Profesyonel futbol kariyerine Sarmiento kulübünde başlayan ve daha sonra River Plate'e geçen Passarella, Fiorentina ve Inter'de geçirdiği 4 yıllık İtalya macerasından sonra River Plate'e geri döndü. Sahadaki liderlik kabiliyeti,[3] tutkusu ve örgütleyiciliği nedeniyle "El Gran Capitán" (Büyük Kaptan) lakabını kazandı. Bir savunma oyuncusu olmasına rağmen sık sık ataklara katılması ve pozisyon yaratması nedeniyle dünya tarihinin en golcü defans oyuncularından biri oldu. 451 ulusal lig maçında kaydettiği 134 gol ile Uluslararası Futbol Tarihi ve İstatistikleri Federasyonu'nun tüm zamanları kapsayan istatistiklerinde HollandalıRonald Koeman'ın ardından ulusal lig maçlarında en çok gol kaydeden ikinci defans futbolcusu olarak yer aldı.[4]
1978 FIFA Dünya Kupası'ndan önce, Arjantin teknik direktörü Menotti tarafından kaptan olarak seçildi ve ilk kez Dünya Kupası'nı müzesine götüren Arjantin millî futbol takımında kaptan olarak yer aldı. 1986 FIFA Dünya Kupası elemelerinde Arjantin'in Peru'yla oynadığı kritik maçta takımı yenik durumdayken beraberliğin yakalandığı ve Arjantin'in finallere kaldığı maçta takım arkadaşı Ricardo Gareca'nın kaydettiği golün pasını attı. 1986 FIFA Dünya Kupası'nda yakalandığı ince ve kalın bağırsak iltihabı nedeniyle as kadrodaki yerini defans oyuncusu José Luis Brown'a bıraktı. Buna rağmen, 1986'da zafer ulaşan Arjantin takımının kadrosunda yer almasından ötürü Arjantin'in kazandığı her iki dünya kupası kadrosunda yer alan tek futbolcu olarak tarihe geçti.