Seks hormonlarının klirensinin artmasına neden olan ilaç etkileşimleri, oral kontraseptif yetersizliklerine ve ara kanamalara yol açabilirler. Bu durumun, hidantoinler, barbitüratlar, primidon, karbamazepin ve rifampisinle ortaya çıktığı saptanmıştır. Okskarbazepin, toprimat, felbamat ve griseofulvin ile etkileşimden de şüphe edilmektedir. Bu etkileşimin mekanizması, bu ilaçların karaciğer enzimlerini uyarıcı özelliklerini temel alır gözükmektedir.
Genellikle 2-3 haftada maksimal enzim indüksiyonu ortaya çıkmaz; ancak, ilacın kesilmesini takiben en az 4 hafta kadar devam eder. Kontrasepsiyon yetersizliklerinin ampisilinler ve tetrasiklinler gibi antibiyotiklerle de ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu etkinin mekanizması açıklığa kavuşturulmamıştır. Yukarıda belirtilen sınıflardaki ilaçlardan herhangi birini ya da tek bir ilacın kısa süreli kullanımı söz konusu olduğu kadınlarda, ilacın birlikte kullanıldığı süreç içinde ve uygulamanın kesilmesinden sonra 7 gün süreyle, oral kontraseptif kullanımına ek olarak geçici engel yöntemi uygulanmalıdır. Rifampisin kullanan kadınlarda, rifampisin uygulaması sırasında ve ilacın kesilmesinden 28 gün sonrasına kadar kombine oral kontraseptife ek olarak engel yöntemi uygulanmalıdır.
Eğer eşlik eden ilaç uygulaması alınan kombine oral kontraseptif paketinin bitiminden sonraya denk gelmişse, ara verilmeden bir sonraki oral kontraseptif paketine başlanmalıdır. Uzmanlar, karaciğerde enzim indüksiyonu yapan ilaçlarla uzun süre tedavi gören kadınlarda, kontraseptif steroid dozlarının artırılmasını önermektedirler. Eğer yüksek kontraseptif dozların uygulanması istenmiyor ya da düzensiz kanamalar gibi olaylar nedeniyle güvenilir ve tatminkar gözükmüyorsa, diğer bir kontrasepsiyon yöntemi önerilmelidir. Asıl metabolitleri insan plazmasında sitokrom P450 sistemi ile etkileşime girmese de drospirenon sitokrom P450 3A4 için bir substrattır. Bu ilacın in vitro olarak sitokrom P450 1A1, 2C9, 2C19 ve 3A4 turnover'ında orta-zayıf bir inhibitör etkisi vardır. Drospirenon, sitokrom P450 3A4'ün geri dönüşümlü inhibitörüdür.
Bu izoenzimlerin metabolizmaya katıldığı durumlarda, drospirenon'un diğer ilaçların in vivo metabolizmaları ile etkileşmeleri mümkündür. Drospirenon deneylerde sitokrom P450 1A2 ve 2D6 turnover'ını etkilememiştir. Klinik etkileşme çalışmaları yapılmamışsa da, mevcut in vitro çalışma sonuçları ve drospirenon'un insandaki in vivo metabolizması, klinik dozlar söz konusu olduğunda sitokrom P450 enzimleri ile etkileşimde bulunma olasılığının çok düşük olduğunu göstermektedir. Yine de, ketokonazol, eritromisin, siklosporin ve diğer sitokrom P450 inhibitörleri drospirenon'un metabolizmasını inhibe edebilirler.
Laboratuar testleri Kontraseptif steroidlerin kullanılması karaciğerin, tiroidin biyokimyasal parametreleri, adrenal ve renal fonksiyonlar, kortikosteroid bağlayıcı globulin ve lipid / lipoprotein fraksiyonları gibi (taşıyıcı) proteinlerin plasma düzeyleri, karbonhidrat metabolizması, koagülasyon ve fibrinoliz parametreleri gibi bazı laboratuar testlerinin sonuçlarını etkileyebilir. Değişiklikler genellikle normal laboratuar düzeyleri arasında kalmaktadır.