Naziler etkin kitle cinayetleri için ölüm merkezlerini kurdu. Temel olarak tutuklama ve çalışma merkezleri vazifesi gören toplama kamplarından farklı olarak ölüm merkezleri (“imha kampları” ya da “öldürme kampları” olarak da adlandırılan) adeta yalnızca “ölüm fabrikalarıydı”. Alman SS ve polis gücü, ölüm merkezlerinde zehirli gazla oksijensiz bırakarak ya da kurşuna dizerek hemen hemen 2.700.000 Yahudiyi katletti. İlk ölüm merkezi, Aralık 1941’de Polonya’nın Almanya tarafından ilhak edilen bölgesinde açılan Chelmno oldu. Daha çok Yahudiler, ama aynı zamanda Romanlar (Çingeneler) da buradaki mobilize gaz kamyonlarında gazlanarak öldürüldü. 1942’de Naziler Polonyalı Yahudileri sistematik bir biçimde katletmek için Belzec, Sobibor ve Treblinka (birlikte Operation Reinhard kampları olarak da bilinirler) ölüm merkezlerini açtılar. Operation Reinhard ölüm merkezlerinde SS ve yardımcıları Mart 1942 ile Kasım 1943 arasında yaklaşık 1.526.500 Yahudiyi öldürdü.
Ölüm merkezlerine sürülenlerin hemen hemen hepsi doğruca gaz odalarında ölüme gönderiliyordu. En büyük ölüm merkezi, ilkbahar 1943’e kadar faal dört gaz odası bulunan (Ziklon B zehirli gazı kullanılan) Auschwitz-Birkenau’ydu. Sürgünlerin en yoğun olduğu zamanlarda Polonya’da Auschwitz-Birkenau’da her gün 6.000 kadar Yahudi gazlanarak öldürülüyordu. Kasım 1944’e kadar burada bir milyondan fazla Yahudi ve on binlerce Roman, Polonyalı ve Sovyet savaş tutuklusu öldürüldü. SS ölüm merkezlerini çok gizli tutuyordu. Gazlama operasyonlarının tüm izlerini silmek için özel tutuklu birimleri cesetleri gaz odalarından çıkarmaya ve yakmaya zorlanıyordu. Milyonların katlini gizlemek için bazı ölüm merkezlerinin arazilerinde peyzaj çalışması yapıldı ya da arazi kamufle edildi.