1 SEMPATOLİTİK İLAÇLAR 1. Adrenerjik reseptör blokörleri 2 SEMPATOLİTİK İLAÇLAR 1. Adrenerjik reseptör blokörleri 2. Adrenerjik nöron blokörleriSempatik postgangliyonik (adrenerjik) sinir uçları ile efektör hücreler arasındaki nöroefektör kavşaklarda impuls aşırımını, sinir ucu düzeyindeki veya efektör hücrelerin adrenerjik reseptörleri düzeyindeki etkileriyle bloke eden ilaçlardır.Sinir ucuna etki yapanlara adrenerjik nöron blokörleri adı verilir.Efektör hücre membranı üzerindeki adrenerjik reseptörleri bloke eden ilaçlara ise, adrenerjik reseptör blokörleri adı verilir.Adrenerjik reseptör blokörleri sinirsel tonustan başka, hormonal tonusu da ortadan kaldırırlar
2 I. ALFA-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Çoğu alfa-reseptörlerin hem α1 ve hem de α2- alt-tiplerini bloke ederler.Yohimbin, korinantin ve rovolsin α2-reseptörleri oldukça selektif bir şekilde bloke ederler.Prazosin, doksazosin, terazosin, alfuzosin ve benzerleri ise α1-reseptörleri selektif olarak bloke ederler.1. Fenoksibenzamin: Kompetitif-olmayan tipte bir antagonizma yapar. Böyle bir özellik diğer alfa-blokör ilaçlarda yoktur. Adrenerjik sinir ucu üzerinde de etkileri vardır: i) Uptake1 ve uptake2 olayını azaltır. ii) Sinir stimülasyonu sırasında salıverilen noradrenalin miktarını artırır (presinaptik α2-otoreseptörlerin bloke edilmesine bağlı).
3 Farmakolojik Etkileri Kardiyovasküler sistem: Damarlardaki α-adrenerjik reseptörlerin blokajı sonucu, vazodilatasyon ve ortostatik hipotansiyon yapar.Adrenalin etkisinini tersine çevirir ve belirgin bir refleks taşikardi yapar.Damarlar üzerindeki sempatik tonusu azaltan bütün ilaçlar, postüral hipotansiyon oluşturabilirler.
4 Alfa-adrenerjik reseptör blokörlerinin yaptığı hipotansif etki, aşağıdaki durumlarda da fazlalaşır: i) Hipovolemi,ii) Damar yataklarının fizyolojik olarak genişlemiş olduğu durumlar,iii) Vazodilatasyon yapan ilaçların kullanıldığı durumlar,iv) Myokard infarktusu,v) Feokromositoma.Bu ilaçlar, böbrek kan akımını azaltır, su ve tuz retansiyonu yaparlar.Miyozis oluşturur, ejakülasyonu inhibe ederler.
5 2. Ergot (Çavdar Mahmuzu) Alkaloidleri Ergot alkaloidlerinin hepsinin molekülünde lizerjik asid vardır.i) Peptidli (veya amino asidli) alkaloidler:Ergotoksin (ergokriptin+ergokristin+ ergokornin) ve ergotaminii) Aminli alkaloid: ErgonovinAmino asidli alkaloidler ağız yolundan alındıklarında karaciğerde önemli ölçüde presistemik eliminasyona uğrarlar, Ergonovin ise gastrointestinal kanaldan tam olarak abs. uğrar.
6 Temel Etkileri:Serotonerjik, α-adrenerjik ve dopaminerjik reseptörler üzerinde karmaşık etki gösterirler. Doza, koşullara ve etki yerine göre parsiyel agonist veya tam antagonist gibi hareket ederler.Düz kasları büzücü etki: Damar düz kasları ve uterus düz kasları üzerinde belirgin büzücü etki gösterirler. Arterlerde özellikle serotonin reseptörlerini, venlerde ise özellikle α-adrenerjik reseptörleri etkilerler. Venüllerdeki büzücü etkileri arteriyollerdekinden daha belirgin olur.
7 ii) Alfa-adrenerjik reseptör blokajı: α-reseptörler üzerinde parsiyel agonist etkinlik gösterirler. Alfa-blokör etkisi en güçlü olan ergotoksindir. Dihidroergotamin'in vazokonstriktör etkisi zayıf, fakat α-adrenerjik reseptörler üzerindeki antagonist etkinliği daha güçlüdür.iii) Sinirsel ve endokrin etkiler: Vazomotor merkezi inhibe ettiklerinden santral sempatolitik etki yaparlar (α2)iv) CTZ stimülasyonu sonucu yüksek dozda bulantı, kusma yaparlar (D2).
8 Kardiyovasküler etkileri: Ergotamin ve ergotoksin belirgin vazokonstriktör etkinlik gösterirler. Uzun süre kullanıldıklarında vazokonstriktör etkileri ve kapiler endotelini zedelemeleri nedeniyle ekstremitelerin uçlarında gangrene neden olabilirler.Uterus düz kası üzerine etkileri: Ergonovin oksitosik etki yapar.SSS'ne etkileri: Chemoreceptor trigger zone'u ufak dozlarda bile stimüle ederler. Sedasyon oluştururlar; solunum merkezini ve termoregülatör merkezi inhibe ederler. Vazomotor merkezi deprese, kalpte vagus çekirdeğini stimüle ederler.Bradikardi oluştururlar.
9 Ergotamin tartarat ve dihidroergotamin tartarat: Güçlü bir vazokonstriktör ilaçtır. Venülleri, arteriyollere oranla çok daha fazla büzer. Ergotamin migren krizinin tedavisinde en sık kullanılan ilaçtır. Antimigren etkinliği, sumatriptan’ınkine yaklaşık olarak eşittir.Ergonovin maleat ve metilergonovin maleat: Oksitosik. Damar büzücü etkinliği, alfa-blokör ve dopaminerjik etkinliği en düşük olan alkaloiddir.Akut migren krizlerinin tedavisi için en sık kullanılan ilaçlar ergotamin, dihidroergotamin ve sumatriptan’dır.
10 Profilaksi’de ilk denenmesi gereken pizotifen’dir Profilaksi’de ilk denenmesi gereken pizotifen’dir. Pizotifen ile sonuç alınamadığı takdirde, propranolol uygulanır. Propranolol yerine metoprolol ve timolol da kullanılabilir.Yan tesirleri: Uzun süre kullanılmaları halinde kronik ergot zehirlenmesi (ergotizm) gelişebilir. Başlıca belirtileri ekstremitelerde uçlardan başlayan gangren ve SSS'i belirtileridir. Ergotizmin tedavisi için antidot olarak nitrogliserin veya sodyum nitroprusiyat kullanılabilir.
11 3. Fentolamin ve Tolazolin: α-reseptörler üzerinde parsiyel agonist gibi etki yaparlar. Fentolamin mezilat, feokromositoma'nın teşhisinde ve bazen tedavisinde yararlı olabilir. Hipertansif kriz tedavisinde de kullanılır.4. Prazosin ve Benzerleri: Prazosin, damarların α1-adrenerjik reseptörlerini selektif olarak bloke eder. Terazosin, doksazosin ve alfuzosin etki profili yönünden prazosine benzerler. Eliminasyon yarılanma ömürleri çok daha uzundur: günde tez doz verilirler. ilk ikisi hipertansiyonun ve konjestif kalp yetmezliğinin vazodilatör tedavisi için kullanılır. Prostat hipertrofisinin tedavisi için de kullanılmaktadırlar
12 5. Labetolol: Kardiyovasküler sistemde hem α- ve hem de β- adrenerjik reseptörleri bloke eden bir ilaçtır. Feokromositoma'ya bağlı hipertansiyon tedavisinde kombine etkisi nedeniyle üstünlüğü vardır.Timoksamin: Alfa-adrenerjik reseptör blokörüdür. Vazospastik damar hastalıklarının tedavisinde kullanılır.Yohimbin: α-adrenerjik reseptörleri ve ayrıca bazı serotonin reseptörlerini reversibl bir biçimde bloke eder. Presnaptik ve postsinaptik α2- reseptörleri, α1 reseptörlere oranla daha güçlü bir şekilde bloke ederler. Vazomotor merkezi stimüle eder.
13 ALFA-BLOKÖRLERİN KULLANILIŞI Sadece α-adrenerjik reseptörleri bloke etmeleri, β- adrenerjik reseptörleri bloke etmemeleri nedeniyle refleks taşikardi yaptıklarından sempatolitik ilaç olarak sadece kısıtlı indikasyonlarda kullanılırlar.Hipertansiyon tedavisinde prazosin ve benzerleri harici kullanılmazlar.Sempatomimetik ilaçların yaptığı aşırı kan basıncı yükselmesine karşı kullanılabilirler.Feokromositoma’da ve şok tedavisinde esas olarak vazodilatör etkileri nedeniyle kullanılırlar
14 II. ADRENERJİK NÖRON BLOKÖRLERİ Rezerpin ve diğer Rauwolfia alkaloidleri, guanetidin, betanidin ve debrizokin antihipersantif olarak kullanılırlar.Metitirozin (α- Metil-p-tirozin)Tirozin hidroksilaz enzimini inhibe ederek kromafin hücrelerde ve adrenerjik sinir uçlarında katekolamin, düzeyini düşürür. Böylece sinirsel ve hormonal sempatik tonusu azaltır.Ayrıca SSS'ne girebildiğinden orada dopaminerjik ve noradrenerjik sinir uçlarındaki katekolamin sentezini ve düzeyini de azaltır.Adrenal medullada katekolamin sentez ve salıverilmesini belirgin bir şekilde azaltması nedeniyle feokromositomada terapötik etkinlik gösterir