Endikasyon Bilgisi :
İlacın etken maddesi Parasetamol‘ dur. Panadol 500 mg Film Tablet, hafif ve orta dereceli ağrı ve ateş durumlarında kullanılan bir ateş düşürücü, ağrı kesicidir. Panadol, baş ağrısı, migren, diş ağrısı, diş çekimi sonrası ağrılarda; regl sancısı; kas ağrısı, ameliyat sonrası ağrılarda; eklem iltihabına, kireçlenme ve romatizmaya bağlı bel-sırt-boyunda görülen akut ağrılarda; kas ve eklemlerde zedelenmeye bağlı ağrılarda veya soğuk algınlıyla birlikte görülen vücut ağrılarında ve yüksek ateş durumlarında kullanılmaktadır. Kullanımı 6 yaşndan büyük çocuklar, gençler ve yetişkinler içindir.
Panadol 500 mg Film Tablet Hakkında Bilinmesi Gereken Hususlar :
- İlacın etken maddesine karşı bir alerjiniz varsa; kullanmanız önerilmez.
- Panadol, hafif ve orta dereceli yüksek ateşte ve ağrıda kısa süreli kullanılır.
- Panadol tableti, ağrılı durumlarda 10 günden fazla (çocuklarda 3 günden fazla), ateşli hallerde 3 günden fazla almamanız önerilir.
- Panadol kullanmaya başladıktan sonraki bir kaç günde şikayetlerinizde bir düzelme olmazsa ilacı kullanmayı kesiniz ve hekiminizle görüşünüz.
- İçinde Parasetamol bulunan başka bir ilaç veya diğer ağrı kesicilerle birlikte kullanmayınız.
- Doktor tavsiyesi olmadan 3-5 günden daha uzun süre kullanmayınız. Uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır.
- Eğer şiddetli karaciğer veya böbrek yetmezliğiniz varsa; kullanmayınız.
- Bazı durumlarda Panadol Film Tablet kullanımı özel dikkat gerektirir. Eğer astımda dahil olmak üzere herhangi bir akciğer hastalığınız veya kalp hastalığınız varsa ya da kemik iliğinin fonksiyon bozukluğu, orta şiddette böbrek hastalığı veya alkol kullanıyorsanız ya da alkol kaynaklı karaciğer hastalığı, karaciğer enzimlerinde yükselme (Gilbert sendromu), şeker hastalığınız veya kansızlık ya da kan hücreleri ile ilgili bir hastalığınız varsa; bu ilacı kullanmadan önce doktorunuza danışınız.
- Çocuklarda ve yetişkinlerde tekrarlayan, 3 günden fazla süren ve 39,5 oC’den yüksek ateş tedavisinde doktora danışmadan kullanılmamalıdır.
- Tedaviniz sırasında alkol almaktan kaçınınız. Alkol veya alkollü içeceklerle birlikte alındığında karaciğerinize ciddi zararlar verebilir.
- Kullanımı nadiren de olsa baş dönmesi ve uyuşukluğa sebebiyet vereceğinden araç veya makine kullanmak gibi dinç ve uyanık olmayı gerektiren aktivitelerde dikkatli olunuz.
- • 6 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.
- Hamilelik ve emzirme dönemlerinde doktorunuza danışmadan kullanmayınız.
Panadol 500 mg Film Tablet’in Kullanım Şekli :
- Doktorunuz bu ilacı nasıl reçete ettiyse o şekilde kullanmanız gerekmektedir. Tedavi süresince mutlaka doktorunuzun direktiflerine uyunuz. Yanlış kullanım ve talimat dışı uygulamalar hastalığın seyrini olumsuz yönde etkiler.
- İlacın her dozunu bir bardak dolusu su ile birlikte alınız. Tercihen yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı olarak alabilirsiniz.
- —12 yaşın üzerindeki çocuklara ve yetişkinlere 4-6 saat aralıklarla 1 ya da 2 tablet ;
- —6 ila 12 yaş arası çocuklara 4-6 saat ara ile 1/2 (yarım) ya da 1 tablet önerilir.
İlacın Olası Yan Etkileri
- Karın ağrısı , nefes almada güçlük, kurdeşen, yüzde , dudaklarda , dilde ve boğazda şişlik gibi bir durumda acilen doktorunuzu bilgilendiriniz.
- Bulantı, kusma, hazımsızlık, gaz, karın ağrısı, baş ağrısı, baş dönmesi, uyku hali, üst solunum yolu hastalık belirtileri, yüz ödemi yaygın görülen yan etkilerdir.
İlaç Etken Maddesi: Parasetamol
İlaç Marka İsmi: Panadol 500 mg Film Tablet
Panadol 500 mg Film Tablet kullanma talimatı
Panadol 500 mg Film Tablet kullanma talimatı
BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI : PANADOL 500 mg film kaplı tablet
KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Bir film tablet 500 mg parasetamol içerir.
Yardımcı maddeler:
Potasyum sorbat 0,6 mg
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet
Beyaz-beyazımsı, düz kenarlı, bir yüzünde üçgen şeklinde kabartma ve diğer yüzünde çentik
bulunan film kaplı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
PANADOL bir analjezik ve antipiretiktir.
Hafif ve orta şiddetteki ağrı ve ateşin semptomatik tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinlerde ve 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda:
4-6 saat ara ile 1-2 tablet önerilir. Günlük en yüksek doz 4000 mg’dır.
Hekim önerisi yoksa üç ardışık günden daha fazla kullanılmamalıdır.
Alkol alan kişilerde hepatoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2 gramı
aşmaması gerekir.
Semptomların giderilebilmesi için etkili olduğu en düşük dozda kullanınız.
Belirtilen dozdan fazla kullanılmamalı, kullanıldığı takdirde hemen bir doktora
başvurulmalıdır.
Minimum 4 saatte bir yinelenebilir. Ancak 24 saatte 4 dozdan fazla kullanılmamalıdır.
6-12 yaş arasındaki çocuklar:
4-6 saat ara ile 1/2-1 tablet önerilir. Günlük en yüksek doz 10-15 mg/kg bölünmüş dozlarda
60 mg/kg’dır. Altı yaşından küçük çocuklarda kullanımı uygun değildir.
24 saatte 4 dozdan fazla kullanılmamalıdır.
Uygulama şekli:
Oral olarak uygulanır. Bir bardak su ile alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Hafif-orta şiddette karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle
kullanılmalıdır (Bkz: Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Şiddetli karaciğer ve böbrek
yetmezliklerinde ise kullanılmamalıdır (Bkz: Kontrendikasyonlar).
Pediyatrik popülasyon:
6 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. 6-11 yaş arasındaki çocuklarda 3
günden fazla kullanımı önerilmez.
Geriyatrik popülasyon:
Sağlıklı, hareketli yaşlılarda normal yetişkin dozu uygundur, fakat zayıf, hareketsiz
yaşlılarda doz ve dozlam sıklığı azaltılmalıdır (Bkz: Farmakokinetik özellikler).
4.3. Kontrendikasyonlar
Parasetamol ya da diğer bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılık,
Şiddetli karaciğer (Child-Pugh kategorisi > 9) ve böbrek yetmezliği
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın ilk
dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonu
oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması ve
alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişi
bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi ve
ölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve
akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden
olabilmektedir.
Anemisi olanlar, akciğer hastaları, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda
doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatik hastalığı ya da
böbrek yetmezliği bulunan hastalarda parasetamole bağlı karaciğer hasarı riski arttığı için
yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla karaciğer fonksiyon
tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 10 ml/dakika) halinde,
doktorun parasetamol kullanımının yarar/ risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Doz
ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.
Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha
kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir.
12 – 48 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancak
klinik semptomlar dozun alınmasından 1 – 6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.
Kronik günlük dozlarda ve akut yüksek dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.
Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da
daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh
kategorisi <9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.
Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT)
düzeyi yükselebilir.
Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon
rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi
çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.
Sepsis gibi glutatyon eksikliği olan hastalarda, parasetamol kullanımı metabolik asidoz
riskini arttırabilir.
Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa bu metabolik asidoz riskini arttırabilir.
Metabolik asidoz belirtileri şunlardır:
Derin, hızlı, ve zorlanarak nefes alıp vermek
Mide bulantısı ve kusma
İştahsızlık
Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.
Glutatyon seviyesi azalmış, düzenli olarak alkol kullanan, anoreksik, düşük vücut kütle
indeksi olan ya da beslenme yetersizliği olan kişilerde karaciğer fonksiyon bozukluğu/ hasarı
tespit edilmiştir. Bu durumlar mevcutsa dikkatli kullanılmalıdır.
Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol
kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yol
açabilir.
Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak
hemoliz vakaları görülebilir.
Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve
daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bundan dolayı, bu hastalar parasetamolü
dikkatli kullanmalıdırlar.
Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde
bir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.
Parasetamol içeren diğer ilaçların PANADOL ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Parasetamol içeren başka ilaçlarla birlikte kullanımı doz aşımına neden olabilir. Parasetamol
doz aşımı sonuçları karaciğer nakli ya da ölüme kadar varabilen karaciğer yetmezliğine yol
açabilir. Parasetamol içeren ve ağrı kesici, ateş düşürücü, grip ve nezle semptomlarını
giderici ya da uykuya yardımcı ilaçlar ile birlikte kullanılması önerilmez.
3-5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde,
hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir.
PANADOL her bir tablette 0,6 mg potasyum sorbat ihtiva eder. Bu durum, böbrek
fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için
göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve
dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.
Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı
emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.
Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin,
vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olan
ilaçların tek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımı
karaciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile
parasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.
Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün
yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini artırabilir.
Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol
oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındaki
etkileşimler, “uluslararası normalleştirilmis oran” (International Normalized Ratio, INR)
değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir; arada bir tek seferlik ya da
birkaç dozluk kullanımda kanama üzerine belirgin bir etki beklenmemektedir. Bundan
dolayı, oral antikoagulan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli
parasetamol kullanmamalıdır.
5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron,
farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.
Parasetamol ve azidotimidin (AZT – zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini
artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.
Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun
hastaya ekstra bir fayda sağladıgını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyen
etkilerde artışa yol açmaktadır.
Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile
azalabilir.
St. John’s Wort (Hypericum perforatum –sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini
azaltabilir.
Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
Veri yoktur.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Parasetamolün doğurganlık üzerine etkisi olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.
Yine de çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
Gebelik dönemi
PANADOL’un gebelikte kullanım güvenliliği belirlenmemiştir. Parasetamol plasentayı geçer
ve fötal dolaşımda maternal dolaşımdakine benzer düzeylere ulaşır. Bununla beraber,
parasetamol terapötik dozlarının kısa süreli olarak anne tarafından alınmasının insanda
teratojenik etkilerle ilişkili olmadığına dair epidemiyolojik kanıtlar vardır.
Parasetamol için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelisim / doğum ya
da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu
göstermemektedir.
Laktasyon dönemi
Emziren annelerdeki bir farmakokinetik bir çalışmada 650 mg’lık dozun %1’inden azı anne
sütünde saptanmıştır. Benzer sonuçlar diğer çalışmalarda da bulunmuştur. Bu nedenle
emziren anne tarafından terapötik dozların alınması bebek üzerinde bir risk oluşturmaz.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Hayvanlarda yapılan kronik toksisite arastırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye
neden oldugu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki
etkisini araştıran yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bazı çalışmalarda nonsteroidal
antienflamatuvar ilaçların fertilite üzerine engelleyici etkisi olduğu bildirilmekle birlikte
kesin sonuca varılmamıştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Bazı hastalarda parasetamol kullanımına bağlı olarak baş dönmesi veya somnolans
görülebilir. Parasetamol kullanan hastaların uyanık kalmalarını gerektiren faaliyetler
sırasında dikkatli olmaları gerekmektedir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın ≥1/10
Yaygın ≥1/100 ve < 1/10
Yaygın olmayan ≥1.000 ve < 1/100
Seyrek ≥1/10.000 ve < 1/1.000
Çok seyrek ≤ 1/10.000.
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Parasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. 10 g’ın üzerinde alınması durumunda
toksisite görülmesi muhtemeldir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli kullanımda
hemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni ve
pansitopeni gibi kan sayımı değişiklikleri
Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.
Çok seyrek: Trombositopeni, Agranulositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaksi
Çok seyrek: Lyell sendromu
Bilinmiyor: Bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi
Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, ensefalopati, insomni, tremor
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri
Seyrek: Analjezik astım sendromu da dahil astım
Çok Seyrek: Aspirin ve diğer non-steroid antienflamatuar ilaçlara karşı duyarlılığı olan
hastalarda bronkospazm.
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama
Seyrek: İshal
Hepatobiliyer hastalıklar
Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk
Çok seyrek: Hepatik disfonksiyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize
eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal
nekroliz (fatal sonuçlar dahil).
Bu belirti ilacın kesilmesiyle kaybolur.
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın
değildir. Uzun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)‘ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;
e-posta: firstname.lastname@example.org; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Yetişkinlerde 10 gramdan fazla kullanılması halinde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı
dozun zararı sirotik olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklarda
aşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha seyrektir. Karaciğer hücre hasarı ile
birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol
yarılanma ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. 14C-aminopirinden sonra
14CO2 atılımında azalma bildirilmiştir. Bu plazma parasetamol konsantrasyonu veya
yarılanma ömrü veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran
parasetamol aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyi daha iyi gösterir.
Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan
dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden
dolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda
7
daha sık değildir. Seyrek olarak, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer
toksisitesine karşın renal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada
kronik alkol alımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı
doza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve
nefrotoksik etkiler bildirilmiştir.
Semptom ve belirtiler:
Parasetamol doz aşımı sonuçları karaciğer nakli ya da ölüme kadar varabilen karaciğer
yetmezliğine yol açabilir. Hepatik disfonksiyon ve karaciğer toksisitesi ile birlikte çoğu
zaman akut pankreatit de gözlenmiştir. Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol
aşırı dozajının sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol aşırı dozajının,
dozla ilişkili komplikasyonudur. Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin zamanı 12 ila
48 saat içinde uzar, fakat klinik semptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün içinde belirgin
olmayabilir.
Tedavi:
Erken dönemde belirgin semptom olmamasına karşın hasta hemen hastaneye
gönderilmelidir. Semptomlar bulantı ve kusma ile sınırlı olabilir ve doz aşımı şiddetini ya da
organ hasarı riskini yansıtmayabilir. Hastayı gecikmiş hepatoksisiteye karşı korumak için
parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı
(gastrik lavaj veya aktif kömür) takiben intravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek
gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktif kömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin
kullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate
kadar gecikebilir. Bu nedenle, hepatoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol
düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral
metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamol içeriği ve ilaç alımından beri
geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir.
Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya
kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50
düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlı
olabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliği
tedavisi uzmanlık gerektirir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapotik grup: Analjezikler
ATC kodu: N02BE01
Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin,
siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı
olduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral
siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün
analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özellikler
gösterir. Bu durum; enflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde
hücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenaz
inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik
boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk
plazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan
sonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş
metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak
bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı
olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g
(tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir.
Dağılım:
Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg’dır.
Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.
Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.
Biyotransformasyon:
Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saat arasındadır.
Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır.
İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarı
minör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve
CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla
indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde
atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital
hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı
birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.
Eliminasyon:
Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg’dır.
Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH’ya bağlı değildir. Uygulanan
ilacın %4’ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik
dozun yaklaşık %85-95’i 24 saat içinde idrar ile atılır.
Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum:
Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler
hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve
nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon
oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik
metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer
fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.
Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Renal yetmezlikte farmakokinetik: 2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü
normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek
yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat
konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek
yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon
oluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir.
Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini
korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.
Hepatik yetmezlikte farmakokinetik: Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama
plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde
önemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının
klinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve
hepatoksisite olduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil
karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer
fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda
alındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli
karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.
Yaşlılarda farmakokinetik: Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik
parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.
Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık
%84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere
nazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.
Çocuklarda farmakokinetik: Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş
arasındaki çocuklarda parasetamol major metabolitinin parasetamol sülfat olduğunu
göstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, major metabolitin
glukoronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel
eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar
yoktur.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut Toksisite:
Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu
saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının
sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve
yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.
Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu
nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.
Kronik Toksisite:
Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri
ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi
sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.
Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:
Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu
doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir
sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.
Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün
karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre
lösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları
söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise
parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.
Üreme Toksisitesi:
İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış
gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerek
hamileliğin seyri gerekse doğmamıs çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki
görülmemiştir.
Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye
neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmistir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6. 1. Yardımcı maddelerin listesi
Tablet çekirdeği:
Mısır nişastası
Prejelatinize nişasta
Povidon
Potasyum sorbat
Pudra
Stearik asit
Film kaplama:
Hipromelloz
Triasetin
Saf su
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği : 24 adet tablet, blisterde
7. RUHSAT SAHİBİ
GlaxoSmithKline Tüketici Sağlığı A.Ş. Büyükdere Cad. Kanyon Ofis Blok No:185 Kat 9
Levent, Şişli – İSTANBUL
Tel: 212 269 61 51
Faks: 212 269 67 27
Üretici:
GlaxoSmithKline Dungarvan Ltd., İrlanda