1.Temel Kavramlar
Bağımlılık (addiction) genellikle olumsuz sonuçlarına karşın takıntılı bir biçimde sürekli bir maddeyi arama ve alma davranışı olarak kendini gösteren kronik bir davranış bozukluğudur. Bağımlılığın oluşumunda bir yandan takıntılı (compulsive) madde arayışları ve uygulamaları bağımlının yaşamında daha fazla yer kaplarken, diğer yandan maddeyle ilişkili olmayan davranış repertuvarı giderek daralmaya başlar. Madde bağımlılığı (substance dependence) çoğu zaman madde kötüye kullanımının (substance abuse) bir sonraki aşamasıdır ve bu iki durum DSM-IV’te farklı olarak tanımlanmıştır. Madde daha fazla kullanıldıkça, Santral Sinir Sisteminde (SSS) uyumsal değişikliklere neden olur ve bu değişiklikler tolerans, yoksunluk belirtileri, fiziksel bağımlılık, duyarlılaşma, aranma ve nüksetme gibi süreçlere yol açar.
1.1.Maddelerin Ödüllendirici Etkileri
Bir maddenin haz verici ya da ödüllendirici (rewarding) etkisiyle olumlu pekştireç (positive reinforcer) etkisi genellikle aynı anlamdaymış gibi kullanılır. Olumlu pekiştireç, izlediği tepkinin daha sonra gerçekleşme olasılığını artıran türden uyarıcılara denir. Ödüllendirici mekanizmanın çoğu durumda olumlu pekiştireç mekanizmasını kullandığı doğrudur ancak, ödüllendirici etkisi olmayan olumlu pekiştireçler de vardır. Örneğin, deneysel olarak elektrik şoku olumlu pekiştireç özelliği taşıyabilir.
Edimsel koşullanma (operant conditioning) düzeneklerinin kullanıldığı deneylerde, hayvanların sigara, alkol, narkotik ve benzeri maddeleri kendilerine uygulamayı öğrendikleri görülmüştür (Katz ve Goldberg, 1988).
İnsanların, bağımlısı oldukları maddelerin öznel etkileri olarak tanımları “haz verici”, “keyif verici”, “neşelendirici” türündendir. Haz alma, her zaman amfetamin ve kokainin ani etkisini betimlemek için kullanılan “ani yükselme” ya da eroin için kullanılan“ “haz hücumu” olmak zorunda değildir. Gerginliğin azalması, yorgunluğun geçmesi, moralin düzelmesi gibi daha ılımlı biçimlerde de görülebilmektedir.
Maddelerin ödüllendirici ve pekiştirici etkileriyle ilgili bir diğer kavram da, maddelerin özendirici (incentive) değerleridir. Pekiştireç, tepkinin sonunda ortaya çıkan uyarıcı ise, özendirici uyarı, tepkiyi ortaya çıkaran uyarıcıdır. Örneğin yemek bir pekiştireçtir, yemeğin kokusu ya da görüntüsü bir özendiricidir. Özendirici uyarıların iki önemli özelliği, organizmayı objeye yöneltmekte tetikleyici (trigger) olmaları ve tepkilerin ortaya çıkması için gerekli uyarılmışlık düzeyini artırmasıdır. Bu iki özellik organizmayı hedefine yöneltir. Bu iki özelliğin farklı nöronal temellere sahip olduğu yönünde güçlü bulgular vardır (Robinson ve Berridge, 2000)
Bağımlılık psikolojik, fizyolojik ve bireysel farklılıkların rol oynadığı karmaşık bir fenomendir. Aşağıda bağımlılığın oluşmasında rol alan süreçleri açıklamaya çalışan kuramlar ele alınmaktadır.
1.2.Tolerans
Toleransın hızı ve derecesi her bir madde için, maddenin her bir etkisi için ve maddeye maruz kalan organizmanın farklılığına göre değişebilir. Bağımlılıkla ilgili olarak üç tip toleranstan söz edilebilir:
metabolik tolerans: alınan madde miktarı arttıkça, onu metabolize eden enzimin de artması; alkol ve nikotin alımında karaciğerde sitokrom 450 enziminin artması buna örnek verilebilir.
fizyolojik tolerans: alınan aynı miktardaki maddeye karşı reseptör sayısının ya da duyarlılığının azalması; örneğin sürekli alkol alımında beyinde GABA etkinliğinin azalması.
davranışsal tolerans: Pavlov tipi “koşullu tolerans” da denir. İlk defa morfinin analjezik etkisine karşı geliştirilen toleransın kobaylarda denenmesi sırasında gözlenmiştir. Tolerans testi morfinin uygulandığı aynı ortamda yapıldığında tolerans geliştiği görülmüş, tolerans testi morfinin uglandığı ortamdan başka bir ortamda yapıldığında tolerans gelişmediği gözlenmiştir (Siegel, 1975).
Siegel bu durumu şöyle açıklamıştır: organizma ilacın kendisine ve beraberindeki çevresel uyaranlara karşı koşullanır (koşullu uyarıcı), buna karşı organizma kendini ilaca karşı hazırlamakta, uyum sağlamaya çalışmaktadır (koşullu tepki), bu da ilacın etkisine zıt olan telafi edici tepkileri ortaya çıkarmaktadır. Ortam değiştirildiğinde uyarıcının koşullu olma hali ortadan kaldırılmış olur ve telafi edici tepkiler de ortaya çıkmaz.
Bir maddeyle ilişkili yoksunluk belirtilerinin genellikle maddenin kendi etkilerine zıt yönde gelişmesinin nedeni de budur. Zira koşullu tepki maddenin etkisini telafi edeci yönde gelişir. Örneğin eroin kullanımı kabızlığa yol açar, bunu sonucu olarak yoksunluk durumunda ishal gelişir.
Ayrıca, çeşitli durumlarda çapraz-tolerans fenomenleri de dikkate alınmalıdır.
1.3.Duyarlılaşma
Duyarlılaşma (sesitization) toleransın tersine bir maddeyi kullandıkça etkisinin artmasıdır. Genellikle SSS uyarıcılarında sık görülmekle birlikte, bağımlılık yapıcı tüm maddeler için geçerli olduğuna ilişkin araştırmalar vardır. Aynı miktarda maddenin sürekli uygulamasıyla tolerans, aralıklı uygulanmasıyla duyarlılaşma meydana gelir. Duyarlılaşma toleransa göre daha uzun süre kalıcı olabilmektedir.
Psikomotor duyarlılaşma bağımlılık sendromunun açıklanmasında iki bakımdan önemlidir. Pek çok araştırmada uyarıcı madelerin yol açtığı psikomotor duyarlılaşmaya temel oluşturan nörofizyolojik yolak ve mekanizmalarla, bu maddelerin ödüllendirici etkilerine temel oluşturan yolak ve mekanizmaların örtüştüğü ya da aynı olduğu görülmüştür Wise ve Bozarth, 1987). Bu mekanizma ventral tegmental alandan nükleus akkumbense projeksiyonlar yollayan mezokortikolimbik dopamin sistemini içermektedir.
İkinci olarak duyarlılaşma, bağımlılık yapan maddelerin yalnızca psikomotor stimulan etkilerinde değil, aynı zamanda bu maddelerin doğrudan ödüllendirici etkilerinde de gözlenmiştir. Ayrıca toleransta olduğu gibi duyarlılaşmada da ortamın önemli etkileri vardır. Aynı miktardaki maddenin farklı ortamlarda alınması farklı tepki seviyeleri ile sonuçlanabilir.
Bu bulgular ışığında, tolerans ve duyarlılaşma ve bunların altında yatan mekanizmalar, klasik koşullanma gibi temel öğrenme mekanizmalarıyla sıkı bağlantılı görünmektedir. Dolayısı ile, bir organizmanın maddeyle ilişkisini, basit bir kimyasal-fizyolojik sistemlerin etkileşmesinden öte, türlerin milyonlarca yıldır uyum sağlama çabalarının sinir sistemine kazandırdığı karmaşık öğrenme mekanizmalarının bir ürünü olarak ele almak daha doğru bir yaklaşımdır.
1.4.Yoksunluk Belirtileri ve Fiziksel Bağımlılık
Yoksunluk belirtileri, bir maddenin uzun süre alındıktan sonra bırakılması ya da azaltılması karşısında verilen fizyolojik tepkilerdir. Bir maddeyi bıraktıklarında yoksunluk belirtileri yaşayanlara o maddenin fiziksel bağımlılık geliştirdiği söylenir.
Fiziksel bağımlılık toleransla bağlantılıdır. Fiziksel bağımlılık olmadan bir maddeye karşı tolerans gelişebilir; ancak tolerans gelişmeden fiziksel bağımlılık ve yoksunluk belirtileri görülmez. Bunun sebebi organizmanın maddenin etkilerine karşı zıt yönde uyum yani tolerans geliştirmesidir.
1.5.Psikolojik Bağımlılık ve Aranma
Psikolojik bağımlılık, fiziksel yoksunluk belirtileri olmadan, takıntılı biçimde sürekli ilgili maddeyi arama ve kullanma davranışıdır. Aranma, çoğu zaman bağımlıyı maddeyle ilişkili ortama ve uyarıcılara doğru, en sonunda da maddenin kendisine götürür. Beyin görüntüleme teknikleriyle yapılan çalışmalarda, ilgili maddeyi çağırıştıran sözel ya da görsel uyaranlar olduğunda bağımlıların beyninde mezokortikolimbik dopaminerjik sistemin aktive olduğu gözlenmiştir (Camii ve Farre, 2003).
1.6.Nüksetme
Bırakılan bir maddenin yoksunluk belirtilerinde kurtulduktan yıllar sonra bile tekrar o maddeye yönelme sıkça görülür. O bakımdan bu davranış biçimi de bağımlılık sendromunun bir parçası olarak dikkate alınmalı ve buna karşı yöntem geliştirilmelidir.
2.Madde Bağımlılığının Nörobiyolojik Temelleri
2.1.İntrakraniyal Kendini-Uyarma
1950’lerin başında James Old ve Peter Milner, beynin belli bölgelerini elektrikle uyarmanın olumlu pekiştireç etkisi yaptığını keşfetmişlerdir. Hayvanlar bu uyarıyı elde etmek için edimsel koşullama kutularında bir pedala basmayı öğrenmişlerdir. Bu fenomene intrakraniyal kendini-uyarma (intracranial self-stimulation) denilmiştir. Yapılan ilk denemelerde bu fenomen o kadar güçlü bir tepki örüntüsüne yol açmıştır ki, limbik sistemin bazı alanlarını uyarmak için hayvanlar satte 2000 defa, güçsüz düşene kadar pedala basmışlardır.
Old, bu bölgeyi haz merkezi olarak tanımlamıştır. Daha sonraki araştırmacılar tarafından ödül merkezi (reward center) olarak adlandırılmıştır. Günümüzde araştırmacılar beynin “haz” ya da “ödül” merkezlerinden değil, olumlu pekiştirmenin temelinde yatan nöronal yolakların oluşturduğu sistemden söz etmektedirler (McKim, 1997). Bu anlayışa göre organizma önemli bir ihtiyacını giderecek bir edim gerçekleştirdiğinde, söz konusu sistem bu edimin daha sonra yeniden gerçekleşmesini sağlayacak ödül mekanizmasını çalıştırmaktadır.
Beyin bir davranışın tekrarını sağlamak için böyle bir ödül düzeneği kullansa da, bu mekanizma bir davranışın sürekliliğini sürdürmek için tek olmayabilir. Olumlu pekiştireçlerin her zaman mutlaka haz verici olmak zorunda olmadıklarından yukarıda söz edilmişti. Özendiriciye duyarlılaşma kuramına (Robinson ve Berridge, 1993) göre, bir şeyi sevmek ve istemek beynimizde farklı sistemler tarafından kontrol edilir. Bağımlılık yapan maddeler doğrudan isteme merkezini uyarmaktadır ve bu yüzden insanlar, bağımlılığın ilerleyen dönemlerinde kullandıkları maddeden hiç zevk almasalar bile, güçlü bir istekle aramaya devam etmektedirler.
2.2. İntrakraniyal Kendini-Uyarma ve Mezokortikolimbik Dopamin Sistemi
İntrakraniyal kendini-uyarma beyinde mezotelensefalik dopamin sistemi ile ilgilidir. Bu sistem, orta beyinden (mesensefalon) ön beynin (telensefalon) bazı alanlarına uzanan dopamin projeksiyonlarını içermektedir. Sistemi oluşturan nöronların hücre gövdeleri özellikle iki çekirdekte odaklanmaktadır: ventral tegmental alan ve substantia nigra. Burada bulunan dopamin hücrelerinin aksonları, prefrontal neokorteks, limbik sistem, amigdala, septum, striatum ve özellikle nükleus akkumbens gibi ön beyin çekirdeklerine uzanmaktadır.
Mezotelensefalik dopamin sistemi üç yolağı içerir: bunlardan birincisi substantia nigradan striatuma, diğeri ventral tegmental alandan nükleus akkumbense uzanır, üçüncüsü de yine ventral tegmental alandan limbik sisteme uzanır. Bunlardan ikinci ve üçüncü yolaklar araştırmacılar arasında son zamanlarda daha çok önem kazanmış ve “mezokortikolimbik” ortak adıyla anılmaya başlanmış ve bağımlılığın nörobiyolojik temellerini araştıran çalışmaların odağı haline gelmiştir.
Mezokortikolimbik dopamin sisteminin hem intrakraniyal kendini-uyarmada, hem doğal haz kaynaklarının ödüllendirici etkisinde, hem de bağımlılık yapan maddelerin ödüllendirici etkisinde merkezi bir rol oynadığını gösteren bir çok kanıt bulunmuştur.
2.3.Doğal Haz Kaynakları ve Mezokortikolimbik Dopamin Sistemi
Bu sistemin yeme, içme, cinsellik gibi doğal haz kaynaklarının ödüllendirici etkisiyle de ilişkisi vardır. Bundan öte, Schultz (1997) bir klasik koşullama sırasında maymunların beyninde substantia nigra ve ventral tegmental alanda bulunan dopaminerjik nöronların elektriksel faaliyetini ölçmüştür ve dopaminerjik faaliyetin yalnızca beklenmedik bir ödül geldiğinde arttığını göstermiştir. Yani, koşullama gerçekleştikten sonra ödülün kendisi değil, koşullu uyarıcılar dopaminerjik faaliyeti artırmaktadır.
Ayrıca bu sistemde doğal haz kaynaklarının etkisi, bağımlılık yapan maddelerin etkisinden nicelik olarak farklıdır. Bir çalışmada, yemek, nükleus akkumbenste dopamin salımını % 45 oranında artırırken, amfetamin ve kokain % 500 oranında artırmıştır (Hernandez ve Hobel, 1988).
2.4.Bağımlılık Yapan Maddeler ve Mezokortikolimbik Dopamin Sistemi
Bağımlılık yapan maddelerin pek çoğunun (nikotin, alkol, esrar, morfin..) birincil farmakolojik etkileri farklı reseptör sistemlerini uyarmak gibi görünse de, hemen hepsinin eninde sonunda etkilerinin yine mezokortikolimbik sistemde dopamin iletimindeki etkilerine dayandığı görülmektedir.
Nikotin, alkol ve opiyatlar gibi birçok maddenin yoksunluk belirtileri sırasında nukleus akkumbenste dopamin miktarının büyük oranda azaldığı belirlenmiştir (Rossetti ve diğ., 1992). Bu bulgudan esinlenerek bazı araştırmacılar bağımlılık konusunda yoksunluk temelli bir hipotez ileri sürmüşlerdir (Dackis ve Gold, 1985). Bu hipoteze göre, bu maddeler uzun süre kullanıldığında mezokortikolimbik dopamin miktarında azalmayla birlikte ödül sisteminde genel bir depresyona neden olmaktadır. Yoksunluk sırasında bu çöküş depresyon olarak gözlenmekte, bağımlılar bu depresif duygudurumdan kurtulmak için yeniden madde kullanımına yönelmektedirler.
Mezokortikolimbik dopamin siteminin maddelerin haz verici ödüllendirici etkilerinde rol oynadığı düşüncesi son zamanlarda yerini, bu sistemin haz alma deneyiminden çok, organizmayı bu haz verici deneyime ve bu deneyimle ilgili uyarıcılara güdüleyen etkilere yol açtığı düşüncesine bırakmıştır. Yani, insanların bu maddelerden haz almaları başka birtakım nörotransmitter sistemleriyle bağlantılı olabilir; ancak, bu deneyimi takıntılı bir biçimde tekrarlama arzusu genel anlamda motivasyonu kontrol eden mezokortikolimbik dopamin siteminin aktivasyonuyla ortaya çıkmaktadır.