Charcot-Marie-Tooth hastalığı nedir?
Kısaca CMT olarak da bilinen Charcot-Marie-Tooth hastalığı, sinir hasarına neden olan genetik bozukluklar grubudur. Bu hasar, çoğunlukla kollarda ve bacaklarda (periferik sinirlerde) meydana gelir. CMT hastalığına; kalıtsal motor ve duyusal nöropati de denir.
CMT hastalığı; daha küçük, daha zayıf kaslara neden olur. Ayrıca; duyu kaybı, kas kasılmaları ve yürüme güçlüğü de belirtiler arasında yaşanabilir. Çekiç parmaklar ve yüksek ayak kemerleri gibi ayak bozuklukları da yaygındır. Semptomlar genellikle ayaklarda ve bacaklarda başlar, ancak sonunda elleri ve kolları da etkileyebilir.
CMT hastalığının belirtileri, tipik olarak ergenlik veya erken yetişkinlikte görülür, ancak orta yaşta da gelişebilir.
Charcot-Marie-Tooth hastalığı neden olur?
Bir sinir hücresi, hücrenin akson adı verilen uzun ve ince kısmına elektrik sinyalleri göndererek, uzak hedeflere bilgi iletir. Bu elektrik sinyallerinin gitme hızını arttırmak için akson, Schwann hücresi adı verilen başka bir hücre tipi tarafından üretilen miyelin kılıf tarafından yalıtılır.
Miyelin kılıf aksonun etrafında bir zincir gibi bükülür ve elektrik sinyallerinin kaybını önler. Sağlam bir akson ve miyelin kılıfı olmadan, çevresel (periferik) sinir hücreleri hedef kasları aktive edemez veya duyu bilgisini uzuvlardan beyne geri aktaramaz.
Charcot-Marie-Tooth hastalığına; periferik (çevresel) sinir aksonunun veya miyelin kılıfının yapısında ve fonksiyonunda rol oynayan proteinler üreten genlerdeki, mutasyonlar neden olur. Farklı proteinler Charcot-Marie-Tooth hastalığının farklı formlarında anormal olmasına rağmen, tüm mutasyonlar periferik sinirlerin (çevresel sinir sistemi) normal işlevini etkiler.
Sonuç olarak, bu sinirler yavaşça bozulmaya başlar ve uzak hedefleri ile iletişim kurma yeteneğini kaybeder. Motor sinirlerin bozulması; kollarda, bacaklarda, eller ve ayaklarda (ekstremitelerde) kas güçsüzlüğüne ve atrofiye (organlarda gelişme geriliği) neden olur. Bazı durumlarda duyu sinirlerinin dejenerasyonu, ısı, soğuk ve ağrı hissetme yeteneğinin azalmasına neden olur.
Charcot-Marie-Tooth hastalığındaki gen mutasyonları genellikle kalıtsaldır. Her birimizde, normalde her genin iki kopyası vardır, her biri bir ebeveynden miras alınır. Bazı CMT formları otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır, bu da hastalığa neden olmak için, anormal genin sadece bir kopyasına ihtiyaç duyulduğu anlamına gelir.
Diğer Charcot-Marie-Tooth formları otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır, yani anormal genin her iki kopyasının da hastalığa neden olması gerekir. Yine de diğer CMT formları X kromozomuna bağlı bir şekilde kalıtsaldır, bu da anormal genin X kromozomu üzerinde bulunduğu anlamına gelir. (X ve Y kromozomları bireyin cinsiyetini belirler. İki X kromozomuna sahip olan bireyler kadındır ve bir X ve bir Y kromozomu olan bireyler erkektir.)
Nadir durumlarda Charcot-Marie-Tooth hastalığına neden olan gen mutasyonu, bireyin genetik materyalinde kendiliğinden meydana gelen ve aileden geçmemiş yeni bir mutasyondur.
Charcot-Marie-Tooth hastalığı türleri nelerdir?
CMT1, CMT2, CMT3, CMT4 ve CMTX dahil olmak üzere birçok CMT hastalığı formu vardır.
CMT1 türü
Miyelin kılıfındaki anormalliklerin neden olduğu CMT1’in üç ana tipi vardır.
CMT1A, periferal miyelin proteini-22 (PMP-22) üretmek için talimatları taşıyan 17. kromozom üzerindeki genin tekrarlanmasından kaynaklanan otozomal dominant bir hastalıktır. PMP-22 proteini, miyelin kılıfının kritik bir bileşenidir.
Bu genin aşırı şekilde protein sentezinde kullanımı (ekspresyon), miyelin kılıfının yapısının ve fonksiyonunun anormal olmasına neden olur. Hastalar, ergenlik döneminde başlayan alt bacak kaslarının zayıflığı ve atrofisi (körelme veya zayıflama) yaşamaya başlarlar; daha sonra ellerde güçsüzlük ve duyu kaybı yaşarlar.
CMT1B miyelin kılıfının başka bir kritik bileşeni olan miyelin proteini, sıfırını (P0) üretme talimatlarını taşıyan gendeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant bir hastalıktır. Bu mutasyonların çoğu nokta mutasyonlarıdır, yani DNA genetik kodunun sadece bir harfinde bir hata oluşur. Bilim insanları bugüne kadar P0 geninde 120’den fazla farklı nokta mutasyonu tespit ettiler.
P0’daki anormalliklerin bir sonucu olarak, CMT1B, CMT1A’da bulunanlara benzer semptomlar üretir. CMT1A’da bulunanlara benzer semptomlara sahip olan daha az yaygın olan CMT1C, CMT1D ve CMT1E, sırasıyla LITAF, EGR2 ve NEFL genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
CMT2 türü
CMT2, miyelin kılıfı yerine periferik (çevresel) sinir hücresinin aksonundaki anormalliklerden kaynaklanır. CMT1’den daha az yaygındır. CMT’nin en yaygın aksonal formu olan CMT2A‘ya, mitokondriyal füzyonla ilişkili bir protein olan Mitofusin-2’deki mutasyonlar neden olur. CMT2A, kinesin ailesi üyesi 1B-beta proteinini kodlayan gendeki mutasyonlara da bağlanmıştır.
Kinesinler, materyallerin hücre boyunca taşınmasına güç sağlamak için motor görevi gören proteinlerdir. CMT2’nin daha az yaygın olan diğer formları yakın zamanda tanımlanmıştır ve çeşitli genlerle ilişkilidir.
CMT3 türü
CMT3 veya Dejerine-Sottas hastalığı bebeklik döneminde başlayan ciddi bir demiyelinizan nöropatidir. (Vücuttaki sinirlerin iltihaplanması ve zayıflaması) Bebeklerde ciddi kas körelmesi (atrofisi), halsizlik ve duyusal problemlere neden olur. Bu nadir bozukluğa, P0 genindeki spesifik bir nokta mutasyonu veya PMP-22 genindeki bir nokta mutasyonu neden olabilir.
CMT4 türü
CMT4 otozomal resesif (çekinik) demiyelinizan motor ve duyusal nöropatilerin farklı alt tiplerini içerir. Her nöropati (sinirsel hastalıkların oluşturduğu grup) alt tipine farklı bir genetik mutasyon neden olur, belirli bir etnik popülasyonu etkileyebilir ve farklı fizyolojik veya klinik özellikler ortaya çıkabilir. CMT4’lü bireyler, genellikle çocukluk çağında bacak güçsüzlüğü belirtileri geliştirir ve ergenlik döneminde yürüyemeyebilirler.
CMTX türü
CMTX, X kromozomu üzerindeki connexin-32 genindeki bir nokta mutasyonu ile oluşur. Connexin-32 proteini, miyelin kılıfının tek bir segmentini oluşturan, sinir aksonlarının etrafına sarılan Schwann hücrelerinde okunarak tekrar sentezlenir.
Bu protein, akson ile Schwann hücresi iletişiminde rol oynayabilir. Mutasyona uğramış bir geni annelerinden miras alan erkekler, geç çocukluk veya ergenlik döneminde başlayan hastalığın orta veya şiddetli semptomlarını gösterir (erkeklerin babalarından miras alınan Y kromozomunun Connexin-32 geni yoktur).
Mutasyona uğramış geni olan ebeveynden ve normal geni olan diğer ebeveynden gen devralan kızlar ergenlik döneminde veya sonrasında hafif semptomlar geliştirebilir veya hastalığın semptomlarını hiç geliştirmeyebilir. (Erkekler hasta, kadınlar ise taşıyıcı veya hasta olabilirler.)
Charcot-Marie-Tooth hastalığı belirtileri nelerdir?
Charcot-Marie-Tooth hastalığı hem motor hem de duyusal sinirleri etkiler. (Motor sinirler; kasların konuşma, yürüme, nefes alma ve yutma gibi gönüllü kas aktivitesini kasıp kontrol etmesine neden olur.) Tipik bir özellik, ayak ve alt bacak kaslarının zayıflığını içerir, bu da ayak düşmesine ve yüksek adımla yürümeye neden olabilir.
Yüksek ayak kemerleri ve çekiç ayaklar (ayak parmağının orta ekleminin yukarı doğru büküldüğü bir durum) gibi ayak bozuklukları da ayaklardaki küçük kasların zayıflığından dolayı karakteristiktir. Ek olarak, alt bacaklar kas kütlesi kaybından dolayı “ters şampanya şişesi” görünümü alabilir. Daha sonra hastalıkta, ellerde zayıflık ve kas körelmesi (atrofi) oluşabilir.
Charcot-Marie-Tooth semptomlarının başlangıcı çoğunlukla ergenlik veya erken yetişkinlikte görülür, ancak bazı bireyler yetişkinliğin ortasında semptomlar geliştirir. Semptomların şiddeti bireyler arasında ve hatta hastalığı olan aile üyeleri arasında büyük ölçüde değişir.
Semptomların ilerlemesi kademelidir. Ağrı hafif ile şiddetli olarak değişebilir ve bazı kişilerin hareketliliğini korumak için ayak veya bacak desteklerine ihtiyacı olabilir veya diğer ortopedik cihazları da kullanması gerekebilir.
Nadir durumlarda bireylerde solunum kas zayıflığı olabilir. Ancak yine de Charcot-Marie-Tooth ölümcül bir hastalık olarak kabul edilmez ve çoğu CMT formuna sahip kişiler normal bir yaşam beklentisine sahiptir.
Charcot-Marie-Tooth hastalığı nasıl teşhis edilir?
Charcot-Marie-Tooth tanısı standart bir tıbbi geçmiş, aile sağlığı geçmişi ve nörolojik muayene ile başlar. Bireylere semptomları, süresi ve diğer aile üyelerinin hastalığı olup olmadığı sorulacaktır. Nörolojik muayene sırasında doktor; bireyin kollarında, bacaklarında, ellerinde ve ayaklarında kas zayıflığı, azalmış kas kütlesi, azalmış tendon refleksleri ve duyu kaybı bulgularını arayacaktır.
Doktorlar, yüksek ayak kemerleri, çekiç ayakları, ters topuk veya düz ayaklar gibi ayak deformitelerinin kanıtını ararlar. Hafif skolyoz (omurga eğriliği) veya kalça displazisi (kalça kemiğinin stabil olmayışı) gibi diğer ortopedik problemler de mevcut olabilir. CMT1’li kişilerde bulunabilen spesifik bir işaret, ciltte hissedilebilen ve hatta görülebilen sinir büyümesidir. Hipertrofik (aşırı büyüme) sinirler olarak adlandırılan bu genişlemiş sinirlere, anormal derecede kalınlaşmış miyelin kılıfları neden olur.
CMT’den şüpheleniliyorsa, doktor elektrodiagnostik (vücuttaki biyoelektriğin ölçümü ve bulgularla karşılaştırılması) testler isteyebilir. Bu test iki bölümden oluşur; sinir iletim çalışmaları ve elektromiyografi (EMG). Sinir iletim çalışmaları sırasında, elektrotlar deriye periferik bir motor veya duyu siniri üzerine yerleştirilir. Bu elektrotlar, hafif rahatsızlığa neden olabilecek küçük bir elektrik çarpması üretir.
Bu elektriksel dürtü duyusal ve motor sinirleri uyarır ve doktorun tanıya ulaşmak için kullanabileceği ölçülebilir bilgiyi sağlar. EMG, kasların biyoelektrik aktivitesini ölçmek için deriye bir iğne elektrot yerleştirmeyi içerir. Ölçümlerdeki spesifik anormallikler akson dejenerasyonunu gösterir.
Bazı CMT tipleri için genetik testler mevcuttur ve sonuçlar tanıyı doğrulamak için genellikle yeterlidir. Ayrıca bireylerin durumlarını ve gelecek planları yapmalarına yardımcı olmak için genetik danışmanlık da mevcuttur.
Testler veya genetik testteki tüm tanısal incelemeler negatif çıkarsa, nörolog tanıyı doğrulamak için sinir biyopsisi yapabilir. Sinir biyopsisi, ciltteki bir kesikten küçük bir periferik (çevresel) sinir parçasının çıkarılmasını içerir. Bu çoğunlukla baldırdan aşağı doğru giden bir sinir parçası çıkarılarak yapılır. Sinir daha sonra mikroskop altında incelenir.
Charcot-Marie-Tooth hastalığı nasıl tedavi edilir?
CMT için bir tedavi yoktur ancak fizik tedavi, mesleki terapi, diş telleri, diğer ortopedik cihazlar ve hatta ortopedik cerrahi, bireylerin hastalığın rahatsız edici semptomlarıyla başa çıkmasına yardımcı olabilir. Ek olarak şiddetli ağrısı olan kişiler için ağrı kesici ilaçlar reçete olarak yazılabilir.
Charcot-Marie-Tooth hastalığı için tercih edilen tedavi olan fizik ve mesleki terapi, kas gücü eğitimi, kas ve bağ germe, dayanıklılık eğitimi ve orta derecede aerobik egzersizini içerir. Çoğu terapist bireysel yeteneklere ve ihtiyaçlara uyacak şekilde kişinin doktorunun onayı ile tasarlanmış özel bir tedavi programını önermektedir.
Terapistler ayrıca bir tedavi programına erken başlanılmasını önermektedir. Kas güçlendirme, kas atrofisini geciktirebilir veya azaltabilir, bu nedenle sinir dejenerasyonu ve kas zayıflığı sakatlık noktasına ilerlemeden önce, hastanın tedavi programına başlaması sürecin en iyi şekilde sonuçlanmasını sağlayacaktır.
Esneme ve gerilme egzersizleri, kemiklerdeki düzensiz kas çekilmesinden kaynaklanan eklem bozukluklarını önleyebilir veya azaltabilir. Dayanıklılık artırmaya veya dayanıklılığı artırmaya yönelik egzersizler, ortaya çıkan yorgunluğun güç ve hareketlilik gerektiren günlük aktiviteleri gerçekleştirmesine yardımcı olacaktır.
Orta derecede aerobik aktivite, kardiyovasküler zindeliği (kalp-damar sağlığı) ve genel sağlığı korumaya yardımcı olabilir. Çoğu terapist, kırılgan kaslar ve eklemler üzerinde stres yaratabilecek yürüyüş veya koşu gibi aktiviteler yerine bisiklet veya yüzme gibi düşük stres etkili egzersizleri önerir.
Birçok CMT hastası günlük hareketliliği sağlamak ve yaralanmayı önlemek için ortopedik cihazlara ihtiyaç duyar. Ayak bileği cihazları, yürüme veya merdiven çıkma gibi aktiviteler sırasında destek ve stabilite sağlayarak ayak bileği burkulmalarını önlemeye yardımcı olabilir. Ortopedik ayakkabı veya botlar da zayıf ayak bilekleri için destek sağlayabilir.
Başparmak atelleri el zayıflığı ve ince motor becerilerinin kaybına yardımcı olabilir. Hastalık ilerlemeye başlamadan önce yardımcı cihazlar kullanılmalıdır çünkü cihazlar kas gerginliğini önleyebilir ve kas zayıflamasını azaltabilir. CMT’li bazı bireyler, ayak ve eklem bozukluklarını tersine çevirmek veya daha da iyileştirmek için ortopedik cerrahiye karar verebilir.
Tedavi araştırmaları
ABD Ulusal Sağlık Ensititüleri’nin bir bölümü olan Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü (NINDS); bu bozuklukları nasıl daha iyi tedavi edeceğini, önleyeceğini ve hatta iyileştireceğini öğrenmek için Charcot-Marie-Tooth hastalığı ve diğer periferik nöropatiler üzerine araştırmaları desteklemektedir.
Devam eden araştırmalar, çeşitli hastalık alt tiplerine neden olan mutant genlerin ve proteinlerin daha fazlasını belirleme çabalarını, bu zarar verici süreçleri durdurmak veya yavaşlatmak için müdahaleler geliştirme umuduyla sinir dejenerasyonu ve kas atrofisi mekanizmalarını keşfetme çabalarını ve bu hastalığın ilerleyiş sürecini tersine çevirmeyi amaçlayan tedavileri içermektedir.
Umut vaat eden bir araştırma alanı, gen terapisi deneylerini içermektedir. Hücre kültürleri ve hayvan modelleri ile yapılan araştırmalar, Schwann hücrelerine ve kaslarına gen verilmesinin mümkün olduğunu göstermiştir. Başka bir araştırma alanı, sinir dejenerasyonunu önlemek için trofik faktörlerin veya hormon androjen gibi sinir büyüme faktörlerinin kullanımını içerir.
C vitamini CMT1A’da incelenmiştir ve çok merkezli bir deneyin sonuçları yakında açıklanacaktır. Zerdeçalın yapısında bir pigment olarak bulunan kurkumin, şu anda CMT1B’nin bir hayvan modelinde bir tedavi stratejisi olarak incelenmektedir.
Kaynak ve ileri okuma: