Kedilerde FIP'in Subkutan Remdesivir Ve Sonrasında Oral GS-441524 Tablet Ile Tedavisi
Richard Malik DVSc PhD FACVS FASM Veteriner Eğitim Merkezi, Sydney Üniversitesi
Çeviri: Ece Yağcı
Kedi enfeksiyöz peritoniti (FIP), çoğunlukla küçük kedilerde görülen bulaşıcı bir hastalıktır. Bağırsaklarda çoğalan kedi enterik koronavirüsü, doku tropizmini enterositlerden makrofajlara dönüştüren son derece kritik bir mutasyona uğradığında ortaya çıkar. FIP virüsü daha sonra vücut içerisinde makrofajlarda hareket eder - Bu durum, Truva atı benzeri etki mekanizması şeklinde adlandırılabilir. Bu da enfeksiyonun yayılmasına ve kedi antikorları ile FIP viral antijenleri gibi immün komplekslerin depolanmasına bağlı olarak fibrinoid nekrotizan vaskülit ve serozit görülmesine neden olur.
Kısaca açıklamak gerekirse, efüziv ('ıslak') ve nonefüziv ('kuru') olmak üzere iki çeşit FIP formu vardır. Hastalık gerçek anlamıyla karın boşluğunda, göğüs boşluğunda, perikardiyumda, gözlerde veya merkezi sinir sisteminde görülebilir. Farklı dokuların dahil olduğu karma ve eş zamanlı kombinasyonların yanında kuru ve ıslak hastalıklar da görülmektedir.
Yakın zamana kadar, kedi enfeksiyöz peritoniti (FIP) teşhisi kediler için bir nevi ölüm fermanıydı. Ancak bu görüş, Profesör Niels C. Pedersen ve UC Davis'teki meslektaşlarının yaptığı çığır açıcı çalışmalar sonucunda son birkaç yılda tersine döndü.
Son 12 ay içinde Avustralya'daki birçok veteriner Remdesivir ve GS- 441524 kullanarak FIP vakalarını başarıyla kontrol altına almıştır.
Omega-interferon (Virbagen) ve poliprenil immünostimülan (PPI) FIP tedavisinde kullanılan ilk ilaçlardır ve her ikisi de bazı hastalarda yeterli ölçüde etkili olmuştur. Omega interferon, genellikle Ishida'nın protokolüne göre düşük doz prednizolon ile kombine edilerek efüzyonlu ('ıslak') FIP vakalarında faydalı olurken, Al Legendre'nin öncülüğünü yaptığı PPI daha çok efüzyonsuz FIP vakalarında etkili olmuştur. Bazı vakalarda her iki ilaç birlikte kullanılmıştır. Ancak burada karşılaşılan en büyük sorun, her iki tedavi şeklinin de özellikle her iki ilaç da kullanıldığında oldukça pahalı olmasıydı. Bu nedenle hastalarda tedavi sırasında iyileşme ve uzun süreli klinik remisyon görülse de kalıcı klinik kürler oldukça nadirdi. Sonuç olarak, veterinerlerin çoğu hala FIP teşhisini ötenazi ile sonuçlanan bir olay olarak görüyordu.
Tüm bunlar birkaç yıl önce Pedersen'in yaşamı boyunca sürdürdüğü FIP araştırmalarının doruk noktasına ulaşmasıyla değişti. Niels, Danimarka kökenli ve Kuzey Amerikalı harika bir veterinerdir. Kendisi tavuk çiftliğinde büyümüş ve ilk başta büyük hayvan hekimi olmak istemiş, ancak mükemmel bir öngörü ile temel bilimler alanında eğitim almanın kendisine fayda sağlayacağına karar vermiş. Böylece, mezun olduktan kısa bir süre sonra Canberra'ya, ANU'daki John Curtin Tıp Fakültesi'ne gitti. Burada, 1960'ların sonunda, Profesör Bede Morris ile birlikte lenfosit kinetiğini incelemek için deneysel model olarak koyunları kullandı ve böbrek nakli reddi üzerine immünoloji doktorası yaptı.
Niels, UC Davis'e öğretim üyesi olarak döndüğünde, enfeksiyon ve immünite üzerine yoğunlaşmıştır. Köpek ve kedi iç hastalıkları ve genom bilimi alanlarında çok çeşitli konulara katkıda bulunmasına rağmen, FIP hem yaygınlığı hem de karmaşıklığı nedeniyle en ilgi duyduğu hastalık olmuştur. Yapmış olduğu çalışmalar, tanı, viroloji ve patogenez üzerine odaklanılan 1980'li yıllardan günümüze kadar uzanmış ve daha çok tedavi üzerine yoğunlaşmıştır.
Kansas Eyalet Üniversitesi'ndeki meslektaşlarıyla birlikte çalışan Niels, hedefe yönelik geliştirilen GC-376 proteaz inhibitörü ile araştırmaya tabi tutulan kedilerde deneysel FIP'in önlenebileceğini ve tedavi edilebileceğini göstermiştir(1,2). Doğal yollarla hastalığa yakalanmış kedilerin kullanıldığı klinik deneyler, özellikle de kedilerde oküler veya MSS hastalığı varsa, hayal kırıklığı yaratmıştır. Kolay kolay yenilgiyi kabul etmeyen Gilead, Kuzey Amerikalı ilaç firması Gilead tarafından geliştirilen bir nükleosid analoğu olan GS-441524(3,4) adlı farklı bir ilaca geçti. Bu molekülün hem deneysel enfeksiyonlarda hem de spontane vakalarda FIP tedavisinde GC-376'dan çok daha etkili olduğu kanıtlandı. Farmakokinetik ve çok çeşitli klinik vakaların kullanıldığı doz artırma çalışmalarıyla işe koyulan Niels ve meslektaşları, verilmesi gereken dozun hastanın kuru ya da yaş FIP olmasına, oküler ya da merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu olup olmadığına göre belirlendiğini tespit etmiştir(5).
İlginç bir şekilde, GS-441524'ü geliştiren üretici firma Gilead şu ana kadar bu molekülü geliştirip kedilerde kullanılacak türden etkili bir ilaç haline getirmeye ilgi duymamıştır. Bu nedenle, dünya çapında FIP tedavisindeki boşluğu doldurmak için Çin ve Doğu Avrupa'daki çeşitli laboratuvarlar GS-441524 üretmeye ve karaborsada satmaya başladı.
Genellikle yüksek kaliteli ve başlangıçta çok pahalı olan GS- 441524'ün yaygın olarak bulunabilmesi, kendini bu işe adamış kedi sahiplerine FIP'li kedileri kurtarmak için bir fırsat sağlamıştır. Ohio Eyalet Üniversitesi'nde klinik patolog olan Samantha Evans tarafından yapılan çalışmalar, sahadaki tedavi oranının yaklaşık %80 olduğunu göstermiştir. Yakın geçmişte ilacı temin etmek oldukça karmaşık ve zorluklarla doluydu; ancak Facebook grubu 'FIP Warriors'un (FIP Savaşçıları) yardımıyla bu zorlukların üstesinden gelinebildi. Ancak Avustralyalı kedi severleri üzecek bir gelişme yaşandı ve APVMA ile Veteriner İşleri Dairesi, maalesef bu durumun farkına vardı. Bunun üzerine Sınır Polisi, GS-441524'ün tedarik edilmesini ve veteriner hekimlerin kullanımı için güvenli bir şekilde ithal edilmesini çok daha zor hale getirdi. Aslında, idari kurumlar ve veteriner odaları tarafından yapılan cezai uyarılar, karaborsa ilaçları kullanarak FIP'li kedilerin tedavisini yapan veteriner hekimlere yönelikti.
İronik bir şekilde, COVID 19 pandemisi bu soruna yeni bir çözüm getirmiştir. Gilead, remdesiviri (GS-5734) hepatit C, Ebola ve insan Koronavirüs hastalığını tedavi etmek amacıyla geliştirmişti. Remdesivir, GS-441524'ün ön ilacıdır ve hücre içi penetrasyonu artıracak ekstra bir kimyasal yan zincir (fosfat grubu dahil) içermektedir (Şekil 1B).
Remdesivir'e (Veklury ürünü olarak) Temmuz 2020'de TGA tarafından insan COVID- 19 hastalarında SARS-CoV-2 enfeksiyonlarının tedavisi için geçici ruhsat (iki yıllığına) verilmiştir. Bu ruhsat sürecinin normalde birkaç yıl sürmesi gerekirdi, ancak pandeminin ciddiyeti, yapılan ön deneylerden elde edilen verilere istinaden süreci hızlandırmıştır. Remdesivir'in ruhsatlı ve beşeri bir ilaç haline gelmesi ve Gilead'ın dünya çapında ruhsatlı üretim yapması, artık kaliteli hammadde için daha fazla seçeneğin mevcut olduğu anlamına geliyordu. Bu sayede karaborsadan satın alınan ilaçların kullanımıyla ilgili sorunlar ortadan kalkmış, ürünün güvenilir olup olmadığı ve zaman içindeki tutarlılığının bilinmemesi gibi diğer olumsuzlukların da önüne geçilmiştir.
2020 yılında, hayvanlar için ilaç üreten BOVA Avustralya, kedilere IV ve subkutan uygulama yapmaya uygun ve güvenilir bir şekilde remdesivir tedariği sağlamıştır. Avustralya'daki çalışmalar, ilacın sulandırıldıktan sonraki raf ömrünün 12 günden fazla olduğunu belirlemiş ve doku kültürü kullanılarak Coronavirüslere karşı in vitro etkinliğini doğrulamıştır. İlaç analitik saflığı düzenli olarak HPLC ile kontrol edilmektedir. Geçtiğimiz yıl, veteriner hekimler Avustralya'nın tüm eyaletinde FIP'li kedilerin tedavisi için remdesivir kullanmıştır. Oküler tutulumu (üveit) olan bazı kediler ve multifokal MSS hastalığı olan diğerleri de dahil olmak üzere, efüziv ve nonefüziv vakaların yer aldığı karma bir dağılım ortaya çıkmıştır. Ekim 2020 ve Kasım 2021 arasında tedavi edilen yaklaşık 500 kediye dayanarak, remdesivirin FIP enfeksiyonlarını tedavi etmede son derece etkili olduğu kanıtlanmıştır. Bu ilacın deri altından uygulanması biraz daha kolaydır ve GS-441524'e kıyasla enjeksiyon sırasında daha az acı verir ve enjekte edilebilir GS-441524 kullanımında karşılaştığımız gibi enjeksiyon bölgesinde lokal reaksiyonlara neden olmaz. Başlangıçta remdesivir yalnızca Avustralya'da kullanılmaktaydı, ancak son 2 aydır İngiltere'de BOVA UK'den de temin edilebilmektedir.
Remdesivirin moleküler ağırlığı 603 g/mol iken GS- 441524'ün moleküler ağırlığı 291 g/mol'dür. Bu, remdesivir ile tedavi edilen kedilerin GS-441524'e kıyasla yaklaşık iki kat daha fazla doza ihtiyaç duyacağını akıllara getirebilir, ancak bu, remdesivirin GS-441524'e kıyasla belirli dokularda daha iyi hücre içi penetrasyonu sağlayabileceğini göstermez. COVID19'lu insan hastalarda remdesivir için önerilen doz oranı intravenöz (IV) olarak 200 mg yükleme dozu ve ardından günde 100 mg IV'tür. Bu, 70 kg'lık bir insan için günlük 1,3 mg/kg'lık bir doza karşılık geldiğinden, allometrik ölçeklendirme kullanılarak bir kedi için günlük 5- 10 mg/kg'lık dozun doğru olduğu kabul edilmiştir. Ancak ilk 500 vakadaki izlenimlerimize göre, birçok kedinin kalıcı iyileşme için daha yüksek dozda remdesivire ihtiyaç duyduğu görülmüştür ve bu nedenle doz önerilerimizi daha yüksek olacak şekilde revize ettik (daha sonra bakınız). Remdesivir BOVA tarafından 10mg/ml steril solüsyon olarak 10ml flakon içinde kullanıma hazır olarak verilmektedir.
Şu anda Avustralya ve İngiltere, remdesivirin veteriner hekimlikte kullanılması için reçeteyle temin edilebildiği tek ülkelerdir. Bununla birlikte, Hindistan, Yeni Zelanda, Güney Afrika ve Avrupa'nın bazı bölgelerindeki veteriner hekimler de beşeri ilaç tedarikçileri aracılığıyla ilaca erişebilmektedir.
Teşhis
FIP'in tam ayırt edici teşhisi bu makalenin kapsamı dışındadır, ancak okuyucuların Séverine Tasker'in Journal of Feline Medicine & Surgery'deki mükemmel makalesini okumaları şiddetle tavsiye edilir(6).
FIP her yaştan kedide görülebilmesine rağmen, vakaların çoğu yavru kedilerde ve 3 yaşından küçük kedilerde görülmektedir. Antibiyotik tedavisine (ve genellikle NSAİİ'lere) yanıt vermeyen inatçı ve çoğunlukla yüksek ateş, artan globulin konsantrasyonları (serum elektroforezinde yaygın gammopati) nedeniyle toplam plazma proteininin yüksek çıkması gibi bulgular sıklıkla görülür. Efüzyonlu veya 'ıslak' FIP'de albümin/globülin oranı <0,45'e düşebilir. Serum amiloid A ve α1-asit glikoprotein gibi akut faz reaktanları belirgin şekilde yükselme eğilimindedir. FIP'li kedilerin çoğunda ayrıca ikincil immün aracılı hemolitik anemi, AST ve ALT aktivitelerinde artış ve ikter görülür.
Teşhis amaçlı görüntüleme, tanının zamanında konması için kritik öneme sahiptir. Günümüzde dijital radyolojinin ve küçük hayvan kliniklerinde teşhis amaçlı ultrasonun yaygın olarak kullanılmasıyla bu durum büyük ölçüde kolaylaşmıştır. Plevral efüzyon toraks röntgenlerinden kolayca anlaşılabilirken, abdominal efüzyon en iyi ultrason kullanılarak tespit edilir (Şekil 3), özellikle de bir dizi yüksek frekanslı dönüştürücünüz varsa.
Bazı durumlarda vücuttaki sıvı birikintilerinin fokal ve lokalize olabileceğini unutmayın. Genellikle böbrek çevresinde böbrek kapsülünün altında bir miktar sıvı bulunur, yavru kedilerde skrotal ödem olabilir, nadir durumlarda ise efüzyon perikardiyal kese ile sınırlı kalabilir. Ancak burada önemli olan husus şunları tespit etmektir (i) herhangi bir vücut boşluğunda efüzyon, (ii) böbrek, karaciğer veya akciğerlerde granülomlar, (iii) büyük intraabdominal ve mezenterik lenf nodları (Şekil 5) veya iliocaecocolic bölgede belirgin kalınlaşma ('fokal FIP') (Şekil 5). Plevral efüzyonun drenajından sonra çekilen toraks radyografileri viral pnömoni ile uyumlu değişiklikler gösterebilir.
Eğer bir efüzyon görürseniz, en iyi teşhis edici unsur bu sıvı olduğu için efüzyona hafifçe dokunabilirsiniz.
Genellikle sarıdan saman rengine dönen yüksek proteinli sıvı karakteristiktir (Şekil 3B). Bir organda granülom görüyorsanız veya büyük lenf düğümleri belirginse - İİAB yapın, yayma yapın, RapidDiff ile boyayın ve görünür enfeksiyöz ajan yoksa nötrofil ve makrofajlara (piyogranülomatöz enflamasyon) bakın (Şekil 4). Yetişkin kedilerde en sık kafa karışıklığına neden olan iki hastalık lenfoma ve bazı lenfositik kolanjit türleridir (yüksek proteinli asit ile ilişkili).
Asit, perikardiyal veya plevral sıvı ile efüzif hastalığın teşhisi çok daha kolaydır. Çünkü bunlar sitolojik olarak ve sıvı analizi yoluyla incelenebilir. Ayrıca FIP antijeni tespit etmek için immünofloresan (IFA) veya FIP nükleik asidini ortaya çıkarmak için ters transkriptaz PCR işlemine tabi tutulabilir. IFA, VPDS, B14, Sydney Üniversitesi'nde gerçekleştirilmektedir (Vetnostics, QML, ASAP, VetPath, Gribbles veya IDEXX aracılığıyla kolayca ayarlanabilir). Ancak numuneyi doğrudan Üniversite laboratuvarına göndermek genellikle en ucuz yöntemdir.
Kuru FIP daha zorlu bir hastalıktır çünkü genellikle karaciğer, böbrek veya abdominal lenf düğümlerindeki piyogranülomatöz lezyonlardan ince iğne aspirat biyopsisi yapılması gerekir. Nadiren, ıslak FIP vakalarında da sıvı örnekleri şaşırtıcı bir şekilde IFA ve/veya PCR testlerinde negatif çıkabilir, ancak remdesivir veya GS-441524 tedavisine olumlu yanıt veren hastada hala FIP olabilir.
Tedavi
Ekim 2020'den beri remdesivir (IV ve SCI) ve son zamanlarda GS-441524 (oral) kullanarak FIP'li kedileri tedavi etmekteyiz, bu nedenle protokollerimiz edindiğimiz tecrübelerle sürekli gelişmektedir. Şimdiye kadar yaklaşık 500 kedi tedavi edildi. Verdiğimiz tavsiyelerde aşırı kuralcı davranmaktan kaçınmaya çalışıyoruz, çünkü tüm hastalara uyan tek bir protokol olmadığını ve her vakada hastanın büyüklüğü, kedinin hala 'mutlu' olup olmadığı, yeterli beslenip beslenmediği, depresyonda olup olmadığı ya da susuz kalıp kalmadığı gibi farklı faktörler söz konusu olabileceğini düşünüyoruz. Burada göz önünde bulundurulması gereken bir diğer önemli husus da, hasta sahibinin duygusal ve finansal açıdan üstleneceği sorumluluktur. Unutulmaması gereken başlıca unsur, her iki ilacın da hasta kedi ve yavrularda bile kullanılmasının son derece güvenli olduğudur.
İlerleyen aşamalardaki doz önerilerinin bir yıl önce önerilenlerden daha yüksek olduğunu unutmayın. Daha düşük dozlar birçok hastada işe yarasa da, tedavi sonunda hastalığın nüksetmesi ve tedavi sırasında viral direnç görülmesi başlangıç dozunun yetersiz olmasıyla bağlantılı olduğundan, bunun yanlış bir karar olduğunu tespit ettik. Bu nedenle, başlangıçtan itibaren daha agresif davranmayı öğrenmiş olduk, bu da uzun vadede daha az maliyetli olmaktadır (yani, 2. bir tedavi kürüne gerek kalmamaktadır).
Elde ettiğimiz en büyük deneyim remdesivir ile olmuştur. Bu pahalı bir ilaçtır ve hasta sahibinin 3 ay süresince devam eden masraflı bir tedavinin sorumluluğunu üstlenmesi gerekmektedir. Çoğu müşteri için bu, manevi ve maddi yönden büyük bir yük anlamına gelmektedir. Kişisel görüşüm, çoğu zaman paranın geniş kapsamlı teşhis ve kontrol çalışmaları yerine antiviral tedaviye harcanmasının daha iyi olacağı yönündedir.
Yeni tanı konmuş ve hastalığı şiddetli seyreden kedilerde uygulanan yaklaşımlardan biri de remdesivirin yükleme dozunda intravenöz (IV) olarak verildiği tedavide kedilerin ilk 3-4 gün hastanede tutulmasıdır. Hastalar remdesivir tedavisine IV sıvı takviyesi alırken başlar (ilk gün 2-4 mL/kg/saat; Hartmann solüsyonu veya Plasmalyte, daha sonra %0,45 NaCl ve 20 mmol KCl/L içeren %2,5 dekstroz kullanın). Hastaneye yatışın 1. gününde remdesivir, ilacın dağılım hacmini karşılamak üzere yükleme dozu vermek için intravenöz olarak yüksek dozda uygulanır (10-15 mg/kg serum fizyolojik ile 10 mL'ye seyreltilir ve YAVAŞ YAVAŞ 20 ila 30 dakika boyunca veya daha uzun sürede, manuel olarak veya bir şırınga yardımıyla verilir; insan hastalarda 2 saat boyunca uygulanır).
Bu sayede daha hızlı antiviral etkinlik elde edilmektedir. MSS hastalığı olan vakalarda, günlük IV doz olarak 20 mg/kg öneriyoruz. Birçok kedinin remdesivirin IV infüzyonundan sonra birkaç saat boyunca biraz depresif görünebileceğini unutmayın. İnsan hastalarda remdesivir, düşük kan basıncı, bulantı, kusma, terleme veya titreme gibi infüzyona bağlı reaksiyonlara neden olabilir, ancak kedi hastalarımızda bunu gözlemlemedik.
Tedaviye intravenöz olarak başlamanın yararı, varsa dehidrasyonun iyileştirilmesi ve diğer ilaçları (örn. antikonvülsanlar, kortikosteroidler) uygulamanız gerektiğinde IV yolla tedaviye devam edebilmenizdir. Daha da önemlisi, IV kateter güvenli hale getirildikten sonra, günlük remdesivir enjeksiyonları herhangi bir ağrı veya rahatsızlığa neden olmaz. Bununla birlikte, kedi yemek yiyorsa ve hastalık erken evrede teşhis edilmişse, IV tedavi gerekli değildir ve aynı dozlar deri altından verilebilir - bu da büyük ölçüde maddi tasarruf sağlar.
Remdesivir ile tedavi edilen FIP'li kedilerde genellikle ilk 2-3 gün içerisinde belirgin bir şekilde iyileşme görülür. Bununla birlikte, remdesivirin antiviral etkisi ve sürekli kristaloid verilmesi plevral efüzyonun kısa süreli olarak kötüleşmesine neden olabileceğinden, efüzyonlu vakaların ve özellikle tedaviden önce plevral efüzyonu olan vakaların yakından takip edilmesi gerektiğini gözlemledik. Bu durumda, 19G kelebek iğne ve 3 yollu musluk (stop-cock) kullanılarak günde iki kez drenaj yapılması gerekir (tercihen iğnenin yerleştirilmesi için en iyi aralığı bulmak için ultrason yardımıyla). Bu 'ikincil' plevral efüzyonlar erken tespit edilmezse ölümcül olabilir ve remdesivir ile tedavi edilen her 10 efüzyon vakasından yaklaşık 1'inde görülür.
Bu dönemde zaman zaman görülen bir başka sorun da nöbetler de dahil olmak üzere nörolojik semptomların ortaya çıkmasıdır. Bizim görüşümüze göre bu ilacın kendi başına neden olduğu bir etki değil, daha ziyade subklinik CNS FIP'nin ortaya çıkmasıdır. Bu tür kedilerin dikkatli bir şekilde gözlemlenmesi gerekir, nöbetlerin başlaması ise midazolam (0,3 mg/kg IV), alfaxan veya propofol (etki etmesi için IV verilir) ve ardından levetirasetam (Keppra) (10-20 mg/kg, her 8 saatte bir ağızdan) gibi antikonvülsan ilaçların kullanılmasını zorunlu kılar. Fenobarbiton güvenilir bir antikonvülzandır, ancak birçok ilacın metabolizmasını artırma eğilimi vardır ve remdesivir ve GS- 441524'ün farmakokinetiğini ve metabolizmasını daha iyi anlayana kadar, bu durumda levetirasetam kullanmak muhtemelen daha güvenlidir. Bazı klinisyenler ayrıca MSS enflamasyonunun yatışmasına yardımcı olmak için tek seferlik tedavi olarak deksametazon veya prednizolon da uygulamaktadır.
Hastalığın en ağır seyrettiği FIP hastaları için ön IV tedavi uygulanmasını öneriyor olsak da, hala 'mutlu' görünen ve yemek yiyen kedi ve yavru kediler için başlangıçta IV tedavisine gerek yoktur ve bunun yerine 10-12 mg/kg/gün (MSS hastalığı için 20 mg/kg) deri altı enjeksiyonlarla tedaviye başlanabilir. Bu uygulamanın maliyeti çok daha düşüktür çünkü kedi veya yavruların infüzyon pompasına bağlanması ve hastane gibi stresli bir ortamda tutulması gerekmez. Maddi kısıtlamaları olan müşteriler için bu, tedaviye başlamak için daha uygun bir seçenek olabilir. Jim Euclid gibi bazı yetenekli meslektaşlarımız, yavru kedilerin her gün bolus olarak deri altı sıvı aldığı ve remdesivirin sıvı 'yumru' içine enjekte edildiği hibrit bir yaklaşım geliştirmiştir.
Daha sonra, kedilere DÜZENLİ OLARAK SÜREKLİ deri altı remdesivir enjeksiyonları yapıldı. Başlangıçta, bu 84 gün sürdü ve bu tür vakalar bugüne kadar tedavi ettiğimiz vakaların çoğunluğunu temsil ediyordu. Son zamanlarda, ön tedavi için agresif IV/SCI remdesivir kullanıyoruz ve sonrasında kedilere 10 haftalık konsolidasyon tedavisi için oral GS-441524 uyguluyoruz.
Hasta sahiplerinin günlük enjeksiyonları en iyi şekilde nasıl uygulayacakları konusunda doğru şekilde bilgilendirilmeleri önemlidir. Enjektördeki remdesivir çözeltisi buzdolabından soğuk olarak enjekte edilmek yerine oda sıcaklığında bekletilirse yapılacak enjeksiyon kediler için daha az acı verici olacaktır. Ayrıca, kediye enjeksiyon yaparken yeni bir iğne kullanmak (yani, ilacı şişeden çıkarmak için kullanılandan farklı bir iğne kullanmak) ve 21 veya 23G iğneler kullanmak gibi basit yöntemleri hasta sahiplerine öğretmek, enjeksiyonları daha tolere edilebilir hale getirecektir. Her ne kadar 21G iğneler daha büyük olsa da, daha hızlı enjekte etme özelliği bazı kedilerde avantaj sağlayabilir. Buna alternatif olarak, veteriner hekimler, işleri basit ve steril hale getirmek için, her gün kullanılacak yeni bir şırınga ile buzdolabında muhafaza edecekleri özel bir kutuda, kedi sahibine tam bir haftalık enjeksiyon hazırlayabilirler.
SC enjeksiyonları ağrılı olan kedilerde, sedasyon/analjezi için oral gabapentin (kedi başına 50 ila 100 mg) ve/veya enjeksiyondan 30-60 dakika önce transmukozal veya SC buprenorfin uyguladık. Enjeksiyondan 30 dakika önce topikal EMLA kreminin uygulanabilmesi için enjeksiyon yapılacak alan da tıraşlanabilir. BOVA, bazı hastalarda yararlı olabilecek daha hızlı etki gösteren lokal anestezik bir jel üretmektedir. Bazı istisnai durumlarda, hasta sahiplerinin SC enjeksiyonları yerine IV tedavi uygulayabilmesi için her 4-5 günde bir yeni bir sefalik kateter yerleştirdik. Yurtdışında ENJEKTE EDİLEBİLİR GS-441524 ile görülen iğne yeri enfeksiyonları remdesivirde görülmemektedir.
2-4 haftalık remdesivir tedavisinden sonra ve karındaki sıvı kaybolduktan ve göz ve MSS bulguları iyileştikten veya çözüldükten sonra, artık GS-441524 tabletlere geçilmesini öneriyoruz. Bunun 3 nedeni vardır (i) maliyeti azaltmaktadır (ii) ağrılı SC enjeksiyonlarını ortadan kaldırmaktadır (iii) bazı hastalarda daha etkili olmaktadır. Remdesivir enjeksiyonları oral GS-441524'ten büyük olasılıkla daha güvenilirdir ve en ağır vakalarda 4 hafta boyunca uygulanabilir, ancak çoğu kedi için 2 hafta yeterlidir. Oral formülasyonun kullanım kolaylığı ve daha düşük maliyetli olması tüm faktörlerin önüne geçmektedir.
GS-441524 tabletlerinin Avustralya'da kullanımı nispeten yeni sayılsa da yurtdışında yaygın olarak kullanılmaktadır (bkz. https://sockfip.org/fip-treatment-with-oral-formulations-of-gs- 441524/). Genellikle, GS-441524'ün önerilen ORAL (PO) dozu SCI/IV remdesivir dozu ile aynıdır: ıslak FIP vakaları 10- 12 mg/kg PO SID, oküler vakalar 15 mg/kg PO SID ve MSS vakaları 20 mg/kg (veya daha yüksek) doz alır, ancak GS- 441524 daha uygun maliyetli ve remdesivirden daha güvenli olduğu için tercihimizi düşük dozdan ziyade yüksek dozdan yana kullanma eğilimindeyiz. Yüksek dozların verildiği MSS vakalarında, yüksek dozların emilimini sınırladığı söylenen tavan etkisini aşmak için muhtemelen en iyisi her 12 saatte bir (BID) 10 mg/kg PO vermektir.
Dozlar neden aşağı yukarı aynıdır? Mg/kg bazında, GS-441524 remdesivire göre iki kat daha fazla aktif moleküle sahiptir (moleküler ağırlıktaki fark nedeniyle), ancak GS-441524'ün biyoyararlanımı belki de %50'dir (verilenin sadece yarısı emilir ve bu durum hem beslenmeden hem de tavan etkisinden dolayı değişebilir) - yani iki husus birbirini nötrlemektedir.
GS-441524 tabletlerinin çok küçük bir ödül mamasıyla birlikte verilmesini öneriyoruz, örneğin Dine kremalı ödül maması (hapın yutulduğundan emin olmak için) ve ana yemek 1 saat sonra verilmelidir. BOVA tarafından sağlanan tabletler ton balığı aromalı 50 mg'lık tabletlerdir ve dört çizgili olduklarından yarıya veya hatta dörde bölünebilirler.
Sahiplerin tedavinin tamamını karşılayamadığı durumlarda, ön remdesivir/GS-441524 tedavisinden sonra meflokin (Larium; 5 mg/kg oral olarak günde bir kez kapsül haline getirilmiş veya haftada iki kez 62,5 mg) kullandık.
Mefloquine'in antiviral etkisi olduğu Phillip McDonagh, Jacqui Norris, Merran Govendir ve Sydney Veterinerlik Fakültesi'ndeki meslektaşları tarafından kanıtlanmıştır.7 Bu etki muhtemelen mefloquine'in FIP virüsü tarafından kullanılan biyokimyasal hücre içi yolları ele geçirmesiyle gerçekleşmektedir; bu etki yakın zamanda cüzzama karşı kullanılan clofazimine8 ve diğer bazı ilaçlar için de benzer şekilde görülmüştür. Hasta sahiplerinin tüm remdesivir tedavisini karşılayamadığı birkaç kedide meflokin, kedilerin klinik iyileşme sınırını geçmesinde etkili olmuştur.
FIP vakalarının tedavisi için BOVA'dan remdesivir ve GS- 441524 satın almanın en büyük avantajı, kullandığımız ürünlerin kalite güvencesine tabi olmasıdır. Müşterinin adı ve adresi, hastanın adı ve uygulanacak dozla birlikte reçete yazmak yeterlidir ve ilaç üreticisi genellikle 24- 48 saat içinde Avustralya'daki herhangi bir veteriner hekime flakon veya tablet tedarik edebilmektedir.
Şu anda 100 mg'lık bir remdesivir flakonunun maliyeti 250 $ artı GST (mal ve hizmet vergisi) ve posta ücretidir (muayenehanede genellikle 280 $). GS-441524 tabletlerin maliyeti 10 tabletlik bir paket için 600 $ artı posta ve taşıma ücretidir. Elbette tek seferde birden fazla flakon ve tablet satın almak posta ve taşıma ücretlerini düşürmektedir. Çoğu hayvan sahibinin, denizaşırı ülkelere para gönderip kalitesi bilinmeyen karaborsa ilaçların gümrük tarafından el konulmadan Avustralya'ya güvenli bir şekilde ulaşmasını ummak yerine, tanınmış Avustralyalı bir şirketten ürün alarak kendilerini çok daha güvende hissedeceklerine inanıyoruz.
Motivasyonu yüksek olan her veteriner hekim bu vakaları kendi muayenehanesinde yönetebilir. Bu, özellikle günlük enjeksiyonlarda zorlanan ve yakın ve uygun bir klinik isteyen hayvan sahipleri için genellikle daha elverişlidir.
FIP ile ilgilenen birçok Avustralyalı veteriner hekim bu vakaların yönetiminde uzmanlığını kanıtlamıştır. Örneğin, Adelaide'deki Andrew Spanner 20'den fazla vakayı mükemmel sonuçlarla tedavi etmiştir. Kedi klinisyenleri, kedilere özel klinikler ve birçok iç hastalıkları uzmanı da bu vakaları ele aldığından, kendi vakalarını tedavi etmekte çekimser davranan veterinerlerin hastayı sevk etme seçeneği de bulunmaktadır.
Pratisyen hekimlerden sevk edilen FIP vakalarını kabul eden klinisyenler arasında aşağıdaki isimler yer almaktadır: QLD Rhett Marshall, Marcus Gunew, Alison Jukes, Rachel Korman; NSW Katherine Briscoe, Michael Linton, Randolph Baral, Melissa Catt; VIC - Carolyn O'Brien, Keshuan Chow, Amy Lingard; WA-Martine Van Boeijen ve Murdoch Üniversitesi Veteriner Eğitim Hastanesi; TAS Moira van Dorsselaer.
Tüm bu klinisyenler (ve muhtemelen adını bilmediğimiz daha niceleri) teşhis ve tedavi için vaka kabul etmekten mutluluk duymaktadır. Hepsi de vakaların yönetimini sizinle görüşmekten mutluluk duyacaktır.
Lara Boland, Emily Pritchard, Doçent Mary Thompson ve Sydney Veterinerlik Fakültesi'nden Profesör Jacqui Norris ile birlikte çalışan Sally Coggins, kapsamlı teşhis ve takip ile birlikte vakaları ücretsiz olarak tedavi edecektir. Bu, Sally'nin doktora programının bir parçasını olduğundan, vakaları yönlendirerek onun çalışmasını ilerletmesinde yardımcı olacaksınız. Bu çalışmalar sonucunda, kedilerin ne kadar hızlı yanıt verdiği ve tedavinin tam olarak ne zaman kesilmesi gerektiği konusunda daha iyi bir fikir sahibi olacağımızı umuyoruz. Hasta sahiplerinin tedavi için yine de remdesivir ve GS-441524 satın almaları gerekecektir. Bu ekip ayrıca vakaları interferon-omega ve meflokin ile tedavi etmeye de ilgi duymaktadır.
Çoğu FIP vakası GS- 441524 veya remdesivir tedavisi ile oldukça iyi sonuçlar vermektedir. Niels Pedersen, FIP vakalarıyla ilgilenen veteriner hekimler için harika bir kaynak oluşturmuştur - https://sockfip.org/dr-pedersen-research/. Web sitesi tam bir altın değerindedir. Tedavi sırasında kedilerin nasıl takip edileceğine dair bazı öneriler sunulmaktadır. Ben çok protokol odaklı değilim, bu yüzden benim için izlenecek temel şeyler iştah, davranış, aktivite seviyesi ve zaman içinde kilo ve kondisyonda meydana gelen değişikliklerdir. Çoğu klinisyen, ölçülebilir tüm bozuklukların düzeldiğinden emin olmak için her ay hematoloji ve serum biyokimyasını kontrol etmeyi tercih eder, ancak bu hasta için stresli olabilir ve tedavi maliyetini artırabilir. PCV'yi, refraktometri kullanarak total plazma proteinini (TPP) ve plazma rengini izlemek için birkaç damla kan toplamak da bir çözümdür - bu şekilde aneminin düzelip düzelmediği, ikterin çözülüp çözülmediği ve gama globulin konsantrasyonlarındaki azalmanın TPP'de düşüşe yol açıp açmadığı belirlenebilir.
Erken tedavi sırasında globulin konsantrasyonlarındaki geçici artışlardan endişe etmeyin; yüksek proteinli efüzyonlar emildiğinde, hastanın plazmasına çok sayıda ekstra immünoglobin atılır. Bu durum tedavinin 8. haftasına kadar yaygın olabilir ancak 12. haftaya kadar düzelir.
Klinik belirtilerin en olası nedeninin CNS FIP olduğu multifokal CNS hastalığı olan yavru kediler ne olacak? Geleneksel yaklaşım seroloji (kriptokokkoz ve toksoplazmozu kapsam dışı bırakmak için), iyi bir beslenme öyküsü ve B1 vitamini eksikliğini ekarte etmek için tiamin deneyi, ardından MR taramaları (Şekil 8) ve sıvı analizi ve multipleks nöro-qPCR analizi için BOS musluğu). Bu yöntem çok pahalıdır ve ayrıca anestezi ve özellikle BOS toplanması nedeniyle belli bir risk söz konusudur. CNS FIP olasılığı olan kedilerde 3-5 günlük IV veya SC remdesivir tedavisinin kullanılabileceğini ve 3-5,000 dolar ya da daha fazla tutması mümkün olan tam kapsamlı diagnostik incelemeye göre daha uygun maliyetli bir seçenek olabileceğini düşünüyoruz.
Aynı şekilde, kuru intraabdominal FIP teşhisi için eksploratori laparotomi, anomalili dokuların biyopsisi, histoloji ve FIP antijeni için immünohistokimya ile 3-5 günlük remdesivir veya GS-441524 tedavisi arasında seçim yapılacaksa, ilaç tedavisinin hem daha rahat hem de daha düşük maliyetli bir seçenek olduğu düşünülebilir. Nonefüziv FIP'li kedilerin çoğunda antiviral tedavi ile ateşin normale dönmesi, iştahın düzelmesi ve 2-3 gün içinde genel durumun daha iyi olması şeklinde hızlı bir iyileşme görülür. Hasta antiviral tedaviye yanıt vermezse, elbette eksploratori laparotomi ve ilgili organların biyopsisi mantıklı olacaktır, çünkü başlıca ayırt edici tanı lenfoma ve lenfositik kolanjittir.
Bu, her klinisyenin kişisel tercihine bağlı bir konudur. Sitolojik ve bazen immünohistokimyasal değerlendirme veya PCR için yapılan İİAB, bu uzmanlığın mevcut olduğu durumlarda invazif olmayan bir seçenektir, ancak bazen bu kesin bir sonuç vermez. Bazı veteriner hekimler her hastada doku tanısı ve pozitif immünohistoloji veya PCR almakta ısrar ederken, diğerleri 3-5 günlük bir remdesivir/GS- 441524 uygulamasıyla 'tedavi edilebilir olanı tedavi etmeye' ve ardından tedaviye kesin bir yanıt alınamazsa eksploratori laparotomi yapmaya isteklidir.
Sağlığı bozulan kedi ve yavru kedilerin hayata dönüp iyileştiğini görmek inanılmaz bir mutluluktur. Bu gerçekten de bir hekim olarak moralinizi oldukça yükselten bir başarıdır. İşte bu bilim ve veteriner hekimliğin ta kendisidir!Sonuç
Daha önceleri FIP teşhisi yalnızca fikir yürütmekten ibaretti, böylece bir kedi ya da yavru kediye kesin teşhis koyarak acılarına son vermeye çalışıyorduk. Şimdiyse, Niels Pedersen'in FIP üzerine yaptığı yaşam boyu çalışmalar sayesinde, eğer müşterinin yeterli mali gücü varsa, FIP'li kedilerin belki de %80'ini ya da daha fazlasını başarıyla tedavi edebilecek durumdayız. Bunların kaçının daha sonra nüksedeceğini söylemek için henüz çok erkendir.
Vakaların teşhisi ve yönetiminde büyük bir öğrenme eğrisi söz konusudur, ancak iyi bir pratisyen veteriner, gayret gösteren hasta sahibiyle birlikte çalışarak klinik bir tedavi sağlayabilmelidir. En önemli şey, kararlı bir hasta sahibinin önüne çok fazla engel koymamak ve hastalarını tedavi etmenin en iyi yolunu bulmalarına yardımcı olarak 12 haftalık maraton tedavi süreci boyunca onları desteklemektir. Bu, kediyi daha uysal hale getirmeye ve rahatsızlığı önlemeye yardımcı olmak için yatıştırıcı/analjezik kullanımını, müşterinin remdesivir enjeksiyonları için kedisini her gün kliniğe getirmesini veya enjeksiyon stresi hasta sahibi için aşırı hale geldiğinde GS- 441524 tabletlere geçilmesini gerektirebilir. Süreç boyunca yaşanan aksaklıkları yönetmek ve belki de tedavinin özverili bir müşteri için karşılanabilir olmasını sağlamak ve buna uygun bir ödeme planı sunmak da son derece önemlidir.
Son olarak, COVID-19'un koronavirüs çalışmaları üzerindeki etkisi oldukça belirleyici olmuştur ve Merck'ten molnupiravir ve Pfizer'den oral yolla alınan başka bir ilaç gibi son derece umut verici birkaç farklı ilaç geliştirilmektedir.
ÖZET
Tedaviye 2 aşamalı yaklaşım
1. Aşama – İNDÜKSİYON
IV/SC Remdesivir enjeksiyonları
Islak FIP'li kediler için: 2 hafta boyunca günde bir kez (SID) deri altı enjeksiyon (SCI) yoluyla 10-12 mg/kg remdesivir
Oküler tutulumu olan kediler için: 2 hafta boyunca 15 mg/kg SID remdesivir SCI
Nörolojik FIP ve MSS belirtileri olan kediler için: 2 hafta boyunca remdesivir 20 mg/kg SID
2. Aşama – KONSOLİDASYON
2 hafta enjekte edilebilir remdesivir kullandıktan sonra GS-441524 tabletlere geçin
Islak FIP'li kediler için: 10 hafta boyunca 10-12 mg/kg GS- 441524 oral SID
Oküler tutulumu olan kediler için: 10 hafta boyunca 15 mg/kg SID GS-441524 oral SID
Nörolojik FIP ve MSS belirtileri olan kediler için: 10 hafta boyunca GS-441524 10 mg/kg oral BID (20 mg/kg/gün)
Kaynakça
1. Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Weerasekara, S.; Hua, D.H.; Groutas, W.C.; Chang, K.O.; Pedersen, N.C. Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005531.
2. Pedersen, N.C.; Kim, Y.; Liu, H.; Galasiti Kankanamalage, A.C.; Eckstrand, C.; Groutas, W.C.; Bannasch, M.; Meadows, J.M.; Chang, K.O. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2018, 20, 378–392.
3. Murphy, B.G.; Perron, M.; Murakami, E.; Bauer, K.; Park, Y.; Eckstrand, C.; Liepnieks, M.; Pedersen, N.C. The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet. Microbiol. 2018, 219, 226–233.
4. Pedersen, N.C.; Perron, M.; Bannasch, M.; Montgomery, E.; Murakami, E.; Liepnieks, M.; Liu, H. Efficacy, and safety of the nucleoside analog GS- 441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surg. 2019, 21, 271–281.
5. Dickinson PJ, Bannasch M, Thomasy SM, et al. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2020. doi: 10.1111/jvim.15780.
6. Tasker S. Diagnosis of feline infectious peritonitis: Update on evidence supporting available tests. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2018;20(3):228-243. doi:10.1177/1098612X18758592
7. McDonagh, P.; Sheehy, P.A.; Norris, J.M. Identification, and characterisation of small molecule inhibitors of feline coronavirus replication. Vet. Microbiol. 2014, 174, 438–447.
8. Yuan, S., Yin, X., Meng, X. et al. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03431-4
9. https://sockfip.org/ - the BEST resource on the internet or anywhere for FIP.
SOSYAL MEDYA
ADA VETERİNER POLİKLİNİĞİ
Levent Mah. Sülün Sk. No:14 1. Levent - Beşiktaş / İstanbul
Tel : 0212 324 67 32
Tel : 0212 324 67 33
Gsm: 0530 403 55 05
E-posta: [email protected]
Web: www.adaveteriner.com
7/24 hizmetinizdeyiz