Spinal musküler atrofi (SMA), hayatta kalma motor nöron 1 genindeki (SMN1) mutasyonlardan kaynaklanan hayatta kalma motor nöron proteininin (SMN) ekspresyonundaki azalmanın neden olduğu ciddi bir nöromüsküler bozukluk olarak tanımlanmaktadır. Tedavi olmaksızın, bozukluğun en yaygın formu olan SMA tip 1'e sahip kişiler hiçbir zaman oturma veya ayakta durma becerisi kazanamazlar ve genellikle yaşamlarının ilk 2 yılı içinde hayatlarını kaybederler veya kalıcı ventilasyona ihtiyaç duyarlar. Bununla birlikte, son 10 yılda, antisens oligonükleotidler (ASO'lar) ve gen terapisi de dahil olmak üzere SMN düzeylerini artıran terapötik stratejilerin geliştirilmesi, SMA'yı sıklıkla ölümcül ilerleyen bir bozukluktan motor engelliliğin durdurulabileceği ve hatta önlenebileceği kronik bir duruma değiştirmiştir. Hayatta kalma süresinin uzamasına rağmen, bu tedaviler, özellikle semptomların başlamasından sonra tedaviye başlandığında, genellikle tam fenotipik kurtarmada yetersiz kalmaktadır.
Doğum öncesi gelişim için SMN gereksinimi, özellikle SMA'nın en şiddetli formlarına sahip bireylerde bu dar terapötik pencereden sorumlu olabilmektedir. Dahası, SMN her yerde ifade edildiği gibi RNA metabolizmasında önemli bir role sahiptir ve bu da SMA fenotipinin nöromüsküler sistemin ötesine uzanabileceğini düşündürmektedir.
Motyl ve meslektaşları tarafından yakın zamanda Human Molecular Genetics'te yayınlanan fare modelinde şiddetli SMA'nın erken embriyonik gelişim sırasında patolojik özellikler sergilediğini gösterilmiş olup 14,5 embriyonik günde, SMA embriyolarının, sağlıklı yavrularınkinden daha küçük ve kalp boyutunun azaldığı gözlemlenmiştir. Araştırmacılar ilginç bir şekilde, bu özelliklerin semptomatik motor bozukluğundan yaklaşık 13 gün önce olduğunu belirtmişlerdir. Yazarlar aynı gelişimsel zaman noktasında, SMA embriyolarının beyin, omurilik, karaciğer ve iskelet kaslarının proteomik profilinde sağlıklı yavrulara kıyasla yaygın değişiklikler tespit etmişlerdir. Yapılan çalışmada, farklı dokulardaki proteomik değişikliklerin örtüşme derecesinin son derece düşük ve SMA dokularındaki proteom aşağı regülasyonu derecesinin SMN seviyeleri ile ilişkili görünmediği gözlemlenmiştir. Bu gözlemler, SMN eksikliğinin, farklı organlarda etkinlik ve toksisite için konsantrasyon eşiklerini hesaba katarak sistemik tedavilerin erken uygulanmasını gerektiren, gelişimin erken dönemlerinde dokuya özgü bir etkisi olduğunu göstermektedir.
SMA'lı Bireylerdeki Kemik Değişiklikleri
Human Molecular Genetics'in aynı sayısında yayınlanan ikinci bir çalışmada, Hensel ve meslektaşları SMA'lı çocuklarda ve hastalığın fare modelinde bozulmuş kemik gelişimi ve kıkırdak oluşumu dahil olmak üzere sistemik değişiklikleri tanımladıklarını belirtmişlerdir. Araştırmacılar, farelerde bu değişikliklerin nöromüsküler değişiklikler belirginleşmeden önce başladığını gözlemlemişlerdir. Yazarlar, kemik mineral yoğunluğunun ve lomber vertebral cisimlerin boyutunun, SMA'lı çocuklardan oluşan bir kohortta sağlıklı, aynı yaştaki kontrollere göre anlamlı derecede daha düşük olduğunu bildirmişlerdir. Benzer şekilde, SMA'nın Tayvanlı fare modeli, vahşi tip kontrollere kıyasla bozulmuş büyüme göstermiş olup bu değişiklikler, nöromüsküler semptomların başlamasından önce meydana gelmiştir. Bununla birlikte, farelerde kemik mineral yoğunluğunda SMA ile ilişkili bir azalma gözlemlenmemiştir. Bu sonuçlar, SMA'lı bireylerdeki kemik değişikliklerinin, daha önce altta yatan patojenik mekanizma olduğu düşünülen nöromüsküler dejenerasyondan en azından kısmen bağımsız olabileceğini düşündürmektedir. Dahası, bu yeni bilginin klinik olarak uygulanabilmesi için, insan rahim içi tedavi stratejilerinin kullanımına ilişkin teknik ve etik zorlukların aşılması gerekecektir. Ne olursa olsun araştırmacılar, SMA'daki erken gelişimsel ve sistemik değişikliklerin kanıtının, doğum öncesi danışmanlık sırasında ve tedaviye başlandığında kapsamlı bir şekilde tartışılması gerektiğini ifade etmişlerdir.
Faravelli I, Corti S. Spinal muscular atrophy - challenges in the therapeutic era. Nat Rev Neurol. 2020 Sep 11. doi: 10.1038/s41582-020-00411-6. Epub ahead of print. PMID: 32918067.+ Tüm Referansları Göster