Genel Bilgi
Fanconi anemi (FA), vücudun birçok bölümünü etkileyen bir durumdur. Bu rahatsızlığı olan kişilerde kemik iliği yetmezliği, fiziksel anormallikler, organ kusurları ve belirli kanser risklerinde artış olabilir. (Görsel. 1)
Görsel 1. kaynak: http://www.nkfu.com/kemik-iligi-nedir/
Kemik iliğinin (Görsel. 2) ana işlevi yeni kan hücreleri üretmektir. Bunlar, vücudun dokularına oksijen taşıyan kırmızı kan hücrelerini; enfeksiyonlarla savaşan beyaz kan hücreleri; ve normal kan pıhtılaşması için gerekli olan trombositler. Fanconi anemisi olan kişilerin yaklaşık yüzde 90’ında, tüm kan hücrelerinin (aplastik anemi) üretiminde düşüşe yol açan kemik iliği işlevi bozulmuştur. Etkilenen bireyler, düşük sayıda kırmızı kan hücresi (anemi), düşük sayıda beyaz kan hücresi (nötropeni) nedeniyle sık görülen enfeksiyonlar ve düşük sayıda trombosit (trombositopeni) nedeniyle pıhtılaşma sorunları nedeniyle aşırı yorgunluk (yorgunluk) yaşar. Fanconi anemili kişilerde, olgunlaşmamış kan hücrelerinin normal şekilde gelişemediği bir durum olan miyelodisplastik sendrom da gelişebilir. (Görsel.3)
Görsel 2. kaynak: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=9687
Görsel 3. kaynak: Credit: Designua/Shutterstock.com
Fanconi anemisi olan kişilerin yarısından fazlasında fiziksel anormallikler vardır. Bu anormallikler, olağandışı açık renkli cilt (hipopigmentasyon) veya cildin çevresindeki bölgeden daha koyu olan düz yamalar şeklinde “café au lait” olarak adlandırılan lekeler gibi düzensiz cilt renklendirmelerini içerebilir. Fanconi anemisinin diğer olası semptomları arasında yanlış biçimlendirilmiş başparmaklar veya kollar ve kısa boylama dahil diğer iskelet problemleri; hatalı biçimlendirilmiş veya bulunmayan böbrekler ve idrar yollarının diğer kusurları; gastrointestinal anormallikler; kalp defekti; küçük veya anormal şekilli gözler gibi göz anormallikleri; ve yanlış biçimlendirilmiş kulaklar ve işitme kaybı. Bu rahatsızlığa sahip kişilerde anormal genital organlar veya üreme sisteminin malformasyonları olabilir. Sonuç olarak, etkilenen erkeklerin çoğu ve etkilenen kadınların yaklaşık yarısı biyolojik çocuğa sahip olamaz (infertildir). Ek belirti ve semptomlar, beynin ve omuriliğin anormalliklerini (merkezi sinir sistemi), beynin ortasındaki artan sıvı (hidrosefali) veya alışılmadık derecede küçük bir kafa büyüklüğü (mikrosefali) içerebilir.
Fanconi anemili bireyler, akut miyeloid lösemi (AML) (Görsel.4) veya kafa, boyun, cilt, gastrointestinal sistem veya genital sistem tümörleri olarak adlandırılan kemik iliğinde kan oluşturan hücrelerin kanseri gelişme riskini artırır. Fanconi anemili kişilerde bu kanserlerden birini geliştirme olasılığı yüzde 10 ile 30 arasındadır.
Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler
En az 15 gendeki mutasyonlar Fanconi anemisine neden olabilir. Bu genlerden üretilen proteinler, FA yolu olarak bilinen bir hücre işlemine katılır. DNA replikasyonu adı verilen yeni DNA kopyaları oluşturma işlemi DNA hasarı nedeniyle bloke edildiğinde, FA yolu açılır (aktive olur). FA yolu, DNA replikasyonunun devam edebilmesi için DNA onarımını tetikleyen hasar bölgesine belirli proteinler gönderir.
FA yolu, bölgeler arası çapraz bağlar (ICL’ler) olarak bilinen belirli bir DNA hasarına özellikle duyarlıdır. ICL’ler, DNA’nın zıt şeritleri üzerindeki iki DNA yapı bloğu (nükleotit) anormal biçimde birleştirildiğinde veya birbirine bağlandığında, bu DNA replikasyonu işlemini durdurarak meydana gelir. ICL’lere vücutta üretilen toksik maddelerin birikmesi ya da belirli kanser tedavisi ilaçları ile yapılan tedavi neden olabilir.
FA çekirdek kompleksi olarak bilinen bir kompleksi oluşturmak için Fanconi anemi grubuyla ilişkili sekiz protein. FA çekirdek kompleksi, FANCD2 ve FANCI olarak adlandırılan iki proteini aktive eder. Bu iki proteinin aktivasyonu, DNA onarım proteinlerini ICL alanına getirir, böylece çapraz bağ çıkarılabilir ve DNA replikasyonu devam edebilir.
Fanconi anemisi vakalarının yüzde seksen ila 90’ı, üç genin birindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır, FANCA, FANCC ve FANCG. Bu genler, FA çekirdek kompleksinin bileşenlerini üretmek için talimatlar sağlar. FA çekirdek kompleksi ile ilişkili birçok genin herhangi birindeki mutasyonlar kompleksin işlevsel olmamasına ve bütün FA yolunun bozulmasına neden olacaktır. Sonuç olarak, DNA hasarı verimli bir şekilde tamir edilmez ve ICL’ler zamanla artar. ICL’ler, DNA replikasyonunu durdurarak sonuçta, DNA tamir işlemlerinin eksikliğinden dolayı yeni DNA moleküllerini yapamaması veya kontrolsüz hücre büyümesi nedeniyle anormal hücre ölümü ile sonuçlanır. Kemik iliği hücreleri ve gelişen fetüsün hücreleri gibi hızla bölünen hücreler özellikle etkilenir. Bu hücrelerin ölümü, kan hücrelerinde azalma ve Fanconi anemisinin karakteristik fiziksel anormallikleri ile sonuçlanır. DNA’da hataların oluşması kontrolsüz hücre büyümesine yol açtığında, etkilenen bireyler akut miyeloid lösemi veya diğer kanserler geliştirebilir.
Belirti ve Semptomlar
Fanconi anemi, kemik iliğinin vücudun normal çalışabilmesi için yeterli miktarda yeni kan hücresi üretmesini önleyen nadir fakat ciddi bir kan bozukluğudur. Ayrıca kemik iliğinin, kemiklerin içindeki sünger benzeri dokuların anormal kan hücreleri üretmesine neden olabilir. Sağlıklı insanların hücreleri sıklıkla DNA hasarını onarabilir, ancak Fanconi anemisinden etkilenen hücreler bu onarımları yapamaz. En sık olarak, Fanconi anemisinin belirti ve semptomları doğumda veya çocukluk döneminde 5 ila 10 yaşları arasında görülür. Çocuklar, gecikmiş ergenlik veya yorgunluk, nefes darlığı ve kolayca morarma gibi anemi semptomları dahil olmak üzere büyüme ve gelişmeyi geciktirmiş olabilir.
Fanconi anemi kemik iliği yetmezliği gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir; Bu düşük kan hücre sayısı veya ciddi aplastik anemiye neden olabilir. Akut miyeloid lösemi (AML) dış bağlantısı ve miyelodisplastik sendromlar (MDS) dış bağlantısı gibi kanserler, Fanconi anemisinin diğer olası komplikasyonlarıdır.
Genetik Görülme Sıklığı
Fanconi anemi, dünya çapında 130.000-160.000 kişiden 1’inde görülür. Bu durum Aşkenazi Yahudi kökenli insanlar, İspanya’nın Roman nüfusu ve siyah Güney Afrikalılar arasında daha yaygındır.
Kalıtım Paterni / Deseni
Fanconi anemi, en sık, otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.
Çok nadir olarak, bu durum X’e bağlı bir resesif modelde kalıtsaldır. X’e bağlı resesif Fanconi anemi ile ilişkili gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomu üzerinde bulunur. Erkeklerde (sadece bir X kromozomu olan), her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası duruma getirmek için yeterlidir. Kadınlarda (iki X kromozomu olan), bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında da bir mutasyon oluşması gerekir. Kadınların bu genin değiştirilmiş iki kopyasına sahip olma olasılığı düşük olduğundan, erkekler, X’e bağlı resesif bozukluklardan kadınlardan çok daha fazla etkilenir. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına geçirememeleridir.
En az 18 farklı genin her birinde iki gen mutasyonunun kalıtımından kaynaklanan birkaç FA alt tipi vardır. Alt tiplerin çoğu karakteristik semptom ve bulguları paylaşır. Fanconi anemi, nadir görülen bir böbrek fonksiyon bozukluğu olan Fanconi sendromuyla aynı değildir.
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Fanconi anemisini teşhis etmek için, çocuğunuzun veya doktorunuzun cildinde “café au lait” lekeleri adı verilen koyu lekeler arayabilir. Fanconi anemi için en yaygın test, kromozomal kırılma testi denilen bir kan testidir. Fanconi anemisinin tedavisi yaşınıza ve kemik iliğinizin ne kadar iyi yeni kan hücreleri yaptığına bağlıdır. Tedavi, bir kan ve kemik iliği nakli, kan nakli veya vücudunuzun daha fazla kırmızı kan hücresi yapmasına yardımcı olacak ilaç içerebilir. Araştırmacılar ayrıca genetik tedaviler de dahil olmak üzere Fanconi anemi için yeni ve gelecek vaat eden tedaviler üzerinde çalışıyorlar. Fanconi anemi teşhisi konulursa, siz veya çocuğunuz düzenli kan ve kemik iliği testlerini ve komplikasyonları yönetmek için sağlıklı yaşam tarzı değişiklikleri yapmayı içerebilecek yaşam boyu takibi yapılan bir tedavi sürecine hazırlıklı olmalıdır.
Tedavi
FA tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzman bir ekibin koordine çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, kardiyologlar, böbrek uzmanları (nefrologlar), ürologlar, gastroenterologlar, işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar ve kulak burun boğaz uzmanları), göz uzmanları ve diğer sağlık profesyonellerinin etkilenen bir kişinin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
-Androjen (erkeklik hormonu) uygulaması: Androjenler, FA’li bireylerin yaklaşık% 50’sinde kan sayısını artırır. En erken tepki kırmızı hücrelerde görülür ve hemoglobindeki artış genellikle tedavinin ilk veya iki ayında gerçekleşir. Beyaz hücre sayısındaki ve trombosit sayısındaki cevaplar değişkendir. Trombosit yanıtları genellikle eksiktir ve birkaç aylık tedaviden önce görülmeyebilir. İyileştirme, genellikle kırmızı hücre sayımı için büyüktür. Terapiye direnç zamanla gelişebilir.
-Hematopoetik büyüme faktörleri: Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) bazı bireylerde nötrofil sayısını artırabilir. Genellikle akıntı hastalıkları sırasında sadece destek için kullanılır.
-Hematopoetik kök hücre nakli (HSCT): FA’nin hematolojik bulgular için tek küratif tedavi. Donör kök hücreleri kemik iliğinden, periferik kandan veya kord kanından elde edilebilir.
-Kanser tedavisi: Malignitelerin tedavisi, FA’de kemoterapi ve radyasyonla ilişkili artan toksisiteye ikincildir. FA hastalarının tedavisinde deneyimli merkezlerden bakım alınmalıdır.
Baş parmakları ve önkol kemiklerini, kalp kusurlarını ve trakeoözofageal fistül veya özofageal atrezi gibi gastrointestinal anomalileri ve ayrıca anal atreziyi etkileyen iskelet malformasyonlarını düzeltmek için cerrahi gerekebilir.
Bazı kimyasallar, FA’li bireylerde kromozomal kırılma riskini artırabilir ve mümkün olduğunda kaçınılmalıdır. Bu kimyasallar arasında tütün dumanı, formaldehit, herbisitler ve benzin veya boya inceltici gibi organik çözücüler bulunur.
Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık tavsiye edilir.
Hastalıkla İlişkili Genler
Aşağıdaki genlerdeki mutasyonlar ayrıca FA’ye neden olur ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olarak alınır: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 ve UBE2T.
Hastalığın Diğer İsimleri
- FA
- Fanconi hipoplastik anemi
- Fanconi pansitopeni
- Fanconi panmyelopati
Kaynakça