Araştırmacılar, erişkin başlangıçlı makula dejenerasyonunun nedenlerine ilişkin yeni bilgiler ortaya çıkardılar .
Tel Aviv Üniversitesi’nden Ran Elkon ve Ruth Ashery-Padan ve meslektaşları tarafından yapılan yeni bir çalışma, gen düzenleyici bölgelerin bir haritasını aşağıdakilerle birleştirerek yetişkinlerde başlayan makula dejenerasyonu (YBMD) için önceden bilinmeyen bir genetik risk faktörünü ortaya çıkardı. hastalıkla ilgili lokuslar. Bu keşif, yetişkinlerde görme kaybının ana nedeni hakkındaki bilgileri ilerletiyor.
Bulgular yakın zamanda PLOS Biology dergisinde yayınlandı.
Erişkin başlangıçlı maküler dejenerasyonun (YBMD) önde gelen nedeni, ışığı algılayan fotoreseptörler ile ışığı sağlayan koryokapillaris arasındaki bir doku tabakası olan retinal pigmentli epitelyumun (RPE) işlevindeki bozulmadır. retinayı besler. AMD’nin gelişiminde RPE’nin önemini kabul eden çalışmanın yazarları, LHX2 adı verilen bir transkripsiyon faktörünün rolünü keşfetmeye odaklandı. Ekibin fare mutantları üzerinde yaptığı analiz, LHX2’nin RPE gelişiminde çok önemli bir rol oynadığını gösterdi.
İnsan kök hücrelerinden türetilen RPE’deki LHX2 aktivitesini düşüren ekip, etkilenen genlerin çoğunun aşağı regüle edildiğini buldular, bu da LHX2’nin rolünün muhtemelen diğer genlerin aktivitesini artırmak için genomdaki düzenleyici bölgelere bağlanan bir transkripsiyonel aktivatörünkiydi.
Yazarlar, OTX2 adı verilen etkilenen bir genin, RPE’deki birçok geni düzenlemek için LHX2 ile işbirliği yaptığını buldular. . OTX2 ve LHX2’nin bağlanabileceği genomik bölgelerin haritasını çıkararak, LHX2’yi bağlayanların %68’inin OTX2 tarafından da bağlı olduğunu gösterdiler (toplamda 864 bölge), bu da büyük bir gen takımının aktivitesini desteklemek için muhtemelen birlikte çalıştıklarını düşündürüyor. RPE gelişimi ve işlevinde yer alır.
Bir hastalığa katkıda bulunabilecek genleri bulmanın yaygın bir yöntemi, bireyler arasındaki genom dizisi farklılıklarını (tek nükleotid polimorfizmleri olarak adlandırılır) tanımlayan bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) gerçekleştirmektir. veya SNP’ler) hastalıkla birlikte oluşur. Bu tür çok sayıda çalışma daha önce AMD’de yapılmıştır. Ancak GWAS tek başına nedensel bir mekanizmayı ortaya çıkaramaz. Burada yazarlar, transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkileyen ve dolayısıyla hastalığa katkıda bulunabilecek varyasyonları belirlemek için LHX2/OTX2 bağlanma verilerini GWAS verileriyle karşılaştırdı.
Böyle bir bağlanma bölgesi, daha önce AMD’ye bağlanmış olan ve o bölgedeki sekans varyantının LHX2’nin bağlanma gücünü değiştirdiğini bulan TRPM1 adlı bir genin promotör bölgesi; sözde C versiyonu, onu T versiyonundan daha güçlü bir şekilde bağladı ve TRPM1 geninin aktivitesi, T aleli yerine C aleli mevcut olduğunda daha yüksekti.
Çalışmanın sonuçları, önceki GWAS’ta tanımlanan varyanttan bilinen artmış AMD riski, LHX2 transkripsiyon faktörünün TRPM1 gen promotörüne bağlanmasındaki bir azalmaya ve dolayısıyla bu genin aktivitesinde bir azalmaya bağlıydı. Gen, bir zar iyon kanalını kodlar ve önceki çalışmalar, gendeki mutasyonların görme bozukluğuna da neden olduğunu göstermiştir.
“Çalışmamız, dokuya özgü transkripsiyonel düzenleyicilerin, bunların genom boyunca bağlanma yerlerinin ve aşağı yönlü gen düzenleyici ağları, karmaşık bir hastalığın patolojisine ilişkin içgörüler sağlayabilir” dedi.
Ashery-Padan ekliyor: “Bulgular, LHX2 ve OTX2’den oluşan ve aşağıdakilerin geliştirilmesini ve sürdürülmesini kontrol eden bir düzenleyici modülü ortaya koyuyor: retinal pigmentli epitel, önemli bir görsel işlev dokusu. Genomik analizler, iki gelişimsel faktör tarafından bağlanan genomik bölgeleri yaygın, çok faktörlü, kör edici hastalık yaşa bağlı makula dejenerasyonunun (AMD) genetiğine daha fazla bağlar.”
Referans: “LHX2-OTX2 transkripsiyonel düzenleyici modül retina pigmentli epitel farklılaşmasını kontrol eder ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu için genetik riskin temelini oluşturur” yazan Mazal Cohen-Gulkar, Ahuvit David, Naama Messika-Gold, Mai Eshel, Shai Ovadia, Nitay Zuk-Bar, Maria Idelson, Yamit Cohen-Tayar, Benjamin Reubinoff, Tamar Ziv, Meir Shamay, Ran Elkon ve Ruth Ashery-Padan, 17 Ocak 2023, PLOS Biology.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3001924