Kentin kuzeyindeki Yumuktepe höyüğünde yapılan kazılarda birçok katman ortaya çıkarılmıştır. Bunların en eskisi, MÖ 6300'lere, en yenisi ise Selçuklu dönemine tarihleniyor. Kazılardan çıkarılan eserler, Adana Arkeoloji Müzesi ve Mersin Müzesi'nde sergileniyor. Mersin'in tarih sahnesine çıkışı 19. yüzyılın ortalarına rastlamaktadır. Bu dönemde henüz bir köy olan bölge, konar göçer bir Türkmen aşiretine ev sahipliği yapmış ve adını da bu aşiretten almıştır. Ayrıca Kapadokya bölgesinden gelen Rumlar kent nüfusuna hakim hale gelmişler ve 1850'de kentte 5.250 Ortodoks Rum'a karşılık 1.600 Müslüman yaşamaktaydı. Kentin kaderi özellikle Amerikan İç Savaşı sırasında dünyadaki pamuk kıtlığını gidermek amacıyla Çukurova'da gelişen pamuk üretimi ve bölgenin 1866'da demiryolu ağına bağlanması ile değişmiştir. Bu dönemde Mersin hızla, Çukurova'nın tarım ürünlerinin ihraç edildiği bir liman ve ticaret merkezi haline gelmiştir. Şehrin bugünkü durumuna gelmesinde, şu anda azınlık olsalar da Hıristiyan Levantenlerin önemi yadsınamaz. Şehirde halen Levantenlere ait iki katedral bulunmaktadır, Latin-İtalyan Katedrali ve Arap-Ortodoks Katedrali. Ayrıca şehrin kuzeyine Rumlar için bir kilise yapılması da gündemdedir.