Bilim adamları, İnsan Hücrelerini Doğrudan Yeniden Programlayarak Yaşlanmayı Yavaşlatmanın Bir Yolunu Keşfettiler
Salk çalışması, insan dolaşım sistemindeki hücrelerin yaşa ve yaşa bağlı hastalıklara göre nasıl değiştiğini ortaya çıkaran ilk çalışmadır.
Salk bilim adamları, yaşın moleküler belirteçlerini koruyan kan damarı hücrelerini başarıyla oluşturmak için genç ve yaşlı hastalardan alınan fibroblast adı verilen cilt hücrelerini kullandılar. Ekibin 8 Eylül 2020 tarihli eLife dergisinde açıklanan yaklaşımı, kan damarlarının neden yaşlanma ile sızıntı ve sertleşme eğiliminde olduğuna dair ipuçlarını ortaya çıkardı ve araştırmacıların vasküler hücrelerde yaşlanmayı potansiyel olarak yavaşlatmak için yeni moleküler hedefler belirlemelerine izin verdi.
Gazetenin kıdemli yazarı ve Salk’ın başkan yardımcısı ve bilim başkanı Martin Hetzer, “Damar sistemi yaşlanma için son derece önemlidir, ancak etkisi hafife alındı çünkü bu hücrelerin nasıl yaşlandığını incelemek zordu” diyor.
Yaşlanan damar sistemi araştırmaları, hastalardan kan damarı hücrelerinin toplanmasının istilacı olduğu gerçeğiyle engellenmiştir, ancak kan damarı hücreleri, uyarılmış pluripotent kök hücreler adı verilen özel kök hücrelerden oluşturulduğunda, yaşa bağlı moleküler değişiklikler silinir. Bu nedenle, kan damarı hücrelerinin nasıl yaşlandığına dair çoğu bilgi, kan damarlarının kendilerinin zaman içinde nasıl değiştiğine dair gözlemlerden gelir: damarlar ve arterler daha az elastik hale gelir, kalınlaşır ve sertleşir. Bu değişiklikler, kan basıncının yükselmesine ve yaşla birlikte kalp hastalığı riskinin artmasına katkıda bulunabilir.
2015 yılında Hetzer, fibroblastların doğrudan nöronlara yeniden programlanabileceğini ve hücrelerin yaşlanma imzalarını silen uyarılmış pluripotent kök hücre aşamasını atlayabileceğini göstermek için Salk Başkanı Rusty Gage liderliğindeki ekibin bir parçasıydı. Elde edilen beyin hücreleri yaş belirteçlerini korudu ve araştırmacıların nöronların yaşla birlikte nasıl değiştiğini incelemelerine izin verdi.
Yeni çalışmada, Hetzer ve meslektaşları iki tip vaskülatür hücresi oluşturmak için aynı doğrudan dönüştürme yaklaşımını uyguladılar: kan damarlarının iç astarını oluşturan vasküler endotel hücreleri ve bu endotelyal hücreleri çevreleyen düz kas hücreleri.
Hetzer laboratuvar koordinatörü ve makalenin ilk yazarlarından Roberta Schulte, “Vasküler sistemin yaşlanmasını incelemek için bu tekniği ilk kullananlar arasındayız” diyor. “Bu iki hücre tipini de fibroblastlardan geliştirme fikri ortadaydı, ancak ihtiyaçlarımıza uyacak şekilde teknikleri değiştirdik.”
Araştırmacılar, 19 ila 30 yaşlarındaki üç genç donörden, 62 ila 87 yaşındaki üç yaşlı donörden ve sıklıkla kullanılan bir hızlandırılmış erken yaşlanma bozukluğu olan Hutchinson-Gilford progeria sendromlu (HGPS) 8 hastadan toplanan deri hücrelerini kullandılar. yaşlanmayı incelemek için.
Ortaya çıkan indüklenmiş vasküler endotelyal hücreler (iVEC’ler) ve indüklenmiş düz kas hücreleri (iSMC’ler), yaşın açık imzalarını gösterdi. Kan damarlarının kalsifikasyonu ile ilgili genler de dahil olmak üzere, yaşlı ve gençlerin iSMC’lerinde farklı seviyelerde 21 gen ifade edildi. İnflamasyonla ilgili genler de dahil olmak üzere iVEC’lerde yaşa göre 9 gen farklı ifade edildi. HGPS’li hastalarda, bazı genler genellikle yaşlı insanlarda görülen aynı ifade modellerini yansıtırken, diğer modeller benzersizdi. Özellikle, kan damarının kireçlenmesinde rol oynadığı bilinen BMP-4 proteini seviyeleri, genç hücrelere kıyasla yaşlı hücrelerde biraz daha yüksek, ancak progeria hastalarının düz kas hücrelerinde daha önemli ölçüde daha yüksekti. Bu, proteinin özellikle hızlandırılmış yaşlanmada önemli olduğunu göstermektedir.
Sonuçlar sadece kan damarlarının yaşla nasıl ve niçin değiştiğine dair ipucu vermekle kalmadı, aynı zamanda hasta fibroblastlarından vasküler endotelyal ve düz kas hücreleri oluşturmanın doğrudan dönüşüm yönteminin hücrelerin yaşa bağlı değişiklikleri korumasına izin verdiğini doğruladı.
“Bu çalışmanın en büyük teorik çıkarımlarından biri, artık tek bir hastayı yaşlanma sırasında veya bir tedavi süresince uzunlamasına çalışabileceğimizi ve damar yapılarının nasıl değiştiğini ve bunu nasıl hedefleyebileceğimizi inceleyebileceğimizi biliyoruz,” diyor. Simone Bersini, bir Salk doktora sonrası araştırmacısı ve makalenin ilk yazarı.
Araştırmacılar, yeni gözlemlerin faydasını test etmek için, HGPS’li kişilerden geliştirilen düz kas hücrelerinde daha yüksek seviyelerde bulunan BMP4’ü bloke etmenin, yaşlanan kan damarlarının tedavisine yardımcı olup olmayacağını test ettiler. Vasküler hastalığı olan donörlerden alınan düz kas hücrelerinde, BMP4’ü bloke eden antikorlar, yaşlanmayla birlikte damarlarda meydana gelen değişikliklerden biri olan vasküler sızıntı seviyelerini düşürdü.
Bulgular, hem progeria hem de insan vasküler sisteminde meydana gelebilecek yaşa bağlı normal değişiklikleri tedavi etmek için yeni terapötik hedeflere işaret ediyor. Ayrıca fibroblastların, daha önce nöronlarda ve şimdi vasküler hücrelerde başarılı olan diğer olgun hücre türlerine doğrudan dönüştürülmesinin, vücuttaki çok çeşitli yaşlanma süreçlerini incelemek için muhtemelen yararlı olduğunu da gösteriyorlar.
Jesse’nin sahibi Hetzer, “Nöronlarla yapılanları tekrarlayarak, bu doğrudan yeniden programlamanın, her tür diğer insan dokusundaki yaşlanma mekanizmalarını incelemek için birçok hücre türüne uygulanabilecek güçlü bir araç olduğunu gösterdik” diyor. ve Caryl Philips Vakfı Başkanı.
Ekip, vaskülatürde görülen değişiklikleri yaşla kontrol ettiklerini buldukları bazı genlerin moleküler mekanizmalarını araştırmak için gelecekteki çalışmaları planlıyor.
Referans: Simone Bersini, Roberta Schulte, Ling Huang, Hannah Tsai ve Martin W Hetzer, 8 Eylül 2020, eLife , “İnsan düz kasının ve vasküler endotel hücrelerinin doğrudan yeniden programlanması, yaşlanma ve Hutchinson-Gilford progeria sendromu ile ilişkili kusurları ortaya çıkarmaktadır”. DOI: 10.7554 / eLife.54383
Çalışmadaki diğer araştırmacılar, Ling Huang ve Salk’tan Hannah Tsai idi. Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri, NOMIS Vakfı ve Amerikan Kalp Derneği ve Paul G. Allen Frontiers Grubu tarafından ortaklaşa yapılan Beyin Sağlığı ve Bilişsel Bozuklukta AHA-Allen Girişimi ödülüyle desteklendi. Simone Bersini, Salk Enstitüsü’ndeki Paul F. Glenn Yaşlanma Araştırmaları Biyoloji Merkezi tarafından desteklenmiştir.