Autophagy olarak bilinen Otofaji, bazen “kendini yeme hastalığı” olarak adlandırılan, hücrelerde yararlı bir işlemdir. Süreç, lizozomların yardımıyla bir hücredeki öğelerin yok edilmesini içerir. İmha edilen öğeler arasında, hasarlı organellerin hastalıkları ve diğer yapılar, patojenler (hastalığa neden olan mikroplar) ve kümeler oluşturmuş ve artık işlevsel olmayan protein molekülleri bulunur.
Otofaji nedir sorusuna kısaca cevap verecek olursak bu, birçok genin ve kodladıkları proteinlerin hareketini içeren karmaşık bir aktivitedir. Süreç normalde bizim için yardımcı olsa da, durum her zaman böyle değildir. Araştırmacılar otofajinin düzensizliği ile bazı önemli sağlık sorunları arasında bağlantılar keşfettiler.
Peki sizce nasıl beslendiğimiz, hücre yenilenmesini hızlandırabilir mi? Otofajiyi incelemek genellikle zordur. Bazı verileri yorumlamak için özel ekipman ve deneyime sahip bilim adamları gereklidir. Neyse ki araştırmacılar süreç hakkındaki bilgilerini yavaş yavaş artırıyorlar. Bu makalede vücut aç kalınca ne yapar, aç kalmanın faydaları ve zararları ve otofaji ile oruç arasındaki bağlantılara da değineceğiz.
İçindekiler
Otofaji ve Lizozom Ne Demek?
Mevcut bilgilerimize dayanarak, kısaca üç ana otofaji türü vardır. Hepsi, lizozom olarak bilinen bir organel ve içerdiği enzimlerin varlığını gerektirir. Bir organel, bir hücrede belirli bir görevi veya ilgili görevleri yerine getiren özel bir yapıdır. Enzimler, kimyasal reaksiyonların oranını artırarak canlılara yardımcı olmalarını sağlar.
Bir hücrede yüzlerce lizozom olabilir. Otofajide merkezi bir rol oynarlar çünkü çıkarılan hücre bileşenleri lizozomların içinde (veya bir lizozom ve başka bir organelden yapılan bir hibrit yapıda) parçalanır.
Her lizozom hücre modeli, tek bir zarla çevrili küresel bir vakuoldür. Asidik bir ortamda molekülleri parçalayan hidrolitik enzimler içerir. Hidrojen iyonları, asidik pH’ı üretmek için bir lizozoma taşınır. Bir lizozom yeniden kullanılabilir. İçeriği dağıldığında yok olmuyor.
Kısa bilgi:Bir sağlık problemini iyileştirmek için otofajiyi uyarmak veya engellemek heyecan verici bir düşüncedir. İşlemlerden herhangi biri mümkünse, zararlı etkilerin ortaya çıkmaması için onu nasıl kontrol edeceğimizi bilmemiz önemlidir.
Otofaji Keşfi, Araştırma ve Türler
Yoshinori Ohsumi (1945 doğumlu) 2016’da Sitoloji mekanizmalarını keşfettiği için Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü’nü kazandı. Otofajinin nasıl çalıştığı hakkında önemli ayrıntılar öğrenmiş olmasına rağmen, süreci keşfetmedi. Otofaji, Belçikalı bir bilim adamı olan Christian de Duve (1917–2013) tarafından keşfedildi. 1960’larda “otofaji” adını yarattı. Ohsumi’nin keşifleri 1990’larda başlayana kadar süreç hakkında çok az şey biliniyordu.
De Duve, daha sonraki otofaji çalışmalarının yolunu başka bir şekilde açtı. Lizozomları keşfetti. “Hücresel beslenme nedir, yapısal ve işlevsel organizasyonu” ile ilgili keşifler için diğer iki bilim adamıyla birlikte 1974’te Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü’nü kazandı. Keşiflerden biri lizozomun varlığıydı.
Otofajinin üç ana kategorisi makrootofaji, mikrootofaji ve şaperon aracılı otofajidir (veya CMA). Makrootofaji en önemli tür olarak görünmektedir, ancak bu yetersiz bilgiye dayalı yanlış bir varsayım olabilir.
Yukarıdaki görüntüde, A = makro otofajinin diyagramatik bir temsili; B = bir meyve sineği larvasındaki süreç, burada AP bir otofagazom ve AL bir otolizozomdur (fotoğraf Ryan Scott); C = farelerin karaciğer hücrelerindeki süreç (Noboru Mizushima’nın fotoğrafı)
Makrootofaji
Makrootofaji, lizozoma ek olarak başka bir organel gerektiren tek otofaji türüdür. Ekstra organel, otofagozom olarak bilinir. Kalıcı bir yapı olmayıp ihtiyaç duyulduğunda yapılır. Süreç yukarıdaki resimde özetlenmiştir.
Başlangıç aşamasında çift membranlı bir vakuol oluşur. Yaratılırken imha edilecek öğeleri çevreler. Vakuole, oluştukça fagofor denir. Tamamen oluştuğunda buna otofagozom denir.
Otofagozom, bir lizozom ile birleşir. Birleşik yapılar bir otolizozom oluşturur.
Otolizozom içinde yapılar ve moleküller enzimler tarafından parçalanır. Bazı ürünler geri dönüştürülür ve yeniden kullanım için hücreye bırakılır.
Mitofaji, mitokondrinin yok edilmesidir ve özel bir makrootofaji türü olarak kabul edilir. Mitokondri, bir hücrenin ihtiyaç duyduğu enerjinin çoğunu üreten organellerdir.
Ek Otofaji Türleri
Makrootofaji, üzerinde en iyi çalışılan türdür, ancak iki ek otofaji türü daha vardır ve araştırılmaktadır.
Mikrootofaji
Mikrootofajide, lizozom zarında bir istila veya cep oluşur. İmha edilecek veya geri dönüştürülecek öğe, sonunda vezikül olarak bilinen küçük bir kese oluşturan istila yoluyla lizozoma girer. Lizozom daha sonra öğeyi parçalar.
Mikrootofaji, makrootofaji ile aynı işleri yapıyor gibi görünüyor. Şu anda, ikinci işlemle aynı anda mı meydana geldiği veya bu süreç etkin olmadığında mı çalıştığı net değil.
Şaperon Aracılı Otofaji
Şaperon aracılı otofaji, CMA olarak da bilinir. Diğer iki yöntemden farklı bir mekanizma ile çalışır. Bir şaperon proteini, hücre ölümünü lizozom zarının içinden ve bileşenin yok edildiği iç kısmına taşır.
Bilim adamları, otofaji problemleri ile bazı hastalıklar arasında bağlantılar buldular. Bu, sorunların bir hastalığın tüm vakalarında mevcut olduğu, bunların birincil nedeni oldukları veya sorunlarla uğraşmanın hastalığı iyileştireceği anlamına gelmez.
ğ
Otofaji Hastalığı ve Sorunlar
Otofaji, bir hücrenin sağlığını ve hatta yaşamını sürdürmek için önemli bir süreçtir. Bununla birlikte, hem aşırı hem de bozulmuş otofaji tehlikeli olabilir. Süreçle ilgili sorunlar belirli sağlık sorunlarıyla ilişkilendirilmiştir. Bu sorunlardan ikisi bağırsak iltihabı ve Parkinson hastalığıdır.
Otofaji de kanserde bir rol oynuyor gibi görünmektedir, ancak çalışılan belirli kanser türüne ve belki de diğer faktörlere bağlı olarak farklı etkileri vardır. Kanser hücreleri anormaldir ve normal hücrelere kıyasla davranışları değişmiştir. Bazı laboratuvar deneylerinde, otofajiyi uyarmanın kanserle baş etmede yardımcı olduğu, bazılarında ise zararlı olduğu bulunmuştur.
Otofajiyi gerektiği gibi uyarmak ve engellemek, sonunda bazı sağlık sorunları için faydalı tedaviler olabilir. Bununla birlikte, sürecin farklı hücre türlerinde ve farklı koşullarda nasıl çalıştığı hakkında daha fazla şey öğrenmemiz gerekiyor.
Apoptoz, bir hücrenin kendisini yok ettiği süreçtir. Bir hücrenin yalnızca belirli bölümlerinin yok edilmesi olan otofaji ile aynı şey değildir. Otofajiyi bazen apoptoz izler. İki süreç arasındaki ilişkiyi anlamak önemlidir.
Otofaji Diyeti Nasıl Olur
Otofaji, sindirim sistemini sağlıklı tutmaya yardımcı olur. Yiyecekler sindirim sisteminden ağızdan anüse geçer. Yolda, besin görevi gören küçük moleküllere bölünür. Bunlar bağırsak veya mukozanın astarı yoluyla kan dolaşımına emilir. Kalan yiyecekler vücudu dışkı olarak terk eder.
Mukoza, bağırsak duvarının çok önemli bir tabakasıdır. Bağırsak sağlığının korunmasında veya emilmesinde önemli rollere sahip birden fazla hücre türü içerir. Otofaji, mukozayı sağlam ve iyi durumda tutmaya yardımcı olur. İşlem, bazı mukozal hücrelerde, bağırsaktan emdikleri bakteri ve diğer mikropları yok etmek için harekete geçirilir. Ayrıca Paneth hücrelerinin sağlıklı kalmasına yardımcı olur. Ek olarak, otofaji durumunda da gerçekleşir.
Paneth hücreleri, ince bağırsağın bezlerinde veya kriptalarında bulunur. Yukarıdaki çizim kript içermeyen düzleşmiş bir mukozayı göstermektedir. Paneth hücreleri, lizozim ve alfa-defensinler dahil olmak üzere antimikrobiyal peptitler salgılar ve bağırsağın iç yüzeyini iyi durumda tutmaya yardımcı olur. İsimleri Joseph Paneth adlı bir bilim adamından türetilmiştir ve bu nedenle büyük harfle yazılmıştır.
Genlerin ve Mutasyonların Doğası
Belirli genetik problemler otofajide sorunlara neden olabilir. Araştırmacılar, bazı mutasyonların (genlerin yapısındaki değişiklikler), bir tür inflamatuar bağırsak hastalığı olan Crohn hastalığına bağlı olduğunu keşfettiler. “Bağırsak”, bağırsak için başka bir isimdir. Hastalık, mukozanın iltihaplanmasına neden olur.
Genler, protein yapmak için talimatlar içerir. Talimatlar, nitrojenli bazlar adı verilen bir dizi kimyasal madde biçiminde sağlanır. Bu bazlar, bir deoksiribonükleik asit veya DNA molekülünün parçasıdır. Bilim adamları sık sık DNA’nın proteinleri “kodladığını” söyler. Tek bir DNA molekülü birden fazla proteini kodlar. Belirli bir proteini yapmak için talimatlar içeren bir DNA molekülünün her bölümüne gen denir.
Mutasyonlar
Bir gendeki nitrojenli bazların dizisindeki bir değişiklik (bir mutasyon), bir protein yapma talimatına müdahale edebilir ve sorunlara neden olabilir. Mutasyonlara belirli kimyasallar ve radyasyon türleri, hücredeki belirli virüslerin aktivitesi, hücre çoğalması sırasında yapılan hatalar ve bir birey oluşturmak için kullanılan yumurta veya sperm yoluyla kalıtım neden olabilir.
Mutasyona Uğramış Genler, Autophagy ve Crohn Hastalığı
Otofajiyi Etkileyen Genler
Araştırmacılar, otofajide önemli olan bir grup gen buldular. Onlara Autophagy genleri (ATG) (otofaji ile ilgili genler) diyorlar ve her birine bir sayı verdiler. ATG16L1 genlerinde bir problemi olan kişilerin Crohn hastalığı (CD) geliştirme riskinin arttığını keşfettiler. Genin adı bazen küçük harflerle yazılır. Serideki diğer genlerin de hastalığa karıştığına inanılıyor. CD, acı çeken kişi için büyük bir sorun olabilir.
Değiştirilmiş Protein
Ulusal Sağlık Enstitüleri’ne göre, kusurlu ATG16L1 geni, otofajiyi bozan değiştirilmiş bir proteinin yapılmasına neden olur. Bu, hasarlı hücre parçalarının ve zararlı bakterilerin yok edilmek yerine var olmaya devam etmesini sağlar. Varlıkları, bağırsak mukozasının iltihaplanmasına neden olan “uygunsuz” bir bağışıklık tepkisini tetikleyebilir.
Değişimi Telafi Etmek
Araştırmacılar, CD’de yer alan işlevsiz protein veya proteinleri telafi etmenin yollarını araştırıyorlar. Dedikleri gibi, otofaji vücuttaki birden fazla hücre tipinde meydana geldiğinden, süreci değiştiren herhangi bir ilacın vücut çapındaki potansiyel etkisi dikkate alınmalıdır. Araştırma sonunda iltihaplı bağırsak astarı olan insanlar için bazı harika faydalar sağlayabilir, ancak henüz o aşamada değiliz.
Nöronlar ve Parkinson Hastalığı
Alfa-Sinüklein Düğümleri
Parkinson hastalığında, beynin substantia nigra adı verilen bölümünde dopamin üreten nöronlar ölür. Dopamin, bir nörotransmiter veya bir nörondan diğerine bir sinir impulsunu ileten bir kimyasaldır. Ölen nöronların en azından bir kısmı Lewy cisimcikleri içerir. Bu cisimler, alfa-sinüklein adı verilen bir proteinin düğümlerini içerir. Parkinson hastalığında gözlemlenen beyin değişiklikleri ile değişikliklerin etkileri arasındaki ilişkiler halen araştırılmaktadır.
Otofajinin Olası Faydası
Araştırmacılardan oluşan bir ekip (aşağıda atıfta bulunulmaktadır), otofajinin hem Parkinson hem de Alzheimer hastalarının beyinlerinde bozulduğunu bulmuştur. İkinci hastalığı olan hastaların beyinleri de, bazıları hücrelerin içinde bulunan karışık proteinler içerir. Bilim adamları, bir hastanın beynindeki proteinleri parçalamak için otofajiyi uyarmak istiyor ve bunu yapmanın yollarını araştırıyorlar. Durum, Parkinson hastalığında göründüğü kadar basit olmayabilir, çünkü bilim adamları Lewy cisimlerinin sadece alfa-sinükleinden fazlasını içerdiğini keşfettiler. Yine de tedavinin kesinlikle araştırmaya değer olduğu görülüyor.
Parkin Enziminin Aktive Edilmesi
Parkin, maddeleri lizozomlarda parçalanmaya hazırlayan bir enzimdir. Araştırmacılar, hücre kültürlerinde ve laboratuar hayvanlarında enzimi aktive eden ilaç otofajinin aktivasyonuna ve nörotoksik proteinlerin uzaklaştırılmasına yol açabileceğini buldular. Parkini aktive edebilen ilaçlar, bazı insan hastalıklarının tedavisinde faydalı olabilir. Bununla birlikte, bu makalede bahsedilen diğer hastalıklar için de geçerli olduğu gibi, daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Otofajinin aktive edildikten veya artırıldıktan ve yardımcı olduktan sonra, sağlıklı yapıların zarar görmesini önlemek için azaltılması veya durdurulması (gerektiğinde) hayati önem taşır.
Otofaji ve Kanser
Laboratuvar deneylerinde bilim adamları, otofajinin en azından bazı kanser türlerinde tümörün başlamasını önleyebileceğini keşfettiler. Bununla birlikte, önceden var olan bazı tümörlerin hayatta kalmasını destekleyebileceğini de bulmuşlardır. Bu, daha fazla araştırmanın hayati önem taşıdığı bir alandır. Otofajiyi uyarmak bazı kanser türlerinde ve evrelerinde yararlı olabilirken, diğerlerinde inhibe etmek yararlı olabilir.
Otofaji ile ilgili umut verici işaretlerin olduğu bir kanser türü pankreas kanseridir. Yukarıdaki video, Utah Üniversitesi’ndeki Huntsman Kanser Kliniği tarafından oluşturulmuştur. Klinikteki araştırmacılar (ve diğer bilim adamları) pankreas kanseri olan hastaların neredeyse% 90’ının KRAS adlı bir gende mutasyona sahip olduğunu bulmuşlardır. Mutasyona uğramış genin sürekli olarak pankreasta anormal hücre bölünmesine ve tümör oluşumuna neden olan sinyaller gönderdiğini söylüyorlar. Kanser hücreleri, hücrelerin aktif kalabilmesi için hasarlı veya zararlı bileşenleri çıkarmak için otofajiye bağlıdır.
Araştırmacılar, farelerde hem gen mutasyonunun hem de otofaji probleminin etkilerini hedef alan bir tedavinin faydalı olduğunu ve hayvanlarda “güçlü bir yanıt gösterdiğini” bulmuşlardır. Farelerdeki Autophagy deneyleri her zaman insanlar için geçerli değildir, ancak bazen geçerlidir.