SARS-CoV-2 virüsü ile enfeksiyon, semptom olmamasından, hafif hastalıktan ölüme kadar değişen derecelerde hastalık şiddetine kadar değişen çeşitli sonuçlara yol açabilir. Ciddiyet derecesini belirleyen şey belirsizdir, ancak artan kanıtlar, bağışıklık sisteminin doğuştan gelen dalında majör hastalığın ana sebebi olarak artan ve anormal tepkilere işaret etmektedir. Yazma Doğa, Combes ve diğerleri.1 COVID-19 şiddetinin ayırt edici özelliklerini araştıran bir çalışma sunun.
Yazarlar, COVID-19’lu 21 kişiden ve sağlıklı olan veya akciğer hasarı veya solunum güçlüğü çeken 25 enfekte olmayan kişiden alınan kan örneklerinde bağışıklık hücreleri de dahil olmak üzere hücreleri analiz ettiler. Hastalar ya hafif-orta COVID-19 (yoğun bakım veya mekanik ventilasyona ihtiyaç duymadan kısa bir hastanede kalış gerektirmeyen) veya şiddetli COVID-19 ( yoğun bakım ve mekanik ventilasyon gerektiren). Yazarlar, hafif-orta derecede COVID-19’lu kişilerin hücrelerinin, ekspresyonu tip I interferon proteinleri olarak bilinenlere bağlı olan farklı bir gen kümesi ifade ettiğini bulmuşlardır. İnterferonlar, sitokinler olarak da adlandırılan moleküller, antiviral savunmada rolü olan genlerin ifadesini yönlendirir.
Bu interferon tarafından düzenlenen gen ekspresyon imzası, şiddetli COVID-19 hastalarının hücrelerinde gözlenmedi. Bunun yerine hücreler, iltihaplı S100A12 miyeloid hücre programı olarak tanımlanan bir gen ekspresyon imzasına sahipti (S100A12, bu programın bir parçası olarak eksprese edilen bir proteindir). Daha önce bir S100A12 imzası tanımlandı2 şiddetli COVID-19 ile ilişkili olarak. İlginç bir şekilde, benzer bir program, bakteriyel enfeksiyona anormal bir bağışıklık tepkisinden kaynaklanan sepsis adı verilen başka bir şiddetli hastalık formuyla ilişkilidir.3.
İnterferon tarafından düzenlenen bir gen ekspresyon programı viral enfeksiyona karşı savunma için çok önemli olabilir, bu nedenle şiddetli COVID-19’u olan kişilerde bu programın aktivasyonunun olmaması, bu yolun hatalı başlatılmasının hastalık şiddetinde gözlenen farklılıklara katkıda bulunabileceğine dair bir ipucu sağladı. . Combes ve diğerleri. bu nedenle farklılıkların nedenini belirlemek için yola çıktı. İlk açık şüpheli, kan plazmasındaki (hücresel içeriğinden yoksun kan) bir interferon proteininin (IFN-α) seviyesiydi. Yazarlar, farklı hastalık şiddeti ile IFN-α seviyelerinde kayda değer bir fark bulamadılar. Bununla birlikte, yazarların ölçmediği başka interferon proteini türleri de vardır.
Yazarlar daha sonra dikkatlerini antikorlara çevirdiler. SARS-CoV-2’ye karşı antikorlar, bu virüse karşı doğal bağışıklık tepkisinde koruyucu bir role sahiptir ve virüsü hedefleyen antikorlar, COVID-19 tedavileri olarak kullanılmıştır. Gerçekte, şu anda mevcut olan aşıların kullanılması mantığının bir kısmı, bu tür antikorların oluşumunu sağlamaktır. Yazarlar, SARS-CoV-2 spike ve nükleokapsid proteinlerine karşı antikor seviyesinin, hafif-orta derecede COVID-19 olanlara göre şiddetli hastalığı olan kişilerde daha yüksek olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca, yüksek antikor seviyeleri, interferon ile düzenlenen bir gen ekspresyon programını eksprese eden hücrelerin varlığı ile negatif korelasyon gösterdi.
Combes ve meslektaşları, antikor seviyeleri, interferon ve COVID-19 şiddeti arasındaki eksik bağlantıyı aramak için bir laboratuvar ortamında sistemi. Sağlıklı insanların kanından bağışıklık hücreleri aldılar ve bunları hafif-orta veya şiddetli COVID-19 hastalarından alınan kan plazma örneklerine maruz bıraktılar. Yazarlar daha sonra bir antiviral yanıtın gelişip gelişmediğini belirlemek için bağışıklık hücrelerini IFN-α ile uyardılar. Şiddetli hastalığı olan insanlardan plazma varlığının interferona duyarlı genlerin indüksiyonunu engellediğini buldular. Bununla birlikte, bu plazma, onu antikorlardan yoksun bırakacak şekilde işlendiyse, bu bağışıklık hücrelerinde interferon aracılı gen ekspresyonu yeniden sağlandı.
Şaşırtıcı bir şekilde, önceki bir çalışmada4 Şiddetli COVID-19’u olan 987 kişiden 135’inde (% 13.7), interferon kaynaklı genlerin indüksiyonunu köreltebilecek anti-interferon antikorları vardı. Bununla birlikte, bu çalışmadaki çoğu bireyin anti-interferon antikorlarına sahip olmadığı göz önüne alındığında, bu tür antikorların tek başına varlığı, şiddetli COVID-19 gelişimini tam olarak açıklayamaz. Gerçekten, Combes ve diğerleri. hastalardan aldıkları örneklerde benzer şekilde düşük frekansta anti-interferon antikorları bulmuşlardır.
Yazarlar, şiddetli COVID-19’da azalmış bir interferon yanıtının gizemini açıklama girişiminde, antikor işlevinin çeşitli yönlerini değerlendirdiler. Bir antikor yapısal olarak iki fonksiyonel birimden oluşur: hastalığa neden olan maddeyi tanıyan değişken bir bölge ve bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki Fc reseptörlerini birleştiren sabit bir bölge (Fc olarak adlandırılır) (Şekil 1). Bu son etkileşim, bağışıklık tepkisini şekillendirmeye yardımcı olabilir. Bir hastalığın seyri sırasında, üretilen antikorların özellikleri, bağışıklık savunmasını düzenlemek için değişir. Bu değişikliklerin bir yönü, hangi Fc reseptörlerinin devreye girdiğini etkileyen antikor Fc bileşenindeki bir değişikliktir. Örneğin, Fc reseptörleri CD64, CD16 ve CD32 ile etkileşim, bağışıklık sisteminin bakteriyel ve viral enfeksiyonları nasıl ortadan kaldıracağını düzenleyebilir.5.
Combes ve meslektaşları, şiddetli COVID-19’da Fc-reseptör etkileşiminin interferon aracılı yanıtları köreltmede bir rolü olup olmadığını araştırdı. IFN-α’ya maruz kalan sağlıklı donörlerin bağışıklık hücrelerini ve şiddetli COVID-19’lu kişilerin plazmasını kullanarak, CD64, CD16 ve CD32 Fc reseptörlerini ayrı ayrı bloke ettiler. Yalnızca CD32 blokajı, interferon tarafından düzenlenen genlerin ekspresyonunu mümkün kıldı.
CD32 Fc reseptörü iki biçimde bulunur – CD32A ve CD32B. CD32A etkileşimi bağışıklık sistemini harekete geçirirken, CD32B bağışıklık tepkilerini azaltır6. Combes ve meslektaşları, interferon tarafından düzenlenen gen ekspresyonunun inhibisyonunun CD32B’ye bağlı olduğunu gösterdi. Böylece, şiddetli COVID-19’u olan kişilerin CD32B Fc reseptörleri ile etkileşime giren ve dolayısıyla interferon aracılı savunma tepkilerini körleştiren antikorlar geliştirdiği sonucuna varmışlardır.
Bu sonucu desteklemek üzere, önceki bir çalışma7 orta ve şiddetli COVID-19’u olan kişilerin, hastalık şiddetinin ana prediktörü olan CD32B ile etkileşime giren spike özgü antikorların varlığı ile, işe alınan Fc bölgeleri açısından çeşitli bir antikor yanıtı geliştirdiklerini gösterdi. Şiddetli ve orta derecede COVID-19 arasındaki antikor tipindeki bu farkı belirleyen şey keşfedilmeyi bekliyor.
Fc alanını CD32B’yi devreye sokan bir alana değiştirmenin, bağışıklık sistemi tarafından SARS-CoV-2’ye karşı yoğun bir bağışıklık tepkisini kapatmak için kullanılan bir mekanizma olduğunu düşünmek cazip geliyor. Bu tür mekanizmaların diğer viral enfeksiyon türlerinde yer alıp almadığını ve eğer öyleyse, zararlı veya yararlı bir rolleri olup olmadığını araştırmak ilginç olacaktır. Ayrıca, konukçuya karşı dönen antikorlar üreten SARS-CoV-2 enfeksiyonunun bildirilen örnekleri de vardır. COVID-19’lu kişiler nükleik asitleri hedef alan antikorlar geliştirebilir8 ve konakçı proteinler9.
Şiddetli COVID-19’lu kişilerde bu antikor aracılı fenomenin zararlı mı (doğal bir antiviral yolu baskılayarak, kontrolsüz virüs replikasyonuna izin vererek) veya yararlı mı (bir hastalığın toksik etkilerini azaltarak) henüz bilmediğimizi hatırlamak önemlidir. güçlü antiviral yanıt). Bununla birlikte, bu sonuçlar, CD32B’yi bloke etme terapisinin, şiddetli hastalığı olan kişilerde interferon yanıtlarını kısmen geri yükleme olasılığını artırmaktadır. Ancak terapötik uygulamaları düşünmeden önce aşağıdaki adımlar atılmalıdır. Bu sonuçların daha büyük bir hasta grubunda doğrulanması, işlemin virüsün bulunduğu diğer doku türlerinde (sadece kan örneklerinde değil) incelenmesi ve bunların altında yatan mekanizmaların daha kapsamlı bir açıklamasına ihtiyaç vardır. bulgular.
Halihazırda onaylanmış birkaç anti-SARS-CoV-2 aşısı ile, aşılamanın ortaya çıkardığı antikor profilini belirlemek ve bunu SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında gelişen profille karşılaştırmak faydalı olacaktır. Böyle bir karşılaştırma, şiddetli enfeksiyon sırasında hayatta kalmamıza yardımcı olmak için bağışıklık sistemi tarafından kullanılan kontrolleri ve dengeleri ortaya çıkarmaya yardımcı olacaktır.
Rekabet Finansal Çıkarlar
NH, BioNTech’in hisselerine sahiptir ve İlgili Bilimler için bir danışmandır.