücrelerinde değildi. Viral proteinlerin konak hücrelerde metabolizmayı bozduğu mekanizmaların daha güçlü bir şekilde anlaşılması, onkolitik virüs tasarımına yardımcı olacak ve hedeflenen replikasyon ve normal hücrelerin değil tümörün öldürülmesi için seçiciliklerini artıracaktır.
Sonuçlar ve gelecekteki yönler
Birçok çalışma, virüslerin hücre metabolizmasını yeniden programladığını ve in vitro optimal virüs replikasyonu için metabolik değişikliklere dayandığını gösterse de, bu tür değişiklikleri indüklemek için hangi viral proteinlerin konak hücre makineleriyle etkileşime girdiğini mekanik olarak belirlemek ve enfeksiyon sırasında aynı metabolik bozulmaların meydana gelip gelmediğini karakterize etmek için önemli çalışmalar devam etmektedir. Ek olarak, metabolik ortama bağlı olarak doku tipleri arasında farklı viral afinite ve replikasyon olup olmadığını belirlemek gelecekteki çalışmalar için ilginç olacaktır; bir virüs tarafından çoklu türler arasında farklı metabolik yeniden programlamanın belirli türlerin viral replikasyonla nasıl başa çıktığını etkileyip etkilemediği; ve viral kaynaklı metabolik yeniden programlamanın onkogeneze katkıda bulunup bulunmadığı. Gelecek, viral metabolizma alanında keşif için kesinlikle olgunlaşmıştır.