Amelia'nın son uçuşu 1937 Haziran ayında oldu. O ve dümencisi Fred Noonan dünya turu için hazırlandılar. İki motorlu Lockheed Electra ile uçuyorlardı. Maeria' nın Miami şehrinden Güney Amerika'ya yol aldılar. Sonra Güney Atlantik Okyanus' unu geçerek Afrika'nın Dakar şehrine gittiler. Oradan Tayland ve Avustralya'ya.
Bununla birlikte Yeni Gine'deki Lae' den Howland adasına doğru giderken Amerikan Sahil Güvenliği uçakla iletişimi kaybetti. Son mesajı 2 Temmuz 1937, sabah saat 8.45 de aldılar. Amelia'nın ses tonu çok telaşlı olarak tanımlandı.
Büyük bir aramaya rağmen Amerikan Deniz Kuvvetleri ne pilotlara ne de uçağa ait bir ize rastlayamadı. Bu kayboluş hala esrarını korumaktadır. Bazıları onun ve Nooan' ın Japonlar tarafından kaçırılıp idam edildiğine inanırken, diğerleri Amelia'nın başkan Roosevelt tarafından gizli bir casusluk görevine yolladığını sanmaktadırlar. Bununla beraber bu teorilerin hiç biri doğrulanmamıştır.