Hem sağlıklı donörlerde hem de kanser hastalarında periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu için koloni-uyarıcı faktörlerin (Neupogen dahil) uygulanmasından sonra, izole dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların bir kısmı ölümcüldür. Neupogen kullanan bireylerde, özellikle PKPH mobilizasyonu için Neupogen alan sağlıklı donörlerde abdominal ağrı ve omuz ağrısı görüldüğünde vakalar dalak rüptürü ya da dalak büyümesi açısından değerlendirilmelidir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Duyarlı kişilerde aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebilir.
Erişkin respiratuar distres sendromu (ARDS):
Erişkin respiratuar distres sendromu, Neupogen alan, sepsisli nötropeni hastalarında bildirilmiştir ve nötrofillerin akciğerdeki inflamasyon bölgelerine akınına sekonder olarak görüldüğü varsayılmaktadır. Neupogen kullanan ve ateş, pulmoner infiltrat ya da resprituar distres görülen nötropeni hastaları ARDS olasılığı için izlenmelidir. ARDS görüldüğünde Neupogen tedavisi kesilmeli ve uygun ilaç tedavisine başlanmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Malign hücre gelişmesi:
Granülosit koloni‑uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini in vitro artırabilir ve bazı non‑miyeloid hücrelerde de in vitro benzer etkiler görülebilir. Neupogen’in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkinlik ve güvenilirliği tespit edilmemiştir. Neupogen bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkat gösterilmelidir.
Sekonder AML hastalarında güvenilirlik ve etkinlik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, Neupogen dikkatle uygulanmalıdır. Ellibeş yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15;17), ve inv(16)) olan yeni AML hastalarında, Neupogen uygulamasının güvenilirlik ve etkinliği tespit edilmemiştir.
Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda:
Lökositoz:
0.3 MU/kg/gün'ün (3 µg/kg/gün) üzerindeki dozlarda Neupogen alan hastaların %5'inden daha azında 100 x 109/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, Neupogen tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır.
Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 109/L üzerinde ise, Neupogen tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu için uygulanan Neupogen tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının > 70 x 109/L'ye yükselmesi halinde uygundur.
Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler:
Hastalar yüksek doz kemoterapi ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlarda kemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisite artışına yol açabilir (kullanılan kemoterapi maddeleriyle ilgili prospektüs bilgilerine bakınız). Tek başına Neupogen ile tedavi, miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (örneğin, prospektüste belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riski altında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır. Neupogen ile mobilize edilen PKPH'lerin kullanımı, miyelosupresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.
Periferik kan progenitör hücrelerinin mobilizasyonu amaçlanan hastalar:
Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda:
Mobilizasyon:
Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine filgrastim uygulaması) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektif randomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+ hücrelerinin laboratuar tahlil sonuçları arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında bir karşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntem önermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülen tedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.
Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar:
Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (³ 2.0 x 106/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeyde hızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir. Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) ve karboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmış olması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ile Neupogen'in birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğu gösterilmiştir. Bir hastaya periferik kan progenitör hücre nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonunun tedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek doz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleri düşünülmelidir.
Progenitör hücre miktarının ölçülmesi:
Neupogen tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34+ hücre sayısına ilişkin akım sitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başka laboratuarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle yorumlanmalıdır.
İstatistiksel analiz, enfüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık ancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir. Çeşitli yayınlarda, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağladığı belirtilmiş olan CD34+ miktarı temel alınarak, minimum artışın ³ 2.0 x 106 hücre/kg olması gerektiği öne sürülmüştür. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşme sağlamaktadır.
Allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu yapılan sağlıklı donörlerde:
PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında gündeme getirilmelidir. PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalık konularına özel bir dikkat gösterilerek gündeme getirilmelidir. Neupogen’in 16 yaşından küçük veya 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenilirlik ve etkinliği değerlendirilmemiştir. Gebe ya da emziren kadınlarda Neupogen’in kullanımı önerilmemektedir. İncelenen kişilerin %35’inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (trombositler < 100 x 109/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin < 50 x 109/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır. Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 109/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 109/L ise aferez uygulanmamalıdır. Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır. Eğer lökosit sayıları > 70 x 109/L düzeyine yükselirse, Neupogen uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.
PKPH mobilizasyonu amacıyla G-SCF’ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler. Donörlerde uzun dönem güvenilirlik izlemeleri sürmektedir. Dört yıla kadar olan süre boyunca sağlıklı donörlerde hiçbir anormal hematopoez bildirimi yapılmamıştır. Yine de, malign bir miyeloid klonda ilerleme riski dışlanamaz. Aferez merkezinin, uzun dönem güvenilirliğin izlenmesini sağlamak amacıyla, kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi önerilmektedir.
Sağlıklı donörlerde granülosit-koloni uyarıcı faktörlerin (G-CSF’ler) uygulanmasından sonra, izole dalak rüptürü olguları bildirilmiştir. Bu nedenle, dalak büyüklüğü izlenmelidir (örn. klinik muayene, ultrason). Sol üst abdominal ağrı ya da omuz ağrısı bildiren donörlerde, dalak rüptürü tanısı düşünülmelidir.
Neupogen ile mobilize edilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücreleri alıcılarında özel önlemler:
Güncel veriler allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik ''graft versus host'' hastalığı (GvHD) riskindeki artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Ağır kronik nötropeni (AKN) hastalarında
Lösemi veya miyelodiplastik sendroma (MDS) dönüşüm:
Ağır kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkat gösterilmelidir. Tam kan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır. Neupogen ile tedavi edilen ağır kronik nötropeni hastalarında düşük sıklıkta (yaklaşık %3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadece konjenital nötropenisi (Kostman sendromu) olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğal komplikasyonlarıdır ve Neupogen tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetik değerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12’lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutin değerlendirme tekrarlarında monozomi 7’yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ağır kronik nötropeni hastalarında anormal sitogenetik gelişimle karşılaşıldığında, Neupogen tedavisini sürdürmenin riskleri ile yararları dikkatle değerlendirilmelidir; MDS veya lösemi ortaya çıkması halinde Neupogen tedavisi kesilmelidir. Ağır kronik nötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastaları sitogenetik anomaliler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir. Kostman sendromlu hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşık olarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.
Kan sayımları:
Trombosit sayısı, özellikle Neupogen tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir. Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm3'ün altına düşen hastalarda Neupogen dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.
Diğerleri:
Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışta tutulmalıdır. Splenomegali, doğrudan doğruya Neupogen tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, AKN'li hastaların %31'inin palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografik olarak saptanan dalaktaki hacim artışı, Neupogen tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar ve daha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesini yavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastaların %3'ünde ise splenektomi yapılması gerekmiştir. Dalağın boyutları düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir. Hastaların küçük bir bölümünde hematüri/proteinüri meydana gelir. Bu olayın izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır. Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler:
Kan Sayımları:
Neupogen tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofil sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar Neupogen'in başlangıç dozuna çok hızla yanıt verebilirler ve nötrofil sayıları önemli oranda artabilir. Neupogen uygulamasının ilk 2‑3 gününde MNS'nın her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için en az haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNS ölçümü yapılması önerilir. 30 MU (300 mg)/gün dozunda aralıklı Neupogen uygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortaya çıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kan örneklerinin, planlanmış Neupogen uygulamasının hemen öncesinde alınması önerilmektedir.
Artan Dozlarda Miyelosupresif İlaçlar ile İlişkili Risk:
Tek başına Neupogen ile tedavi, miyelosupresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. Neupogen tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski daha yüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (Bkz. HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler; Kan sayımları).
Miyelosupresyona Yol Açan Enfeksiyonlar ve Maligniteler:
Nötropeni, kemik iliğini infiltre eden Mycobacterium avium kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edici enfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için, Neupogen uygulamasına ek olarak, altta yatan tablon
Yan Etkileri / Advers Etkiler
Kanser Hastalarında
Önerilen dozlardaki Neupogen uygulamalarına, sıklıkla kas ve iskelet sisteminden kaynaklanan ağrılar eşlik eder. Bunlar zaman zaman şiddetli (%3) olabilmekle birlikte genelde hafif ya da orta şiddettedir (%10) ve genellikle standart ağrı kesicilerle kontrol altına alınabilmektedir. Daha seyrek istenmeyen olaylar arasında üriner sorunlar yer almaktadır (daha çok hafif ya da orta şiddette dizüri). Nadiren, kan basıncında, klinik tedavi gerektirmeyen geçici düşüşlerle karşılaşıldığı bildirilmiştir. Laktat dehidrogenaz, alkalen fosfataz ve serumda ürik asit ile gamaglutamil transpeptidaz düzeylerinde, geri dönüşümlü, doza bağımlı ve genellikle hafif ya da orta derecede artışlarla sık olarak karşılaşılmaktadır. Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, Neupogen'in, sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığını artırmadığı saptanmıştır.
Neupogen/kemoterapi ve plasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkiler arasında bulantı ve kusma, saç dökülmesi, ishal, yorgunluk, iştahsızlık, mükozit, baş ağrısı, öksürük, deri döküntüsü, göğüs ağrısı, genel zayıflık, boğaz ağrısı, kabızlık ve spesifik olmayan ağrılar bildirilmiştir. Yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kemik iliği nakli uygulanan bazı vakalarda veno-oklusif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir. Bu hastalıkların Neupogen ile neden-sonuç ilişkisi belirlenememiştir. Nadir olarak alerjik semptomlar bildirilmiş ve bu vakaların yaklaşık yarısında, reaksiyonlar başlangıç dozuyla ilişkili bulunmuştur. Genelde i.v. uygulama sonrasında alerjik semptom bildirimi daha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi, semptomların yeniden oluşmasına neden olmuştur.
Neupogen ile tedavi edilen hastalarda, çok ender kutanöz vaskülit olayları bildirilmiştir. Neupogen alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Zaman zaman Sweet sendromunun (akut febril dermatoz) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Ancak, bu hastaların önemli bir yüzdesinde, Sweet sendromu ile ilişkili bir tablo olduğu bilinen lösemi hastalığının bulunması nedeniyle, Neupogen ile nedensel bir ilişki ortaya konulamamıştır. Bireysel olgularda, romatoid artritte alevlenmeler gözlenmiştir. Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan pulmoner infiltratlar bildirilmiştir.
Periferik kan progenitör hücre moblizasyonu yapılacak Sağlıklı Donörlerde
En sık bildirilen istenmeyen etki, hafif ile orta derecede geçici kas-iskelet sistemi ağrılarıdır.
Lökositoz (BKH > 50 x 109/L) donörlerin %41'inde gözlenmiştir ve filgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin %35'inde geçici trombositopeni (trombositler < 100 x 109/L) gözlenmiştir.
Filgrastim verilen sağlıklı donörlerde, geçici ve minör alkali fosfataz, LDH, SGOT ve ürik asit artışları bildirilmiştir; bunlar klinik sekel bırakmamıştır.
Artrit semptomlarında alevlenmeler, çok ender olarak gözlenmiştir.
Şiddetli alerjik reaksiyonları düşündüren semptomlar çok ender olarak bildirilmiştir.
PKPH donör çalışmalarında filgrastim'in neden olduğuna inanılan başağrıları bildirilmiştir.
G‑CSF'lerin verildiği sağlıklı donörlerde izole dalak rüptürü olguları bildirilmiştir (Bkz. Uyarılar/Önlemler).
Ağır kronik nötropeni hastalarında
AKN hastalarında Neupogen tedavisi ile ilgili istenmeyen reaksiyonlarla nadiren karşılaşılır ve söz konusu reaksiyonların sıklığı zaman içinde azalır. Neupogen'e bağlanabilen klinik advers reaksiyonlar içinde en sık karşılaşılanlar kemik ağrısı ve genel kas-iskelet sistemi ağrılarıdır.
Görülen diğer yan etkiler arasında, az sayıda vakada ilerleyici olabilen splenomegali ve trombositopeni vardır. Hastaların %10'dan daha az bölümünde, Neupogen tedavisine başlandıktan kısa bir süre sonra baş ağrısı ve diyare bildirilmiştir. Anemi ve burun kanaması da benzer insidans ile, ancak yalnızca uzun süreli kullanımdan sonra bildirilmiştir. Serum ürik asit, laktat dehidrogenaz ve alkalen fosfataz düzeylerinde klinik belirtilere yol açmayan geçici yükselmeler gözlenmiştir.
Tokluk kan şekeri düzeyinde geçici ve orta derecede düşüşler de gözlenmiştir. Olasılıkla Neupogen tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak AKN hastalarının %2'sinden daha azında görülen istenmeyen reaksiyonlar, enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar, baş ağrısı, hepatomegali, artralji, saç dökülmesi, osteoporoz ve deri kızarıklıklarıdır. Uzun süreli tedavilere bağlı olarak AKN hastalarının %2'sinde kutanöz vaskülit bildirilmiştir. Çok nadir olarak bazı vakalarda proteinüri/hematüri'ye rastlanmıştır.
HIV hastalarında
Klinik çalışmalarda, sürekli ve tutarlı olarak Neupogen uygulamasına bağlı olduğu düşünülen istenmeyen etkiler, kas-iskelet sistemi ağrıları, esas olarak hafif ile orta derecede kemik ağrısı ve miyalji olmuştur. Bu olayların sıklığı, kanser hastaları için bildirilene benzemektedir. Hastaların %3'ten azında, dalak büyümesinin Neupogen tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir ve selim bir klinik seyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir hastada splenektomi yapılmamıştır. Dalak büyümesinin HIV enfeksiyonlu hastalarda yaygın bir bulgu olması ve AIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle, Neupogen tedavisi ile bağıntısı net değildir.
Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı
Gebelik kategorisi C 'dir.
Neupogen'in gebelikteki güvenilirliği hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Literatürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır. Gebelikte ancak Neupogen ile beklenen terapötik yarar fetusun karşılaşabileceği riski mazur gösterebildiği takdirde kullanılmalıdır. Neupogen'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Neupogen emziren kadınlara tavsiye edilmez.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.