1950’li senelerde New York’da yaşanan olayı kaleme alan Motherless Brooklyn, Lionel Essrog gibi ünlü bir dedektife odaklanıyor. Essrog, Tourette Sendromu denilen bir rahatsızlığa sahiptir. Bir yandan sendromun yarattığı ani tiklerle mücadele ederken diğer yandan arkadaşı Frank Minna’nın ölümünün arkasındaki sır perdesini araştırmaktadır. Elinde yalnızca birkaç ipucu ve bir saat gibi çalışan zihni vardır. Lionel’in tüm şehri dengede tutan sırları çözmek için uğraş verecektir.