CAR’lar T hücrelerinin özgüllüğünü önceden belirlenmiş antijenlere yönlendiren yapay moleküllerdir. Prototip CAR ilk olarak 1993 yılında Eshhar vd. tarafından tanımlanmıştır. O zamandan beri, birçok grup, tek tümöre yönelik özgüllüklere ve gelişmiş sinyalleme endodomainlerine sahip CAR molekülleri tasarlamıştır. CAR-T hücre tabanlı klinik denemeler, bazı oldukça umut verici erken sonuçlarla şu anda da devam etmektedir (Grada vd. 2013).
İlk nesil CAR-T hücrelerinin sınırlı proliferatif kapasiteye ve kısa hayatta kalma süresine sahip olduğu bulunmuştur. Şu anda, FDA onaylı CAR-T hücre ürünleri, ikinci nesil CAR-T hücrelerine aittir. İkinci nesil CAR’lar tek bir ortak uyarıcı alan içerirken (CD28 veya 4-1BB), üçüncü nesil CAR’lar iki veya daha fazla ortak uyarıcı alana (CD27, CD28, 4-1BB veya OX40) sahip olabilir. Fonksiyonel transgenik proteinleri ifade etmek için CAR yapılarına ilave moleküler elementler eklenmiştir. Bu, kontrol edilebilir bir açma-kapama anahtarı, bir intihar geni veya T hücre fonksiyonunu geliştirmek, zenginleşmek ve yaşlanmayı en aza indirmek için bir molekül içerebilen dördüncü nesil CAR’ları tanımlar. Son birkaç yılda, CAR-T tasarımlarını daha da geliştirmek için önemli değişiklikler yapılmıştır. Bispesifik CAR’lar, immün kaçışı sınırlamak için aynı anda iki antijeni ve/veya epitopu hedefleyebilir. Evrensel CAR’lar, esneklik ve kontrol edilebilirliğin yanı sıra ölçeklenebilirliği artırmak için geliştirilmektedir. Etkinliği ve gücü arttırmak için interlökin genleri gibi fonksiyonel elemanlar dördüncü nesil CAR yapılarına eklenir. Güvenliği ve kontrol edilebilirliği artırmak için, yeni CAR’lara açma-kapama anahtarları veya intihar genleri yerleştirilmiştir.
CAR-T hücrelerinin muazzam potansiyeli, yetişkin ve pediatrik kanser tedavisine ilişkin klinik çalışmalarda doğrulanmıştır. CD19 ile tasarlanmış iki CAR-T hücre ürünü, B lenfoid malignitelerin klinik tedavisi için onaylanmıştır. Bu CAR-T hücreleri hastalardan alınan otolog lenfositlerdir (Zhao vd. 2018).
CAR-T ile Glioblastoma
Otolog olarak alınan bu hücrelerin Glioblastoma (GBM) üzerinde kullanımı oldukça önemlidir. Çünkü Glioblastoma, WHO derece IV glioma, yetişkinlerde en yıkıcı beyin tümörüdür. Tek tümör hücrelerinin normal beyin dokusunu istila etme içsel yeteneği, cerrahi eradikasyonu engeller ve tahmin edilebileceği gibi erken lokal nüks ve ölümle sonuçlanır. GBM için mevcut tedavi seçenekleri, maksimum cerrahi çıkarma, radyoterapi ve kemoterapiyi içerir. Bununla birlikte, genel sağkalım oranı son on yılda değişmemiştir (Maggs vd. 2021).
Zamanla kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücresi tedavisinin ortaya çıkmasına yol açan sağlam T hücre yanıtları elde etmek için genetiğiyle oynanmış T hücre reseptörleri (TCR) araştırılmış olup; 2017 yılında, CD19- CAR (tisagenlecleucel), nükseden veya refrakter B hücreli akut lenfoblastik lösemili (ALL) hastaları tedavi etmek için FDA onaylı ilk CAR-T hücre tedavisi olmuştur.
GBM tedavisi için ilk ACT-tabanlı girişimler, yaklaşık 40 yıl önce, birkaç vaka raporunun, tümör rezeksiyonu sırasında rezeksiyon boşluğuna otolog lökosit infüzyonunun, toksisite olmaksızın hastanın yaşam şansını arttırdığı gözlemlendiği zaman başlamıştır. Ancak, bu yaklaşımlar özgüllükten yoksun olmuştur. Bunun üstesinden gelmek için ve beyin tümörü ile ilişkili antijenleri (TAA) spesifik olarak hedeflemek için genetik mühendisliği yapılarak T hücreleri üretilmiş ve umut verici klinik öncesi sonuçlar göstermiştir. GBM için, interlökin-13 reseptörü alfa 2 (IL13Ra2), normal dokularda değil, tümörlerde spesifik aşırı ekspresyonu için klinikte test edilen ilk CAR-T-hücresi hedefi olmuştur. Epidermal büyüme faktörü reseptör varyantı III (EGFR vIII ), insan epidermal büyüme faktörü 2 (HER2) ve eritropoietin üreten hepatoselüler karsinoma A2 (EphA2), sağlıklı beyin dokularında değil, GBM’de aşırı ekspresyonları için genel hedefler olarak geliştirilmiştir. Tüm bu hedefler umut verici klinik öncesi sonuçlar vermiş ve klinik çalışmalarda değerlendirilmiş olsa da, klinik etkinliğin olmaması, daha iyi bir yanıt elde etmek için genetik modifikasyonların ve terapötik kombinasyonların gerekli olduğunu gösterir (Land vd. 2020).
Kaynakça / Sayfa 2