Osmanlı Devleti'nin Batı'da Macarlara karşı hudut kalesi olan Belgrat'a, 'dâru'l-cihad' dendiği gibi, Doğu'da aynı durumda olan Bağdat'a da, 'dâru'l-İslâm' denmiştir. 1514 Çaldıran muzafferiyeti, Safevi İran'ın 19 yıl kendisine gelmesini engellemişti. Doğu'daki bu durum, Osmanlı'nın Batı'daki fütuhatını kolaylaştırmış, Macarlara karşı çok daha etkili bir şekilde hareket etmesine zemin hazırlamıştır. Bu sırada Safevi İran hükümdarı Şah İsmail vefat etmiş ve yerine genç yaşta Şah Tahmasp geçmişti. Bu dönemden sonraki Osmanlı-İran münasebetleri hakikaten tarihin seyrini değiştirebilecek bir önem arz eder. Tarihçiler; "Batı'ya doğru harekete geçen Osmanlı eğer İran'la uğraşmamış olsaydı, 16. asırda bütün Avrupa Osmanlı siyasetinin oyuncağı hâline gelebilirdi." denmektedir.
Bağdat 1508 yılında Safevilerin eline geçmişti. Şehrin ticaret yolları üzerinde bulunması, uzun zaman Abbasi halifelerinin merkezi olması Osmanlı açısından önemini daha da artırmaktaydı. Avrupa'yı ekonomik bakımdan baskı altına almak isteyen Osmanlı, Anadolu ve Karadeniz ticaret yollarını kontrolüne geçirmiş, Basra'dan Bağdat'a oradan da Suriye'ye uzanan yolları hâkimiyeti altına almaya çalışmıştı. Bu sırada Irak'ın kuzey bölgesi Osmanlı'ya aitti. Orta ve güney kesimlerinde yaşayan Arapların önemli bir kısmının Şii olması Safevi tesirini kolaylaştırmaktaydı. Bağdat Valisi Zülfikar Han, İran şahı ile arası açıldığından 1529 yılı başlarında Kanunî adına hutbe okutup para bastırmış, şehrin anahtarlarını da İstanbul'a yollamıştı. Bunun üzerine İran şahı ordusuyla Bağdat'a gelerek Zülfikar Han'ı idam ettirmiş, yerine de Tekeli Mehmet Han'ı vali tayin etmişti. Bu sırada Kanunî dördüncü sefer-i hümâyûnu için Viyana yollarında bulunmaktaydı. Osmanlı'nın Batı'da bulunması İran'a geçici bir üstünlük sağlamış gibi oldu. İki yıl sonra ise bu defa İran'ın Azerbaycan Valisi Ulama Han Osmanlı'ya sığındığında kendisine beylerbeyilik ve paşalık verilmiştir.
Bölgedeki askerî hareketliliğe sebep esas hâdise ise, o sırada Osmanlı hâkimiyetindeki Bitlis ve çevresi hâkimi Şeref Han'ın topraklarının İran toprağı olduğunu ilân ederek şahtan yardım istemesidir. Bu hâdise Osmanlı'ya ait bir toprağın başka bir devletin eline geçmesi mânâsına geldiğinden, gerekli tedbirler alınmış ve İran üzerine sefere karar verilmiştir. 21 Ekim 1533'te İstanbul'dan hareket eden Veziriazam İbrahim Paşa, kışı İran topraklarına yakın bir yerde geçirdi; böylece İran'ın hareketleri sınırlandırılmak ve devletin bu konudaki ciddiyeti gösterilmek istendi. Van ve çevresi alınarak Van Gölü bir İç göl hâline getirildi. 11 Haziran 1534 tarihinde Kanunî Sultan Süleyman altıncı sefer-i hümâyûnu olan ve kaynaklarda 'Irakeyn Seferi' olarak adlandırılan sefere çıktı. Konya, Erzincan yoluyla Erzurum'a geldi. Şehir 1502 yılında Şah İsmail'in eline geçmiş, ahali kılıçtan geçirilmiş, çevredeki aşiretler de İran'a götürülerek iskân edilmişti. Sultan, uzun zamandan beri kimsenin yaşamadığı bu güzel şehrin yeniden îmar, inşa ve iskanı için gerekenlerin yapılmasını istedi. Padişahın doğu bölgesine yaklaşması, çevredeki emirlerin gözünü korkutup mukavemetini kırdığından, bunlar kendiliklerinden Osmanlı hâkimiyetini tanımaya başladılar. 13 Temmuzda Osmanlı ordusu Tebriz'e girdi. Daha sonra veziriazam ve padişahın komutasındaki ordular birleşti. 29 Ekim'de Hemedan'a gelindi. Bunun üzerine İran'ın Bağdat valisi, şehrin artık savunulmasının mümkün olmadığını görerek Bağdat ve çevresini boşaltarak İran taraflarına gitmiştir.
Tebriz-Bağdat yolu 1 ay 24 günde kat edilmiştir. Sadrazam İbrahim Paşa'nın öncü kuvvetleri 28 Kasım 1534'te Bağdat'a girmiştir. Paşa, şehrin yağmalanmaması için gereken tedbirleri almıştır. Kanunî şehrin alındığı müjdesini getirene 500 duka bahşiş verdi. 30 Kasım'da ordusuyla şehre giren padişah, şehirdeki İslâm büyüklerine ait bütün mezar, kabir ve türbeler ile vakıf eserlerinin tamir edilmesini istedi. Dönemin ünlü şairi Fuzulî 70 beyitlik meşhur kasidesini Kanunî'ye takdim etmiş ve kendisine günde 9 akçe maaş bağlanmıştır. Fuzulî ayrıca Bağdat'ın Osmanlı yönetimine geçmesine "Geldi burc-i evliya'ya Pâdişâh-î nâm-dâr" mısraıyla (941=1534) tarih düşürmüştür. İran'ın Tebriz'i yeniden alması ve Van Kalesi'ni muhasara etmesi üzerine padişah ve ordu-yu hümâyun 1 Nisan 1535 tarihinde Bağdat'tan ayrılmıştır.