55. SAYFAYA BENZER SAYFALAR
tabs_sener_yagiz_191898 - Sayfa ...
55. SAYFA ICERIGI
atomuyla P-C-P yapısı almıştır. İlk bifosfonatlar 1865te sentezlenmiş, endüstride ve tarımda kullanılmış, 1969da Fleisch ve arkadaşları tarafından kalsiyum fosfat dissolüsyonu ve kemik rezorpsiyonu üzerindeki etkileri bulununca tıp alanında kullanılmaya başlanmıştır. Bifosfonatlardaki P-C-P bağı ısıya ve hidrolize dayanıklıdır (75).
1.9.2 Biyolojik Etkileri Bifosfonatlar hem in vivo hem in vitro ortamda kemik rezorpsiyonunun güçlü inhibitörleridirler. Kemik yüzeyine selektif olarak adsorbe edilirler ve burda osteoklastların aktivitesini durdururlar. Osteoklastlarla etkileşen bifosfonatların hücre içinde moleküler bazda etkileri iki yolla açıklanabilir. Yapısında azot bulundurmayan etidronat, klodronat gibi bifosfonatlar ATPye bağlı hücre içi yolakların çalışmasını durdurur. Yapısında azot içeren alendronat, risedronat, Zoledronik Asit gibi bifosfonatlar ise mevalonat/kolesterol biyosentez yolağının enzimleri üzerinde inhibitör etkiye sahiptirler. Bu yolakta bifosfonatların başlıca hedefi olan enzim farnesil pirofosfat sentazdır. Farnesil pirofosfat sentazın inhibisyonu osteoklastların hücre içi sinyal alışverişlerinde kullandıkları GTPazlara bağlanan proteinlerin prenillenmesinde gerekli olan ve izoprenoid bileşiklerinin sentezini durdurur (29, 79). Prenillenen bu moleküller Ras, Rho, Rac ve Rabdır. Bu küçük moleküller osteoklast fonksiyonları için önemli olan hücre içi haberleşme, hücre morfolojisinin belirlenmesi, sitoskeletal düzenleme, membran trafiği ve apoptoz gibi olaylarda rol alırlar (16, 81).
Bifosfonatların özellikle osteoklast aktivitesinin sürdüğü noktalarda dokuya spesifik hedeflenmesi, bifosfonatların osteoklastlar ve çevresindeki diğer hücreler üzerinde direkt etki sahibi olduğunun göstergesidir (76).
42