Bağışıklık cevaplarının en önemlisi timusta olgunlaşan T lenfositlerinin aracılık ettiği cevap tipleridir. Bu cevap sistemine hücresel düzeyde bağışıklık denmektedir. Burda sitotoksik T hücreleri bireyin patojen (genellikle bir virüs) tarafından istilaya uğramış olan kendi vücut hücresini patojen daha fazla yayılmadan öldürür. Sitotoksik hücreler bazen ‘öldürücü’ T hücreleri olarak da anılır, bu da NK hücreleri ile karıştırılmalarına yol açar. Örneğin, diğer tipteki iki T hücre grubu, bağışıklık sisteminin (hem hümoral hem de hücresel) aktivitesini, başlangıç aşamasındaki cevabı hızlandırmak ya da cevabın aşırıya kaçmasını önlemek suretiyle ayarlar. Bağışıklık reaksiyonlarının kontrolü ile kastedilen, bir lenfositin aktivitesinin ayarlanmasıdır ve bu işlem antijen-spesifiktir.
Örneğin hedef antijenle reaksiyona giren bir B hücre klonunun aktivitesini idare eden belirli bir T hücre klonudur. Bu işlevlerin hepsi için T hücrelerinin özgün antijenleri tanıması, fakat sadece vücudun diğer hücreleriyle etkileşime girmesi gerekir; burada, serbest antijenler ya da patojenlerin üzerindeki antijenik belirteçler dikkate alınmaz. Bu ikili tanımayı gerçekleştiren mekanizma, T-hücre reseptörüne baktığımızda ortaya çıkmaktadır. T-hücre reseptörü T lenfositlerinin antikora-benzeyen reseptör molekülleri salgılanmaz tersine kuyruk kısımlarından lenfosit membranına sıkıca bağlı durumdadır. Bu haliyle mast hücrelerinin ve B hücrelerinin membrana bağlı antikorlarına benzer. Ve, B hücre antikoru gibi, T-hücre reseptörünün herbir polipeptit kolunun taban kısmı sabit bir bölge, uç kısmı da değişken bölge taşır. B hücre antikor düzenlenmesindeki gibi, aralık bölge iki kolun değişken kısımlarının ortasında yer alır ve antijeni bağlama görevi yapar.
B hücreleri gibi, T hücreleri de yalnızca bir tek antijenik determinanta özgü reseptörler üretir ve hemen her T hücresi, bir benzeri daha bulunmayacak şekilde özgünlüğe sahiptir. T-hücre reseptörleri bir seferde yalnız bir tek antijen bağlama özelliği ile antikorlardan farklıdır. Bundan başka, reseptörün herbir kolu vücudun diğer hücreleri üzerindeki hücre-yüzey belirteçlerine bağlanan bir bölgeye sahiptir. İşte T hücrelerini, B hücrelerinin yaptığı işleri tekrarlamaktan alıkoyan bu bağlanmadır. Vücudun ‘kendi’ hücrelerini tanımasına yarayan membrana bağlı bu proteinler majör histokompatibilite kompleksi/temel doku uygunlugu kompleksi (MHC) genleri tarafından üretilir. MHC molekülleri T-hücre cevabına aktif olarak iştirak eder. MHC sistemi Genel olarak iki tip MHC molekülü vardır: MHGII proteinleri B hücrelerinin, sitotoksik T hücrelerinin ve doku içinde yerleşik olup antijen sunmak üzere özelleşmiş belirli bağışıklık sistemi hücrelerinin membranlarında bulunur; MHGI proteinleri vücudun bütün diğer hücrelerinde bulunur. Bu ikili özellik, T hücrelerinin, B-hücre aktivitesini modüle ettiğini ve hastalıkla infekte hücrelerin ortadan kaldırılmasını sağladığını göstermektedir: MHGII proteinlerini taşıyan hücreler bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde görev alan hücrelerdir, buna karşılık MHC-I molekülleri taşıyanlar ise sitotoksik T hücreleri tarafından öldürülebilirler. MHC molekülleri buraya kadar sözünü ettiğimiz bağışıklık sistemi antikorları ve reseptörleri gibi iki zincirden yapılmıştır ve her ikisinin de sabit ve değişken bölgeleri vardır; hatta T hücre reseptörleri MHC moleküllerinden evrimleşmiş gibi görünmektedir.
MHC molekülleri antijenlere bağlanır ve onları hücre yüzeyine çıkararak uygun T-hücre reseptörlerine bağlanmak üzere sunar. Hemen akabinde bu bağlanma, özel bir glikoprotein sınıfına mensup olan ve cluster determinant/küme yapısı belirleyici denilen bir molekülle kalıcı hale getirilir. Bu molekül MHG I için CDS, ve MHC-II için CD4’tür.
Hücresel Cevabın Gelişmesi
Hümoral sistemdekine benzer şekilde, T lenfositleri de antijene özgü bakir hücreler olarak ortaya çıkarlar. Bunların aktivasyonundaki ilk basamak, infekte olmuş bir hücredeki MHC-I moleküllerinin hastalık etmenine ait antijenleri membranda sunmaya başladığı zaman gerçekleşir. Hedef antijen, genellikle konakta daha da yayılmaya çalışan bulaşıcı organizmanın sentezlediği viral kılıf proteinleridir. MHC-I molekülü bu yabancı bileşiklerle muhtemelen sitoplazmada ya da ER üzerinde karşılaşır, ve bunları sergilemek üzere beraberinde membrana götürür.
Eğer antijen fiziksel olarak MHC’nin taşıyabileceğinden daha büyükse, bu durumda hücre içinde, işlevsel olarak haptene denk olan daha küçük parçalar haline getirilecek şekilde `işlenir’ yani (sindirilir). MHC moleküllerinin yapısında değişken bölge bulunmakla birlikte, bu çok özgün değildir: bir MHC molekülü karşılaştığı antijenlerin yüzde 10-20’sine bağlanabilir. Böyle olmasaydı her bir hücrenin; antikorlarla T-hücre reseptörlerinin sahip olduğu seçiciliğe sahip milyonlarca hatta milyarlarca farklı MHC üretmesi gerekecekti.
İnfekte olmuş hücre popülasyonlarının yüzeyinde MHC/antijen kompleksleri bir kere ortaya çıkınca, uygun bir bakir T hücresi her ikisine birden bağlanır. Böylece uyarılmış olan bakir T hücresi büyür ve bölünmeye başlar. Bu bölünme ile meydana gelen lenfositler akut cevabı oluşturur, aynı zamanda ortaya çıkan hafıza hücreleri de gelecekteki reaksiyonların daha süratle cereyan etmesini sağlar.
T lenfositlerinin en basit alt grubu olduğumuz sitotoksik T lenfositleridir. MHC-I-antijen kompleksi taşıyan hücrelere uygun reseptörlere sahip olan sitotoksik T hücreleri, bu hücrelere bağlanır ve onları yıkıma uğratır; bunu da hücrenin membranda yırtıklar meydana getirip içine su dolmasına ve hücrenin patlamasına zemin hazırlamak suretiyle gerçekleştirir. Diğer özelleşmiş T lenfosit sınıfları -yardımcı T ve baskılayıcı T hücreleri- MHGII/antijen kompleksleri ile etkileşir ve bu yolla bağışıklık cevabını gerektiği şekilde değiştirirler.
T Hücrelerinin Düzenleyici Rolleri
MHC-I kompleksleri sitoplazma içinde bulunan antijenleri toplarken, MHC-II proteinine sahip bağışıklık hücreleri de antijenleri aktif olarak taşır, gerekirse bazı işlemlerden geçirir ve MHC-II kompleksi üzerinde sergiler. B hücreleri özgün antijenlere ulaşmak için kendi membranları na bağlı olan antikorları kullanır;
T hücreleri ise bu işlev için T-hücre reseptörlerini kullanır. Yapısal özellikleri henüz tam olarak aydınlatılamamış olan antijen sunan hücrelerin, antijen yakalamak için antikorları ya da reseptörleri bulunmaz. Bu ilginç hücreler kemik iliğinden dokulara dağılırlar, dokuya özgü olacak şekilde farklılaşırlar ve burada bir çeşit hücresel uyarı alarmı olan antijen sunma işini üstlenirler. Bunlar çevredeki doku sıvısından sürekli olarak ve seçici olmayan bir yolla çeşitli maddeleri endositozla içeri alır, onları işler ve MHC-II moleküllerinin üzerinde mikro çevrelerine sunarlar.
Yardımcı T hücreleri, işlenmiş uygun antijenleri yüzeyinde taşıyan diğer bağışıklık sistemi hücrelerinin MHC-II proteinlerine bağlandığında, bağışıklık cevabını düzenlemeye başlar.
Bu yardımcı T hücreleri antijeni ya da onun kaynağını doğrudan hasara uğratmaz; bunun yerine, bir kez B hücrelerine, sitotoksik T hücrelerine ya da antijen sunma hücrelerine bağlanınca, sistem içinde yer alan bütün bu hücrelerin aktivasyonunun uygun zamanda ve dozda gerçekleşmesini sağlayacak şekilde bunların çalışma düzenini belirler.
Yardımcı hücreler, bir antijeni, ancak bir MHC-II proteinin özel boşluğuna bağlanmış halde sunulduğunda tanıyabilir. Antijeni sunan, ister B hücresi, ister sitotoksik T hücresi, isterse antijen sunma hücresi olsun, bir yardımcı hücre; ancak özgün bir antijenik determinant ve onu taşıyan bir MHC-II molekülünün bir arada oluşturduğu yapıya bağlanabilir ve bu yolla aktive olabilir. Aktive olmuş bir yardımcı hücre, antijene ve onun kaynağına birkaç değişik yoldan karşı koyar. Bu hücrenin biraz da dolaylı olarak ilk yaptığı iş, kendi membranına, bir kimyasal sinyal molekülü olan interlökine özgü reseptörler yerleştirmektir, bunu takiben yardımcı hücre, interlökin salgılamaya başlar. İnterlökinin kendi reseptörlerine bağlanmasıyla yardımcı hücreler çoğalmaya başlar. Salgılanan interlökin bundan başka çevrede bulunan kendi özgün antijenine bağlanmış aktif sitotoksik T lenfositlerini de çoğalmaya iter. Nadiren de olsa yardımcı hücreler ve yakınındaki sitotoksik hücreler aynı patojene karşı cevap oluştururlar.
Yardımcı hücreler, ayrıca uygun antijenik determinantı sergileyen sitotoksik T hücrelerine de bağlanarak onları (bilinmeyen bir mekanizma ile) infekte olmuş hücre ile daha etkin biçimde savaşmaya yönlendirir; bölgesel interlökin de benzer bir etki gösterir. Uyarılmış B lenfositlerine bağlanan yardımcı T hücreleri salgıladıkları ikinci bir tip interlökinle B hücrelerini antikor salgı lamaya teşvik eder. Bunların dışında üçüncü bir tip interlökin yakın çevrede bulunan makrofajların daha etkin görev yapmasını sağlar.
B lenfositlerinin ve sitotoksik T lenfositlerinin bir antijene bağlanmasını ve aynı antijene özgü olan bir yardımcı hücre tarafından indüklenmesini gerektiren bu iki aşamalı aktivasyon mekanizması, hücreleri ortadan kaldırma potansiyeline sahip olan bağışıklık sisteminin hata yapmasını önlemeye hizmet etmektedir. Bu çift kontrol sistemi, özellikle bağışıklık sistemini yanlışlıkla organizmanın kendi proteinlerine saldırıya geçmekten ve bir otoimmün cevap (kendi hücrelerini yabancı olarak algılayıp yok etmeye yönelme cevabı) oluşturmaktan korumaktadır. Otoimmün cevap, organizmanın kendi hücrelerinin yine kendisi tarafından yavaş fakat bazen ölümcül olabilecek şekilde sindirilmesidir. Kendinden olan moleküllerin tanınması ya da gözardı edilmesi söz konusudur.
Baskılayıcı T hücrelerinin görevi bağışıklık sisteminin aşırı reaksiyon vermesini engellemektir. Baskılayıcı hücreler, yardımcı hücrelere pek iyi bilinmeyen bir yolla bağlanırlar. Bu bağlanma antijene özgüdür. Bu bağlanma ile yardımcı hücrelerin aktivitesi yine bilinmeyen bir mekanizma ile sona erer. Yardımcı hücrelerin antijene özgü olan sınıfı, bağlanabileceği özgünlüğe sahip MHC-II/antijen komplekslerinin sayısında bir artış olur olmaz çoğalmaya başlar; buna karşılık cevabı baskılayacak olan hücreler, çoğalmaya başlamak va faaliyete geçmek için yardımcı hücrelerin sayısının belirli bir düzeye yükselmesini beklemek zorundadır. Bunun bir sonucu olarak, baskılayıcı cevabı, yardımcı hücrelerin aktif olarak görev yaptığı antijenle sıcak savaş evresinin gerisinde kalır. Bağışıklık cevabı ancak bir üst düzeyde aktivite göstermeye başladıktan sonra baskılayıcı hücreler onu yakalamak, verilmekte olan cevabı azaltmak ve nihayet durdurmak üzere faaliyete geçer. Bağışıklık cevabının sonlanmasında oluşacak hatanın bir sonucu, antijene özgü mast hücrelerinin aşırı miktarlara ulaşması, ve sonuçta bu antijene karşı bir aşırı duyarlılığın oluşmasıdır. Bu şartlar altında antijene hafif bir biçimde maruz kalınsa bile bu, aşırı histamin salınımına neden olabilir, böylece kandan aşırı sıvı kaybı meydana gelir; sonuç bir allerjik reaksiyondur. Bu reaksiyonun dozu yüksek olduğunda karşımıza anafilaksi çıkabilir: Kan basıncı düşerken bilinç kaybolur hatta boğazda sıvı birikimine bağlı şişme sonucu soluk borusu düzleşir ve asfiksi meydana gelir. Bilinen allerjik reaksiyonların çoğunun ya da tamamının antijene-özgü baskılayıcı T hücrelerinin eksikliğine bağlı olarak meydana geldiği düşünülür.
Kaynakça:
https://www.sciencedirect.com
Yazar: Taner Tunç