Erişkinlerde Pnömokok İnfeksiyonları: Korunma
Dr. İlhan ÖZGÜNEŞ
Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, ESKİŞEHİR
Pneumococcal Infections in Adults: Prevention
Anahtar Kelimeler: Pnömokok, infeksiyon, korunma
Key Words: Pneumococcus, infection, prevention
Son iki yüzyılda Streptococcus pneumoniae kadar hastalık ve ölümden sorumlu tutulan birkaç patojen vardır. S. pneumoniae ilk olarak Stenberg ve Pasteur tarafından tanımlanmıştır. Bundan birkaç yıl sonra, ilk tedavi girişimi hasta serumu ile yapılırken, ilk aşı çalışması da Wright ve arkadaşları tarafından 1911 yılında ölü bakteri aşısı olarak yapılmıştır. 1926 yılında Felton ve Bailey'in pnömokokal kapsüler polisakkaridi ayrıştırması, ilk kapsüler polisakkarid aşısının 1931 yılında uygulanmasını sağlamıştır. Sonraki yıllarda etkin antimikrobiyal tedavi olanaklarının ortaya çıkması, aşının gündemden düşmesine yol açmıştır. 1964 yılında Austrian ve Gold'un pnömokokal pnömonide %25'e varan ölüm oranları ve ölen olguların yarısının 60 yaş üzerinde olduğunu bildiren çalışması, yeni bir dönüm noktası olmuştur. Yeni antimikrobiyal ilaçların geliştirilmesine karşın morbidite ve mortalitedeki azalmanın durması, penisiline ve çok ilaca dirençli suşların bildirilmesi, bunların tüm dünyaya yayılması korunmayı tekrar gündeme getirmiştir. 1976 yılında Austrian ve arkadaşları polisakkarid aşıyı geliştirmişlerdir. 1977 yılında 14 serotip içeren polisakkarid aşı lisans almıştır. Bunu 1983 yılında 23 serotip içeren polisakkarid aşının geliştirilmesi izlemiştir. Bu aşının içerdiği 23 serotip erişkinlerde görülen pnömokok infeksiyonlarının %80'den fazlasından sorumlu serotiplerdir. Ancak aşının immünojenik özelliğinin küçük çocuklarda ve immündüşkün hastalarda düşük olduğu bilinmektedir. Bu nedenle yeni aşı araştırmalarını da beraberinde getirmiştir.
S. pneumoniae fakültatif anaerop, katalaz negatif, gram-pozitif kok olup, antifagositik özelliğe sahip serotipe özgü polisakkarid kapsüle sahiptir. Pnömokokal hastalıklar, tanı ve tedavi olanaklarındaki gelişmelere karşın tüm dünyada önemli bir toplumsal sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. S. pneumoniae pnömoni, menenjit ve sepsis gibi ağır klinik tablolar yanında, oluşturduğu daha hafif seyirli hastalıklarla hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde çok sayıda kişiyi etkilemektedir. Avrupa'da çeşitli ülkelerde invaziv pnömokokal infeksiyon hızı, bir yaş altı çocuklarda 100.000'de 26.5-45.3, beş yaş altı çocuklarda ise 9.3-24.2 arasında değişmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nin bazı bölgelerinde iki yaş altı çocuklarda bu oran 100.000'de 145'e kadar çıkmaktadır. Antibiyotik öncesi dönemde pnömokokal bakteremi ile hastaneye yatırılan hastaların %70'ten fazlası kaybedilmekteydi. Tedavi olanaklarının gelişmesine karşın yüksek mortalite oranları ile önemi devam etmektedir. Ciddi pnömokokal infeksiyonlar için risk grupları arasında iki yaş altı çocuklar, yaşlılar ve immünyetmezliği olan hastalar bulunmaktadır. Dünyada her yıl beş yaş altı çocukların yaklaşık 1 milyonu pnömokokal hastalıktan kaybedilmektedir. Bunun yanında otitis media, sinüzit ve pnömoni olgularının yaklaşık %30-50'sinden pnömokoklar sorumlu tutulmaktadır. İnsanlar genellikle yaşamın ilk yıllarında pnömokoklar ile kolonize olmaktadır. Özellikle kalabalık yaşam koşullarında kolonizasyon daha kolay oluşmaktadır. Kolonizasyon, infeksiyon ile doğrudan ilişkili olmasa da, konak ve patojen arasındaki dengenin bozulduğu durumlarda hastalık gelişmektedir. Pnömokok infeksiyonlarında diğer bir sorun da antimikrobiyal direnç olup, tedavi olanaklarını kısıtlamaktadır. Pnömokok infeksiyonlarının epidemiyolojisinde bir başka sorun da, serotiplerin çokluğu ve dağılımındaki coğrafi farklılıklardır. Örneğin; serotip 1 ve 5 bazı Avrupa ülkelerinde %10-20 sıklığında saptanırken, ABD'de %4'ün altındadır. ABD'de sık görülen serotipler 14, 6, 19, 18, 23, 9 ve 4 iken, Avrupa'da 7, 5, 1 en sık görülen serotipler olarak bildirilmiştir. Bu farklılıklar aşı geliştirilmesi ve içeriğini etkilemektedir.
PATOGENEZ ve KONAK SAVUNMASI ile BAĞIŞIKLAMA İLİŞKİSİ
Konağın pnömokokal infeksiyonlara karşı savunmasında birçok immünolojik ve nonimmünolojik etmen rol almaktadır. Nonimmünolojik etmenler arasında öksürük refleksi ve siliyer aktivite sayılabilir. İmmünolojik etmenler arasında ise yeterli sayı ve fonksiyondaki fagositer hücreler ve yeterli konsantrasyonda antikor ve kompleman varlığı sayılabilir. Pnömokokal infeksiyonların önemli bir kısmında bu etmenlerden bir ya da birkaçının yetersizliği söz konusudur. Alkol alımı, opioid ilaçlar, ileri yaş, kalabalık yaşam (hapishane, bakım evi vb.), evsizlik, sigara ve hava kirliliği nonimmünolojik etmenlerin yetmezliğine yol açan en önemli nedenlerdendir. Polimorfonükleer lökosit (PNL)'lerin migrasyon ve hücre içi öldürme yeteneklerinin azalması ile immünolojik etmenlerin yetersizliğine yol açan nedenler arasında alkolizm, karaciğer veya böbrek yetmezliği, steroid tedavisi ve diabetes mellitus sayılabilir. Dalağın yokluğu, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) infeksiyonu, multipl miyeloma, lenfoma, doğumsal ve kazanılmış hipogamaglobulinemiler de pnömokok infeksiyonları için risk oluşturmaktadır.
Pnömokokların hücre duvarını kaplayan polisakkarid kapsül heterojen bir yapıya sahip olup, 100'den fazla farklı kapsüler serotip söz konusudur. Kapsüler polisakkarid bakteriyi fagositoza karşı koruyarak patogenezde önemli bir rol oynamaktadır. İmmünojenliği oldukça yüksek olan kapsüler polisakkaride karşı oluşan antikorlar homolog serotipler için koruyucudur. Kapsüler polisakkaridin altında hücre duvarının polisakkarid, teikoik asit ve bazı yüzey proteinlerini içeren tabakası bulunmaktadır. Hücre duvarı, pnömokokal infeksiyonun oluşumunu sağlayan inflamatuvar yanıta yol açmaktadır. Hücre duvarı proteinleri de virülanstan sorumlu tutulmaktadır. Hücre duvarının en önemli bağışık yanıt uyaranı teikoik asidin fosfokolin bölümü olup, aynı zamanda inflamatuvar yanıt oluşumunda da rol oynamaktadır. Hücre duvarı, kendisini kaplayan kapsül ile konak yanıtından korunmaktadır. Akciğerlerde pnömokokların temizlenmesi genellikle nötrofil ve alveoler makrofajlar tarafından fagosite edilerek hücre içi öldürülmeleriyle gerçekleşmektedir. Bu işlem ancak tipe özgü immünglobulinlerin (IgG1, gG2, IgM ve IgA) ve komplemanın varlığında gerçekleşir. Pnömokok infeksiyonlarında klasik yoldan kompleman aktivasyonu temel koruyucu bağışık yanıt şekli olarak kabul edilmektedir. Serotipe özgü antikorların yokluğunda pnömokoklar bu savunma sisteminden kaçarak invaziv infeksiyona yol açabilmektedir. Pnömokokların kandan temizlenmesi ise karaciğer ile dalakta fagositer hücreler, tipe özgü antikorlar (IgG) ve komplemanın aracılığı ile olmaktadır. Anatomik veya işlevsel olarak dalağın olmaması veya siroz gibi bir karaciğer patolojisi ciddi pnömokok infeksiyonları için hazırlayıcı olmaktadır. Doğumsal immünglobulin ve kompleman eksiklikleri de pnömokokal infeksiyonlar için hazırlayıcı olabilmektedir.
Hücre duvarı yapılarına karşı oluşmuş immünglobulinler gibi nonkapsüler antikorlar da, pnömokokal infeksiyonlarda konak yanıtında rol oynayabilir. Bunların çoğu kapsül tarafından opsonizasyon ve fagositozdan korunsa da, bazı proteinler kapsülü geçerek bağışıklık sistemi tarafından tanınabilmektedir. Pnömokokal yüzey proteini A (PspA), pnömokokal yüzey adezin A (PsaA) ve pnömolizin gibi yüzey proteinlerine karşı oluşmuş immünglobulinlerin koruyucu olabileceği hayvan deneyleri ile gösterilmiştir. T-hücrelerine bağlı bu yanıt, IgG1 alt sınıfı immünglobulinlerin oluşumuna yol açar ve doğumdan itibaren vardır. Erişkinde görülen ve kapsül polisakkaridine karşı oluşan IgG2 alt sınıfı tipe özgü immünglobulinlerin koruyuculuk açısından daha etkin olabileceği belirtilmektedir. Küçük çocuklarda bu yanıtın henüz gelişmemiş olması ve daha çok IgG1 alt sınıfı antikorların koruyuculukta rol alması, bu yaş grubunun pnömokokal infeksiyonlara duyarlılığını artırmaktadır. Dolayısıyla pnömokokal infeksiyonlara karşı aktif bağışıklamada aşı tipine bağlı olarak bağışık yanıt ve bağışıklık düzeyi farklı oluşmaktadır.
Bugün için, erişkinlerde kullanılan 23 serotipli polisakkarid ve çocuklarda kullanılan 7 serotipli konjuge olmak üzere iki farklı aşı bulunmaktadır. Aşı dışında, günümüzde pnömokoklarda görülen penisilin direnci nedeniyle önemini yitirmiş bulunan oral penisilinlerle kemoprofilaksi geçmişte uygulanan bir korunma yöntemidir. Ayrıca, HIV infeksiyonu olan çocuklarda ve lenfomalı erişkinlerde normal insan globulininin infüzyonu ile korunma sağlanabildiği gösterilmiştir.
POLİSAKKARİD AŞILAR
Günümüzde polisakkarid pnömokok aşısı 23 serotipi içeren ve her serotipten 25 µg pürifiye polisakkarid antijeni bulunan formu ile iki farklı ticari ürün olarak bulunmaktadır (Pneumovax 23®/Merck ve Pneumo 23®/Sanofi Pasteur). Wyeth Lederle ise 2002 yılında Pnu-Imune 23® adlı aşının üretimini durdurmuştur. Ülkemizde Pneumo23® bulunmaktadır. Aşıların içerdiği serotipler 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ve 33F'dir. Bu serotipler, invaziv pnömokokal hastalıkların etyolojisinde saptanan suşların %85-90'ını kapsamaktadır. Bazı serotiplere (örneğin; serotip 6A ile 6B) karşı çapraz koruyuculuk söz konusudur. Aşıda 6B'nin seçilmesinin nedeni, antijen stabilitesinin daha yüksek olmasıdır. Bunun yanında serotip 9N ve 9V ile 19F ve 19A heterolog antikor yanıtları zayıf olduğu için aşı içinde yer almaktadır. Serotip 5 Afrika'da ve diğer gelişmekte olan ülkelerde yaygın olduğu için aşıya dahil edilmiştir. Polisakkarid aşılar erişkinlerde ve iki yaş üzeri çocuklarda etkindir.
Pnömokokal polisakkarid antijenleri, serotipe özgü antikorların yapımı yoluyla opsonizasyonu, komplemana bağlı fagositozu ve pnömokokların lökositler ve diğer fagositer hücreler tarafından fagositozunu sağlamaktadır. Polisakkarid antijenlerine karşı oluşan antikorların seviyesi aşılamadan bir hafta sonra yükselmeye başlamakta ve sağlıklı erişkinlerde yaklaşık beş yıl süreyle aşılama öncesi değerlerin üzerinde bulunmaktadır. Oluşan antikor konsantrasyonu yaşlılar ve altta yatan hastalığı olan gruplarda daha hızlı düşmektedir. Oluşan bağışık yanıt aşı içindeki tüm serotipler için aynı olmayabilmektedir. Ayrıca, aşıya karşı genel yanıtta da farklılıklar görülebilmektedir. Genetik faktörlerin bu yanıtta önemli rolü olabileceği bildirilmektedir. Aşı ile oluşan antikor yanıtı ELISA ile ve koruyucu olmayan anti-C polisakkaridi antikorları uzaklaştırılarak ölçülmektedir. Daha önceleri RIA ile farklı veriler olmasına karşın, aşılama öncesi yapılan ELISA çalışmalarında, toplumda aşı suşlarına karşı antikor varlığının oldukça düşük olduğu görülmüştür. Aşılama sonrası beşinci-sekizinci günlerde hem IgM hem de IgG türü antikorlar saptanabilmiştir. IgG antikor düzeyleri ancak 70.-100. günlerde pik yapmaktadır. Aşılama ile kısa süreli sekretuar IgA yanıtı da alınmaktadır. Aşı ile oluşan IgM türü antikorlar birkaç ayda kaybolurken, IgG türü antikorlar en az beş yıl süreyle kalıcı olmaktadır.
Aşı lisans aldıktan sonra yapılan çalışmalarda, yaşlılarda ve altta yatan hastalığı olan kişilerde aşının invaziv pnömokokal infeksiyonu önlediği gösterilmiştir. Ancak aşının oluşturduğu bağışık yanıtı değerlendirirken, kişinin bağışıklık sistemi ve primer hastalığı da dikkate alınmalıdır. Polisakkarid aşının iki yaş üzeri kişilerde etkinliği %61-75 olarak bildirilmekle birlikte, değişik çalışmalarda farklı sonuçlar alınmıştır. Kronik hastalığı olan çocuklarda yapılan bir çalışmada, polisakkarid aşının %63 oranında koruyucu olduğu saptanmıştır. Sağlıklı erişkinlerde aşı sonrası antikor yanıtı da %86 olarak bulunmuş, ancak farklı serotipler için yanıt oranları da farklı olmuştur. Ancak erişkinlerde elde edilen yüksek bağışıklama oranları daha çok gelişmekte olan ülkelerde olmuştur. Batı Avrupa gibi gelişmiş ülkelerde ise bu oranlarda bir koruma sağlamadığı bildirilmiştir. Bakteremi olgularında koruyuculuk daha yüksek bulunurken, özellikle pnömoniye karşı etkinliği sınırlı bulunmuştur. Gelişmiş ülkelerde mortalite üzerine etkinliğini gösterecek verilerin olmadığı meta-analiz çalışması ile gösterilmiştir. Toplum kökenli pnömonilerin irdelendiği ve 62.918 erişkin hastanın dahil edildiği çok-merkezli bir çalışmada, toplam sayıları 7390 (%12) olan aşılı kişilerde aşısız olanlara göre herhangi bir nedene bağlı ölüm oranının daha düşük olduğu, solunum yetmezliği riskinin azaldığı ve hastanede yatış süresinin kısaldığı bildirilmiştir. Etkinliğe ilişkin verilerdeki farklılıklar, çalışmaların yöntemleriyle de ilişkilendirilmiştir. Gözleme dayalı ve randomize çalışmaların karşılaştırılmasında ortalama etkinlik oranları sırasıyla %53 ve %38 olarak saptanmıştır. Bazı sağlıklı erişkinlerde tüm ya da tüme yakın serotiplere karşı bağışık yanıt elde edilirken, bazılarında daha az sayıda serotipe karşı antikor oluştuğu gözlenmektedir. IgG'nin Km ve Gm allotiplerini kontrol eden genlerin bu yanıttan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Genellikle G2m allotipe sahip veya Km allotip olmayanlarda yanıt daha iyi olmaktadır. HLA tiplerinin aşıya yanıtla ilişkisi gösterilmemiştir. Yaşı 65 ve üzerinde olan ve immünyetmezliği olmayan kişilerde yanıt oranı %75'tir. Aşının etkinliği yaş ile azalmaktadır, 85 yaş ve üzerinde de aşıya yanıt alınabilmesi, azalmış etkinliğin bireysel bağışık yanıt yetersizliğine bağlı olabileceğini düşündürmektedir. Polisakkarid aşının steroid alan hastalardaki etkinliğinin araştırıldığı bir çalışmada, dört hafta sistemik steroid tedavisi verilen hastalar, son üç ayda steroid almayan ve aşılanmayan kontrol grupları ile karşılaştırılmış ve sistemik steroid tedavisi alan kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlarda yeterli antikor yanıtın geliştiği bildirilmiştir. Yapılan maliyet-etkinlik çalışmalarında 65 yaş üzeri bireylerde aşının maliyet-etkin olduğu gösterilmiştir.
Polisakkarid aşının etkinliğinin gösterildiği çalışmalara karşın, iki yaş altı çocuklarda uygulanamaması, immündüşkün kişilerde daha düşük etkinliğe sahip olması, akut otitis mediayı önlememesi önemli dezavantajları olarak görülmektedir. Polisakkarid aşı ile sağlanan bağışıklıkta T-hücrelere bağlı bağışık yanıtın olmaması ve buna bağlı olarak koruyuculuk süresinin kısa olması, aynı zamanda penisilin direnci olan içerdiği bazı serotiplerin antijenik özelliğinin düşük olması da, olumsuz özelliklerindendir. Bu olumsuzluklar nedeniyle yeni aşı çalışmaları da devam etmektedir. Ancak henüz polisakkarid aşının yerine geçecek bir aşı söz konusu değildir.
Polisakkarid aşı günümüzde 65 yaş ve üzeri kişiler ile beş yaş ve üzerindeki kronik hastalığı nedeniyle pnömokokal hastalık ve buna bağlı ölüm riski taşıyan çocuklar, anatomik veya işlevsel asplenisi olan bireyler ve immündüşkün hastalara önerilmektedir. Ayrıca, toplumsal yaşam koşulları nedeniyle risk altında olan gruplara da aşı önerilmektedir. Bir başka uygulama alanı da, çocuklarda konjuge pnömokok aşısına rapel olarak polisakkarid aşının yapılmasıdır. Breukels'in çalışmasında, konjuge aşı ile zayıf bir IgG2 yanıtı alınan çocuklarda booster doz olarak polisakkarid aşı uygulanmış ve zayıf yanıt sorunu aşılmıştır. Bugün artık iki-beş yaş arası çocuklarda konjuge aşıdan iki ay sonra bir booster doz şeklinde polisakkarid aşı önerilmektedir.
Pnömokokal infeksiyonlar için yeni bir risk grubu da HIV pozitif hastalardır. HIV negatif kişilere göre pnömokokal hastalık riskleri 40 kat daha fazladır, dolayısıyla bu hastalarda polisakkarid aşı kullanımı önemli bir koruyucu yöntemdir. Ancak HIV pozitif kişilerde aşıya yanıtın zayıf olmasının yanında, koruyuculuk süresi de üç yılın altındadır. Azalmış antikor yanıtı tüm serotipler için olmamaktadır. Bu durumun nedeni olarak bazı antipolisakkarid yanıtlarının T-lenfosit bağımsız iken, bir kısmının da bağımlı olması ve HIV pozitif hastalarda bu işlevin azalmış olmasıdır. Erişkin HIV pozitif hastalarda aşının etkinliğini arttırabilmek için vitamin A veya çinko desteği ile konjuge aşı uygulanmış, ancak her ikisinin de antikor yanıtını arttırmadığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda konjuge aşı yapılması da çözüm olmamaktadır. Yeni aşılar geliştirilinceye kadar bu hastaların üç yılda bir polisakkarid aşı ile bağışıklanması önerilmektedir. Ancak Afrika'da yapılan bir çalışmada, HIV-1 ile infekte hastaların polisakkarid aşı ile aşılananlarda sık yan etkiler yanında, aşılanmayanlara göre daha çok pnömoni görüldüğü bildirilmiştir. Buna karşın yoğun antiretroviral tedavi alan HIV pozitif hastaların sağlıklı ve tedavi almamış HIV pozitif hastalarla karşılaştırıldığı bir çalışmada, 23 serotipli polisakkarid aşıya alınan antikor yanıtının yoğun tedavi grubunda en az sağlıklı kişilerdeki yanıt kadar olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, yeterli antikor yanıtının lenfosit sayısı 200/mL'den yüksek olan tedavi altındaki HIV pozitif hastalarda görüldüğü vurgulanmıştır. Ancak bu verilerin klinik olarak infeksiyon sıklığına ilişkin çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.
Aşı Özellikleri
S. pneumoniae'nın yukarıda belirtilen 23 serotipinin pürifiye kapsüler polisakkaridini içerir. Koruyucu olarak fenol (Pneumovax 23®) ya da thiomersal (üretimi durdurulan Pneu-Imune 23®) içermektedir. Pneu-Imune 23®'te 17A, Pneumovax 23®'te 17F serotipleri bulunmaktadır. Hazır enjektör veya şişede sunulmaktadır. Beş ve 10 doz içeren ambalajları da vardır. Aşıların içeriğinde bulunan 6B, 9V, 14, 19A, 19F ve 23F serotipleri antibiyotik direnci ve invaziv infeksiyon oluşturmaları açısından önemlidir.
Saklama Koşulları ve Uygulama Yolu
2-8ºC'de saklanmalıdır. Donması etkinliğini azaltabilir. Kullanmadan önce çalkalanmalıdır. Her doz 0.5 mL kas içi ya da subkütan olarak uygulanır.
Güvenilirlik ve Yan Etkiler
En sık görülen istenmeyen etki, olguların %30-50'sinde görülen enjeksiyon yerinde ağrı, şişlik ve kızarıklıktır. Bu bulgular genellikle 48 saat içinde kaybolmaktadır. Yineleyen dozlarda lokal yan etkiler daha sık görülmektedir. Ancak aksini gösterir veriler de vardır. Retrospektif bir çalışmada bir, iki ve üç doz pnömokokal polisakkarid aşı uygulanan 316.995 erişkin incelenmiş, enjeksiyon bölgesinde yan etkilerin sıklığı birinci dozda %0.3, ikinci dozda %0.7, üçüncü dozda ise %0.5 olarak bildirilmiştir. Oranlar arasındaki fark anlamsız olarak bulunmuştur. Ateş ve miyalji gibi sistemik yan etkiler olguların %1'inden azında görülmektedir. Anafilaksi gibi ciddi yan etkiler çok nadirdir.
Gebelerde uygulanması üzerine çalışılmamış olmakla birlikte, gebeliği sırasında aşılanan annelerin bebeklerinde herhangi bir patoloji saptanmamıştır. Riskli kadınlar gebelikten önce aşılanmalıdır. Daha önce aşılanmamış ise pnömokokal infeksiyon ve komplikasyonları açısından yüksek risk taşıyan gebeler aşılanmalıdır. Diğer aşılar ile birlikte uygulanabilir. Grip aşısı ile birlikte farklı kollardan uygulanmasında sakınca yoktur.
Uygulama Şeması
Genellikle tek doz yeterlidir. Yüksek riskli kişilerde, 10 yaş ve altındakilerde üç yıl içinde, 10 yaş üzerinde beş yıl veya daha sonra ek doz önerilir. Altmış beş yaş ve üzeri sağlıklı bireylerde 65 yaşından önce aşı yapılmış ve beş yıl geçmiş ise bir doz daha önerilir. "Centers for Disease Control and Prevention (CDC)"ın 2005-2006 için önerisi Tablo 1'de verilmiştir.
Endikasyonları
Altmış beş yaş ve üzerindeki sağlıklı bireylere önerilmektedir. İki yaş ve üzerinde olup pnömokokal infeksiyon için risk grubunda olanlar, iki-beş yaş arasındakilere konjuge aşı ve sonrasında polisakkarid aşı uygulanmalıdır. Beş yaş ve üzerindekilere ise sadece polisakkarid aşı uygulanmalıdır. Polisakkarid pnömokok aşısı endikasyonları Tablo 2'de verilmiştir.
Kontrendikasyonları
Daha önceki dozlarda aşıya ya da içeriklerine karşı anafilaktik reaksiyon gelişenlere uygulanmamalıdır.
Orta derecede ya da ağır hastalığı olanlarda dikkatli uygulanmalıdır.
Özellikle gelişmiş ülkelerde 2010 yılında polisakkarid aşılama hedefinin %90 olarak açıklanmasına karşın, günümüzde endikasyonu olmasına ve resmi öneri grubunda bulunmasına rağmen popülasyonun çok az bir kesiminin aşılandığı gösterilmiştir. Bunun nedeni hekimlerin ve hastaların konuyu yeterince önemsememesi olarak belirtilmiştir.
KONJUGE AŞILAR
Kapsüler polisakkaridin proteinlere bağlanmasıyla immünojenitesinin arttığı 1929 yılında gösterilmiştir. Bu anlamda iyi taşıyıcı proteinler olarak tetanoz toksoidi, difteri toksoidi ve Neisseria meningitidis grup B'den elde edilen dış membran proteini, Haemophilus influenzae tip b aşılarında gösterilmiştir. Kapsüler polisakkaridin konjuge edilmesiyle bu proteinin uyardığı T bağımlı yanıt oluşmakta ve buna bağlı olarak da B-lenfositler uyarılmaktadır. Bu şekilde hafıza hücrelerinin uyarımı yanında çocuklarda da daha iyi bir bağışık yanıt sağlanmaktadır. Bu durum insan bağışıklık sisteminin basamak basamak gelişmesine bağlanmakta ve daha önce gelişen T bağımlı bağışık yanıtı ile korunma sağlanmaktadır. Ancak bu yöntemde de teknik sınırlamalar vardır. Taşıyıcı olarak çok sayıda proteinin kullanılması, polisakkaride karşı oluşan antikor yanıtını azaltabilmektedir. Bu nedenle konjuge aşılarda sınırlı sayıda serotip kullanılabilmektedir. Konjuge aşı olarak 4-11 serotipli formlar denenmiş, hepsi de güvenli ve küçük çocuklarda immünojenitesi yeterli bulunmuştur. Ticari aşı hazırlanırken en sık invaziv infeksiyona yol açan ve dirençli olarak bilinen serotipler seçilmiştir. ABD ve Avrupa'da çocuklarda uygulanmak üzere lisans verilen konjuge aşılarda (Prevnar® ve Prevenar®) 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F serotipleri bulunmaktadır. Aşıda bulunan bu serotipler invaziv hastalık etkeni pnömokokların ABD'de %85'ini, Avrupa'da %60-70'ini, Asya'da ise yaklaşık %55'ini kapsamaktadır. Klinik çalışmalarda 7-valan konjuge aşının bu serotiplerin oluşturduğu invaziv hastalıklar için etkinliği %97.4 olarak bildirilmiştir. Benzer çalışmalarda, bu yüksek etkinlik yanında aşı serotiplerinin nazofarengeal taşıyıcılığında da anlamlı azalma olduğu belirtilmiştir. Taşıyıcılığın azalmasında sistemik bağışık yanıt yanında mukozal immünitenin de uyarılmasının rolü olabileceği bildirilmiştir. Bu bulgular 4-valan konjuge aşı ile yapılan bir çalışma ile de desteklenmiştir. Bu sonuçlar taşıyıcılığın azaltılmasının çocuklar arasında pnömokok geçişini de azaltacağı şeklinde yorumlanmıştır. Elde edilen bu veriler sonucunda konjuge pnömokok aşısı, ABD'de iki yaş altı tüm çocuklar ile iki-beş yaş arası pnömokokal infeksiyonlar için riskli çocuklarda önerilmiştir. Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde ve 38 haftadan küçük prematürelerde de aşının etkin olduğu ve yan etkilerinde farklılıklar olmasına rağmen normal doğum ağırlıklı bebeklerden daha fazla olmadığı bilinmektedir. ABD ve Finlandiya'da pnömoni yanında otitis media sıklığını azalttığı bildirilmiştir. Finlandiya'da otitis mediada %6, tüp yerleştirmede ise %24 azalma bildirilmiştir. Ancak Hollanda'da 7-valan konjuge aşının bir-yedi yaş arası çocuklarda tekrarlayan otitis mediayı azaltmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, aşının kapsamadığı serotiplerden oluşan pnömokok suş değişimi ile açıklanmaya çalışılmıştır. Aşı dışı serotiplerle değişim başka çalışmalarla da desteklenmiştir. ABD'de aşı dışı serotiplerin neden olduğu invaziv hastalıkların %25 arttığı bildirilmiştir. Konjuge pnömokok aşısı 2004 yılında ABD ve Avusturya'da tüm çocuklara önerilmiş iken, diğer Avrupa ülkelerinde (Hollanda, Danimarka, Finlandiya, Fransa, Almanya, İrlanda, İtalya, İspanya ve İngiltere) anatomik veya işlevsel aspleni, immünyetmezlik, kronik böbrek, karaciğer ve kalp hastalığı ile kohlear implantı olan riskli gruplarla sınırlandırılmıştır. Çocuklar için ruhsatlandırılmış olsa da konjuge aşı uygulamaları dolaylı olarak erişkinlerde de invaziv pnömokokal infeksiyonlardan korunmada yararlı olabilmektedir. ABD'de 2000 yılında pnömokokal konjuge aşının ruhsatlandırılmasından sonra 2002-2003 yılı itibariyle küçük çocukların %48.6'sı aşılanmıştır. Bu verilere dayanarak yapılan bir çalışmada, 2000-2003 yıllarında yaşlılarda invaziv pnömokokal hastalığa bağlı hastane yatışlarında azalma görülmüştür. Halbuki ABD'de polisakkarid aşı 1989 yılından itibaren yaşlılar için önerilmiştir. Bu çalışmada, yaş gruplarına göre yapılan incelemede invaziv pnömokokal hastalık görülme sıklığında 65-74 yaş grubunda %28, 75-84 yaş grubunda %31, 85 ve üzeri yaş grubunda %32 azalma olduğu görülmüştür. Başka bir çalışmada da, bunu destekleyen bulgular bildirilmiştir. 2002-2004 yıllarını kapsayan çalışmada, konjuge aşı ile aşılanan çocuklarla aynı evde yaşayan yaşlılarda bakteremik pnömokokal pnömoni riskinde %80 azalma bildirilmiştir. Bu sonuçlar, çocuklardaki aşılamanın aynı evde yaşayan yaşlıların korunmasında da etkili olduğunu göstermektedir.
Aşı Özellikleri
S. pneumoniae'nın 7 serotipinin (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F ) CRM'ye (mutant difteri toksoidi olan "cross reactive material") bağlı kapsüler polisakkaridini içerir. Koruyucu içermemektedir. Prevnar® ve Prevenar® adıyla iki ürün bulunmaktadır. Sıvı olarak tek dozluk şişede sunulmaktadır. Beş şişe içeren ambalajları da vardır.
Saklama Koşulları ve Uygulama Yolu
2-8ºC'de saklanmalıdır. Donması etkinliğini azaltabilir. Kullanmadan önce çalkalanmalıdır. Her doz 0.5 mL kas içine uygulanır.
Güvenilirlik ve Yan Etkiler
En sık görülen istenmeyen etki, olguların %10-20'sinde ve daha çok dördüncü dozda görülen enjeksiyon yerindeki lokal etkilerdir. Lokal yan etkilerin %3 kadarı şiddetli olabilir. Çocukların %15-24'ünde uygulamadan sonraki 48 saat içinde 38ºC'ye kadar ateş görülebilir. Ciddi yan etki tanımlanmamıştır. Difteri, boğmaca, tetanoz gibi diğer aşılarla birlikte uygulandığında yan etkilerin hangi aşıya bağlı olduğu karışmaktadır.
Uygulama Şeması
Primer aşılama şeması 2., 4. ve 6. aylarda üç kez birer doz uygulandıktan sonra çocuk 12-15 aylık olduğunda bir booster doz verilmesi şeklindedir. On iki aylıktan küçük çocuklarda iki doz arası sürenin en az dört hafta olmasına dikkat edilmelidir. Bu süre 12 aydan büyük çocuklarda sekiz haftadır. Aşılama başlangıç yaşı ve risk durumuna göre uygulanacak şema Tablo 3'te verilmiştir.
Endikasyonları
Yüksek risk oluşturan durumlar:
Orak hücreli anemi,
Konjenital veya kazanılmış aspleni veya dalak işlevlerinin bozuk olması,
HIV infeksiyonu,
Doğumsal immünyetmezlikler,
Kronik kalp, akciğer ve böbrek hastalıkları,
Beyin omurilik sıvısı kaçağı,
Kohlear implant,
Diabetes mellitus,
İmmünsüpresif tedaviler.
Kontrendikasyonları
Daha önceki dozlarda aşıya ya da içeriklerine karşı anafilaktik reaksiyon gelişenlere uygulanmamalıdır.
Orta derecede ya da ağır hastalığı olanlarda dikkatli uygulanmalıdır.
Yeni Aşı Çalışmaları
Pnömokokal hastalıklardan korunmada yaşanan sorunlar ve sınırlamalar yeni aşı geliştirme çabalarını da beraberinde getirmiştir. Başarılı sonuçlara karşın pnömokokal polisakkarid aşıların kullanımında çelişkili veriler bulunmaktadır. Yirmi üç serotip içeren polisakkarid aşının, erişkinlerde invaziv pnömokokal hastalıklardan korunmadaki etkinliği, farklı çalışmalarda %38-53 arasında değişebilmektedir. Konjuge aşının çocuklardaki etkinliğinin yüksek olmasına karşın maliyetinin yüksek olması, özellikle gelişmekte olan ülkelerde önemli derecede kısıtlamaya neden olmaktadır. Ayrıca, konjuge aşılarda korunmanın ne kadar devam ettiği ve korunma için kaç doz aşılama gerektiğinin net olmaması da bir başka sorun olarak görülmektedir. Son 10 yılda pnömokokal nonkapsüler proteinlerin aşı üretiminde kullanımı ve tüm pnömokok türlerini kapsayacak aşılar üzerine çalışmalar yoğunlaşmıştır. Pnömolizin, PspA, PsaA, kolin bağlayan protein A (CbpA), nöraminidaz ve otolizin bu amaçla akla gelen proteinlerdir. Özellikle PspA, PsaA ve pnömolizin ile çalışmalar yoğunlaşmıştır. Protein temelli aşılar tüm serotipleri kapsama olanağı yanında T-hücre bağımlı immünolojik yanıt ile immündüşkün hastalar ve bebeklerde etkin olabilme şansları nedeniyle önem taşımaktadır. Bir çalışmada, PsaA ve pnömolizine karşı bağışık yanıt alınabildiği, ancak Psp'ye karşı alınamadığı bildirilmiştir. Hayvan deneylerinde nazofarengeal taşıyıcılığa karşı her üçü ile etkinlik sağlanırken, bakteremi ve sepsise karşı koruyuculuk Psp ve pnömolizin ile sağlanabilmiştir. Yeni kuşak pnömokok aşılarının bir diğer avantajı da, birden çok proteini içerebilmeleridir. Deneysel çalışmalar, birkaç proteinin birlikte kullanımı ile yapılan bağışıklamada korunmanın sağlanabildiğini göstermiştir. Yeni pnömokokal antijenlerin mukoza yoluyla verilmesinin oldukça etkin olabileceği düşünülmektedir. Hayvan modellerinde mukoza yoluyla bağışıklama sonrasında taşıyıcılık yanında invaziv infeksiyonlara karşı da önemli bir korunma sağlandığı gösterilmiştir. Bu veriler mukozal aşılama çalışmalarını desteklemektedir. Bir başka aşı geliştirme çalışması da, genom bazlı aşılardır. Bu aşılarda hedef, bakteri genomundaki antijenik peptidler ve proteinlerdir. Yeni kuşak aşılar ile ilgili çalışmalar bugün için sınırlı olup, daha fazla çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.
Günümüzde 23 serotip içeren polisakkarid ve 7 serotip içeren konjuge aşının etkinlikleri konusunda farklı veriler bulunmaktadır. Ancak yaşlılarda, risk gruplarında ve küçük çocuklarda yararlarını gösteren önemli bulguların olduğu unutulmamalıdır. Erişkinlerde konjuge aşının 23 serotipli polisakkarid aşıya üstünlüğü gösterilememiştir. Yeni aşı çalışmalarında elde edilecek veriler beklenirken, eldeki aşıların etkin kullanımı gerekmektedir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. İlhan ÖZGÜNEŞ
Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
ESKİŞEHİR