Genel bakış: İntrakraniyal neoplazisi olan köpeklerin tedavisinde CyberKnife kullanımıyla ilgili uygulama, etkinlik ve sonucu etkileyen prognostik faktörler üzerine yeterli miktarda veri bulunmamaktadır.
Amaç
Görüntüleri çekilen, primer intrakraniyal tümörü olduğu tespit edilen ve CyberKnife ile radyoterapi uygulanan köpeklerin prognozunu ve buna bağlı prognostik faktörleri belirlemek.
Çalışmaya dahil edilen hayvanlar
Primer intrakraniyal tümörü olan ve CyberKnife ile radyoterapi uygulanan 59 köpek.
Metod
Ocak 2010’dan Haziran 2016’ya kadar olan vakalara ait tıbbi kayıtların retrospektif olarak incelenmesi. Tıbbi kayıtlardan çıkarılan veriler arasında dış görünüş, ağırlık, nöbet öyküsü, tümörün yeri, tümörün tipi (görüntüleme sonuçlarına göre), gros tümör volümü, hedeflenen tümör volümü, tedavi uygulanan tarihler, radyasyon dozu, nüks, ölüm tarihi ve ölüm nedeni yer almaktadır. Bulgular: Progresyonsuz geçen ortalama süre (PFI) 347 gün (zaman aralığı: 47 ila 1529 gün) ve ortalama sağkalım süresi (MST) 738 gün (zaman aralığı: 4 ila 2079 gün) idi. Serebrum (ortalama PFI 357 gün; zaman aralığı 47 ila 1529 gün) ile serebellum (ortalama PFI 97 gün; zaman aralığı: 97 ila 168 gün) ve beyin sapı (ortalama PFI 266 gün; zaman aralığı: 30 ila 1484 gün) karşılaştırıldığında tümörün yeri ile PFI arasında önemli bir bağlantı olduğu görülmüştür, P = .03. Ayrıca, varsayılan tümör tipi ile MST arasındaki bağlantı da önemliydi (P < .001).
Sonuç ve Klinik Değerlendirme: Cyberknife ve SRT kullanımı, intrakraniyal neoplazisi olan köpeklerde RT ile karşılaştırıldığında MST’yi artırabilir.
1- GİRİŞ
Köpeklerde intrakraniyal neoplazi, gelişmiş görüntüleme tekniklerine erişim imkanının artmasıyla birlikte daha sık teşhis edilmeye başlamıştır. Bu yüzden, tedavi seçenekleri ile prognostik belirtilerin daha iyi anlaşılması gerekmektedir. Tanı konulduğunda köpeklerin ortalama yaşı 9’dur . Golden Retriever ve Boxer ırklarında diğerlerine kıyasla daha fazla görülmektedir(1,2). İntrakraniyal neoplazi başlığı altında menenjiyomlar , gliomlar, hipofiz tümörleri, koroid pleksus tümörleri, periferik sinir kılıfı tümörleri, histiyositik sarkom, hemanjiyosarkom, karsinom ve lenfoma gibi çok sayıda tümör tipi yer almaktadır(3). Birçoğu başlı başına primer tümörlerdir, ancak metastatik hastalık görülmesi de mümkündür (1).
Primer intrakraniyal tümörlere yönelik yapılan tedavilerin amacı; klinik belirtileri kontrol altına almak ve tümör etrafında bulunan sağlıklı dokular üzerindeki basıyı en aza indirmek için tümör boyutunu küçültmektir. Tedavi seçenekleri arasında tıbbi tedavi, cerrahi operasyon, radyoterapi ve bunların kombinasyonu yer almaktadır(1). Yalnızca tıbbi tedavi gören köpeklerin ortalama sağkalım süresi (MST) 70 gündür(4). İntrakraniyal cerrahi operasyon seçenekler dahilinde olsa da erişilebilirliğin yetersiz olması ve bunun sonucunda ortaya çıkan komplikasyonlar genellikle bu seçeneğin uygulanabilirliğini zorlaştırmaktadır. İntrakraniyal menenjiyomların cerrahi olarak çıkarıldığı köpeklerin ortalama sağkalım süresi 120 ila 210 gündür (4,5). İntrakraniyal menenjiyomun cerrahi eksizyonundan sonra adjuvan radyasyon uygulanması halinde daha iyi sonuçlar elde edilmektedir (MST 16,5 ay) (6). Radyoterapi, MST açısından cerrahiye benzer sonuçlar verir ve tedavi olarak nispeten daha az invaziftir. Radyoterapi ile tedavi edilen köpekler için ortalama sağkalım süresi 5 ila 23 aydır(4,5,7) ve stereotaktik radyoterapi (SRT) uygulanan menenjiyomlu köpeklerde MST 561 gündür(4). Buna ek olarak, primer intrakraniyal tümörlerin tedavisinde stereotaktik radyasyon cerrahisi uygulanması neticesinde 399 ila 519 gün arasında MST elde edilmiştir(7,8). İntrakraniyal tümörlere yönelik uygulanan geleneksel RT protokollerinde, 15 ila 20 fraksiyon arasında olmak üzere 45 ila 54 Gray (Gy) verilmektedir(9,10). SRT, tümörleri düşük fraksiyonda ve yüksek doğrulukta tedavi eder, anestezik etkileri daha hafiftir ve bu nedenle anesteziye bağlı olası riskler daha düşüktür. CyberKnife, radyasyonu milimetre-altı hassasiyetle dinamik olarak vermek için gerçek zamanlı görüntü kılavuzluğunda kullanılan ve senkronize tümör takip sistemi bulunan bir tür SRT sistemidir(11,12). Sağlıklı dokuları koruduğu için, radyasyonun birincil ve gecikmiş yan etkileri daha az görülür (11,13). Yapmış olduğumuz çalışmanın amacı, CyberKnife radyoterapisi ile tedavi edilen primer intrakraniyal tümörlü köpeklerin prognozunu ve olası prognostik faktörleri belirlemektir. CyberKnife ile tedavi edilen köpeklerin, bu sistemin sağladığı yüksek doğruluk oranı nedeniyle diğer radyasyon tedavisi yöntemleriyle tedavi edilen köpeklerle eşit MST’ye veya daha yüksek MST’ye sahip olduğunu varsayıyoruz. Bu doğruluk sayesinde, tümöre daha yüksek ve etkili doz verilirken, kritik öneme sahip ve tedaviye geç yanıt veren dokuların aldığı doz daha düşüktür.
2- MATERYAL VE METOD
Ocak 2010’dan Haziran 2016’ya kadar primer intrakraniyal tümörlerin tedavisi için CyberKnife radyoterapisi alan tüm köpeklerin tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelenmiştir. Elli dokuz köpek çalışmaya dahil edildi. Klinik bulgulara dair veriler maalesef vakaların hepsinde tam değildi. Köpeklerin 36’sının tedaviden önce nöbet geçirdiği rapor edilmiştir.
2.1 | Tedavi öncesi değerlendirme
Her köpek tedaviden önce fiziksel muayeneden geçirilmiş ve hastalık evrelemesi yapılmıştır. Çoğu köpeğin hastalığı tam kan sayımı, biyokimya paneli, göğüs radyografileri ve abdominal ultrason kullanılarak evrelendirilmiştir. Bazı köpeklerin hastalığı da radyografi ve ultrason yerine torasik ve abdominal bilgisayarlı tomografi (BT) kullanılarak evrelendirilmiştir. Ön tanı, intrakraniyal neoplazmlar için yaygın olarak kabul gören görüntüleme kriterlerine dayanılarak, kurul sertifikalı veteriner radyolog tarafından, ileri görüntüleme (manyetik rezonans görüntüsü [MRI] veya BT) teknikleri kullanılarak konulmuştur (14-16). Tedaviden önce radyasyon planlaması yapılabilmesi için her köpeğin kafa kısmının BT’si çekilmiştir.
2.2 | Tedavi planlaması, rejimi ve takibi
Doz hesaplaması için birincil BT seti olarak kontrastsız BT görüntüleri kullanıldı. Bilgisayarlı tomografi; kesit kalınlığı, tümör ve sağlıklı dokular arasında doğru bir şekilde ayrım yapılması için 1,25 mm olarak belirlendi. Kontrastlı BT ve MR görüntüleri kontrastsız primer BT setiyle karşılaştırıldı. 59 köpeğin 54’üne hem BT hem de MRI çekildi. Kalan 5 köpeğe sadece BT çekildi. Klinik hedef volüm, kontrast BT ve/veya MR görüntülerinde saptanan gros tümör volümü (GTV) artı 2 ila 2 buçuk milimetre olarak belirlendi. Bu varyasyon, tümörün kenarları, varsayılan tümörün tipi, yeri ve her köpeğin peri-tümöral yapısı dikkate alınarak deneyimli klinisyenin görüşlerine istinaden ayarlanmıştır. Hedeflenen tümör volümü (PTV) için ek bir genişletme yapılmadı. Gözler, optik sinirler, optik kiazma ve normal beyin de dahil olmak üzere kritik dokular da konturlanmıştır. Ters tedavi, Accuray CyberKnife tedavi planlama sistemi kullanılarak ayarlandı.
Hedeflenen doz, eğer ulaşılabilirse, PTV’nin %95’i ile reçete edilen radyasyonun %100’ü idi. Gözler normalde ışınlara karşı bloke edilmişti. Ayrıca, optik sinirlere, optik kiazmaya, sağlıklı beyin dokusuna ve çevre dokulara yönelik doz limitleri, Amerikan Tıp Fizikçileri Derneği Çalışma Grubu 101 No’lu Rapor’da yer alan, insanlar için doz belirleme kriterleri baz alınarak ayarlanmıştır. Kontrolsüz doz difüzyonunu azaltan çevre dokular (17), PTV’ye daha fazla uyum sağlamak ve kritik dokulardan kaçınmak için tedavinin planlama aşamasında radyoterapiye dahil edilmiştir. Optik kiazmaya verilen maksimum doz, 0,1 cc’den daha az olacak şekilde sınırlandırılmış ve 2300 santigrayden (cGy) daha fazla uygulanacak şekilde ayarlanmıştır. Optik kiazmaya verilen maksimum doz 500 cGy’den az olacak şekilde belirlenmiştir. Çoğu vakada, değişebilir açıklıklı iris kolimatörünün boyutsal özellikleri sıklıkla kullanılmasına rağmen,en iyi uyum genellikle izosentrik teknikle tek bir kolimatör kullanılarak elde edildi. Çalışmamızda kullanılan CyberKnife makinesi, uygulama alanının tek bir tedavi sürecinde değişmesine imkân veren, değişebilir açıklıklı iris kolimatörü (açıklık 5 ila 60 mm arasında değiştirilebilmektedir) ile donatılmıştır. Tüm radyasyon uygulama planları Amerikan Veteriner Radyoloji Enstitüsü (ACVR) kurul sertifikalı veteriner radyasyon onkolojisi uzmanı tarafından incelenmiş ve onaylanmıştır. Tedaviler, doz başına 700 ila 850 cGy olmak üzere 3 eşit dozda uygulanmıştır. Köpek başına toplam doz 2100 ila 2550 cGy arasında değişmiştir (1 köpek 2100 cGy, 3 köpek 2250 cGy, 52 köpek 2400 cGy ve 3 köpek 2550 cGy almıştır). Mart 2012’den sonra tedavi edilen tüm köpekler toplamda 2400 cGy olmak üzere 3 doz 800 cGy almıştır.
Anestezi protokolleri köpeğin genel sağlık durumuna göre belirlenmiştir. Bununla birlikte, köpekler genellikle propofol (5,5 mg/kg IV) verilmiş ve izofluran/O2 ile uygulama devam ettirilmiştir. Tüm köpekler tedaviden önce veya tedavi sırasında mannitol (0,5-1 g/kg IV) almıştır. Tüm köpekler elektronik masa üstü ventilatör (Engler) ile mekanik olarak ventile edildi. Tedavi sırasında anestezi takibi canlı video izleme yoluyla gerçekleştirilmiştir. Anestezik parametreler (kalp hızı, dakika başına nefes, end-tidal karbondioksit ve kan basıncı) Cardell 9500HD veteriner monitörü ve ayrı bir nabız oksimetre ünitesi ile izlenmiştir.
2.3 | Tedaviye alınan yanıtın değerlendirilmesi
Tedaviden 2 ve 4 hafta sonra fizik muayeneler tekrarlanmıştır. Bazı vakalarda, hastanenin uzaklığı hastane içerisinde yeniden muayene yapılmasını engellemiştir. Bu vakalarda, tekrarlanan fizik muayeneler hastayı sevk eden veteriner hekim tarafından tamamlanmıştır. Köpeklerin klinik durumuna bağlı olarak ek teşhis ve muayeneler yapılmıştır. Bu teşhislerde her zaman gelişmiş görüntüleme teknikleri (MRI veya BT) kullanılmamıştır. Ancak, 22 vakada tedaviden sonra tekrar ileri görüntüleme yöntemleri tercih edilmiştir. İleri görüntüleme CyberKnife tedavisinden en az 30 gün sonra yapılmıştır (ortalama 247,5 gün; zaman aralığı, 30 ila 1544 gün).
2.4 | Klinik durumun ve tedavinin yeterliliğinin değerlendirilmesi
Hasta sahiplerine, 4 hafta boyunca tekrar eden muayenelerden sonra ya onkoloji servisimiz ya da sevk eden veteriner hekimleri ile birlikte hastanın takibine devam etmeleri talimatı verilmiştir. Tekrar eden muayenelerin zaman aralıkları klinisyenler tarafından bireysel olarak belirlendi. Hasta sahiplerine, köpekleri nöbet, zihinsel durumda anormallik, uyuşukluk ve iştahsızlık belirtilerine karşı takip etmeleri tavsiye edilmiştir.
2.5 | İstatiksel Analiz
Progresyonsuz geçen ortalama süre (PFI) ve sağkalım süresi (ST), Statview istatistiksel analiz yazılımı (sürüm 14.3) kullanılarak Kaplan-Meier (KM) yöntemi ile belirlenmiştir. Progresyonsuz geçen süre, son tedaviden klinik belirtilerin nüksetmesine kadar geçen gün sayısı olarak tanımlanmıştır. ST, son tedaviden herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen gün sayısı olarak tanımlanmıştır. KM yöntemi ayrıca PFI ve ST’yi önemli ölçüde etkileyen kategorik/nominal parametreleri değerlendirmek için de kullanılmıştır. PFI ve sağkalımı önemli ölçüde etkileyen kategorik/nominal ve sayısal/sürekli parametreleri değerlendirmek için Cox orantısal risk modeli (Cox PHs), tek değişkenli analiz ve çok değişkenli aşamalı analiz (tüm P < .2 tek değişkenli faktörler bahsi geçen modele dahil edilmiştir) kullanılmıştır. Değerlendirilen kategorik/nominal parametreler arasında; yaş (≤9,5 yıl veya >9. 5 yıl), cinsiyet, kısırlık durumu, ırk, ağırlık (≤47 pound (21.32 kg) vs >47 pound (21.32 kg), nöbet geçirip geçirmediği, tümörün yeri (serebrum veya serebellum veya beyin sapı ve intra-aksiyel veya ekstra-aksiyel), varsayılan tümör tipi, birbirini takip eden tedavi günleri, toplam radyasyon dozu (≤2400 cGy veya >2400 cGy), nüks ve takip amaçlı yapılan görüntülemeye göre tümör boyutu (değişiklik yok veya daha küçük veya daha büyük) vardı. Değerlendirilen sayısal/sürekli parametreler arasında; yaş, ağırlık, GTV, PTV, tedavi başına verilen doz, toplam doz, PFI, hastalığın nüksetmesinden ölüm tarihine kadar geçen gün sayısı ve MST vardı. Köpekler, klinik belirtilerin nüksetmemesi, görüntülemede tümörün ilerlediğine dair kanıt olmaması veya takip etmeye devam edilememesi durumunda PFI analizine dahil edilmemiştir. Köpekler hayattaysa, ölüm başka bir nedene bağlıysa veya takibi mümkün değilse sağkalım süresi analizinden çıkarılmıştır.
3- BULGULAR
3.1 | Çalışmaya Dahil Edilen Köpekler
Elli dokuz köpeğe Ocak 2010’dan Haziran 2016’ya kadar tedavi uygulanmıştır. Tüm köpekler kurul sertifikalı radyasyon onkolojisi uzmanı tarafından muayene edilmiştir. Tüm radyasyon planlaması veteriner radyasyon onkolojisi uzmanı ile birlikte bir radyasyon fizikçisi tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu köpeklerin ortalama yaşı 9,5 idi. Tedavi edilen en yaygın ırklar, çoğunluk sırasına göre şunlardı: karışık ırk köpekler (sayı = 15), golden retriever (sayı = 8), Boston terrier (sayı = 4), boxer (sayı = 4), Fransız bulldog (sayı = 4), İngiliz bulldog (sayı = 3), pug (sayı = 3) ve Shih Tzu (sayı = 3). Geri kalan ırklar, ırk başına yalnızca 1 köpekten ibaretti. Köpeklerin yüzde elli altısı (sayı = 33) erkekti ve bunların %94’ü (sayı = 31) kısırlaştırılmıştı. Çalışmada yer alan dişi köpeklerin %96’sı (sayı = 25) kısırlaştırılmıştır.
Bir köpekte biyopsi ile menenjiom olduğu doğrulanmıştır. Diğer tümörlere, kurul sertifikalı bir veteriner radyolog tarafından ileri görüntüleme (BT veya MRI) tekniğiyle ön tanı konulmuştur. Menenjiyom en yaygın ön tanı olup 33 köpekte (%56) bu yaygın neoplazm görülmüştür. Diğer tanılar arasında glioma ön tanısı konulan 16 köpek (%27), hipofiz makroadenomu ön tanısı konulan 7 köpek (%12), koroid pleksus tümörü ön tanısı konulan 2 köpek (%3) ve baziler meningioma veya hipofiz tümörü ön tanısı konulan 1 köpek (%2) bulunmaktadır. Tümörlerin yeri de ileri görüntüleme yöntemiyle belirlendi. Tümörler ekstra-aksiyel (%71, sayı = 42) veya intra-aksiyel (%29, sayı = 17) olarak sınıflandırılmış ve serebrum, serebellum veya beyin sapı içindeki yerleşimlerine göre alt gruplara ayrılmıştır. Otuz üç köpekte (%56) serebrumda tümör bulunurken, 4’ünde (%7) serebellumda ve 22’sinde (%37) beyin sapında tümör vardı.
Bu çalışmanın retrospektif yapısı nedeniyle, CyberKnife uygulanmadan önce köpeklerin tedavi protokollerinde farklılıklar olmuştur. Bunlar genellikle antiepileptikler ve kortikosteroidlerin uygulanmasıyla ilgiliydi. Menejiyom olduğu düşünülen bir köpek CyberKnife tedavisinden önce bir doz palyatif radyasyon (4 Gy) almıştır. Bu örnekte görülen eşzamanlı veya sonradan görülen hastalıklar şunlardır: Tedavi sırasında tiroid kitlesi olan 1 köpek, tedaviden sonra dalak stromal sarkomu olan 1 köpek (splenektomi ve karboplatin ile tedavi edildi), tedaviden sonra vücut duvarında histiyositoma olan 1 köpek, tedaviden sonra kalp tabanında kitle olan 1 köpek (palyatif radyasyon tedavisi ile tedavi edildi) ve tedaviden sonra hepatoselüler karsinomu olan 1 köpek (cerrahi olarak çıkarıldı). Ayrıca, 1 köpeğe, sahibinin ölümü nedeniyle ötenazi uygulanmış ve köpek için herhangi bir sağlık sorunu bildirilmemiştir.
3.2 | Tedavi süreci ve tedaviye alınan yanıt
Tüm köpekler 3 fraksiyon radyasyon almıştır. Genel olarak, tedaviler birbirini takip eden 3 gün boyunca uygulanmıştır. On bir köpek, yapılan programa bağlı olarak farklı günlerde radyasyon aldı. Bu gecikmelerden biri hastanenin tatil nedeniyle kapalı olmasından kaynaklanmıştır. Geri kalan gecikmeler ise hasta sahibinin tercihine bağlıydı. Bu köpekler arasında en uzun gecikme, 8 gün boyunca 3 tedavi alan 2 köpekte görüldü. Radyasyon sonrası tıbbi tedaviler bireysel klinik bulgulara dayandırılmıştır. Tedavinin kesilmesi, kortikosteroid uygulaması, antiepileptikler ve antiemetikler de bu tedavi sürecine dahil edilmiştir. 27 köpekte klinik belirtilerin nüksettiği rapor edilmiştir (zaman aralığı, tedaviden 47 ila 1529 gün sonra). Klinik belirtiler arasında nöbet geçirme, ataksi, dairesel hareketler, kafanın öne doğru düşmesi, yüz felci, şaşılık, nistagmus (göz titremesi), körlük ve davranışlarda değişiklikler görülmesi vardı. Bu köpeklerden 3’ü çalışma sonlandırıldığında (klinik belirtilerin nüksetmesinden 133 ila 789 gün sonra) hala hayattaydı ve 2’sinin takip edilmesi mümkün değildi (klinik belirtilerin nüksetmesinden 147 ve 181 gün sonra). Ortalama PFI 347 gündü (Şekil 1).
Yirmi iki köpeğe tekrar görüntüleme yapıldı; bunlar arasında 12 menenjiyom, 6 gliom, 2 hipofiz makroadenomu ve 2 koroid pleksus tümörü vardı. 13 vakada klinik bulguların nüksetmesi nedeniyle ve kalan 9 köpekte rutin takip nedeniyle görüntüleme yapılmıştır. Görüntüleme çalışmaları RECIST kriterleri kullanılarak karşılaştırılmıştır(18). Bir çalışma, ilk görüntüler inceleme için mevcut olmadığından hariç tutulmuştur. Görüntüleme bulguları arasında 1 tam yanıt (tedaviden 218 gün sonra tekrar yapılan MRI’de kitle kaybolmuştu), 11 kısmi yanıt, 6 stabil hastalık ve 3 progresif hastalık vardı.
3.3 | Prognostik Göstergeler
Karma ırk köpekler (sayı = 15) ve Golden Retrieverlar (sayı = 8) çalışmamızdaki en yaygın ırklardı. Çalışmamızdaki köpeklerin %13’ü Golden Retriever ırkı köpeklerdi; bunlardan 7’sine şüpheli meningioma ve 1’ine şüpheli glioma teşhisi konuldu. Yaşın prognostik etkisini belirlemek için köpekler 2 gruba ayrılmıştır: tedaviye başladıklarında 9,5 yaşından büyük ve küçük olanlar veya 9,5 yaşında olanlar. Ne ırk ne de yaş PFI veya ST’yi önemli ölçüde etkilememiştir. İncelenen ancak PFI veya ST’yi önemli ölçüde etkilemediği tespit edilen ek prognostik göstergeler arasında; cinsiyet, kısırlık durumu, kilo, nöbet geçirip geçirmediği, GTV, PTV, birbirini takip eden tedavi günleri ve radyasyon dozu yer almaktadır (Tablo 1 ve 2).
Tümörün yeri, serebrum ile serebellum ve beyin sapı karşılaştırıldığında, PFI bakımından önemliydi (Cox PH çok değişkenli analiz, P = .03). Serebrumda tümörü olan köpeklerin ortalama PFI süresi 357 gün, beyin sapı tümörü olan köpeklerin ortalama PFI süresi 266 gün iken, serebellar tümörü olan köpeklerin ortalama PFI süresi sadece 97 gündü (P = .01) (Şekil 2).
Cox PH çok değişkenli analiz kullanıldığında, serebellar risk 9,824’tü (%95 güven aralığı); dolayısıyla, serebellar tümörlü köpeklerin diğer köpeklere göre PFI bakımından daha düşük değerlere sahip olma oranı 9 kattan fazladır. Ölüm veya ötenazi nedeni 28 köpekte tümöre bağlıydı.
Çalışma sonlandırıldığında 7 köpek hala yaşıyordu ve 8 köpek takip edilmesi mümkün olmadığı için çalışma dışı bırakıldı. Kalan 16 köpeğin ölüm veya ötenazi nedeni bilinmiyordu. Nekropsi yapılmamıştır. MST 738 gündü (KM analizi, Şekil 3)
Menenjiyom olduğu varsayılan köpekler ile diğer tümör türlerine sahip köpeklerin ST’leri karşılaştırılmıştır. Otuz üç köpeğe ileri görüntüleme tekniklerinin neticesine göre menenjiyom tanısı konmuştur. Bu köpeklerden 6’sı çalışma sonlandırıldığında hala hayattaydı ve 5’i takip edilmesi mümkün olmadığı için sansürlendi. Kalan 22 menenjiyomlu köpeğin MST’si >2079 gün olup medyan değere henüz ulaşılmamıştır. Bu, diğer tümör türlerinden birine sahip olduğu teşhis edilen ve MST’si 369 gün olan diğer köpeklerden, MST bakımından önemli derecede daha yüksekti (KM analizi, P < .001; Cox PH tek değişkenli analiz, 3,675’lik risk, %95 güven aralığı, Şekil 4).
Bu köpeklerden 1’i çalışma sonlandırıldığında hala hayattaydı ve 3’ü takip edilmesi mümkün olmadığı için sansürlendi. Tümörün yeri, tümörler intra-aksiyel veya ekstra-aksiyel konuma göre karşılaştırıldığında da MST’yi önemli ölçüde etkilemiştir. Ekstra-aksiyel tümörlü köpekler, 369 günlük MST’ye sahip olan intra-aksiyel tümörlü köpeklere kıyasla (KM analizi, P = .002; Cox PH tek değişkenli analiz, 3,135 risk, %95 güven aralığı), medyan değere henüz ulaşılamayan >2079 gün ile önemli derecede daha uzun MST’lere sahipti. Ne tümör tipinin ne de tümörün yerinin Cox PH sağkalım çok değişkenli kademeli analizinde anlamlılığını korumadığı belirtilmelidir.
3.4 | Yan etkiler
Tedavi sırasında herhangi bir yan etki gözlenmemiştir. Hipofiz makroadenomu nedeniyle tedavi edilen bir köpekte radyasyondan 21 ay sonra görme bozuklukları görülmüştür. Bu defisitlerin optik kiazma radyasyonuna sekonder olduğu düşünülmüştür. Başka bir yan etki bildirilmemiştir.
4- TARTIŞMA
Çalışmamızda, CyberKnife radyoterapisi ile tedavi edilen intrakraniyal tümörlü köpekler için PFI 347 gün ve MST 738 gündü. Bu, SRT ile tedavi edilen intrakraniyal tümörlü köpekler için yayınlanan diğer MST’lere kıyasla benzer veya muhtemelen daha iyi bir MST’dir.4,7,8,13 Farklı SRT türleri arasında elde edilen sonuç bakımından belirgin farklılıklar tespit edilmemiştir. Detaylı karşılaştırma yapılabilmesi için benzer şekilde daha fazla çalışma yapılmasına ihtiyaç vardır. CyberKnife’ın faydaları büyük ölçüde tümör hedeflemede doğruluğu en üst düzeye çıkarma ve aynı zamanda sağlıklı dokulara verilen hasarı en aza indirme özelliğiyle ilgilidir. On-Board Imager sistemi (yaklaşık her 30 saniyede bir elde edilen ortogonal radyografiler), 6 boyutlu kafatası takibi, hastanın hareket etmesine karşı görüntüyü sürekli düzeltme imkânı ve çok sayıda ışın üretme gibi fonksiyonlarıyla CyberKnife, intrakraniyal tümörlerin tedavisi için son derece uygundur. Geleneksel fraksiyone radyasyonla karşılaştırıldığında, SRT fraksiyon başına daha yüksek doz verir, sağlıklı dokuları daha fazla korur ve anesteziye bağlı yan etkiler daha az görülür.
Çalışmamızda, tedaviye geç yanıt veren dokuların biyolojik bakımdan etkili olan dozu (BED), geleneksel fraksiyon protokollerininkiyle karşılaştırıldığında daha uygundur. Tedaviye geç yanıt veren dokular için α/β oranının 3 olduğu varsayıldığında, çalışmamızda tedavi edilen köpeklerin çoğu için BED 88 Gy’dir(19). Yazarların uyguladığı 19 fraksiyona 2,5 Gy’lik geleneksel fraksiyon protokolü, 87 Gy’lik BED şeklinde sonuçlandı. Dolayısıyla, bu çalışmada kullanılan radyasyon protokolü, tedaviye geç yanıt veren dokuda toksisite görülme riski artmadan daha iyi tümör yanıtı alınabileceği fikrini doğrular niteliktedir. Bu nedenle, bulgularımız daha önce yayınlanmış çalışmalara değer kazandırmakta ve uygun durumlarda SRT kullanımını desteklemektedir.
Çalışmamıza başlarken, CyberKnife radyoterapisi ile tedavi edilen menenjiyomların SRT ile tedavi edilen diğer intrakraniyal tümör türlerine kıyasla daha yüksek MST’ye sahip olacağını varsaydık. Önceki bulgular, menenjiyomların en yaygın olduğu ekstra-aksiyal tümörlerin radyasyona intra-aksiyal tümörlerden daha iyi yanıt verebileceğini göstermektedir(20,21). CyberKnife ile tedavi edilen köpekler için de aynı durumun geçerli olmasını bekliyorduk. Sadece menenjiyomlar için MST >2079 gün iken, çalışmamızdaki diğer tüm tümör tipleri için MST 369 gündü. Araştırmamızın sonunda 7 köpeğin hala hayatta olduğu ve bunlardan 6’sına menenjiyom teşhisi konulduğu unutulmamalıdır. Ayrıca, elde ettiğimiz bu bulgular tanılarımızın yalnızca görüntülemeye dayalı olmasından dolayı etkilenmiş olabilir. Menenjiyomların görüntüleme bakımından karakteristik olarak intrakraniyal histiyositik sarkomlara çok benzediğini gösteren birtakım veriler bulunmaktadır(22).
İntrakraniyal histiyositik sarkomlar nadir görülmekle birlikte, prognozu da oldukça kötüdür(23). Son olarak, çalışmamızdaki, görüntüleme sonuçları baz alınarak yapılan tanıların tümör tipine dayalı herhangi bir karşılaştırma yapma imkanını güçleştirdiği söylenebilir. İntra-aksiyal ve ekstra-aksiyal tümörlerin yeri karşılaştırıldığında, ekstra-aksiyal tümörlü köpekler için MST’de önemli bir artış olduğu görülmüştür. Ekstra-aksiyel tümörlü köpeklerin MST’leri >2079 gün iken, intra-aksiyel tümörlü köpeklerin MST’leri 369 gündü. Menenjiyomlar ekstra-aksiyel olduğundan ve daha uzun MST görülmesi beklendiğinden, bu durum muhtemelen tümör tipiyle ilişkili bir durumdur.
Çalışmamızda, 42 ekstra-aksiyel tümörün 32’si şüpheli menenjiyomdu. Kalan tümörlerin 8’i şüpheli hipofiz makroadenomu, 2’si şüpheli koroid pleksus tümörü ve 1’inin baziler menenjiyom veya hipofiz makroadenomu olduğundan şüphelenildi. Fonksiyonel hipofiz tümörlerinin SRT’ye daha az olumlu yanıt verdiği görüldüğünden, hipofiz tümörlerinden alınan yanıtı tek başına değerlendirmek faydalı olabilir(24). Serebrum, serebellum ve beyin sapı tümörleri karşılaştırılarak tümör yerinin ne derece etkili olduğuna dair daha detaylı bir inceleme yapılmıştır. Serebellar tümörlerde diğer tümörlere kıyasla önemli ölçüde daha kısa PFI görülmüştür (serebellar tümörler için 97 güne karşılık beyin sapı tümörleri için 266 gün ve serebral tümörler için 357 gün).
Diğer prognostik faktörleri inceleyerek sağkalım süresinde artış sağlayabilecek herhangi bir bağlantı aradık. Irklar değerlendirildiğinde, Golden Retriever ırkı köpeklerin en yaygın cins olduğu ve menenjiyom tanısı alma olasılıklarının daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu bulgu, Golden Retriever cinsi köpeklerde primer intrakraniyal neoplazi insidansının daha yüksek olduğunu ve 15 kg veya daha ağır köpeklerde menenjiyom tanısı konma olasılığının daha yüksek olduğunu gösteren önceki araştırmalarla örtüşmektedir(25).
Çalışmamızdaki ortalama PFI 347 gündü. Bu çalışmadaki köpeklerin takip sürecinin değişken yapısı nedeniyle, tüm tekrarlayan klinik belirtilerin rapor edilip edilmediğini bilmek zordur. Ayrıca, sadece 22 köpeğin takip amaçlı görüntülemesi yapılmıştır ve bu görüntülemenin zamanlaması düzenli aralıklarla yapılmamıştır. 13 vakada klinik belirtilerin nüksetmesi nedeniyle görüntüleme yapılmıştır. Klinik belirtiler tekrarladığında ve görüntüleme yapılmadığında, intrakraniyal hastalığın ilerleyici olduğunu varsaydık. Ancak, takip amaçlı görüntüleme yapılmadan bu klinik belirtilerin radyasyonun gecikmiş yan etkilerine bağlı olarak ortaya çıkma ihtimalini göz ardı edemeyiz.
Önümüzdeki süreçte, takibin düzenli aralıklarla yapılması ile birlikte tekrarlayan klinik belirtilerin bakım ve tedavisi konusunda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Belki de bu vakalarda PFI’ları uzatmak için uzun süreli ve hatta profilaktik tedavi uygun olabilir. Çalışmamızda yalnızca 1 yan etki bildirilmiştir. CyberKnife protokollerinin, yan etki bakımından fraksiyonlu radyasyon protokollerine kıyasla daha iyi sonuç verdiği belirtilse de elde ettiğimiz bulgular beklenenden daha düşüktür(10). Bu bulgular, yan etki riskinin gerçekten daha düşük olmasını yansıtmaktan ziyade takip verilerinin eksikliğini ortaya çıkarıyor olabilir.
Çalışmamızın retrospektif yapısı nedeniyle çeşitli kısıtlamalar söz konusu olmuştur. Bunlar; tedavideki farklılıklar (CyberKnife tedavisinden önce ve sonra), takip sürecinin düzenli hale getirilememesi, kesin tanıların konulamaması ve CyberKnife’la tedavi edilen köpekler ile diğer SRT seçenekleriyle tedavi edilenler arasında karşılaştırma yapılamamasıydı.
BEYAN Bu çalışma için herhangi bir fon alınmamıştır. Özet, Veteriner Kanser Derneği Ekim 2018 Konferansı’nda sunulmuştur.
ÇIKAR ÇATIŞMASINA DAİR BEYAN Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.
ENDİKASYON DIŞI ANTİMİKROBİYAL BEYANI Yazarlar antimikrobiyallerin endikasyon dışı kullanımına ilişkin herhangi bir beyanda bulunmamaktadır.
KURUMSAL HAYVAN BAKIM VE KULLANIM KOMİTESİ (IACUC) VEYA FARKLI BİR ONAY BEYANI Yazarlar, IACUC veya farklı bir onaya ihtiyaç duyulmadığını beyan etmişlerdir.
ETİK KURUL ONAYI BEYANI Yazarlar, bu çalışma için etik kurul onayına ihtiyaç duyulmadığını beyan etmişlerdir.
Bu yayın, ”CyberKnife stereotactic radiotherapy for treatment of primary intracranial tumors in dogs” adlı makalenin Türkçe çevirisidir. Makalenin orijinalini okumak ve kaynakça için tıklayın.
Banner photo credit: Oskars Briedis