Myasthenia gravis (MG), yorulmakla artan ve antikolinesterazlarla (AKE) kısmen veya tamamen düzelen kas zaafı (bitkinliği) ile karakterize, postsinaptik yerleşimli nikotinik AChRnin hedef alındığı otoimmun kökenli bir hastalıktır. Solunum krizi nedeniyle doğal seyrinde mortalitesi çok yüksek olan bu hastalık, hastalar uygun tedavi ile tamamen normal bir yaşam sürebileceklerinden, nöromüsküler hastalıklar arasında, hatta tüm nöroloji pratiğinde özel bir öneme sahiptir.
EPİDEMİYOLOJİ
Birçok Avrupa ülkesi ve A.B.D.de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda elde edilen farklı değerler MGnin insidansının 4-15/milyon/yıl, prevalansının ise 45-150/milyon arasında değiştiğini göstermektedir. MG daha çok genç insan hastalığı gibi bilinirken yeni epidemiyolojik çalışmalar MG insidansının 50 yaş üzerinde daha yüksek olduğunu ortaya çıkarmıştır. En sık ortaya çıkış yaşı kadınlarda 20-30 arası ve 50nin üstü olmak üzere bimodal, erkeklerde ise 50nin üstündedir. Başka bir deyişle gençlerde kadınlarda erkeklere göre daha sık, yaşlılarda ise kadın ve erkekte aynı oranda görülür. MG, 1 yaşın altında görülmez, 1-10 yaşları arasında da nadirdir.
KLİNİK
Belirtiler
Hastalığın en önemli özelliği yorulmakla artan ve dinlenmekle en az kısmen düzelen kas zaafıdır. Hastalar sabahları düzeldiklerini, belirtilerin akşama doğru ya da yorulunca artığını ifade ederler. Hastalık remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Remisyonlar birkaç günden birkaç yıla kadar sürebilir.
Hastalık çoğu zaman oküler belirtilerle, en sık da ptozla başlar. Buna çift görme eşlik eder ya da birkaç gün veya hafta içinde eklenir. Olguların küçük bir bölümünde (%10) hastalık oküler kaslara sınırlı kalır; iki yıl sadece oküler belirtilerle seyreden MGin artık oküler dışı kaslarda belirti verme olasılığı çok azdır ve oküler MGden sözedilir. Hastaların çoğunda ise oküler bulgulara kısa zamanda bulber (orofarengeal) kaslar ve ektremite kaslarına ait belirtiler eklenir (jeneralize MG). Bulber belirtiler konuşma, yutma ve çiğneme güçlüğü, hastalığın en ağır halinde de solunum zorluğudur. Ekstremite kaslarındaki belirtiler yokuş-merdiven çıkarken zorlanma, kollarını yukarı kaldırma zorluğu ya da bir iki el parmağını bir süre kaldıramama şeklinde kendini gösterir. Hastalık oküler kaslarda başlayabildiği gibi bulber kaslarda da başlayabilir. Ekstremite kaslarına ait belirtilerle başlaması daha nadirdir ve daha çok gençlerde görülür. Yine aynı şekilde diğer kaslara ait belirtiler başlangıç belirtilerine kısa zamanda eklenir.
Enfeksiyonlar ve ağır stres hastalığın gidişini genellikle olumsuz yönde etkiler. Gebelik ve loğusa dönemleri hastalığın gidişini değiştiren faktörlerdir, ancak bu değişimin hangi yönde olacağını önceden kestirebilmek mümkün değildir.
Bulgular
Ptoz çoğu kez unilateraldir, bilateral olduğu zaman da asimetrik olması dikkati çeker. Ekstraoküler kas tutulumu genellikle bilateraldir ve belli bir patterne uymaz, yani güçsüz kas dağılımının belli bir sinir innervasyonunu düşündürmesi, ya da serebral (özellikle beyinsapı) hastalıklarda görülen internükleer oftalmopleji veya konjuge bakış kusuru tarzında olması olağan değildir. Ancak nadiren bu tarzda tutulmalar da görüldüğünden her türlü göz hareket bozukluğunda MGi akla getirmek gerekir.
M. orbicularis oculi zaafı MGde en sabit bulgulardan biridir. Remisyonda olan hastalarda dahi tek muayene bulgusu bu olabilir. Bu kasta zaaf olmayan jeneralize miyastenik hasta çok nadir görüldüğünden bu kasın kuvvetli olması MG tanısından şüphe doğurabilir. Genellikle bilateral olan yüz zaafı hastalarda ağzın horizontal yerine vertikal yönde kayması şeklinde tipik bir gülüşe neden olur (miyastenik snarl). Bulber tutulumu olanlarda dil, yumuşak damak, masseter ve boyun kaslarında zaaf görülür, nazone konuşma dikkat çekicidir.
Ekstremite kaslarındaki zaaf kollarda proksimal ve distal, bacaklarda ise daha çok proksimal kasların tutulması şeklindedir. En çok zaaf bulunan kaslar triceps, el parmak ekstansörleri ve iliopsoastır. Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Bu kaslardaki zaafı ortaya çıkarmak için hastalara yukarda anlatılan bitkinliği ortaya çıkarıcı testler (bir süre yukarıya bakmak ya da kolları havada tutmak gibi) yaptırmak gerekebilir. Muayene bulguları motor alana sınırlıdır. Kemik veter refleksleri normaldir, hatta canlı bulunabilir. Duyu muayenesi normaldir.
ETYOPATOGENEZ
MG, antikorlar aracılığıyla oluşan otoimmun bir hastalıktır. Bu tip hastalıkları tanımlamada kullanılan tüm kriterler burada mevcuttur: Hastaların birçoğunda antikor bulunur ve antikorun AChR ile birleştiği gösterilebilir. Hastalık pasif transfer ile hayvanlara geçirilebilir, antijen ile immunizasyon sonucu hayvanlarda hastalık oluşur, serumda antikorların azaltılması (plazmaferez) hastalığın belirtilerini azaltır.
Otoantikorlar çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik AChRine karşı oluşur. Anti-AChR antikorları birkaç yoldan reseptör sayısının azalmasına neden olur. Bunlardan en önemli iki yol kompleman aracılığıyla postsinaptik membran harabiyeti ve antikorların birleştirdiği (cross-linking) reseptörlerin daha hızlı harabolmasıdır. ACh birleşme yerlerinin fonksiyonel olarak blokajı da sözkonusu ise de bu daha az önemlidir. Bazı hastalarda anti-AChR antikorları gösterilemez, ancak pasif transfer ile hastalığın geçirilebilmesi bu hastalarda da otoantikorların varlığına kanıttır.
Anti-AChR antikorları B lenfositleri tarafından yapılır, ancak otoimmun cevabın oluşmasında yardımcı T lenfositlerinin de katkısı gerekmektedir (T hücresine bağımlı humoral immun cevap). Otoimmun yanıtın nasıl başladığı bilinmemektedir. MGli hastaların yaklaşık % 10unda timoma, % 70 kadarında timus hiperplazisi bulunması ve hastaların önemli bir kısmının timektomiden yararlanması dikkatleri timus üzerine çekmiştir. İmmunolojik olarak kendi antijenlerine cevap veren zararlı T hücrelerinin elimine edildiği yerin timus olması, burada yüzeylerinde AChR taşıyan myoid hücrelerin bulunması, timik lenfositlerin anti-AChR antikoru sentez edebilmeleri, timomalarda AChR veya bazı subünitelerine benzeyen bir protein ekspresyonu olması gibi özellikler timusun önemli bir rolü olabileceğini düşündürmektedir. Ancak timusun olayın başlangıcından mı sorumlu olduğu yoksa immunolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girdiği sorusu halen cevaplanamamıştır.
HLA ile ilişki genetik bir predispozisyonun sözkonusu olduğunu göstermektedir. Timomasız gençlerde A1, B8, DRw3 ile, timomasız yaşlılarda ise A3, B7, DRw2 ile ilişki varken timomalı hastalarda belli bir ilişki saptanmamıştır.
Miyastenik kavşakta elektrofizyolojik düzeyde gelişen olayları anlatmaya, normal bir kavşaktakileri kısaca gözden geçirerek başlayalım. Sinir aksiyon potansiyeli motor sinir terminaline varınca burdaki voltaja bağımlı kalsiyum kanalları (VGCC) açılır ve kalsiyum hücre içine girerek ACh vesiküllerinin sinir membranı ile birleşmesini sağlar. Böylece sinapsa verilen ACh molekülleri, reseptör ile birleşir ve burdaki katyon kanalları açılır. Sodyumun kas hücresi içine girmesiyle postsinaptik membran lokal olarak depolarize olur (son plak potansiyeli, endplate potential, EPP). EPP amplitüdü aksiyon potansiyeli (AP) için gereken eşiğe ulaşırsa kas lifi boyunca yayılan AP oluşur. Normal şartlarda EPP amplitüdü AP oluşturmak için gereken amplitüdün çok üzerindedir ve bu ikisinin arasındaki amplitüd farkına emniyet faktörü denir. Üstüste gelen impulslar sonucu serbest bırakılan ACh miktarı normalde her impulsta giderek azalmasına rağmen emniyet faktörü çok geniş olduğundan her EPP bir AP oluşturur.
Miyastenik bir kavşakta birçok reseptör harabolmuş ve birleşen ACh-AChR miktarı azalmıştır. Bunun sonucu bu kavşaklarda EPP amplitüdü düşer ve bunların bir kısmında EPPler AP oluşturacak amplitüde erişemez. Birçok kavşakta AP oluşamazsa kas zaafı ortaya çıkar. MGde görülen yorulma fenomenini ise patolojik postsinaptik durumun fizyolojik presinaptik durumla birleşmesi ile açıklayabiliriz. Gelen ilk impulsta bol miktarda ACh salgılanacağından birçok reseptör harabolmuş olsa bile yine de salgılanan AChin sağlam kalmış reseptörlerle birleşme olasılığı yüksektir; dolayısıyla, yeterli sayıda kas lifinde AP oluştuğundan ilk impulsta kas zaafı olmaz. Fizyolojik olarak her yeni gelen impulsta serbest kalan ACh miktarı azalacağından EPP amplitüdü artık birçok kavşakta AP oluşturacak düzeye erişemez ve zaaf ortaya çıkar.
TANI
Okülobulber belirtilerle başlayan ve gün içinde fluktuasyon gösteren bir klinik tablo kuvvetle MGi düşündürür. Öyküde spontan remisyonların varlığı bu tanıyı destekler. AKE ile kas gücünde objektif ve net düzelme ile tanı konur.
Tanıda kısa etkili edrophonium chloride (Tensilon) veya daha uzun etkili neostigmin bromid (Prostigmin) kullanılır. Edrophonium kloridin etkisi birkaç saniyede başlar ve birkaç dakikada sona erer. 10 mglık ampulleri olan edrophonium kloridin önce 2 mgını intravenöz olarak verip 1 dakika cevabı beklemek, cevap alınmazsa gerisini vermek gerekir. Neostigmine bromidin etkisi ise 20 dakika kadar sonra başlar ve 2 saat sürer. İki ampul (1 mg) neostigmin bromid, 0.4 mg atropin ile birlikte intramüsküler olarak yapılır. Bu testler motor nöron hastalığı ve poliyomiyelit gibi bazı hastalıklarda hafif pozitif olabilir ama genellikle cevap MGde olduğu gibi net ve tekrarlanabilir değildir. Özellikle yaşlı hastalarda parenteral AKE yerine 2 draje (120 mg) piridostigmin bromid (Mestinon) vererek daha geç çıkacak olan cevabı beklemek daha tedbirli bir tutum olabilir.Soğuğun kavşakta iletiyi düzeltmesine dayanarak ptotik gözkapağına uygulanan buzun etkisiyle gözkapağının açılması da tanıda yardımcı olabilir.
Şekil 18. Myasthenia gravisli hastada soldaki ptozun (Şekil 18a) antikolinesteraz verildikten sonra düzelmesi (Şekil 18b).
Tanıda aşağıda ayrıntılı anlatılacak olan EMG ve anti-AChR tayini de çok yararlıdır, ancak bunların negatif sonuç vermesi MG tanısını reddettirmez. Tanıda en çok zorluk çıkaran oküler MGdir. Bunlarda bazen ptoz ve göz hareket bozukluğu AKEa cevap vermez; sıklıkla ardışık uyarım testlerinde dekrement saptanmaz ve yine olguların yarısında anti-AChR antikoru saptanamaz. Bu durumda yegane destekleyici test tek lif EMGsidir ki ender olarak o da normal sonuç verebilir. Öykü MGyi kuvvetle düşündürüyorsa bu tanıdan kesinlikle vazgeçmemek gerekir. Başka olası tanılar elendikten sonra steroid ile alınan cevap ile bile MG tanısını desteklemek mümkündür.
LABORATUVAR BULGULARI
Elektromiyografi
a.Ardışık sinir uyarım testleri:
Sinire supramaksimal olarak uygulanan düşük frekanslı (2 Hz veya 3 Hz) ardışık uyarım ile birbirini izleyen bileşik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düşme (miyastenik dekrement) kaydedilir. İlk potansiyele göre % 10 veya daha fazla olduğunda anlamlı kabul edilen bu düşüşün MGde belli birkaç patterni vardır: Düşüş ya hemen ikinci potansiyelde olur ya da dördüncü veya beşinci potansiyele kadar sürer. Her iki durumda da izleyen potansiyellerin (birinci durumda üç ve sonrası, ikinci durumda beş-altı ve sonrası) amplitüdünde ya daha fazla bir düşme olmaz ya da bir artma olur. Beşinci potansiyelden sonra da devam eden sürekli düşüş MGde görülen bir pattern değildir.
Bu testi distal kaslarda yapmak daha kolaydır, ancak proksimal kaslar ve yüz kaslarında miyastenik dekrementi ortaya çıkarma olasılığı daha fazladır. En verimli seçim zaafın olduğu alanda bir kas (örneğin, ekstremite zaafı olanda m. anconeus, bulber zaafı olanda m. nasalis gibi) uyarılarak yapılır. Ayrıntılı bir inceleme ile remisyonda olmayan ve çok hafif olmayan jeneralize MGlilerin % 95 kadarında dekrement bulunabilir.
Ardışık sinir uyarım testlerinde en büyük tehlike artefakt olarak ortaya çıkan dekrementi gerçek dekrement sanmak ve yanlış olarak MG tanısı koymaktır. Bu bakımdan incelenecek kası çok iyi stabilize etmek, dekrementi bir değil birkaç kez elde ederek emin olmak ve dekrement patternine dikkat etmek çok önemlidir.
b. Tek lif EMGsi:
Tek lif EMGsi ile jitter ölçümü MG tanısında kullanılan bütün testlerin en duyarlı olanıdır. Hemen bütün miyasteniklerde artmış jitter bulunur, hele güçsüz bir kasta jitterin normal bulunması MG tanısını dışlar. Tek lif EMGsi, ardışık sinir uyarımı ile dekrement bulma olasılığının oldukça düşük olduğu oküler MG ve çok az bulguları olan hafif jeneralize olgularda özellikle çok yararlıdır. Tek lif EMGsinin duyarlılığı çok yüksek iken özgünlüğü ardışık sinir uyarımına göre daha düşüktür.
Anti-asetilkolin reseptör antikorları
Anti-AChR antikorları MG için oldukça özgündür. Bu antikorlar jeneralize MGlilerin % 85 kadarının serumunda saptanabilir. Timomalı hastaların hemen tümünde pozitif bulunur. Oküler MGte pozitiflik oranı sadece % 50dir. Bazı hastalarda ise bir keresinde negatif olduğu halde daha sonra pozitif bulunabilir. Bu nedenle antikor negatif olan hastalarda daha sonra bir iki kez daha kan alarak testi yinelemek yerinde olur.
Diğer antikorlarlar
Anti-AChR antikorları hep negatif kalanlara sero-negatif MG denir. Son zamanlarda bunların serumunda kasa spesifik tirozin kinaz reseptörüne karşı antikorlar (MuSK) bulunmuştur. Erişkin kavşakta da varolan bu reseptörler sinaps oluşumu sırasında agrinin indüklediği AChR kümelenmesini sağlar. Bazı çizgili kas antikorlarının MGin alt gruplarının tanımlanmasında işe yarıyabileceğini düşündüren çalışmalar vardır. Timomalıların büyük bir bölümünde pozitif olan titin ve ryanodine reseptör antikoru timomasız yaşlı hastaların da bir kısmında pozitif olabilir. Ayrıca miyasteniklerde çeşitli dokulara karşı antikorlar (tiroid, gastrik parietal hücreler gibi) bulunabilir.
Timus radyolojik incelemesi
Mediastenin bilgisayarlı tomografisi ile hemen tüm timomalar saptanır. Kontrast maddeyi, MGli hastayı kötüleştirme olasılığını gözönüne alarak, özellikle bulber tutulumu olan hastalarda vermekten kaçınmak gerekir. Genellikle magnetik rezonans görüntülemesi yapılmasına gerek kalmaz.
Tanı
Öykü (okülobulber zaaf, fluktuasyon, remisyon)
Antikolinesterazlara net cevap
İnceleme
(tanıya destek)
Ardışık sinir uyarımı ve/veya tek lif EMG
Anti-asetilkolin reseptör antikor tayini
Timus incelenmesi
AYIRICI TANI
Okülobulber yakınma ve bulgular ön planda olduğu zaman en çok karışabilecek hastalık multipl skleroz gibi beyinsapını tutan hastalıklardır. Beyinsapı hastalıkları fluktuasyon olmaması, birinci motor nöron ve duysal bulguların diğerlerine eşlik etmesi ile MGden ayrılır.
Sadece oküler yakınma ve bulgularla seyreden MG, zaafın belli bir patterne uymayışı ile izole kranyal sinir felçlerinden ayırdedilir. Sıklıkla MG ile karıştırılabilen blefarospazmda gözkapaklarında kasılma hissi olması tipiktir. Bilateral ptoza ek olarak gözler orta hattan çok az oynayacak derecede ağır ve bilateral göz hareket bozukluğu olan hastada ayırıcı tanıya konjenital miyastenik sendromlar (KMS), mitokondriyal hastalıklar (progresif eksternal oftalmopleji) ve konjenital miyopatiler girer. Bu hastalıklarda MGnin aksine çift görme yoktur veya çok azdır. KMSler ve konjenital miyopatiler bebeklik döneminde başlar, MG ise ilk yıldan sonra başlar. Mitokondriyal miyopati ve konjenital miyopatilerde AKEa net bir cevap alınmaz. Gerektiğinde kas biyopsisi ve genetik test gibi ileri incelemelerle kesin tanı konur. Akut dönemde karışabilecek bir hastalık da Miller Fisher sendromu ve nadir olarak oküler bulguların ön planda olduğu Guillain-Barré sendromudur. Kemik veter reflekslerinin kaybolması ve EMG bulguları bu hastalıkların tanısında yardımcı olur.
Sadece bulber yakınma ve bulgular olduğunda düşünülmesi gereken bir hastalık motor nöron hastalığının bulber formudur. Motor nöron hastalığındaki anartriye kadar varabilen ve fluktuasyon göstermeyen, birinci ve ikinci motor nöronun birlikte tutulumu sonucu ortaya çıkan tipik konuşma şekli MGin nazone konuşmasından çok farklıdır.
Sadece ekstremite zaafı ile giden MG son derece nadirdir. Yine de kas hastalığı düşünülen her olguda fluktuasyon ve remisyona ait ipuçları yakalamaya çalışılmalı ve tedavi edilebilen bir hastalık kaçırılmamalıdır.
Her akut yerleşen miyastenik tabloda botulizm akla gelmelidir. Bacaklarda zaafın ön planda olduğu hastalarda Lambert Eaton miyastenik sendrom düşünülmelidir.
MG ile en sık karışan hastalık depresyondur. MGli hastaların öyküsünden birçoğunun yıllarca depresyon tanısıyla izlendiği anlaşılır. MGli hastaların basit bir yorgunluktan yakınmadıkları, bunun gerçek bir zaaf olduğu, sabah-akşam farkı gibi çok net özellikleri olduğu unutulmamalıdır.
TEDAVİ
AKE, timektomi ve immunsüpresif ilaçlar, eskiden % 30 mortalitesi olan MGin prognozunu tamamen değiştirmiş, hastalara normal bir yaşam sürme şansını vermiştir. AKElar semptomatik yarar sağlar, diğerlerinin ise hastalığın immunolojik kökenine yönelik olduklarından tedavi edici özellikleri vardır.
Hastalığın flüktüasyon ve spontan remisyonlarla gitmesi ve ağırlık derecesinin her hastada farklı olması tedavi sonuçlarını değerlendirmeyi güçleştirmektedir. Kontrollü klinik çalışmaların azlığı da gözönüne alınırsa ilaçların hangi kombinasyon halinde ve hangi dozda kullanılacağı hakkında kesin formüller öne sürmenin mümkün olmadığı kolayca anlaşılır. Tedavinin doktora ve hastaya göre bazı değişiklikler göstermesi kaçınılmazdır.
Antikolinesterazlar
AKE, asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. Günlük tedavide en sık kullanılan piridostigmin bromidin (Mestinon) 60 mglık oral formudur. Etkisi 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat sürer. Oral olarak kullanılabilen ve piridostigmin bromidden çok az farkları olan diğer preparatlar Türkiyede bulunmayan neostigmin bromid (Prostigmin) ve ambenonium kloriddir (Mytelase).
AKE dozunu ayarlamak oldukça güçtür. Hastaya AKE tedavisinden neler beklenildiğinin anlatılması ve hastayla çok yakın bir işbirliğinin sağlanması şarttır. AKEı belirtiler ortaya çıkmaya başladığı zaman almak gerekir; beklenen, ilacı aldıktan 1-2 saat sonra belirtilerin azalması veya kaybolmasıdır. Hastalığın ağırlığına göre günde 1-8 draje arası almak çoğu zaman yeterlidir. Ağır hastalarda 2-3 saatte bir 2 drajeye kadar (12x120 mg) çıkmak gerekebilir; günde sekizden fazla alması gereken hastaları hastane şartlarında izlemek daha uygundur.
Hastalığın ağır dönemlerinde AKEı olabildiğince 24 saat içine eşit aralıklarla yaymak gerekir. Hastalık kontrol altına alındığında sadece gündüz verilebilir ve aralıklar da daha serbest olarak ayarlanabilir. İmmünsüpresif başlanmışsa amaç, immünsüpresif ajan etkisini gösterdikçe AKEı azaltmak ve hasta remisyona girdiğinde kesmektir. Hasta bozulduğunda AKEa yeniden başlanabilir. Görülüyor ki AKE dozunun hastalığın ağırlığına, günlük aktivite derecesine, kullanılan diğer ilaçlara bağlı olarak dinamik olarak değiştirilmesi gerekmektedir.
Timektomi
Timomalı hastalarda mutlaka timomektomi yapılmalıdır. Tümör çoğunlukla kapsüllü ve selim niteliktedir. Ancak bir bölümünde habis özellikler taşır ve çevre dokuya invazyon yapar. Uzak metastazlar çok nadirdir.
Timektomi, timomasız hastalarda da çok önemli bir yer tutar. Jeneralize MGli genç hastada tedavinin temel basamaklarından biridir. Elli beş yaşın üzerindeki hastalarda ise karar, ameliyatın riskleri tartılarak verilebilir. Pür oküler miyasteniklerde timektomi genellikle yapılmaz.
Timektomiden hastaların üçte iki kadarının yararlandığı, bunların içinden bir bölümünün ise remisyona girdiği düşünülmektedir. Bu yarar hemen ortaya çıkmamakta, ancak birkaç yıl sonra kendini göstermektedir. Hastalığın erken dönemlerinde yapılan timektomiden yararlanma şansının daha yüksek olduğu düşünülmektedir. Diğer taraftan timektominin herhangi bir zararı gösterilmiş değildir.
Timektomi hiçbir zaman acil yapılması gereken bir ameliyat değildir. Bu bakımdan hasta AKElar ile iyi duruma getirilememişse immunsüpresif ilaçlarla tedavi edildikten sonra ameliyat düşünülmelidir. Genellikle ameliyattan sonra da ilaçları sürdürmek, ameliyat döneminde, özellikle immunsupresif tedavide değişiklik yapmamak gerekir.
Kortikosteroidler
Kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltir. Bu düzelme 4-6 hafta içinde görülür, düzelme süreci daha da uzayabilir. En çok prednizolon (PRD) kullanılır.
Hastaların bir bölümünde PRD başlanıldıktan bir hafta-10 gün sonra kas zaafı geçici olarak artabilir. Özellikle bulber zaafı olan hastada bu nedenle denge tümüyle bozulabilir ve solunum güçlüğü belirebilir. Bu bakımdan PRD u düşük dozda başlayıp birkaç günde bir yükselterek istenilen düzeye çıkmak, özellikle ilaca hasta yatırılarak başlanmıyorsa, daha emniyetli bir yoldur. Hastanede yatan hastada, solunumun korunabileceği şartlar sağlanabiliyorsa, doğrudan yüksek doz başlanabilir. Bu yöntem istenen cevabın daha çabuk alınması bakımından avantajlıdır. Amaçlanan doz 1 mg/kg/gün civarındadır. Pür oküler ya da hafif jeneralize miyasteniklerde daha düşük dozlar yetebilir, hergün yerine günaşırı uygulama denenebilir.
PRD başlandıktan sonra hastada bariz bir iyileşme elde edilince ilaç dozu düşürülmeye başlanır. Doz düşürme ilacı günaşırı vermeye yönelik olarak yapılır ve doz azaldıkça düşürme temposu da yavaşlatılır. PRD günaşırı 10-20 mg gibi bir idame dozunda sürekli olarak tutulur. PRD tümüyle kesilirse hastalık büyük bir olasılıkla alevleneceğinden ilacı ancak hastayla bu risk tartışıldıktan sonra, hastanın isteği doğrultusunda kesmek uygundur. PRD düşürülürken ya da kestikten sonra alevlenme olursa yeniden yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immunsüpresif eklemeyi düşünmek gerekir.
Kortikosteroidlerin yan etkileri arasında kozmetik bozuklukların yanısıra uygun tedaviyle kontrol altına alınabilen hipertansiyon, hiperglisemi ve hiperkolesterolemiyi sayabiliriz. En büyük problem ise, özellikle menopozdaki kadınlarda kalsiyum ve D vitamini tedavisine rağmen önlenmesi çok zor olan osteoporoz hızlanması ve buna bağlı fraktürlerdir. Katarakt oluşumu da sıkça rastlanan yan etkilerdendir.
Diğer immunsüpressif ilaçlar
Azathioprine, kortikosteroid alamayan hastalarda, kortikosteroid dozu düşürülürken alevlenme olduğunda, kortikosteroid dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. Bazı durumlarda (özellikle yaşlılarda) azathioprinee PRD ile eşzamanlı başlamanın avantajları olabilmektedir. Fertil dönemdeki hastalarda temkinli kullanılmalıdır. Doz 2.5 mg/kg/gün olarak hesaplanır. Etkisi geç (en az 6 ay sonra) çıktığından verildiği ilk aylarda yarar beklenmemelidir. Cevap alındıktan sonra yavaş olarak düşürülür ve genellikle düşük bir dozda tutulur. Karaciğer ve lökositler üzerine toksik etki gösterebildiğinden karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı (özellikle lenfosit sayısı) ile izlemek gerekir.
Azathioprinee göre daha az kullanılan cyclophosphamide ve cyclosporine-A, etkileri daha çabuk ortaya çıkan ancak yan etkileri daha çok olan immunsüpresiflerdir. İlkinin lökopeni ve hemorajik sistit, ikincisinin ise hipertansiyon ve renal toksisite olan bellibaşlı yan etkileri yakından izlenmelidir.
İntravenöz immunglobulin (İVİg) ve plazmaferez
Birinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmamış olmakla birlikte İVİgin etkili olmayıp plazmaferezin etkili olduğu olgular bildirilmiştir. Diğer taraftan plazmaferezin yan etkileri (enfeksiyon, hipovolemi) İVİge göre daha çoktur. Hastane şartlarına ve edinilmiş tecrübeye göre seçim yapılır. Bunlar, ani bozulmalarda kısa süreli olarak ya da diğer immunsüpresiflerle iyi kontrol altına alınamayan durumlarda uzun süreli olarak kullanılabilen tedavi şekilleridir. Birkaç gün içinde başlayan olumlu etki birkaç haftada sona ereceğinden bunların tek başına kullanılması sözkonusu değildir. Mutlaka başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomi öncesi timektomiye hazırlık amacıyla kullanılırlar.
Miyastenik kriz
Gelişen solunum güçlüğü mekanik ventilasyon kullanmayı gerektiren düzeye vardığında miyastenik krizden sözedilir. Özellikle ağır bulber tutulumu olan hastalarda her an beklenilmesi ve acil davranılması gereken bir durumdur. Konuşma, yutma ve çiğnemesi çok iyi olan bir hastada solunum güçlüğü gelişirse bunun miyasteniye bağlı olmadığını, başka bir sebep aramak gerektiğini düşünmek daha doğrudur.
Solunum güçlüğü gelişmeye başlayan hasta genellikle Mestinon dozunu artırarak iyileşmeye çalışır. Bazen Mestinon o kadar çok alınır ki miyastenik yerine kolinerjik semptomlar ön plana çıkar, hatta kolinerjik kriz ortaya çıkar. İşin zor tarafı, fazla asetilkolinin çizgili kas üzerindeki etkisinin (nikotinik etki) aynı miyasteniye benzer bir tablo yaratmasındadır. Asetilkolinin çizgili kas dışı etkileri (müskarinik etkiler - mide bulantısı, barsak hareketleri artması, terleme, hipersalivasyon) ile nikotinik etkiler birlikte gitmediğinden müskarinik etkilerin olması ya da olmaması da ayırıcı tanıda yararlı değildir. Solunum güçlüğü içindeki hastada miyastenik ve kolinerjik krizleri birbirinden ayırmak nerdeyse olanaksız olduğundan yapılacak en doğru davranış hastanın solunumunu güvenceye almak ve mekanik ventilasyonun yapılabileceği şartları sağlamaktır. Yine de miyastenik krizin kolinerjikten çok daha sık olduğunu bilmekte yarar vardır; hasta az Mestinon kullanmaktaysa reanimasyon şartları sağlanana kadar Mestinon verilmelidir.
MGde ilaç kullanımı
Nöromüsküler kavşağı etkileyen birçok ilaç miyasteniyi bozabilir, hatta MGin ortaya çıkmasına neden olabilir. Bunların arasında en çok dikkat edilmesi gereken ilaçlar antibiyotiklerdir. Aminoglikozid grubu, lincomycin ve trimethoprim gibi antibiyotikler miyasteniklere verilmemelidir, mutlaka verilmesi gerekirse mekanik ventilasyon olasılığı gözönünde tutulmalıdır. Antiaritmikler (procainamide, kinidin) ve badrenerjik blokerler miyasteniyi bozabilir. Depolarizan ilaçlar (succinylcholine) dikkatle kullanılmalıdır. Magnezyum ve BT yaparken kullanılan iyotlu kontrast madde güçsüzlüğü artırabilir. D-penicillamine MG ortaya çıkarabilir.
KULLANILMAMASI GEREKEN İLAÇLAR
· Bazı antibiyotikler
· Aminoglikozitler (Gentamisin, steptomisin, tobramisin, amikasin, kanamisin, neomisin ve diğerleri)
· Linkomisin (*Lincocyn)
· Sulfonamid (*Bactrim ve eşdeğerleri)
· Tetrasiklin
· Kloramfenikol
· Polimiksin
· Kinin
· Antiaritmik ve b-blokerler
· Prokainamid, propranolol, lidokain ve diğerleri
· Bazı antiepileptikler (Fenitoin)
· Kürar ve türevleri
· Morfin ve diğer narkotik analjezikler
· Trankilizan ve barbitüratlar
· Bazı antidepresanlar
· Lityum
· Magnezyumlu laksatifler ve antiasidler
· D-penisilamin
· Östrojen içeren preparatlar
KULLANILMASINDA GENELLİKLE SAKINCA OLMAYAN İLAÇLAR
· Bazı antibiyotikler
· Penisilinler (Ampisilin dışında)
· Sefalosporinler
· Analjezikler
· Parasetamol
Bu hastalarda, ilaçlar miyasteniyi bozacak korkusuyla, MG dışı hastalıkların yetersiz tedavi edilmesi de ciddi bir sorun yaratır. Bu bakımdan miyastenik belirtileri artırmayan ilaçları bilmek büyük önem taşır. Daha rahat kullanılabilecek ilaçlar arasında penisilin ve sefalosporin grubu antibiyotikleri, SSRİ grubu antidepresanları, Xanax, acetyl salisilik asit ve paracetamolu sayabiliriz. Ancak sakınılacak ilaç listesinde yer almasa bile her yeni ilaç kullanımı sırasında hastayı yakından izlemek, gerektiğinde ilacı kesmek gerekir.
MG ve diğer otoimmun hastalıklar
MG ile birlikte olabilen otoimmun hastalıkların başında tiroid hastalıkları gelir. Romatoid artrit, psoriasis, pernisyöz anemi, otoimmun aplastik anemi gibi hastalıklar da MGe eşlik edebilir.
Neonatal miyasteni:
Miyastenik annelerin % 10-20 sinin çocuğunda doğumdan sonraki 3 gün içinde miyastenik semptomlar görülür. Belirtiler annedeki anti-AChR antikorlarının pasif olarak çocuğa geçmesine bağlıdır. Belirtiler 2-3 haftada kaybolur, ancak bu süre içinde AKE ile tedavi gerekebilir.