51-Nöroleptik İlaçlar
Nöroleptik ilaçlar, şizofreni, mani, ajitasyon, önlenemeyen hıçkırık ve Huntington hastalığında (HD) istemsiz hareketlerin baskılanması için kullanılırlar. Klasik nöroleptikler ve atipiknöroleptikler olarak ikiye ayrılır. Klasik nöroleptiklermezolimbik sistemdeki D2 reseptörleri bloke ederler. Atipiknöroleptikler etkilerini serotonin reseptörlerini de bloke ederek oluştururlar.
SSS depresanıbarbitüratlarla karşılaştırıldıklarında hastaların entelektüel fonksiyonlarını deprese etmezler ve motor koordinasyonu bozucu etkileri daha azdır; öfori meydana getirmezler. Dopaminkonsantrasyonunu artıran levodopa ve amfetamin gibi ilaçların etkilerini antagonize ederler. Prokonvülsif etkileri vardır. Klasik nöroleptikler şizofreninin pozitif semptomlarının (deliryum, halusinasyon, düşünce bozukluğu) giderilmesinde daha etkilidirler.
Atipikler ise şizofreninin, klasik nöroleptiklere cevap vermeyen negatif semptomlarının (hislerin küntleşmesi, sosyal geri çekilme, insan ilişkilerinin bozulması) giderilmesinde etkilidirler.
Klasik nöroleptikler 1-Fenotiazinler: Alifatikler: asepromazin, klorpromazin, promazin, prometazin, triflupromazin. Piperazin türevleri: asetofenazin, flufenazin, karfenazin, perfenazin, proklorperazin, trifluoperazin. Piperidin türevleri: mesoridazin, piperasetazin, tiyoridazin.
Klasik nöroleptikler 2-Butirofenonlar: Droperidol, haloperidol.
Klasik nöroleptikler 3-Tiyoksantenler: Flupentiksol, klopentiksol, klorprotiksen, tiyotiksen.
Atipiknöroleptikler: Klozapin, loksapin, olanzapin, sulpirid, risperidon, pimozit, sertindol.
Tiyoridazin dışındaki pek çok nöroleptik ilacın antiemetik etkileri vardır. Bu etkileri medullanınkemoreseptör tetikleyici bölgesindeki D2 reseptör blokajıyla sağlanır.Nöroleptikler narkotik analjeziklerle kombine edilerek kronik ağrı ve anksiyete tedavisinde kullanılır.Klorpromazin inatçı hıçkırık tedavisinde kullanılmaktadır.
Nöroleptiklerin Yan Etkileri: Ekstrapiramidalsemptomlar görülür. Bu ilaçlardan pek çoğu aynı zamanda kolinerjik, adrenerjik ve histaminerjik reseptörleri de bloke ettiklerinden çeşitli yan etkiler oluştururlar.Akut distonik reaksiyonlar (göz, dil, ağız, boyun ve sırt kaslarında devamlı kas spazmı oluşur, reversibldır), parkinson benzeri semptomlar (parkinsonizm; ilacı kestikten sonra kaybolması 1-1.5 yıl alabilir), akatisia (aşırı hareketlilik, yerinde duramama; ilacın dozu azaltılır ve benzodiazepin türevi bir hipnosedatif verilir), tardifdiskinezi (yüzde tikler, göz kırpma, ağızda çiğneme; irreversibl olabilir, kalsiyum kanal blokörleri ve E vitamini ile kısmen başarılı sonuçlar alınmakta).Atipiknöroleptiklerin, klasiklere göre ekstrapiramidal yan etkileri daha azdır, ancak daha güçlü antimuskarinik etkileri vardır.Atipiklerinekstrapiramidal yan etki oluşturabilme potensleri sırasıyla; klozapin<sertindol<olanzapin<ziprasidon<risperidon. Tardifdiskinezi; D2 reseptörlerinin uzun süre blokajına bağlı dopaminerjikhipersensitivite (reseptör upregülasyonu) sonucu gelişir.Alfa-adrenerjik reseptör blokajı sonucu ortostatik hipotansiyon olur (özellikle klorpromazin ve klozapin). Antimuskarinik (antikolinerjik) etki ile bulanık görme, ağız kuruluğu, idrar retansiyonu, konstipasyon oluşur (özellikle tiyoridazin, klorpromazin, daha az olarak klozapin).Özellikle risperidon ve klozapinserotonin reseptörlerini bloke eder. Bunların parkinsonizm, akatisia ve tardifdiskinezi gibi yan tesir insidansları çok düşüktür.Özellikle prometazin ve klorpromazin H1histamin reseptörünü bloke eder.Hipofiz bezinde D2 reseptör blokajı ile hiperprolaktinemi yaparlar.Vücut ısısını düzenleyen merkezlere etki ile poikilotermi (ortama göre vücut ısısının değişmesi) yaparlar.Kardiyotoksisite oluşturan tiyoridazin dışındakilerin yüksek doz toksisiteleri genellikle öldürücü değildir.
Klasik Nöroleptikler: Klorpromazin: alifatik fenotiazindir. Klasik nöroleptiklerinprototipidir. Oral ve parenteral preparatları vardır. Tiyoridazin: piperidin türevi fenotiazindir.Sadece oral yolla kullanılır. Oluşturduğu ekstrapiramidalsemptomlar hafiftir, ancakantikolinerjik etkileri en fazladır ve kardiyotoksisite oluşturabilir, QT intervalini uzatır. Flufenazin: piperazin türevi fenotiazindir. Enantat ve dekaonat türevleri ile depo formları oluşturulmuştur.Yüksek insidanstatardifdiskinezi oluşturabilir. Haloperidol: butirofenon türevidir. Parenteral formu da mevcuttur. Şiddetli ekstrapiramidalsemptomlar oluşturur. Tiyotiksen: tiyoksanten türevidir. Parenteral formu da mevcuttur. Tardifdiskinezi oluşturma insidansı düşüktür.
Atipiknöroleptikler: Klozapin: çok azekstrapiramidaltoksisite oluşturur.Parkinson hastalığı seyrinde oluşabilen psikozun tedavisinde ilk seçenek ilaçtır.5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT6, 5-HT7 reseptörlerinin antagonistidir. Risperidon: güçlü etkinliğe sahiptir. Düşük dozlarda ekstrapiramidaldisfonksiyon oluşturmaz veya çok az oluşturur.Yüksek dozlarda hipotansiyon yapabilir. Olanzapin: pozitif semptomlara olduğu kadar negatif semptomlara karşı da etkilidir.Ekstrapiramidaldisfonksiyon oluşturmaz veya çok az oluşturur.Kilo artışı yapabilir.
52-Nöromüsküler Bloke Edici İlaçlar
Nöromüsküler kavşağın farmakolojisi Bowman (1990) tarafından gözden geçirildi. İlaçlar; nöromüsküler iletimi presinaptik veya postsinaptik olarak etkileyerek asetilkolin sentez ve salıverilmesini inhibe eder. Klinikte nöromüsküler blokaj; anesteziye yardımcı olarak kullanıldı. Suni solunum yapmada kullanılmakta. Nöromüsküler bloke ediciler; genellikle cerrahi girişimlerde çizgili kas gevşeticisi olarak kullanılırlar.
Nöromüsküler Kavşak: Motor sinirlerin çıplak (miyelinsiz) uçları ile çizgili kas hücre membranlarının yaptığı kavşak yeridir. Burada motor sinir ucu bir plak şeklinde yassılaşmıştır. Ve sinir son plağı adını alır. Sinir son plağı, bağlı haldeki asetilkolin molekülleri ile dolu binlerce vezikül içerir. Bunun karşısındaki çizgili kas hücre membranı sinir son plağını kavrayan ve çok sayıda kıvrımlardan oluşan bir yapı gösterir. Kas hücre membranının bu kısmına kas taban plağı adı verilir.
Nöromüsküler Uyarının Motor Sinirlerden Kasa Geçişi: Sinir ile kas arasındaki bağlantıyı sağlayan motor son plak (end plate) aracılığıyla olur. Motor sinir ucunun uyarılması ile Ca++ sinir ucuna girer ve sinir ucundaki veziküller içinde bulunan Ach molekülleri parsiyel ekzositozla salgılanır. Salgılanan Ach molekülleri daha sonra sinaptik aralıktan motor son plakta lokalize nikotinik kolinerjik reseptörlere diffüze olur. Ach bu reseptörlere bağlandığında son plağın permeabilitesi başlıca Na+ olmak üzere K+’a da artar ve Na+’un membran içine akışının artması, istirahat membran potansiyelinin depolarizasyonu ile sonuçlanır. Voltajdaki bu değişiklik, yani depolarizasyon, son plak potansiyeli olarak adlandırılır. Son plak (EPP) potansiyelinin büyüklüğü, salgılanan Ach miktarı ile doğrudan ilişkili olup, bu potansiyel büyük olduğunda kas membranı depolarize olur ve impuls kas boyunca yayılır. Daha sonra eksitasyon-kontraksiyon keneti olarak bilinen bir olayla, kas kontraksiyonu başlatılır. Bu olaylar sırasında salgılanan Ach molekülleri diffüzyonla ve asetilkolinesteraz ile hızla enzimatik yıkama uğrayarak son plak bölgesinden uzaklaştırılır.
Kas Gevşeticileri: Son plağa ulaşan ve kas lifinin kasılmasına neden olan sinir uyarılarını durdurur. Bu duruma nöromüsküler blok denir.
Nöromüsküler Aşırımla İlgili Başlıca Olaylar: Sinir ve kas düzeyinde meydana gelen fizyolojik olay zinciridir. 1-Sinir aksiyon potansiyeli Na+. 2-Sinir ucu depolarizasyonu Ca++. 3-Asetikolin salıverilmesi (parsiyel ekzositozla). 4-Reseptör aktivasyonu (motor son plakta lokalize nikotinik kolinerjik reseptörler) Na+. 5-Son plak potansiyeli (EPP). 6-Yayılan potansiyel. 7-SPR.nin aktivasyonu (sarkoplazmik retikulum) Ca++ azalır. 8-Kasılma.
Nöromüsküler Bloke Edici İlaçların Etki Mekanızmaları Ve Sınıflandırılmaları:
Etki mekanizmaları bakımından iki kategoride incelenirler; i) kompetitif blok yapanlar ve ii) depolarizasyon suretiyle blok yapanlar.
Kompetitif Blok Yapanlar: Depolarizasyonsuz blok yaparlar. Bu gruptaki ilaçlar; kas taban plağındaki reseptörlere karşı nörotransmitter madde (asetilkolin) molekülleri ile yarışırlar (kompetisyon). Böylece kompetitif antagonizma ile Ach’nin kas taban plağı üzerindeki depolarizan etkisini azaltırlar veya tamamiyle engellerler. Bu gruptaki ilaçların yaptığı felç; nöromüsküler kavşakta Ach konsantrasyonunun arttırılması ile azaltılabilir. Antikolinesterazlar bazı mekanizma ile felci ortadan kaldırırlar ve azaltırlar. Başta neostigmine olmak üzere çeşitli antikolinesterazlar klinikte bu gruptaki ilaçların antagonisti olarak kullanılır. Kompetisyon suretiyle blok yapan ilaçlardan bazıları antimuskarinik etkide gösterirler. Bu etki özellikle kalpte belirgindir. Bu gruptaki ilaçlar; biskuvaterner yapıda olduklarından ağız yoluyla alındığında mide ve barsak kanalından iyi absorbe edilmezler. Subkutan ve intramüsküler yollardan verildiklerinde intravenöz yola göre 2-5 kez daha etkilidirler. Sistemik verilmesini takiben, önce ekstraselüler sıvıya dağılırlar ve plazma proteinlerine bağlanırlar. Söz konusu ilaçlar kalpteki postsinaptik M2 tipi muskarinik reseptörleri bloke ederler, (galamin, panküronyum).
Depolarizasyon Suretiyle Blok Yapanlar: Bu ilaçlar; nöromüsküler kavşaklardaki etkileri bakımından Ach’e benzerler. Kas taban plağında kolinerjik reseptörleri etkilemek suretiyle, onun gibi depolarizasyon yaparlar. Ancak bu ilaçların yaptığı depolarizasyon,uzun süreli olur ve dakikalarca devam eder. Bunun sonucu olarak kas taban plağında desensitizasyon gelişir. Ach molekülleri bu durumdaki kas taban plağına etki yapmayacakları için kas felç edilmiş olur. Nöromüsküler kavşakta aşırı miktarda Ach birikirse bu durumda, orada devamlı depolarizasyon ve desensitizasyon sonucu çizgili kas felcine neden olur.
Kompetitif (Depolarizasyonsuz) Blok Yapan İlaçlar:
Güney Amerika yerlilerinin ok zehiri olarak kullandığı ve iskelet kas felci ile ölüme neden olan kürar strychnos ve chondrodendron grubu bitkilerden elde edilir. 1856 yılında Claude Bernard adlı araştırıcı kürarın nöromüsküler iletimi bloke ederek, felce yol açtığını göstermiştir. Bitkisel orijinlidir. Bu alkaloidlerden, nöromüsküler bloke edici aktivitesi olan, en önemlisi D-Tübokürarindir. Curarin-Asta 30 mg/10ml/ Viyal. Chondrodendron türlerinden elde edilen kürarın en önemli alkaloididir. Yapısı 1935’de açıklandı. Bu gruptaki ilaçların prototipini ve farmakolojide kürar benzeri etkinin örneğini oluşturur. 1940’larda klinikte kürarın yerini almıştır. Klorür tuzu kullanılır. Klinikte sık kullanılır, fakat benzeri etkide olan sentetik birçok ilaç geliştirilmiştir.
Tübokürarin; insana 10-15 mg dozunda iv enjekte edildiğinde tesiri hemen başlar ve çizgili kaslarda güçsüzlük veya gevşek bir felç oluşur. En duyarlı olan kaslar; göz (m. levator palpebrae dahil), orta kulak, yüz, çene, dil ve farenks kasları ile parmaklardaki ufak kaslardır. İlaç küçük dozda verilmişse felç hali sadece bu kaslarla kısıtlı kalır. Doz arttırıldığında interkostal kaslar ve en sonunda diyafragma felç edilir ve solunum durur. Bu nedenle d-tübokürarın ve diğer nöromüsküler bloke edici ilaçları uygularken, sun’i solunum yapılması için gereken enstrümantasyon ve personelin hazır olması gerekir.
Diğer Yapılara Etkisi: Otonomik gangliyonlarda da Ach’nin etkisini kompetitif antagonizma nedeniyle azaltır ve gangliyonik aşırımı kısmen bloke eder. Sempatik gangliyonların blokajı sonucu kan basıncında düşme olur (hiptansiyon). Kan basıncı düşmesine ilacın vücutta histamin salıvermesinin de katkısı vardır. İlacın cilt içine injeksiyonu, lokal histamin salıverilmesi nedeniyle Lewis’in üçlü cevabını meydana getirir; tumor, rubor, kalor. D. Tübocürarin; bronşiyal astmalı veya atopili kişilerde de kullanılmamalıdır. D. Tübokürarin; GİS’den absorbe edilmez. Cilt altı veya kas içinden absorbe edilir. Bu ilaç ve diğer nöromüsküler bloke ediciler, moleküllerinde kuvaterner azot grubları içerdiklerinden santral sinir sistemine (CNS) giremezler. Kısmen karaciğerde metabolize edilir. Metabolize edilmeyen kısmı böbreklerden itrah edilir. Metot olarak iv yoldan kullanılır.
Doz: D. Tübokürarin erişkinlerde ve çocuklarda başlangıçta 0,2-0,4 mg/kg dozunda iv verilir. Daha sonra 0,04-0,2 mg/kg dozunda uygun aralıklarla tekrarlanan dozlarda verilir.
Myastenia gravisli hastalar ve hipokalemili hastalar; D. Tübokürarin’in felç edici etkisine fazla duyarlıdırlar. Bu gibi hastalarda kullanılmamalı. Dimetil tübokürarin (metikürin) klorür ve gallamine tri etil iyodur tipleri de vardır. Temel Yan Etkiler: taşikardi (muskarinik antagonist) yapabilir. %100 Renal atım sebeble renal fonksiyon yetmezliği olanlarda sakınılmalıdır. Tübokürarinin ilk sentetik alternatifidir. Nöromüsküler kavşağı kompetisyon suretiyle bloke edilir.
Pancuronium: Pavulon ampül 4 mg/2 ml. İlk steroid bileşiktir. Tübokürarinden daha iyi yan etki profiline sahiptir. Ganglion bloke edici etkimez. Galamine gibi kalpte antimuskarinik (m2 reseptör blokörü) etkir, taşikardi yapar, kalp debisini arttırır ve kan basıncını artırabilir. Seyrek olarak ventriküler ekstrasistol oluşturur.
Alküronyum: Alloferin ampül 5 mg/5 ml – 10 mg/10 ml.
Atracurium Bezilat: En ilginç özelliği vücutta önemli ölçüde non-enzimatik olarak inaktive edilmesidir.
Depolarızasyonsuz Blok Yapan İlaçlarla İlgili Önemli Etkileşmeler: Kompetitif blok yapan ilaçların yaptığı nöromüsküler blok inhalasyon genel anestezikleri tarafından potansiyalize edilir. En fazla potansiyalizasyon yapanlar; izofluran, enfluran, eterdir. Eter anestezisi yapılanlarda D. Tübokürarinin dozunu 1/3-1/2 oranında azaltmak gerekir. Halotan bunlara göre daha az potansiyalizasyon yapar. Neomisin; streptomisin ve diğer aminoglikozid antibiyotikler; motor sinir ucundaki omega tipi Ca++ kanallarını bloke ederek Ach salıvermesini inhibe ederler ve gerek depolarizasyonsuz ve gerekse depolarizasyonlu blok yapan ilaçların yaptığı kas felcini potansiyalize ederler. Polimiksin B, kolistin, klindamisin ve linkomisin gibi antibiyotikler presinaptik, postsinaptik etkileri ile nöromüsküler aşırımı zayıflatabilirler ve nöromüsküler bloke edicilerin felç edici etkinliğini arttırırlar. Bütün bu antibiyotiklerin söz konusu etkinliği iv Ca++ enjeksiyonu ile antagonize edilir ve ortadan kaldırılabilir.
Depolarizasyonlu Blok Yapan İlaçlar:
Bu grup ilaçlar Paton ve Zaimis tarafından keşfedildiler.
Süksinilkolin Klorür (Süxamethonium): Nöromüsküler bloke edicilerin, etkisi en çabuk başlayanıdır. İ.V. 20 mg’lık dozun etkisi 1 dakikada başlar ve 1,5-2 dakikada maksimuma erişir. Plazmadaki psödokolinestaraz tarafından süratle süksinilmonokoline çevrilerek inaktive edilir. Süksinilkolin injekte edildiğinde çizgili kaslarda; özellikle göğüs ve abdomen kaslarında önce fasikülasyon biçiminde kasılmalar görülür. Daha sonra boyun, kol ve bacak kasları felç olurlar. Süksinilkolin verildiğinde diğer kaslarda felç meydana geldiği zaman diyafragmadaki nöromüsküler aşırımda belirgin derecede bloke edilmiştir. Süksinilkolinin yaptığı depolarizasyonlu bloka faz-1 blok adı da verilir. Süksinilkolin; endotrakeal intübasyon, endoskopik laringo spazmın çözülmesi, ortopedik manipülasyonlar ve ECT gibi kısa süreli girişimler için kullanılması tercih edilen bir ilaçtır.
Süksinilkolin’in Temel Yan Etkileri: Süksinilkolin kardiyovasküler sistemde Ach’e benzeyen bir tesir yapar. Bu etki iki fazlıdır. 1-Bradikardi: başlangıçta kısa süreli bradikardi (muskarinik agonist etkisi) oluşur, bazen bununla birlikte kan basıncında düşmede olur. Bu etki halotan anestezisi altındaki hastalarda daha belirgindir ve atropin ile önlenebilir. Bazen AV blok ve geçici bir asistoli olabilir. 2-Kardiyak Aritmiler: daha sonra uzun süren bir taşikardi ve hipotansiyon dönemi olur (artmış plazma K+ konsantrasyonu). Bu normal kişilerde önemsizdir. Travma vakalarında, özellikle yanma veya kas dejenerasyonuna sebep olan yaralanmalarda önemlidir. Hiperkalemi ciddi ventriküler disritmi veya hatta kardiyak arreste sebep olabilir.
Süksinilkolinin Diğer Yan Etkileri: Salgı: Süksinilkolin; parasempatik gangliyonların uyarılmasına bağlı olarak tükrük salgısında ve solunum yolları mukoza bezlerinin salgısında artma yapar. Artmış İntraoküler Basınç: ekstraoküler kaslarda nikotinik agonist etkisi sonucu görülür. Postoperatif Kas Ağrısı: süksinilkolin ile kas felci yapılan hastalarda ilacın uygulanmasını izleyen birkaç gün içinde özellikle omuz ve sırt kaslarında birkaç saatten birkaç güne kadar süren rijidite ve ağrı ortaya çıkar. Süksinilkolin injeksiyonundan 3 dakika kadar önce galamine (20 mg) veya D. Tübokürarin (0,05 mg/kg) ya da pancuronium (0,015 mg/kg) iv injekte edilirse fasikülasyonlar ve daha sonra ortaya çıkan ağrı insidensi azaltılır. Bu işleme prekürarizyon denir. Hiperkalemi: Süksinilkolin; çizgili kas hücrelerinden K+ iyonu salıverilmesine ve bu nedenle hiperkalemiye neden olur. Hiperkalemi süksinilkolinin yaptığı bloku arttırabilir. Kreatin Fosfokinaz: Süksinilkolin; çizgili kas hücrelerinden kreatin fosfokinazın da salıverilmesine neden olur. Kusma: süksinilkolin injeksiyonuna başlandığında; intraabdominal basıncın artması sonucu intragastrik basınç yükselir ve bu durum kusma refleksini başlatabilir.
Genetik Yapı İle İlgili Yan Tesirler: Genetik bozukluğa bağlı, seyrek görülen fakat tehlike arz eden iki önemli yan tesir; uzun süren apne ve malign hipertermidir. Uzun Süren Apne: plazmasında süksinilkolini geç ve güç parçalayan atipik psödokolinesteraz bulunan kimselerde süksinilkolinin yaptığı apne ilaç kesildikten sonra bir veya birkaç saat sürebilir. Süksinilkolin ile nöromüsküler blokaj; genetik orijinli atipik psödokolinestarazlı hastalarda uzayabilir. Bu tip hastaları saptamada süksinilkolin metabolizma yeteneğini gösteren bir test olan ”Dibukain Sayısı” kullanılır. Dibukain sayısı; plazma kolinesterazının dibukain tarafından inhibisyon yüzdesidir. Dibukain normal kolinesterazı atipik kolinesteraza göre çok daha güçlü inhibe eden kolinestaraz intibitörü bir lokal anesteziktir. Standardize test koşullarında, dibukain normal enzimi yaklaşık %80, atipik enzimi ise sadece %20 oranında inhibe eder. Antikolinesteraz etkili insektisid ilaçlarla subklinik veya klinik intoksikasyon halinde ve karaciğer yetmezliği halinde de kanda aktif psödokolinesteraz düzeyi azaldığı için süksinilkolin etkisinde uzama olabilir. Malign Hipertermi: kas spazmı ve vücut sıcaklığında dramatik bir yükseliş vardır. Özellikle 3-10 yaşları arasındaki çocuklara süksinilkolin verildiğinde nadiren rabdomyoliz, myoglobinuri ve uzun süren kas rijiditesi ile birlikte vücut temperatüründe süratli ve aşırı bir yükselme meydana gelir. Halotan, eter, siklopropan ve metoksifluran gibi ilaçlar da malign hipertermi ve kaslarda rijidite meydana getirebilir. Tedavi edilmediği taktirde malign hipertermi ölümle sonuçlanabilir. Mortalitesi yaklaşık olarak %65’tir. Malign hiperterminin spesifik antidotu iv dantrolen Na+’dir. Sarkoplazmik retikulumdan salıverilen Ca++ tarafından oluşturulan kas kontraksiyonlarını inhibe eder.
Endikasyonları: Anestezi: en önemli kullanılış yeri cerrahi anestezi sırasında kas gevşemesi oluşturmaktır. Böylece cerrahide refleks aktiviteyi ortadan kaldırdıkları için gerekli anestezik madde miktarını azaltıp ameliyatlarda güvenliği artırırlar. Ayrıca solunum kaslarını gevşetip endotrakeal entübasyonu kolaylaştırırlar (anesteziye başlarken). Ameliyatlarda: genel anestezinin derinliğini fazla artırmaksızın çizgili kasları (karın kaslarını ve diyafragmayı) gevşeterek doktorun çalışmasını kolaylaştırmak. Nöromüsküler bloke edici ilaçlar; genellikle plasentayı geçemezler, gerektiğinde obstetrik anestezide de kullanılabilirler. Süksinilkolin; uzun süreli ameliyatlarda sürekli kas gevşemesi sağlamak amacıyla ilk dozdan sonra %0,1- 0,15’lik solüsyonu iv DRİP şeklinde de uygulanmalıdır. Bu ilaçların etki süresi boyunca akciğerde kontrollü yapay solunum uygulanması gerekir. Konvülsiyonlar: spastik durumlarda elektrokonvülsif (ECT) tedavi sırasında, tetanusta, status epileptikus ve diğer konvülsif hastalıklarda (beyin travmaları) oluşan konvülsiyonların (kas spazmını azaltmak) kontrolünde kullanılırlar. Ortopedi: kırık ve çıkıkların düzeltilmesi gibi kısa ortopedik girişimler sırasında kas tonusunu ortadan kaldırmak için. Solunum Kontrolü: obstrüktif (KOAH) akciğer hastalığı gibi solunum yetmezliği olan hastalarda, akciğerlerin yeterli volüm ve ekspansiyonunu sağlamak için kontrollü solunum uygulanmasında verilirler. Myastenia Gravis: myastenia gravisli hastalar özellikle non depolarizan (kompetitif) ajanlara duyarlı olduklarından tanıda yararlanılabilir. Psikiyatride: elektroşok (ECT) tedavisi sırasında kasları gevşeterek kırık ve çıkıkları önlemek için kullanılırlar.
Anestezik Ajanlar Ve Diğer İlaçlarla Etkileşimleri: İnhalasyon anesteziklerinden eter, halotan, metoksifluran, isofluran ve enfluran nöromüsküler iletime doğrudan etkilidirler. Bu nedenle doza bağlı olarak non-depolarizan (kompetitif) kas gevşeticileri ile oluşan nöromüsküler bloku artırırlar. Daha az derecede lokal anestezikler, kinidin dahil antiaritmik ilaçların çoğu, trankilizanlar ve bazı antibiyotikler (özellikle aminoglikozidler) gibi genel anestezi sırasında kullanılan diğer ajanlar da kas gevşeticilerinin etkilerini artırırlar. Ayrıca Li++ tedavisindeki hastalarda dehidratasyon ve hipokalemi durumlarında da nöromüsküler blokaj artar. Bu ilaçların kullanıldığı özel durumlarda kas gevşeticilerin dozajının iyi saptanması gerekir. Anestezide: akciğerlerin hipo veya hiperventilasyonu ile kan pH’sında oluşan değişiklikler de kas gevşeticilerinin etkilerini değiştirebilir. Örneğin; kan pH’sında düşme (asidoz) tübokürarin veya panküronyumun etkisini güçlendirmesine karşın, kan ph’sında artma (alkaloz) gallaminin etkisini güçlendirir. Botulinum Toksini: bir proteindir, anaerobic bacillus clostridium botulinum tarafından yapılıp salgılanan çok güçlü bir toksindir. Kolinerjik sinir uçlarından Ach salıverilmesini uzun süreli olarak bloke eder ve çizgili kas felcine neden olur. Bu etkisi C. botulinum ile bulaşmış besinlerle olan zehirlenmelerde ölüm nedenini oluşturur. 1-Erişkinlerde; fokal (cervikal) distonilerin tedavisinde kullanılması rutin hale gelmektedir. Kasılan kaslara botulinum toksin tip A’nın injeksiyonu ile etkili sonuçlar alındı. Yüz ve göz kasları gibi ufak kasların içine enjekte edilerek bu kaslarla ilgili bazı hastalıkların tedavisinde kullanılabilir. Göz hastalıklarında uygun bir ekstra oküler kasa veya orbikularis oculi kasına ve yüz felcinde fasiyal kaslara injekte edilir. Bu hastalıklarda cerrahi girişimle tedavinin iyi bir alternatifidir. 2-Çocuklarda; serebral palsideki lokal spastisitenin tedavisinde denenmektedir. Kas içine çok ufak miktarda lokal injeksiyonu, injeksiyon yerindeki kolinerjik motor sinir uçları tarafından toksinin up-take’ine ve nöromüsküler aşırım blokuna neden olur. Böylece toksin, sistemik toksik etkisini yapmaksızın sadece injekte edildiği kasta 2-6 ay süren felç yapar. Botulinum toksin tip A ilk kez 1980’de Scott ve arkadaşları tarafından şaşılık tedavisi için kullanılmış, daha sonra Blitzer ve arkadaşları adduktor spazmodik distonilerde botulinum toksini kullanmışlardır. Günümüzde halen adduktor spazmodik distoni, abduktor spazmodik disfoni, laringeal adduktor nefes alma distonisi ve bazı kekeleme ve laringeal tremor olgularında kullanılmaktadır. Botulinum toksin tip A’nın ülkemizde temin edilebilen tipleri serum fizyolozik ile sulandırılarak zerke hazır hale getirildi. Distoni: istemsiz tekrarlayıcı kas kasılmaları ile karakterize nörolojik bir bozukluktur.
53-Oksijen Ve Diğer Tedavi Gazları
Solunum sistemini ilgilendiren bozuklukların tedavisinde kullanılan gazlar başta oksijen olmak üzere, karbondioksid ve helyumdur. Karbondioksid nisbeten seyrek helyum ise çok özel endikasyonlarda kullanılır.
Oksijen:
125-165 atm basınç altında, çelik silindirler içinde sıvılaştırılmış olarak bulunur ve tıpta inhalasyon suretiyle kullanılır. Hastaya genellikle burun deliğine sokulan kateter veya yüz maskesi ile uygulanır. En yaygın kullanılış yeri akut veya kronik akciğer hastalığı ya da başka türlü hastalığı olan hipoksili olgulardır. Anesteziyolojide anestezik gazlarla mikstür halinde de kullanılır.
Oksijen Tedavisinin Yan Etkileri: 1-Pulmoner atelektazi: oksijen inhalasyonu sırasında azot düzeyi azalan ve onun yerine oksijen ile dolan alveol bölgelerinde, bu bölgeye giden bronşun lezyonla kapanması halinde, oksijen çabuk absorbe edilir ve lokal atelektazi oluşur. 2-Oksijen apnesi: hipokside solunum merkezinin, doğal uyaranı olan CO2’e duyarlığı azalmıştır, solunumun sürdürülmesi artan kemoreseptör stimülasyonu ile refleks şekilde sağlanır. Oksijen inhalasyonu, PaO2’yi yükselterek solunum merkezi üzerindeki refleks stimülasyonu kaldırır ve solunum durmasına; apneye neden olur. Bu olayı önlemek için O2 inhalasyonu ventilatör kullanılarak yapılan mekanik ventilasyonla birlikte uygulanmalıdır. 3-Retrolental fibroplazi: siyanoz nedeniyle yüksek konsantrasyonda oksijen ile uzun süre tedavi gören prematüre yeni doğanlarda görülebilen retina zedelenmesidir. Solunum havasındaki oksijen konsantrasyonu, yenidoğanın asfiksisini düzeltmeye elverişli minimum düzeyde tutulursa bu komplikasyon önlenebilir. 2 atm ve daha yukarı basınçta O2 inhalasyonu oksijen zehirlenmesine yol açar. Dokularda hiperoksi sonucu serbest oksijen radikalleri oluşur. Bunlar sitotoksiktirler. Oksijen zehirlenmesinde reversibl SSS bozukluğu belirtileri gözlenir; ekstremitelerde parestezi, yorgunluk, bulantı, kusma gibi.
Hücrelerde ve ekstraselüler sıvıda sitotoksik oksijen radikallerini zararsız duruma getirmeye çalışan antioksidan savunma mekanizmaları vardır. Bunlar; enzim sistemleri (katalaz, superoksid dismutaz gibi), E vitamini, C vitamini, beta-karotendir. Savunma mekanizması enzimlerinden superoksid dismutazın ilaç olarak geliştirilmesi için çalışılmalar devam etmekte.
Hiperbarik Oksijen Uygulanması: Normal atmosferik basıncın üstünde ancak 3 atm’i aşmayan basınçlarda ve özel odacıklarda oksijen inhale ettirilmesi işlemidir. Plazmada çözünmüş olarak taşınan oksijen düzeyi artar.
Uygulanma Yerleri: 1-Deniz altında kalanların yüzeye çıktıklarında meydana gelen dekompresyon; vurgun hastalığı tedavisinde. 2-İyatrojenik hava embolizminin tedavisinde; damara sıvı verirken, damara hava verilirse, küçük damarlarda özellikle beyinde dolaşım tıkanır. Beyin hipoksiye en duyarlı organdır. 3-Anaerobik bakteri enfeksiyonları ve bunlara bağlı gazlı gangrenler. 4-Lokal veya jeneralize dolaşım yetmezliği halleri. 5-CO zehirlenmesi. 6-Radyasyonla tümör tedavisine yardımcı olarak; tümör hücrelerini radyasyona duyarlı hale getirir.
CO2:
Çelik silindirler içinde, basınçla sıvılaştırılmış olarak ya saf halde, ya da % 5-7 oranında O2 ile karıştırılmış bir şekilde bulunur. Uygulanması bir maske aracılığı ile kısa süreli olarak yapılır. CO2 inhalasyonuna solunum depresyonu, koma, asfiksi, CO zehirlenmesi ve inatçı hıçkırık durumlarında başvurulabilir. Ayrıca anesteziyolojide hiperventilasyon yaparak inhalasyon anestezikleri ile indüksiyonun ve operasyondan sonra ayılmanın hızlandırılması için de uygulanabilir. Yüksek konsantrasyonda CO2, kalpte depresyon, sempatik hiperaktivite ve konvülsiyon yapabilir.
Helyum:
Tedavi gazları içinde dansitesi en düşük olan gazdır. O2 ile karıştırıldığında onun daha verimli bir şekilde inhale edilmesini sağlar. Larenks, trakea ve büyük bronşların organik lezyonlarında, tıkanıklık ventilasyonu ileri derecede bozuyorsa helyum içindeki %20-30’luk O2 karışımı inhale ettirilir. Ayrıca su altında basınç odacıkları içinde daha sonra olabilecek dekompresyon hastalığı riskini azaltmak için de kullanılabilir.
54-Opioid (Narkotik) Analjezikler
Opioid adı, ofpyumdan (afyon) gelir. Sözcük anlamı afyonumsu demektir. Afyon, haşhaş (papaver somniferum) bitkisinin yaş meyve kapsülünün çizilmesi ile çıkan özsuyunun kurutulmuş şeklidir. İçinde %10 morfin bulunur. Opioid ilaçlar güçlü analjezik etki ile birlikte SSS üzerinde oldukça yaygın depresif etki yaparlar. Mutad olarak hepsinde az veya çok, ilaç bağımlılığı yapma potansiyeli vardır. Yaygın depresif etkileri nedeniyle verilen dozun büyüklüğüne göre artan şiddette narkoz oluştururlar. Narkoz deyimi; SSS’nin, ilaca bağlı uyuşukluk ve sedasyon halinden koma haline kadar değişen bir şiddette doza göre artan genel depresyonunu ifade eder. Opioidler, mutad dozlarda verildiklerinde uyuşukluk veya sedasyon hali ve bazen stupor hali meydana getirirler. Opioidlerin, aspirin benzeri NSAİİ’lerden farklı olarak antipiretik veya antiinflamatuvar etkileri yoktur. Analjezik etkileri terapötik dozlarda tamamiyle santral sinir sistemi üzerindeki etkilerinin bir sonucudur. Morfin ve kodein gibi doğal alkaloidlerle onların yarı-sentetik türevlerine opiyatlar denilir.
Ağrı İle İlgili Açıklamalar: Ağrı genellikle doku zedelenmesine bağlı yani nosiseptif nitelikte bir duygudur. Akut ağrı; daima nosiseptif niteliktedir, neden olan lezyon ile ağrı arasında zaman, yer ve şiddet bakımından yakın bir ilişki vardır. Kronik ağrı; çoğu olguda, fakat olguların tümünde değil, nosiseptif niteliktedir (kanser ağrısı ve romatizmal ağrıda olduğu gibi). Bazı olgularda ise kronik ağrı deaferantasyon ağrısı şeklindedir.
Deaferantasyon Ağrısı: Periferik ve santral sinir sisteminde ağrı yolları üzerindeki bozukluğa (tümör tarafından tahrip edilme gibi) bağlıdır ve bazen ağrılı bölgede sempatik innervasyon bozukluğunu gösteren ciltte renk değişikliği, sıcaklık azalması ve kıl kaybı gibi değişiklikler olur (post-herpetik nöraljide olduğu gibi), fakat talamik sendrom (santral ağrı) ve periferik nöropatilerde sempatik komponent belirgin değildir. Deaferantasyon ağrısına karşı opioidlerden başka antidepresanlar da (amitriptilin gibi) yararlı olurlar. Bu ağrı bıçak saplanması (stabbing) nitelikte ise karbamazepin veya fenitoin gibi antikonvülsalar da yararlı olabilirler.
Psikojenik Ağrı: Ya ağrıyı açıklayabilecek organik bir neden olmaksızın ortaya çıkan somatik şikayetler şeklinde olur (somatoform bozukluk) veya var olan organik lezyona göre şiddet ve süre bakımından orantısız derecede abartılmış bir ağrı (anormal hastalık davranışı) şeklinde olur; ikinci şekli birinciden daha sık görülür. Analjezik ilaçlar psikojenik ağrıya karşı etkili değildir. Psikojenik ağrı; bazen ruhsal depresyonlu hastalarda ortaya çıkar ve antidepresan ilaçlarla depresyonun tedavi edilmesi ağrıyı da ortadan kaldırır. Akut veya kronik nosiseptif ağrılar hafif derecede ise kural olarak antiinflamatuvar analjezikler ile tedavi olur; bunlar özellikle ağrı, dokuda inflamasyona bağlı ise daha etkili olurlar. Şiddetli akut ağrılarda ve kronik kanser ağrısında güçlü narkotik analjezikler kullanılır. Ancak şiddetli ağrı (gut krizinde olduğu gibi) inflamasyona bağlı ise antiinflamatuvar analjezikler kullanılır.
Ağrı sendromu iki komponentten oluşur; 1) Ağrının duyulması ve algılanması (ağrının duyusal ve kognitif komponenti), 2) Ağrıya karşı reaksiyon (ağrının afektif komponenti). Ağrıya karşı reaksiyon; endişe, anksiyete, korku, panik ve otonomik sistemle ilgili çeşitli belirtilerden ibarettir.
Morfinin Analjezik Etkisinin Yeri: Morfin hem mü ve hemde delta agonisti olması nedeniyle ağrı yolaklarını hem spinal ve hemde supraspinal düzeyde etkiler. Spinal düzeyde: morfinin etki yerinin omuriliğin arka boynuzunda 1. ağrı (duyusal) nöronu ile 2. nöron arasındaki sinaps olduğu sanılmaktadır. Morfin bu sinapsta presinaptik opioid reseptörlerini (mü ve kappa reseptörler) aktive etmek suretiyle presinaptik inhibisyon yapar. Bu reseptörler, inici inhibitör sistemin stimülasyonu sonucu ara nöronların ucundan salıverilen enkefalinlerin aktive ettikleri reseptörlerdir. Supraspinal analjeziye; beyin sapı düzeyinde esas olarak mü-1 reseptörler aracılık eder. Morfinin, delta reseptörler üzerinde belirgin bir etkinliği yoktur. Sistemik olarak uygulanan morfin ve benzeri, doğaldır ki hem spinal ve hemde supraspinal düzeydeki etkileri ile kombine analjezi oluştururlar. İntratekal veya epidural olarak omuriliğe lokal uygulanan 5-HT ve klonidin de aynı yoldan verilen morfin gibi spinal analjeziye neden olur. Morfinin insanda patolojik ağrıya karşı analjezik etkisi, deneysel ağrıya karşı olduğundan çok daha güçlüdür.
Endojen Opioid Peptidler ve Opioid Reseptörleri: Opioidler, SSS’deki nöronlarda nöromediyatör olarak görev yapan endojen opioid peptidlerin etkilediği opioid reseptörlerini aktive ederler. Böylece endojen opioid peptidlerin etkilerini taklid ederek farmakolojik etkilerini oluştururlar. Endojen opioid peptidlerin 3 ana grubu; 1) Pro-opiyo melanokortin (POMK) sistemi, 2) Pro-enkefalin A sistemi, 3) Pro-enkefalin B sistemi ile bu sistemleri oluşturan bireysel peptidlere ve onların etkilerine aracılık eden mü, delta ve kappa tipi opioid reseptörleri. Bu reseptör tiplerinin yeni nomenklatüre göre adları sırasıyla OP3, OP1, OP2 reseptörlerdir. 1990’larda 4.cü opioid peptid grubu olan nosiseptin/orfanin F.Q vb.leri beyinde bulunmuştur. Morfin incelenen bütün reseptör türleri üzerinde agonistik etki yapar.
Opioid Reseptörleri: Narkotik analjezikler, opioid reseptörlerini aktive ederler. Opioid peptidlerin farmakolojik etkileri, morfin vb. ilaçlarınkine yakından benzer. Morfin gibi, peptidlere de tolerans ve fiziksel bağımlılık oluşturmak mümkündür. Bu iki madde türü arasında çapraz tolerans ve çapraz bağımlılık ilişkisi vardır. Birinin kesilmesi ile oluşan abstinensi diğeri ortadan kaldırabilir. Deney hayvanlarına uzun süre nalokson verilmesi ile beyinde opioid reseptör sayısı artar (up regülation) ve agonistlere aşırı duyarlık gelişir. Agonist ilaçlarla uzun süren tedavi ise opioid reseptörlerinde down regülation ve desensitizasyon oluşturur. Şimdiye kadar başlıca 4 opioid reseptör tipinin varlığı gösterilmiştir. İlk tanımlanan opioid reseptör tipi; delta reseptörler (O1) olmuştur; onu kapa (O2) ve daha sonra mü (O3) reseptörler izlemiştir.
Mü (OP3) reseptörleri: B.endorfinin ve morfinin yüksek afiniteli bağlandığı reseptörlerdir. Selektif agonistleri; morfin, metadon, fentanil, sufentanil, DAMGO ve kurbağa derisinden elde edilen dermorfindir. Selektif antagonistleri; CTOP’dır. İki alt-tipi vardır. mü-1 Alt Tipi Reseptörler: periakvaduktal gri madde, nucleus raphe magnus, medial talamus ve locus coeruleus gibi supraspinal analjezi de rol oynayan yapılardaki nöronlarda ve ayrıca neokorteks ve limbik sistemde bulunur. Morfinin supraspinal analjezik etkisine aracılık ederler. Adı geçen yerlere morfinin mikroinjeksiyonu ağrıyı giderir. Selektif agonisti; meptazinol ve morfiseptin. Selektif irreversibl antagonistleri; naloksonazin ve B-funaltreksamin (b-FNA). mü2-Alt Tipi Reseptörler: analjezi oluşmasında rol oynamazlar. Morfin ve diğer opioid ilaçların yaptığı solunum depresyonu, barsak peristaltizminin inhibisyonu (konstipan etki) ve diğer bazı etkiler bu reseptörler aracılığı ile olur. Beyinde dopaminerjik sinir uçlarında ve diğer bazı yerlerde bulunurlar.
D (Delta), Yeni Adıyla OP1 Reseptörler: Enkefalinlere selektif odlan reseptörlerdir. Heyecan ve duygu durum ile ilgili ruhsal olayların ve kognitif fonksiyonların oluşmasında ve düzenlenmesinde rol oynayan limbik sistemdeki nöronlar bu tür reseptörlerden zengindir. Selektif agonistleri; sentetik enkefalin analogları olan DPDPE (D-Phe, D-Phe) enkefalin, DSLET ve metkefamiddir. Spinal analjezi, solunum merkezinin inhibisyonu, beyinde dopamin turn over’ının yavaşlatılması. Selektif antagonisti; naltrindoldur. Delta reseptörler, kappa reseptörlerle birlikte spinal düzeydeki analjezik etkinlikte rol oynarlar.
K (Kappa)-OP2 Reseptörler: Serebral korteksin derin tabakalarındaki nöronlarda, omurilik arka boynuzunda ağrı duyusunu taşıyan I. sıra duyusal nöronların akson uçlarında ve diğer yerlerde (limbik sistem, talamus ve striatum gibi) bulundukları gösterilmiştir. Serebral kortekste bulunan K reseptörler, morfin ve benzeri opioidlerin yaptığı sedasyonda ve omuriliktekiler spinal analjezide ve bu arada morfin ve morfin benzeri ilaçların intratekal veya epidural verilmesi ile meydana gelen analjezide rol oynarlar. Kappa reseptörlerin selektif agonistleri; dinorfin A ve B-neo-endorfin gibi endojen opioid peptidler ve spiradolin gibi sentetik maddelerdir. Levorfanol, etorfin ve etilketosiklazosin gibi benzomorfan türevleri non-selektif agonistlerdir. Selektif bir antagonist; nor-binaltorfimin (norBNİ) maddesidir.
Nosiseptin/Orfanin FQ Reseptörleri: Radyoligand bağlama ve klonlama yöntemleriyle 1990’larda belirlenmiştir.
Diğer Reseptörler: Bunlara opioid reseptöründen çok, yüksek afiniteli opioid bağlanma yeri denilmesi uygun olur. Sigma, epsilon, zeta, lambda ve iota bağlanma yerleri var.
Narkotik Analjeziklerin Endikasyonları:
Kural olarak; inflamatuvar niteliği bulunmayan ve narkotik olmayan analjeziklere yeterli cevap vermeyen orta veya fazla şiddetli ağrılı durumların tedavisinde kullanılırlar.
1-Doku Zedelenmesine Veya Koliklere Bağlı Akut Ağrı: Postoperatif ağrı, kırık, yaralanma, travmalardan sonra oluşan ağrı ve koliklerde hastanın hem ağrısını ve hem de ağrıya karşı reaksiyonunu azaltmak veya geçirmek için yararlı olan ilaçlardır. Bu durumlarda ağrı şiddetli değilse, antiinflamatuvar bir analjezik (aspirin gibi) oral veya im (dipiron, diklofenak, naproksen, ketorolak gibi) verilerek tedavi yapılır.
2-Kronik Ağrı: Kronik ağrıya karşı uzun süren narkotik analjezik ilaç kullanılması, ilaca karşı tolerans ve bağımlılık oluşması sorununu ön plana geçirir. Kronik ağrıya karşı narkotik analjezik ilaç kullanırken iki klinik durumun ayırt edilmesi gerekir. Başlıca kullanıldığı kronik ağrılar; terminal kanser olguları ve diğer olgulardır. Ağrı, aspirin ve benzerleri ile veya zayıf opioid analjeziklerle (kodein ve dekstropropoksifen gibi) ya da bu iki grup ilacın kombinasyonu ile giderilemiyorsa, kuvvetli narkotik analjezikler yeterli dozda ve intervalde devamlı kullanılması esastır. Ağrının önce narkotik olmayan analjeziklerle ve gerekiyorsa kodein + aspirin ve benzeri ilaçlarla tedavi edilmesi gerekir.
3-Obstetrik Analjezi: Doğum eylemi esnasında gebenin doğum ağrılarını hafifletmek için narkotik analjezik kullanılabilir. Göz önünde bulundurulması gereken iki önemli sakınca: 1) gebenin uterus kontraksiyonlarının zayıflatılması ve ii) bebeğin solunum depresyonu içinde doğmasıdır. İkinci sakınca, bebeğe doğumdan sonra narkotik antagonisti nalokson injekte edilerek ortadan kaldırılabilir. Obstetrik analjezik olarak en tercih edilen ilaç meperidindir.
4-Akut Miyokard İnfarktusu (AMİ): Hastada mevcut şiddetli ağrı, korku, anksiyete ve panik halinin geçirilmesi için narkotik analjeziklerden yararlanılır. Tercih edilen ilaç; morfin ve meperidindir. Morfin periferde belirgin vazodilatasyon yaparak pre-load’u azaltır.
5-Pre anestezik medikasyon.
6-Dengeli Anestezi, Nörolept Anestezi Ve Nörolept Analjezi: Dengeli anestezi; N2O inhalasyonuna ek olarak iv yoldan narkotik analjezik (genellikle fentanil, meperidin, morfin)ve çok kısa etki süreli barbitürat (genelde tiopental Na+) ve duruma göre nöromüsküler bloke edici ilaç vererek yapılan genel anesteziye dengeli anestezi denilir. Nörolept analjezi; bir narkotik ilaçla (fentanil sitrat) birlikte droperidol ve benzeri bir ilacı iv yoldan kombine vermekle yapılan analjezidir. Nörolept anestezi; nörolept analjezi ile birlikte N2O inhale ettirilerek anestezide yapılırsa,böyle bir uygulamaya denir.
7-Akut Sol Kalp Yetmezliği: Bronşiyal astma krizine bağlı dispnede morfin kontrindikedir. Bu durumda gelişen akciğer ödeminin yaptığı dispneyi hafifletmek için kullanılır (kardiak dispne).
8-Epidural Morfin Analjezisi: Lomber bölgede ve ağrılı yerin durumuna göre alt torakal bölgede 2 mg morfinin 8-10 ml steril fizyolojik salin içindeki solüsyonu epidural mesafeye injekte edilerek yapılan analjezidir. Çabuk başlayan ve 12-24 saat süren analjezi oluşturur.
9-Diyare: Narkotik analjezikler antiperistaltik ve antisekretuvar etkileri nedeniyle çeşitli diyare şekillerinde diyareyi düzeltebilirler. Bunlar, suiistimal potansiyeli düşük olan kodein, difenoksilat, loperamiddir.
10-Şiddetli Öksürük: Kodein veya non-narkotik antitusif ilaçlara cevap vermeyen şiddetli öksürük halinde kuvvetli narkotik analjezikler kullanılabilir. Ancak meperidin ve oksomorfon antitusif etkinlikleri yetersiz olduğundan bu durumlarda kullanılmazlar.
————————————————-
Kanser Ağrısının Tedavisi: Kural olarak 3 basamaklı tedavi yaklaşımı uygulanır: 1-Hafif ve orta şiddetteki ağrıda önce non-narkotik analjezikler uygulanır. (4-6 x 250-750 mg aspirin veya 500-750 mg asetaminofen gibi). 2-Bundan önceki ilaçlarla kontrol altına alınamayan hafif ve orta şiddetteki kanser ağrısında; non-narkotik analjeziklere, zayıf narkotik analjezikler katılarak kombine tedavi uygulanır. Örnek; 4-6 saatte bir 250-500 mg aspirin + 30-60 mg kodein veya 500 mg asetaminofen + 30-60 mg kodein ya da belirtilen dozlarda aspirin veya asetaminofen ile birlikte 50-100 mg dekstropropoksifen hcl gibi. 3-Adı geçen ilaç veya kombinasyonlara cevap vermeyen şiddetli ağrılara karşı kuvvetli analjezikler olan morfin, metadon, hidromorfon, levorfanol ve buprenorfin gibi narkotik analjezikler kullanılır. Meperidin, morfine göre daha kısa etki süreli (ortalama 3 saat) olduğu için kanser ağrısı gibi kronik ağrıların tedavisinde tercih edilmez. Analjezik ilaçlarla yeterli derecede kontrol altına alınamayan (analjezik ilaca rezistan) ağrılarda analjezik ilaçlarla birlikte adjuvant ilaçlar kullanılır. Bunlar; antidepresanlar (beyinde serotonerjik etkinliği artıran imipramin, bisimipramin, fluoksetin ve amitriptilin gibi) ve glukokortikoidler (deksametazon ve prednizolon gibi) olarak söylenebilir.
Antikonvülsan İlaçlar: Karbamazepin, fenitoin ve Na+ valproat gibi ve ağızdan alınabilen flekainid gibidir. Tümör veya metastazlarının kemiği tutmasına bağlı ağrılarda lokal prostaglandin oluşumundaki artmanın ağrıya katkısı nedeniyle aspirin ve diğer anti-inflamatuvar analjezikler (fakat asetaminofen değil) narkotik analjeziklere mutlaka eklenmesi gereken adjuvanlardır.
Kanser ağrısı tedavisinde basamaklı tedavi WHO’nün bu konuda uygulanmasını tavsiye ettiği 3 ilkeden birini teşkil eder. Diğer 2 ilke şunlardır: 1-İlacın oral verilmesi; günde birkaç iğne batırılması,injeksiyon yapacak bir kişinin gerekmesi ve injeksiyon işlemine bağlı komplikasyonlar gibi sorunları ortadan kaldırır. Tedavinin maliyetini düşürür. Gelişmiş ülkelerde şiddetli terminal kanser ağrısının 4-6 saatte bir oral verilen uygun dozdaki morfin ile tedavisi en tercih edilen terapötik uygulama haline gelmiştir. 2-İlacın düzenli ve sürekli olarak verilmesi; terminal kanser ağrısı kro.seyri sırasında şiddet bakımından fluktuasyon gösterse bile hastanın ilacı, sadece ağrının şiddetli olduğu anlarda değil, fakat belirli aralarla (4 saatte bir, yavaş salıveren morfin tableti gibi) sürekli olarak alması tavsiye edilir.Kanser ağrısının tedavisinde narkotik analjeziklerin sürekli olarak verilmesi ile ortaya çıkan yan tesirlerden pratikte en fazla sorun yaratanı konstipasyondur. Bunu önlemek için senna glikozidi içeren tabletler günde 2 kezden, 4 saatte bire kadar değişen sıklıkta verilebilir. Uzun süre uygulamadan sonra opioid ilaçlar kesilecekse (örneğin, ağrı nedeninin cerrahi girişimle ortadan kaldırılması durumunda olduğu gibi) günlük doz giderek azaltılmak suretiyle ilaç yavaş olarak kesilir (yamuklama, tapering). Ancak ilk kademede günlük doz birden ¼’üne indirilir ve bu doz 2-3 gün verilir; morfin için günde 10-15 mg düzeyine inene kadar 2-3 günde bir doz yarı yarıya azaltılır. Bu son dozda 2 gün daha ilaç verilerek kesilir.
Opioid analjezik ilaç bağımlılarının tıbbi bakımında; detoksifikasyon ve metadonla idame kullanılabilir.
Detoksifikasyon: uygun yöntemlerle ilacın kesilmesini ve böylece bağımlının ilaçtan temizlenesini amaçlayan yaklaşımdır. Birçok ülkede hızlı detoksifikasyon şeklinde yapılır. Bu uygulamada ilaç birden kesilir ve ortaya çıkan yoksunluk sendromu belirtileri palyatif yöntemlerle hafifletilir. Bu amaçla sıklıkla kullanılan bir ilaç klonidindir; günde 17 mikrog/kg dozunda oral (bölünerek 3 kezde) verilir. Klonidin tedavisi 7-21 gün süre ile uygulanır. Klonidinin terapötik etkisi; beyinde locus coeruleusu, oradaki nöronların alfa-2 adrenerjik reseptörlerini aktive ederek, inhibe etmesine dayanır. Söz konusu indikasyonda klonidin yerine kullanılabilecek olan ve aynı mekanizma ile etki yapan bir ilaç lofeksidindir; klonidine göre daha az hipotansiyon yapar. En az 7gün kullanılır. Detoksifikasyonla ilgili diğer bir yaklaşım, bağımlının kullanmakta olduğu ilaç kesilip onun yerine hemen eşdeğer dozda oral metadon ikamesi yapılması ve metadon dozunun 5-21 gün içinde hergün azaltılarak kesilmesidir. Bu yaklaşıma ikameli detoksifikasyon denilir. İkame için metadon yerine buprenorfin, kodein veya dekstropropoksifen kullanmayı öngören ikameli detoksifikasyon rejimleri de vardır. Tayland gibi bazı Doğu Asya ülkelerinde, afyon tabletleri ile ikameli detoksifikasyon yapılır.
Metadonla idame: Detoksifikasyondan sonra tekrar ilaca başlama olasılığı fazla olan bağımlılarda uygulanır. İlaç kesilmesine değil, esas olarak, kişinin metadon etkisi altında rehabilitasyonuna, işini sürdürebilmesine, kriminal davranışının önlenmesine ve iv ilaç kullananlarda AİDS ile bulaşma ve bulaştırma riskinin ortadan kaldırılmasına yöneliktir. Metadon polikliniklerinde çok cepheli bir program çerçevesinde uygulanır. Son zamanlarda buprenorfin detoksifikasyon yapılanlarda ikame ve idame tedavisi için kullanılmaya başlanmıştır. İkame yapılacaksa buprenorfin son opioid dozundan en az 4 saat sonra veya yoksunluk belirtileri görüldüğünde dil altından 0.8-4 mg verilmeye başlanır, 24 saatte bir tekrarlanır.
Narkotik Analjeziklerin Sınıflandırılması: Opioid analjezikler, kaynakları ve reseptör düzeyindeki etkilerine göre: 1) Morfin, kodein ve yarı sentetik opiyatlar, 2) Sentetik agonistler, 3) Agonist-antagonist opioidler (karma etkili opioidler) (karma agonist-antagonistler), 4) Saf antagonistler.
Morfin, Kodein Ve Yarı Sentetik Türevleri:
Bunlara opiyatlar denilir. Ülkemizde 1972’den sonra haşhaş kapsülünün çizilmesi ile opyum elde edilmesi yasaklanmıştır. Bolvadin/Afyon/TMO Opyum (afyon), haşhaş (papaver somniferum) bitkisinin olgunlaşmamış meyve kapsüllerinin çizilmesi sonucu sızan sıvının katılaşması ile oluşan doğal maddedir. Opyum içinde 20’den fazla türde alkaloid vardır.
Fenantren Türevi Alkaloidler: morfin, doğal opyum içinde %8-15, Kodein doğal opyum içinde %0.5, Tebain doğal opyum içinde %0.2 oranında bulunur. Benzil İzo Kinolin Türevleri: papaverin %1, noskapin %6 oranında bulunur. Narcein ilaç olarak kullanılmaz.
Morfinin farmakokinetiği; 1 kezlik maksimum dozu 0.03 g, 1 günlük maksimum dozu 100 mg’dır. Morfin genellikle 10-15 mg dozunda im veya sc uygulanır. Doku içinden çabuk ve tam olarak absorbe edilir. Analjezik etkisi 20 dakikada başlar 45-90 dakikada maksimuma erişir ve 4-6 saat kadar devam eder. İV enjeksiyonda analjezik etki 1-2 dakika içinde başlar. 10-20 dakikada maksimuma ulaşır. Oral alındığında GİS’ten tam olarak absorbe edilir, fakat bu yoldan alınan morfinin önemli bir kısmı karaciğerden ilk geçişte eliminasyona uğradığı için kan düzeyi ve etki gücü düşük olur. Bu yüzden morfin oral kullanılmaz. Burun mukozasına solüsyon halinde uygulandığında buradan nispeten kolay bir şekilde absorbe edilir. Heroin, bağımlı kimseler tarafından bu yoldan enfiye şeklinde alınır. Rektum mukozasından da absorbe edilir. İnaktivasyonu; morfin karaciğer tarafından safra içine az miktarda ve glüküronat konjugatları şeklinde itrah edilir. Verilen dozun %10’u feçesle çıkar. Safra ile ince barsağa atılan morfinin bir kısmı enterohepatik dolanıma girer.
Farmakolojik Etkileri – SSS’i Üzerindeki Etkileri: Bu sistemdeki en önemli etkisi analjezidir. Morfin hastanın endişe, anksiyete ve ruh gerginliğini azaltmak veya ortadan kaldırarak öfori yapar. Morfin, insanda sedasyon yapar. Şiddetli ağrıya bağlı uykusuzluğun en iyi ilacı sayılabilir. Morfinin en önemli yan tesiri solunumu deprese etmesidir (15-20 mg dozda). Morfin solunumun hem hızını ve hemde derinliğini azaltır. Solunum depresyonu; beyin sapındaki solunum merkezinin, normal stimülanı olan, kandaki CO2’e karşı duyarlığının morfin tarafından azaltılmasına bağlıdır. Morfin, akut sol kalp yetmezliği (kardiyak astma) olgularında gelişen dispne duygusunu ortadan kaldırır. Morfin, bulbustaki öksürük merkezini de deprese eder. Güçlü bir antitusif etkiye sahiptir. Ancak bağımlılık yapması ve solunum depresyonu gibi ciddi yan tesirleri nedeniyle, öksürük kesici olarak kullanılmaz. Morfin, 4. ventrikül tabanında area postremadaki chemoreceptor trigger zone’u (CTZ) stimüle ederek bulantı ve kusma yapar. Bu etki fenotiazin grubu ilaçlarla veya trimetobenzamidle önlenir. Morfin, insanda miyozis yapar (morfinin santral etkisine bağlıdır). Morfin, mutad dozlarda verildiğinde bile hipotansiyon yapar. Yatan hastada hipotansiyon belirgin değildir; ayakta duran kimsede ise hipotansiyon (ortostatik hipotansiyon) belirgindir. Morfin, hipotalamusa olan etkisiyle hipotermi yapar. Hipotalamusu etkileyerek hipofizden ADH hormon, PRL ve somatotrop hormon salgılanmasını stimüle eder; ACTH salgılanmasını inhibe eder. GnRH salgılanmasını da inhibe eder.
Farmakolojik Etkileri – Periferik Etkileri (SSS İle İlgili Olmayan): GİS’e etkileri; bu etkilere mü ve kısmen de kappa reseptörleri aracılık eder. Morfin, midenin hcl salgısını ve motilitesini azaltır, boşalmasını geçiktirir. Mide tonusunu artırır.İnce barsaklarda tonusu artırır (spazmojenik etki), itici peristaltik hareketleri inhibe ve itici olmayan kasılmaları hızlandırır. Sonuçta ince barsak boyunca içeriğin geçiş (transit) süresi uzar ve barsak içeriğinden su absorpsiyonu artar, bu durum morfinin yaptığı konstipasyonda rol oynar. Morfinin konstipan etkisi nedeniyle bazı galenik afyon preparatları, oral; diyarenin semptomatik tedavisi için kullanılırlar (paregorik eliksir ve opyum tentürü gibi). Atropin; morfinin spazmojenik etkisini kısmen antagonize eder. Morfin, oddi sfinkteri ve safra kanallarında da spazm yapar. Safra basıncını artırır ve safra koliği yapabilir. Kolik atropin tarafından kısmen ve nalokson veya sublingual 0.6 mg nitrogliserin verilerek tamamen ortadan kaldırılabilir. Morfin safra ve pankreas salgılarını azaltır. Mesanede hem sfinkter kasını ve hemde detrusor kaslarını büzer, işeme güçlüğü ve idrar retansiyonu yapar. Ayrıca artan ADH salgısı, itrah edilen idrar hacminde azalma oluşturur. Morfin, histamin açığa çıkardığı için bronşiyal astmalı hastalarda bronkokonstriksiyon ve bazen astma krizine neden olabilir. Bronşiyal astmalı hastalarda ventilasyon hacmini azaltması nedeniyle kontrindikedir.
Kullanılış: Morfin solüsyonunun cilt içine zerki, Lewis’in üçlü reaksiyonunu meydana getirir. Mutad olarak im veya sc enjekte edilir. Erişkin dozu 100 mg’dır, 5-20 mg arasında değişir. Çocuklarda cilt altına 0,1-0,2 mg/kg dozunda (maksimum 15 mg) zerk edilir. Morfinin per oral analjezik olarak kullanılması rutin değildir. Bazı ülkelerde yavaş salıveren morfin tabletleri pazarlanmıştır. Morfin solüsyonunun hastanın üstünde taşıdığı rezervuarlı ufak pompalarla im, sc, iv veya epidural yollardan hastanın istemine göre verilebilmesi mümkündür. Morfin, diğer opioid ilaçlar gibi Türkiye’de kırmızı reçeteye yazılır.
Morfine Tolerans ve Bağımlılık: Morfinin mutad günlük dozlarda devamlı olarak bir iki hafta uygulanması, analjezik etkisi dahil birçok santral etkilerine karşı genellikle tolerans oluşmasına neden olur. Bu tolerans, reseptör down-regulation’una bağlı farmakodinamik toleranstır. İlacın miyotik ve konstipan etkisine karşı tolerans oluşmaz, tolerans gelişimine karşı ilacın dozunun arttırılması gerekir. Morfine tolerans kazanan bir kimse, diğer narkotik analjezik ilaçlara karşı da toleranslıdır (çapraz tolerans).
Yoksunluk Sendromu (Abstinence Sendromu): Morfine bağımlılık kazanmış bir kimsede morfinin kesilmesi son dozdan 8-12 saat sonra başlayan yoksunluk sendromuna neden olur. Yoksunluk belirtileri; lakrimasyon, rinore, terleme ve esnemedir. Yoksunluk sendromu; 7-10 gün içinde geçer.
Kontrendikasyonları: 1-Kafa travması; travma sonucu intrakranial basınçta artma, solunum depresyonu ve midriyazis gelişir, morfin (midriyazis hariç) bunları artırır. 2-Bilyer kanal ameliyatları ve safra kolikleri. 3-Solunum rezervi düşük olan hastalar (amfizem, kifoskolyoz, aşırı şişmanlar), morfin bunlarda solunum rezervini daha da düşürür. 4-Konvülsif hastalıklar; omurilik üzerindeki stimülan etkisiyle konvülsiyonları şiddetlendirebilir. 5-Deliryum tremens. 6-MAOI’leriyle tedavi edilenlerde ilaç kesildikten 2 hafta sonraya kadar morfin kullanılmamalıdır. Bu ilaçlar morfinin yıkımını azaltarak etkilerini potansiyalize ederler. 7-Hipovolemi; morfin bu durumda kolayca dolaşım kollapsı ve şok oluşturabilir. 8-Prostat hipertrofisi; mesanedeki etkisiyle bu hastalarda kolayca idrar retansiyonu yapabilir.
Akut Morfin Zehirlenmesi: Morfinin parenteral 30 mg’a ve ağızdan 120 mg’a kadar olan dozlarda bir kezde alınması ciddi bir zehirlenme yapmaz. Yüksek dozlarda alınmasıyla görülür. Bu durumda 3 ana belirti vardır; koma, ileri derecede solunum depresyonu ve pupillalarda simetrik ve ileri derecede büzülme (toplu iğne başı gibi pupilla). Tedavi: narkotik antagonisti olarak nalokson çıkmadan önce nalorfin veya levalorfan kullanılırdı. Nalokson, nalorfinden 10-30 kez güçlü tam bir antagonisttir. Morfin oral alınmışsa %0.02’lik KMNO4 solüsyonu ile mide yıkanır ve 250 ml su içinde eritilmiş olarak 25 g Na2SO4 pürgatif olarak verilir. Pürgatif olarak magnezyumlu ilaçlar kullanılmaz.
Kodein: Metil morfindir. Hafif ve orta şiddetteki ağrılara karşı ağızdan tek başına veya aspirin ya da benzeri bir non-narkotik analjezikle kombine kullanılabilir. 20 mg kodein analjezik etki için yeter. Analjezik etkisi, karaciğerde demetilasyonu sonucu oluşan morfine bağlıdır. 10-15 mg dozlarda hafif antitusif etkir.
Morfinin Yarı Sentetik Türevleri: Hidromorfon, oksimorfon, heroin. Bağımlılık yapma potansiyeli morfinden fazladır. İngiltere ve Kanada’da ilaç olarak kullanılması yasaklanmıştır. Pantopon; ilaç olarak kullanılmaz.
Morfinan Türevleri: Sık kullanılan morfinan türevi analjezikler; levorfanol (levo-dromoran) ve rasemorfan (dromoran). Analjezik etkileri yanında solunumu deprese etme ve bağımlılık yapma özellikleri de vardır. Dextrometorfan; güçlü antitusif etkir, analjezik etkisi yoktur.
Sentetik Agonistler:
Morfin gibi tam bir mü agonistidirler. Meperidin (pethidine, dolantin); sc 75-100 mg meperidin, aynı yoldan verilen 10 mg morfinin yaptığına eşit derecede analjezi yapar. Fenil piperidin türevidir. Doğum ağrılarını, uterusun kontraksiyon kuvvetini düşürmeden geçirmesi, doğum süresinde uzama yapmaması, oksitosik ilaçların etkisini azaltmaması, doğumdan sonra uterus involüsyonunu geçiktirmemesi ve hipnotik etkisinin az olması nedeniyle obstetrikte tercih edilen bir analjeziktir. ADH salgılanmasını artırır, adrenal medüllada santral etkisi ile katekolamin salgılanmasına neden olur ve hiperglisemi yapar, etki süresi kısadır. Doz; 50-100 mg dozunda oral, im, iv kas içine zerki derin yapılmalıdır. Tahriş edici etkisi nedeniyle sc zerk edilmez. Günlük ortalama erişkin dozu 300 mg’dır. MAOI’leri alanlarda bu ilaçlar kesildikten 2 hafta sonraya kadar meperidin kullanılmamalıdır. Aksi halde meperidinin santral etkileri potansiyalize edilir, serebral eksitasyon, konvülsiyonlar, kolaps ve belirgin solunum depresyonu meydana gelir.
Fentanil, sufentanil, alfentanil ve remifentanil; gravimetrik etki gücü en yüksek olan opioid analjeziklerdir. Tilidin (tilidat) hidroklorür, difenoksilatanaljezik etkisi bulunmakla birlikte sadece antidiyareik olarak ağızdan kullanılır. Bu ilacı içeren müstahzarlara suistimalini önlemek için atropin eklenmiştir: 2,5 mg + 0.025 mg atropin.
Diğer fenil piperidin türevleri: Anileridin; analjezik + antitusif etki. Piminodin, Fenoperidin; tek başına veya droperidolla kombinasyonu halinde nörolept analjezi yapmak için kullanılır. Alfaprodin analjezik etkili, loperamid antidiyareik etkilidir.
Metadon: Difenil propilamin türevi sentetik bir ilaçtır. 15-20 mg metadon, 10 mg parenteral morfin ile eki-analjeziktir. Metadon heroinin yaptığı öforiyi ve bağımlı kişinin heroin özlemini belirgin derecede bloke eder. Bazı ülkelerde uygulanan metadonla idame programında kullanılır. Metadonun ve onun türevi olan normetadonun güçlü antitusif etkisi vardır. Metadon ağızdan 15-20 mg ve parenteral 10 mg dozunda verilir. Özellikle terminal kanser gibi kronik ağrısı olanlarda oral analjezik olarak kullanılır. Heroin ve diğer opioid bağımlılarında bu ilaçların kesilmesi amacıyla uygulanan ikame için veya metadonla idame programında kullanılır (detoksifikasyon).
Diğer Difenilpropilamin Türevleri: 1-Dekstromoramid. 2-Levo-alfa-asetilmetadol (LAAM): oral, haftada 3 x 80 mg dozunda verilerek opiyat idame programında metadon yerine kullanılır. Dekstropropoksifen (propoksifen); narkotik etkinliği alkol ve hipnotik ilaçlar tarafından artırılır. 3-Tramadol: sentetik analjeziktir. Narkotiklerle ilgili uluslararası kontrole tabii değildir; ancak Türkiye’de 2002’de kırmızı reçete kapsamına alınmıştır. Santral etkisinin opioid reseptörlerini etkilemesinden ziyade, ağrının noradrenerjik ve serotonerjik modülasyonunu güçlendirmesine bağlı olduğu ileri sürülmüştür.
Agonist Antagonist Opioidler:
Karma etkili opioidlerdir. Bu gruptaki ilaçlar opioid reseptörleri üzerinde parsiyel agonist veya bazılarında agonist, diğerlerinde antagonist etkinlik gösteren ilaçlardır.
Morfin, Meperidin, Metadon Ve Benzeri Agonist Tipteki İlaçlarla Aralarındaki Farklar: 1-Agonist-antagonist ilaçlar, agonist ilaçlarınki kadar güçlü analjezik etki yapmazlar. 2-Solunumu daha az deprese ederler. 3-Analjezik etkileri spinal düzeyde oluşur (morfin supraspinal düzeyde). 4-Tek başlarına verildiklerinde analjezik etki ve morfininkine benzer diğer santral etkileri oluştururlar. 5-Öfori yapmazlar, sık disfori ve psikotomimetik yan tesirler yaparlar. 6-Psişik ve fiziksel bağımlılık yapma potansiyelleri agonist tip ilaçlara göre daha zayıftır. 7-Kısmen yoksunluk belirtilerini hafifletebilirler.
Pentazosin: Mü, kappa ve sigma reseptörler üzerine parsiyel agonist etkir.
Butorfanol: Nalokson, butorfanolun etkilerini antagonize eder.
Nalbufin.
Buprenorfin: Mü parsiyel agonisti olduğundan morfinin etkilerini antagonize eder. Heroine bağımlılarına her gün parenteral verildiğinde onların heroine arama davranışını ve tüketimini azaltır.
Nalorfin: Parsiyel agonist bir narkotiktir. Analjezik etkir. 10-15 mg nalorfin 10 mg morfin ile eşit analjezik etkir. Yüksek dozda morfin veya diğer bir tam agonist ilaç ile zehirlenmiş bir hastada ortaya çıkan, ağır solunum depresyonu ile diğer SSS’i belirtilerini ve kan basıncı düşmesini antagonize ederek solunum hız ve derinliğinde artma meydana getirir ve komadan açılmaya neden olur. Nalorfin, tam antagonist olan naloksonun çıkmasına kadar morfin ve benzeri ilaçlara bağlı akut zehirlenmelerin antidotu olarak kullanılmıştır.
Narkotik Antagonistleri:
Nalokson: Nalorfinden güçlü bir antagonisttir. Saf bir antagonisttir. Psikotomimetik etki veya solunum depresyonu yapmaz, bağımlılık yapma potansiyeli yoktur. Nalokson, morfin ve benzeri analjeziklerin yaptığı etkilerden; solunum depresyonunu, analjeziyi, komayı, miyozisi, konvülsiyonu, GİS’e etkileri, biliyer spazmı, hipotansiyonu, hiperglisemiyi ve vazopresin (ADH) salgısındaki artmayı da antagonize eder. Nalokson akut narkotik analjezik zehirlenmelerinde erişkinlerde ve çocuklarda 2 mg iv dozunda verilir. İlk doz yetersiz kalmışsa 2-4 mg daha verilir. Doğumda anneye verilen narkotik analjezik nedeniyle solunum depresyonu içinde doğan yenidoğana umblikal ven içine, sc veya im 0.01 mg/kg dozunda verilir. İlk doz yetersizse 3-5 dakika sonra tekrarlanır. Mutad dozda kullanıldığında bağımlılık ve tolerans gelişmez. Narkotik bağımlıların teşhisinde kullanılır. Nalokson zerki ile hafif ve kısa süreli yoksunluk sendromu olup olmadığına bakılır.
Naltrekson: Saf antagonisttir. Detoksifikasyon yapılmış opioid bağımlılarında, naltrekson idame programı için kullanılır. Naltrekson alındığı sürece kişi heroine veya benzeri ilacı uygulasa bile istediği tesir oluşmaz. Naltrekson böylece kişide opioid ilaç özlemini kaldırır. 50 mg/gün oral dozda alkol özleminin ve günlük içki tüketiminin azaldığı tespit edilmiştir. Hepatoselüler zedelenme yapabilir.
55-Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi
Otonom sinir sistemi istem dışı çalışan efektör yapıları (kalp, damarlar, salgı bezleri, uterus, v.b.) inerve eder. SSS’deki lokalizasyonları, morfolojik özellikleri ve fizyolojik fonksiyonları açısından farklılıklar gösteren iki sistemden oluşur; sempatik sistem (adrenerjik sistem) ve parasempatik sistem (kolinerjik sistem). Bu iki sistemin motor sistemden önemli bir farkı, SSS dışında mutlaka bir sinapslarının bulunmasıdır.
Otonom sinirler (sempatik – parasempatik ) iki sıra nörondan oluştukları halde, isteme bağlı olarak çalışan çizgili kasları inerve eden motor sinirler ise, SSS’den çıktıktan sonra hiçbir kesintiye uğramaksızın doğrudan inerve ettikleri çizgili kasta sonlanırlar. İstem dışı çalışan efektör yapıların önemli bir bölümü hem sempatik, hem parasempatik sinirlerle inerve edilirler. Bu iki sistemin genel olarak zıt fonksiyonların oluşumuna neden oldukları düşünülecek olursa, bu durum iç dengenin ( homeostazis ) sağlanmasına katkıda bulunur.
İstirahat halinde parasempatik, stresli durumlarda da sempatik sistemin etkinliği artar. Bazı organlarda sempatik ve parasempatik uyarılara verilen cevaplar farmakolojik antagonistler kullanılarak tam olarak inhibe edildiklerinde de bazı rezidüel cevapların devam ettiği görülmüş ve böylece sempatik ve parasempatik otonomik sisteme ilaveten . bir sistemin bulunduğu ortaya konmuştur. Belirtilen bu sistem NANK sistem (non-adrenerjik, non-kolinerjik sistem) olarak isimlendirilmiştir.
NANK sistemin önemli nöromediyatörleri şunlardır: 1-DA (dopamin). 2-ATP; ko-transmiter (ko-mediyatör), ACh ve NA ile birlikte salıverilir. 3-VİP; ko-transmiter, tükürük bezlerinde ACh ile birlikte salıverilir. 4-NO (nitrik oksid). 5-Enkefalinler.
Sempatik Sistem:
Sempatik sistemin 1. sıra nöronlarının somaları medülla spinaliste intermediyolateral kolonda (Clark kolonu) kesintisiz bir şekilde 8. Servikal segmentle 2. – 3. lomber segmentler arasında yerleşmişlerdir. 1. Sıra nöron somalarının yerleşim yeri nedeniyle sempatik sisteme torakolomber sistem adı da verilir. Clark kolonunda bulunan 1. sıra sempatik nöron somaları üst merkezlerden gelen aksonlarla sinaps yaparlar. Bu bağlantı sempatik etkinliğin üst merkezlerle kontrol edilmesini sağlar.
Sempatik 1. sıra nöronlar intervertebral deliklerden spinal sinirlerle birlikte çıkarlar. Çıkışta spinal sinirden ayrılırlar. Bir kısmı sempatik zinciri oluşturan paravertebral gangliyonlarla, bazıları prevertebral gangliyonlarla, bazıları da terminal gangliyonlarla sinaps yaparlar.
Adrenal Medülla: Embriyolojik yönden ve inervasyon bakımından sempatik gangliyonlara benzer. Sadece sempatik 1. sıra nöronla inerve edilir. Bezde sentezlenen A ve NA kana salıverilir.
Parasempatik Sistem:
Bu sistemde 1. sıra nöronlar SSS’de 3 farklı bölgeden çıkarlar; mezensefalon (3. çift kafa siniri ile birlikte), M. oblongata (7., 9., 10. çift kafa sinirleriyle), sakral omurilik (1. – 4. segmentler arasından). Belirtilen lokalizasyon bakımından bu sisteme kranyosakral sistem adı da verilir. Ter bezleri, kan damarları ve piloerektör kaslar; parasempatik inervasyon almazlar. Kalpte ventrikül kasının parasempatik inervasyonu da önemsiz derecededir.
Nöromediyatörlerden amin yapısında olanlar (NA, A, DA, ACh, 5- HT, v.b.) sinir uçlarında sentezlenirler. Buna karşın, peptid yapısında olanlar (VİP, P maddesi, opioid peptidler) nöronların somalarında sentezlenip, aksonal akımla sinir ucuna iletilirler. Her iki tipe ait nöromediyatörlerin sentezinde kullanılan enzimler ile nöromediyatörlerin depolandığı veziküller de nöron somasında yapılırlar.
ACh Ve Kolinerjik Reseptörler:
ACh kolinerjik uçlarda, kolinasetiltransferaz enzimi ile kolinin asetilasyonu sonucu sentezlenir. Asetil kaynağı olan ACo-A sinir ucunda mitokondrilerde sentezlenir.
Kolin Kaynakları: 1-Yıkılan ACh ürünü kolin. 2-Fosfolipidlerden oluşan kolin. 3-Diyetteki kolin.
Asetilasyonla sentezlenen ACh molekülleri veziküllere taşınır. Her bir vezikülde yaklaşık 1.000-50.000 ACh molekülü bulunur. Depolarizasyon dalgası sinir ucuna ulaştığında, Ca iyonunun voltaja bağımlı N tipi kalsiyum kanallarından sinir ucuna girişi artar. Böylece parsiyel ekzositoz olayı başlatılır. Vezikül membranı ile sinir ucu membranı birleşir. Birleşme yeri erir ve kuvantal salgılanma (vezikül içeriğinin tamamının boşalması) olayı gerçekleşir. Parsiyel ekzositozda birçok protein ve bunların kinazlarla fosforile edilmesine dayanan olaylar dizisi rol oynar.
Bazı toksinler parsiyel ekzositozu inhibe veya aşırı derecede aktive ederler.
Botulinum Toksini: ACh veziküllerinin sinir ucuna yanaşmasında rol oynayan bir protein türü sinaptobrevinleri parçalar, ACh salıverilmesini inhibe eder.
α-Latrotoksin: Bir tür örümcek zehiri olan bu madde aşırı ACh salıverilmesine neden olur.
AChE enzimi gerçek kolinesteraz olarak da isimlendirilir. Psödokolinesteraz enzimi ise esasen plazma ve karaciğerde bulunur. Kolinerjik sinaps ve kavşaklarda bulunmaz. ACh’i zayıf derecede etkir. Butirilkolini parçaladığı için butirokolinesteraz olarak da bilinir.
Kolinerjik Reseptör Tipleri: Kolinerjik reseptörlerin iki ana alt tipi vardır; muskarinik ve nikotinik reseptörler. Muskarinik Reseptörler: Amanita muscaria ve benzeri mantarlardan elde edilen muskarin alkaloidi ile aktive edildikleri için bu adı almışlardır. G-proteini ile kenetli reseptörler familyasına (7 transmembranal segmentli) dâhildirler. Nikotinik Reseptörler: tütünde bulunan nikotin alkaloidi tarafından aktive edildikleri için bu ad verilmiştir. Nikotinik reseptörlerin çizgili kaslarda bulunan tipi nöromüsküler bloke edici ilaçlarla (d-tubokürarin, galamin, panküronyum, veküronyum, v.b. ) bloke edilir. Buna karşın, otonom gangliyonlarda bulunan tip ise, gangliyon bloke edici ilaçlarla (örneğin, trimetafan) bloke edilir.
|Muskarinik reseptörlerin alt tipleri||Antagonist||Reseptör Aktivasyonuna Cevap|
|M1 (otonom gangliyonlarda)||Atropin, Pirenzepin (selektif)||Depolarizasyon|
|M2 (kalpte)||Atropin, Tripitramin (selektif)||S-A: Spontan depolanır.


Atrium: kasılma.
A-V: iletim Hızı.
Ventrikül: kasılma.
|M3 (düz kaslar ve salgı bezlerinde)||Atropin, Darifenasin (selektif)||Arteriyol: gevşeme


Bronş Duvarı Kası: kasılma.
Gis Motilitesi: artma.
Salgılama: artma.
İdrar Kesesi: Detrusor’da kasılma, Sfinkter’de gevşeme.
|M4|
|M5 (SSS’de daha yoğun bulunur)|
.
Presinaptik Reseptörler: Otonom sistemde kolinerjik sinir uçlarında M2, α2, 5- HT 1 ve µ-opioid tipi reseptörler bulunur. Bu reseptörlerin uygun agonistlerle aktive edilmesi ACh rilizini azaltır. Otoreseptörlerden en çok M 2 – tipi incelenmiştir. ACh bu reseptörleri aktive ederek kendi rilizini azaltır, kontrol eder. Bu düzenleme negatif feedback mekanizma (oto-inhibitör mekanizma) olarak isimlendirilir.
NA Ve Adrenerjik Reseptörler:
Sempatik etkinlik, adrenerjik uçtan salıverilen NA ile sürrenal medülla kromafin hücrelerinde sentezlenip kana salıverilen NA ve A tarafından belirlenir.
NA Sentezinde: Tirozin hidroksilaz (TH); bu enzim sentezin son ürünü olan NA ile inhibe edilir. Sentezde hız kısıtlayıcı basamak olarak nitelendirilir. Dopa dekarboksilaz; 5-HT ve histamin sentezleyen hücrelerde de fonksiyon gösterir. Dopamin beta hidroksilaz (DBH); intraveziküler yerleşim gösterir. Bu nedenle veziküllerden NA ile birlikte salıverilir. Bu nedenle, bu enzimin plazmadaki düzeyi sempatik etkinliğin iyi bir göstergesidir.
NA, adrenerjik sinir uçlarında oluşan son üründür. Ancak, adrenal medülla ve beyinin bazı bölgelerinde bulunan feniletanolamin N-metiltransferaz (FNMT) enzimi sentezlenen NA’i büyük oranda (%75-80) A’e çevirir. Bu nedenle; sürrenal medülladan NA ve A kana birlikte salıverilir. Adrenalin (A) beyinde nöromediyatör fonksiyonu da görür. Adrenal medüllada A sentezi adrenal korteksten salgılanan kortizol tarafından da kontrol edilir. Kortizol FNMT sentezini artırır. Kortizol aynı zamanda TH ve DBH’ın etkinliğini de artırır. Bu nedenle, ön hipofizden ACTH (kortikotropin) salgılanmasını yeterli düzeyde artırabilecek stres durumlarında, hem kortizol ve hem de buna bağlı olarak A sentezi ve neticede salıverilmesi artar.
NA Salıverilmesi: Sinir stimülasyonuna bağlı salıverilme parsiyel ekzositoz suretiyle olur. Salıverilme olayı Ca’un sinir ucuna girişinin artmasıyla başlar. Salıverilmenin parsiyel ekzositoz suretiyle olması NA’in sitoplazmada (mitokondri) bulunan MAO enzimi ile inaktive edilmesini engeller. Vezikül içerisindeki NA molekülü ATP ve kromogranin-A adı verilen bir proteinle kompleks yapmış halde bulunur. Kompleks sayesinde veziküler konsantrasyon oldukça yüksek değerlere (0.3-1.0 M) ulaşır. Bu kompleksin önemli fonksiyonu vezikülden NA sızmasını önlemek ve böylece sinir ucunda NA’ in MAO enzimi ile yıkılmasını engellemektir.
Adrenerjik Sinir Ucunda Bulunan Reseptörler: Presinaptik yerleşim gösteren bu reseptörlerden α-2 tipinin aktivasyonu NA salıverilmesinin azalmasına, inhibisyonu ise salıverilmenin artmasına neden olur. NA bu reseptörler aracılığıyla kendi salıverilmesini kontrol eder. β-2 reseptörler için bunun tersi geçerlidir. Dopaminerjik ve M 2 tipi – müskarinik reseptörlerin uygun bir agonistle aktive edilmesi ise NA salıverilmesini azaltır.
RE – Uptake: Aralığa salıverilen NA’in %85-90’lık bölümü salıverildiği uca geri alınır. Bu olaya uptake-1 veya nöronal uptake adı verilir. Aralığa salıverilen NA’in az bir kısmı da komşu dokular ve kapiler yataklara geçer. Bu olaya da uptake-2 veya ekstranöronal uptake adı verilir. Ekstranöronal uptake ise, glukokortikoid ilaçlar ile bloke edilir.
Biyotrasformasyon: A ve NA iki enzimle, MAO ve COMT enzimleriyle metabolize edilir. Ancak, NA ‘in önemli bir bölümü kavşaktan re-uptake ile uzaklaştırıldığından, NA’ in etkisinin sona erdirilmesinde, ACh için belirtilenin tersine, enzimatik yıkılmanın payı azdır. MAO enzimi (MAO-A) esasen sinir ucundaki, COMT ise efektör hücre ve ekstraselüler sıvıdaki yıkımlardan sorumludur. Biyotranformasyonda bir çok ara ürün oluşur. A ve NA’den oluşan temel metabolit idrarla atılan VMA’dır (vanilil mandelik asid). Sempatoadrenal etkinliğin belirlenmesinde ve feokromositoma gibi durumlarda bu metabolitin 24 saatlik idrardaki düzeyine bakılır.
Adrenerjik Reseptörler: Muskarinik, dopaminerjik ve serotonerjik reseptörler gibi 7 transmembranal segmentli ve G-proteini ile kenetli reseptörlerdir. İki ana tipi vardır; α ve β adrenerjik reseptörler. Daha sonra bunların da alt tiplerinin bulunduğu gösterilmiştir. α-Adrenerjik reseptörler: α1; postsinaptik yerleşim gösterir. α2; presinaptik ve postsinaptik yerleşim gösterir. Bu iki alt tipin de en az 3 tipe ayrıldığı gösterilmiştir. Bunların özellikleri henüz tam olarak bilinmemektedir. β-Adrenerjik reseptörler: β1; kalpte bulunan hakim tiptir. β2; çeşitli düz kaslı yapılarda bulunur (damar, bronş, GİS, uterus, v.b.). β3; adipoz dokuda bulunur.
56-Ön Hipofiz Ve Hipotalamus Hormonları
1-Ön Hipofiz Hormonları:
1.1. Kortikotropin (ACTH):
Adrenal korteksten kortikosteroid hormonların salgılanmasını kontrol eden hormondur. Kortikosteroidler dersinde görülecek.
1.2. Gonadotropinler:
Ön hipofiz tarafından salgılanan iki gonadotropin folikül stimüle edici hormon (FSH) ve luteinleyici hormondur (LH). Gebelikte plasenta kaynaklı gonadotropinler salgılanır; bunlardan gebe kadın idrarından elde edilen insan koryonik gonadotropini (hCG) ve gebe kısrak serumundan elde edilen gebe kısrak serumu gonadotropini (p MSG) ilaç olarak kullanılır. LH etkinliği için ilaç verilmesi gereken durumlarda hCG kullanılır.
Diğer bir preparat; postmenapozal kadınların idrarından elde edilen insan menapozal gonadotropinidir (hMG). Buna menotropin de denir, FSH ve LH’dan ibarettir. Postmenapozal kadın idrarından elde edilen saf FSH içeren preparat ürofolitrofindir. Gonadotropinler kadınlarda overlerin ve erkeklerde testislerin gametojenik ve endokrin etkinliklerini düzenler. FSH, menstrüel siklusun foliküler döneminde overlerde bir folikülün olgunlaşmasını ve estradiol salgılamasını ve endometriyumun proliferasyonunu sağlar.
LH, yumurtlatıcı hormondur, ovülasyondan kısa bir süre önce salgısı artar ve olgunlaşmış folikülden ovülasyonu tetikler. Siklusun luteal döneminde corpus luteum oluşturur, progesteron salgısını artırır, endometriyumda bezlerin olgunlaşmasını sağlar. Erkeklerde FSH, testisin gametojenik etkinliğini ve LH, Leidig hücrelerinde testosteron sentez ve salgılanmasını stimüle eder. Hedef hücrelerde gonadotropin etkisine FSH ve LH reseptörleri ve adenilat siklaz – sAMP sistemi aracılık eder. Hipofizden gonadotropin salgılanması, hipotalamustan pulsatil (ritmik, 80-100 dk da bir doruğa çıkar) şekilde salgılanan gonadotropin salıverici hormon (GnRH) tarafından stimüle edilir.
Gonadotropin preparatları, kadınlarda özellikle polikistik ovaryumdan ileri gelen kısırlıkların tedavisinde, erkek çocuklarda kriptorkizmin tedavisinde ve yine kadınlarda in vitro fertilizasyon uygulanmasında ovülasyonun indüksiyonu için kullanılır.
1.3. Gonadotropin Salıverici Hormon (GnRH) ve Analogları:
GnRH (gonadorelin) im, sc veya iv injeksiyon şeklinde, fonksiyonel hipotalamik amenore ve ona bağlı kısırlığın tedavisi için ve hipogonadotropik hipogonadizmde disfonksiyonun nerede olduğunu teşhis etmek için kullanılır. Hipotalamus disfonksiyonuna bağlı hipogonadizmde GnRH’nın yaptığı LH ve FSH salıverilmesi, hipofizer disfonksiyona bağlı hipogonadizmdeki durumun aksine azalmamıştır veya aşırı cevap meydana gelebilir.
GnRH ’yı injeksiyon yerinde sürekli salıveren veya intranazal sprey şeklinde sürekli verilen, uzun etki süreli GnRH analogları (Buserelin asetat, Triptorelin asetat, Goserelin asetat, Löprolid ve Nafarelin asetat gibi), ön hipofizdeki gonatrof hücreleri başlangıçtaki kısa bir stimülasyondan sonra devamlı desensitize ederler, böylece gonadotropin salgılanmasını durdururlar.
Bu hücreler GnRH ’ye pulsatil şekilde maruz kalmaları koşuluyla salgı yaparlar oysa analoglar sürekli maruz kalmaya neden olurlar. Sonuçta kadınlarda tıbbi overektomi ve erkeklerde tıbbi orşiektomiye (kastrasyon) neden olurlar. GnRH analoglarının, i.m enjeksiyonla uygulanan depo şekilleri 4 haftada bir, normal şekilleri ise günde 3 kez enjekte edilir.
Bu ilaçların başlıca kullanılış yeri: Her iki cinste seks hormonlarına bağımlı tümörlerin (prostat ve meme kanserleri gibi) tedavisi, endometriozis, menoraji ve in vitro fertilizasyonda ovülasyon indüksiyonunun zamanlanmasında kullanılır.
Yan Tesirleri: Her iki cinste de östrojen azalmasına bağlı postmenapozal sendromu taklit eden belirtiler (sıcak basması gibi) ve erkeklerde impotenstir (testosteronu inhibe ederler).
1.4. Prolaktin:
Ön hipofizden salgılanan peptid yapılı bir hormondur. Salgılanması, prolaktin inhibe edici faktör (PİF): dopamin, tarafından kontrol edilir. İnsanda en önemli fonksiyonu; gebelik sırasında meme bezlerinin laktasyon için hazırlanması ve doğumdan sonra laktasyonun başlatılması ve sürdürülmesidir. Prolaktinin ayrıca immün sistemin düzenlenmesine katkısı vardır. Aşırı miktarda salgılanırsa FSH ve LH salgılanmasını inhibe ederek, amenore, galaktore ve erkekte impotans ve jinekomastiye neden olur.
Salgılanması; hipotalamustan taşınan dopamin ile inhibe olur. Salgılanması; oksitosin, TRH (tirotropin salıverici hormon) ve VİP tarafından stimüle edilir. Antidopaminerjik ilaçlar, dopaminin etkisini antagonize ederek hiperprolaktinemiye neden olurlar. Dopamin D2 reseptör agonisti bromokriptin, hiperprolaktinemi tedavisinde kullanılır.
1.5. Büyüme Hormonu (Somatotropin):
Ön hipofizden pulsatil şekilde salgılanan bir peptiddir. Salgılanması, hipotalamustan salgılanan GHRH (büyüme hormonu salıverici hormon) tarafından stimüle ve somatostatin tarafından inhibe edilir. Bütün dokularda hücrelerin büyümesini, çoğalmasını ve sentezini artırır. Kemiklerde gelişme çağında epifiz kıkırdaklarının proliferasyonunu stimüle eder ve boy uzamasını sağlar. Lipolizi uyarır, karbonhidrat metabolizması üzerinde antiinsülinik etki gösterir. Diyabetojenik bir hormondur. Dokuları direkt değil; somatomedinler (somatomedin C) aracılığı ile etkiler. Biyosentetik büyüme hormonu müstahzarı i.m. yolla hipofizer cücelik tedavisinde kullanılır. Yan tesirleri; enjeksiyon yerinde şişme ve ağrı oluşması ve alerjik reaksiyonlardır.
1.6. Somatostatin:
Peptid yapılı hipotalamik bir nörohormondur. İlaç olarak sentetik bir analoğu olan oktreotid asetat ve pamoat tercih edilir. Hipofizdeki özgül etkisinden başka, mide-barsak çeperinde güçlü vazokonstriksiyon yapar ve kan akımını azaltır. Akromegalinin ve gastroenteropankreatik tümörlerin tedavisi için ve yukarı Gİ kanamaların durdurulması için sk veya iv infüzyonla kullanılır. Enjeksiyon yerinde lokal ağrı yapabilir.
1.7. Tirotropin (TSH) Ve Tirotropin Salıverici Hormon (TRH):
TSH ön hipofiz hormonudur. TRH ise onun salgılanmasını stimüle eden hipotalamus hormonudur. TSH, T3 ve T4 ’ün sentez ve salgılanmasını uyarır. Sığır hipofizinden elde edilen saflaştırılmış tirotropin (TSH), toksik guatrda ve tiroid kanseri olgularında radyoaktif iyodun etkinliğini artırmak için kullanılır (tiroid bezinin daha fazla iyod tutmasını sağlar). Sentetik TRH ise tiroid hastalıklarında bir teşhis testi olan TRH stimülasyon testi ile ön hipofizin fonksiyonunun incelenmesi için kullanılır.
2-Arka Hipofiz Hormonları:
Vazopressin (antidiüretik hormon) ve oksitosin bu bölümde yer alır.
2.1. Vazopressin:
Hipotalamusta sentezlenip arka hipofize taşınarak orada depolanan ve dolaşıma salgılanan bir hormondur. Salgılanması, plazmanın ozmolalitesi, dolaşan kan hacmi ve anjiotensin tarafından kontrol edilir. Hedef organlarda etkilerini V1 ve V2 reseptörler aracılığı ile yapar. Düz kaslar ve karaciğerde V1, böbrekte V2 reseptörler bulunur. İnsan vazopresini kimyaca 8-arjinin vazopresindir (AVP).
AVP, böbrekte toplayıcı kanalların suya permeabilitesini artırarak buradan su reabsorpsiyonunu artırır, su retansiyonu yapar. Antidiüretik etki için gerekenden daha yüksek konsantrasyonda, bütün damar segmentlerini büzer (V1 aracılığı ile), vazokonstriksiyon sonucu kan basıncını yükseltir. Damar dışı düz kaslarda da (uterus, barsaklar özellikle kalın barsak) büzülmeye neden olur. Ön hipofizde, V1B reseptörleri aracılığı ile ACTH salgılanmasını artırır. Plazmada faktör VIII düzeyini artırır (fibrinolitik etkinliği artırır, V2 benzeri resp.ler aracılığı ile).
Preparatları: Sentetik veya doğal AVP (kasaplık hayvanların hipofizlerinden ekstraksiyon suretiyle) sk veya im enjeksiyonla ya da intranazal yoldan kullanılır.
Desmopressin: ADH’nın sentetik uzun etkili analogudur. Santral diabetes insipidusta (antidiüretik etki için), hemofili ve von Willebrant hastalığı tedavisinde intranazal yoldan kullanılır (plazmada faktör VIII ve von willebrant faktörünün düzeyini artırır).
Lipressin: İntranazal veya injeksiyonla santral diabetes insipidus tedavisinde kullanılır.
Felipressin: Kısa etkilidir. Lokal anesteziklerin etkisini artırmak için kullanılır.
Terlipressin: Vazokonstriktör etkisi en güçlü ve fibrinolitik etki yapmayan türevdir. Sirozlu hastalarda özofagus varislerinin kanamasında kullanılır.
ADH’nın Yan Etkileri: Bulantı, karın ağrısı, defekasyon duygusu ve alerjik reaksiyonlar yapabilir.
Vazopressin Salgılanmasını: Artıran Etkenler: nikotin, βeta-agonistler, estrojenler, progesteron, morfin ve diğer opioidler, barbitüratlar, genel anestezikler, prostoglandinler. İnhibe eden etkenler: alkol, alfa-agonistler, fenitoin, nalokson.
2.2. Oksitosin:
Hipotalamusta sentezlenip arka hipofize taşınarak orada depolanan ve dolaşıma salgılanan peptid yapılı bir hormondur. Hedef hücreleri kendi reseptörleri (OT reseptörleri) ve vazopressin reseptörleri aracılığı ile etkiler. Doğum eylemi sırasında salgısı artar, bebeğini emziren annelerde meme başının emilmesi de salgılanmasını artırır, bu arada prolaktin salgısı da artar. SSS’deki etkisiyle annelik davranışını stimüle eder. Damarları gevşetir.
Genellikle doğum eyleminin indüksiyonu ve idamesi için iv veya im enjeksiyonla, süt boşalmasını artırmak için ise intranazal sprey şeklinde kullanılır. Yan etkileri bulantı ve kusmadır. Sezeryan operasyonu geçirmiş kimselerde uterus rüptürü yapabileceğinden kullanılmamalıdır.
57-Peptid Yapılı Otakoidler Ve Nitrik Oksid
Otakoidler, “yakın çevresindeki hücreleri etkileyen, hücreler arası iletişim molekülleri” olarak tanımlanır. Ancak bazı otakoidler, nöronal uyarı aşırımında bir nörotransmiter gibi ya da genel dolaşıma katılarak bir hormon gibi işlev görebilmektedir.
Peptid Yapılı Otakoidler, 1-Anjiotensinler:
RAS; renin-anjiotensin olarak adlandırılan bu sistem organizmada; kan basıncını, kan hacmini ve sıvı-elektrolit dengesini düzenler. Renin atipik bir hormondur. Şöyle ki kendisi proteolitik bir enzimdir, plazmada oluşmasını katalize ettiği A-II asıl hormondur.
ADE ayrıca, bir plazma kinini olan bradikinin’den iki amino asid kopararak onu inaktive eder. ADE ‘ye, kininaz II adının da verilmesinin nedeni budur. Renin’in plazmada yarılanma ömrü kısadır (l5 dk), renin salgılanma hızının değişmesi, anjiotensin oluşumu üzerine kısa zamanda yansır. Öte yandan damar çeperinde ve çok sayıdaki diğer dokularda (tükrük bezleri gibi) doku reninleri (izoreninler) bulunur ve bunların yerel olarak oluşturdukları anjiotensinler esas olarak otakoid görevi yaparlar.
Vücutta Anjiotensin Üreten Üç Sistem Vardır: 1-Hormonal renin-anjiotensin sistemi (HRAS) (genel renin-anjiotensin sistemi): böbreklerde jukstaglomerüler hücrelerin salgıladığı renin dolaşan kanda plazmanın alfa2-globülin fraksiyonunda bulunan anjiotensinojen’den anjiotensinleri oluşturur. Bunlar A-I, A-II, A-III, A-IV ve A(1-7)’dir. Plazma renin ya da anjiotensin düzeyi, HRAS’ ın etkinlik derecesini yansıtır. 2-Doku renin-anjiotensin sistemi (DRAS) (yerel renin-anjiotensin sistemi): vücutta kalp, damar, böbrek, böbreküstü bezi, beyin, hipofiz, göz, testis, pankreas ve mast hücrelerinde yerel olarak anjiotensinler oluşabilmektedir. Kandaki aktif renin’in büyük kısmının kaynağının böbrekler olduğu gösterilmiştir. 3-Hücre içi (intraselüler) renin-anjiotensin sistemi (İRAS): kardiyak miyositlerde, fibroblastlarda ve damar düz kasında varlığı gösterilmiştir.
Anjiotensinlerin oluşumunu sağlayan başka enzimler de vardır. Katepsin G ve kimaz enzimleri A-I’in A-II’ye dönüşümünü sağlarken; katepsin G ve kallikrein, anjiotensinojenden A-II oluşumunu doğrudan yapabilmektedir.
Anjiotensin Reseptörleri: AT reseptörlerinin farklı özellikler gösteren iki tipi tanımlanmıştır: AT-1 ve AT-2. kt damar düz kası, böbrek, kalp ve adrenal kortekste, karaciğer, adrenerjik sinir uçlarında ve beynin bazı bölgelerinde egemen olan reseptörlerdir. Anjiotensinin fizyolojik ve farmakolojik etkilerinin çoğuna AT1 reseptörleri aracılık eder. Bunlar, G proteini ile kenetlenen reseptör (GPKR) tipi reseptörlerdir. AT2 reseptörler: fötal dokularda yoğun olarak bulunurlar. AT1-reseptör aktivasyonuna zıt etkilerin ortaya çıkmasına neden olurlar; AT 1 reseptörlerin doğal fizyolojik antagonisti gibi davranırlar. Kalp, damar ve böbreklerden nitrik oksid ve prostasiklin salıverilmesine neden olur. Özellikle kardiyovasküler sistemde AT1 ve AT2 reseptörlerinin dengesi ve birbiriyle ilişkisi önem taşımaktadır.
Kardiyovasküler Sistem: Anjiyotensin (AII) kardiyovasküler sistemde sistemik kan basıncını yükseltici etki gösterir. Kan basıncını yükseltici etkilerini hızlı ve yavaş etkileriyle akut ve kronik fazda gerçekleştirirler. Hızlı akut etkilerine, damarların kasılmalarını, kalp kasılmasını ve hızını ve sempatik tonusu artırıcı etkileri aracılık eder. Yavaş etkileri ise renal işlevlerin etkilenmesi ve aldosteron salgısının uyarılması sonucu ortaya çıkar. Anjiotensin güçlü bir vazokonstriktördür. Eşit etkinlik gösteren molar konsantrasyonlarının karşılaştırılması ile anjiotensinin kan basıncını yükseltici etki gücünün noradrenalininkine göre yaklaşık 40 kez daha fazla olduğu saptanmıştır. Özellikle arteriyolleri ve prekapiler sfinkterleri büzmek suretiyle total periferik damar direncini artırır ve böylece kan basıncını yükseltir. Cilt, böbrek ve diğer bazı organların damar yataklarında güçlü vazokonstriksiyon yapar ve onların kan akımını azaltır. Böbreklerdeki aferent ve eferent arteriyoller, anjiotensin’in büzücü etkisine çok duyarlıdır. Kalp üzerinde pozitif inotrop ve kronotrop etki yaparlar.
Sempatik Sinir Sistemi: SSS düzeyinde ve periferde bu sistemi stimüle eder, santral sempatik stimülasyon yapar. Adrenerjik sinir ucunda NA sentez ve salıverilmesini artırır. NA re-uptake’ini zayıf derecede inhibe eder. Adrenal medulladan A ve NA salıverilmesini artırır. Adrenal medulladaki kromafin hücreleri depolarize ederek katekolamin salgılanmasını artırır. Anjiotensin “vazomotor merkez” üzerindeki etkisiyle baroreseptör refleks yayının duyarlığını azaltır.
Böbrekler: AII, aldosteron ve vazopresin (ADH) salgılanmasını artırması nedeniyle insanda genellikle antidiürez (Na+, su ve Cl– atılmasında azalma) yapar. Bu temel etkiye ilaveten, böbrek kan akımını azaltması ve buna bağlı olarak filtrasyon hızında oluşan azalma ve ayrıca direkt olarak proksimal tübüllerde Na+ ve Cl– reabsorpsiyonunu artırması da antidiüreze katkıda bulunur.
Adrenal Korteks: AII adrenal kortekste aldosteron sentezleyen hücreleri güçlü bir şekilde uyarır. Aldosteron sentez ve salıverilmesini artırır. Böylece su ve tuz tutulmasına neden olur.
Anjiyotensinin hücre büyüme ve bölünmesi üzerine olan etkileri nedeniyle uzun sürede doku ve organlarda hipertrofi ve fibrozis gelişir. Organlarda yapısal değişiklikler oluştururlar. Bu etkisini protoonkogen (Hücre büyümesi ve çoğalmasını kontrol eden proteini kollayan gen) ekspresyonunu, büyüme faktörlerini, hücre dışı bağ doku sentezini artırarak gerçekleştirir.
Proinflamatuvar Etki: Anjiotensin monosit ve makrofajların aktivasyonunu ve dokuya geçişini uyarır; iltihabi reaksiyonu kamçılayabilir.
Patolojik Olaylardaki Rolleri: Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi, vücutta hücre dışında bulunan sıvı hacmini, su-tuz dengesini ve kardiyovasküler aktiviteyi düzenleyerek; organların kan dolaşımının optimal düzeyde sürdürülmesine katkıda bulunur. Bu sistem dolaşımın kısa ve uzun süreli homeostazını sağlayan en önemli mekanizmadır. Tümör büyümesi ve metastazın anjiotensin ile ilişkisi ortaya konmuştur. Tümörde DRAS etkinliği saptanmıştır. Anjiotensinin; proliferasyonu, anjiyojenezi ve inflamasyonu artırarak malign hücre çoğalmasını ve metastazı artırdığı düşünülmektedir. Yapılan deneysel araştırmalar, RAS’ı bloke eden ilaçların (ADE inhibitörleri ve ATı reseptör antagonistleri), kanser riskini azalttığını göstermiştir.
Anjiotensin Oluşumunu Ya Da Etkisini Engellemenin Yolları: 1-Renin’in inhibe edilmesi: renini inhibe eden maddelerden biri, pepstatin’dir. Pepstatin’in analogları da yapılmıştır. Bu maddeden başka, renin’in substratı anjiotensinojen’in analogu olan peptidler de sentez edilmiştir. Renin inhibitörü olarak geliştirilen aliskiren hipertansiyonda kullanılmaya başlanmıştır. 2-ADE inhibisyonu: non-peptid inhibitörler olan kaptopril ve enalapril ile onlara göre daha uzun etkili olan benazepril, fosinopril, kinapril, lizinopril, moeksipril, perindopril, silazapril, trandolapril ve rimapril bu enzimi inhibe ederek A-I’in ve AII’ye dönüşmesini engeller; plazma ve dokularda anjiotensin-II düzeyini düşürürler. ADE inhibitörleri güçlü vazodilatör otakoidler olan bradikinin ve kalidin’in yıkılmasını inhibe ettiklerinden, plazmada bradikinin ve dokularda kalidin düzeyini yükseltirler; bu kininler aracılığıyla nitrik oksid, EDHF ve prostasiklin salıverilmesini uyarırlar. 3-Anjiotensin reseptörlerinin bloke edilmesi (anjiotensin reseptör blokörleri): anjiotensin reseptör blokörler; peptid yapılı blokörler ve non-peptid blokörler olarak ikiye ayrılırlar. Bunlar AT1 reseptörleri selektif olarak bloke ederler. Non peptit antagonist losartan, AT1 reseptörlerini selektif bir şekilde antagonize eder.
Peptid Yapılı Otakoidler, 2-Kininler:
Biyolojik önemi olan bir çok kinin peptidi vardır. Bunlar barsak düz kasını kasıcı hızlarına göre; bradikininler (yavaş kininler) ve taşikininler (hızlı kininler) olmak üzere ikiye ayrılmıştır. Bradikininler; bradikinin, kalidin (lizil-bradikinin) ve metionil-lizil-bradikinin’dir. Taşikininler; P maddesi, nörokinin A, nörokinin B, hemokinin-l, endokinin A, endokinin B, nöropeptid K, nöropeptid gama olarak adlandırılmıştır. Ancak P maddesi üzerinde yapılan yoğun çalışmalar onun bir otakoidden ziyade, nöromediyatör ve barsak hormonu olduğunu göstermiştir. İnsan ve diğer memelilerde en fazla incelenen ve fizyolojik önemi olan, bradikinin ve kalidin’dir. Kininler plazmada ve dokularda kininojenler adı verilen öncül (prekürsör) peptidlerin özel alfa-globülinler olan kalikreinler tarafından hidrolizi sonucu oluşturulurlar. Kininojenlerden, doku kalikreinleri ile dokularda oluşturulan kinin, kalidindir; plazmada ise plazma kalikreini tarafından bradikinin oluşturulur. Kininler plazmada ve dokularda kininaz I ve II tarafından saniyeler içinde hızlı inaktive edilirler. Kininaz II, aynı zamanda anjiotensin dönüştürücü enzimdir ve damar endotelinde bulunur ve en fazla akciğer damar yatağında yerleşmiştir.
Kinin Reseptörleri: Bradikinin ve kalidin’e özgü en az iki reseptör türünün olduğunu gösterilmiştir. B1 reseptörleri: belirli düz kaslı yapıların kasılmasından (sıçan ve tavşan aorta şeridi ve tavşan mesane kası gibi) ve kollajen sentezinin artırılması ile hücre proliferasyonunun stimüle edilmesinden ve doku onarımından sorumludur. B2 reseptörleri: bir bölümü aferent sinir uçlarında bulunur ve bunlar bradikininin ağrı yapıcı ve refleks uyarıcı etkilerine aracılık ederler. Ayrıca damar endotelinde bulunanlar bradikinin’in, endotelden nitrik oksid, prostaglandin, EDHF ve diğer endotel koruyucu vazodilatör faktörleri salıverici etkisinde rol oynarlar. Bradikinin’in “kapiler penneabilite”yi artırıcı etkisi de bu reseptörler aracılığı ile oluşur.
Etkileri: Kinin peptidler temel olarak travma, infeksiyon, alerjik reaksiyonlardaki inflamatuvar yanıtta rol alan otakoidlerdir. Kininler, etkilerini, kısmen prostaglandin sistemini aktive etmek suretiyle dolaylı olarak yaparlar.
Kardiyovasküler Sistem: Kininler güçlü vazodilatör maddelerdir Vazodilatör etkileri damar endotelinden nitrik oksid ve prostasiklin sentez ve salıverilmesinin uyarılmasına bağlıdır, kan basıncında belirgin düşme yaparlar (arteriyolleri gevşetirler). Damar permeabilitesini, postkapiler venüller düzeyinde artırırlar. Cilt içine injeksiyonları, Lewis’in üçlü yanıtına neden olur. Beyin kapilerlerinin geçirgenliğini artırırlar ve kan-beyin engelini bozarlar.
Damar Dışı Düz Kaslar: Damar dışı düz kaslı yapıların çoğunda kasılmaya neden olurlar. Izole sıçan uterusu kininlerin büzücü etkisine en duyarlı olan düz kaslı organdır. Duodenum hariç, barsak düz kaslarını kasarlar; duodenumu gevşetirler. Bronş düz kasları üzerindeki büzücü etkileri genellikle zayıftır. Fakat kobaylarda ve astmalı insanlarda belirgin bronkokonstriksiyon yaparlar.
Sinir Sistemi: Güçlü aljezik etki yaparlar. Aljezik etkilerinde ağrı ile ilişkili C tipi duyusal sinir uçlarını aktive etmeleri ve oradan P maddesi, ve diğer aljezik otakoidlerin salıvermeleri rol oynar. Aljezik etkilerinde PG sentez ve salıverilmesini artırmaları da rol oynar, aspirin ve diğer antiinflamatuvar analjezikler kininlere bağlı aljezik etkiyi antagonize ederler.
Diğer Etkileri: Kininler doku hasarının olduğu durumlarda, büyüme faktörü gibi davranırlar ve bu etki yara iyileşmesinde çok önemli rol oynar. Hücre büyüme ve bölünmesini uyarıcı etkileri hem doğrudan, hem de uyardıkları bazı büyüme faktörleri aracılığı ile olur. Öte yandan, kininler tarafından vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF, “vascular endothelial growth factor”) aktivasyonu, anjiojenezisi uyarır.
Patolojik Olaylardaki Rolleri: Bradikinin iltihabı artırıcı (proinflamatuvar) bir otakoiddir. Ağrı oluşturması, damar permeabilitesini ve prostaglandin sentezini artırması nedeniyle iltihap belirtilerinin oluşumuna katkıda bulunur. Alerjik olaylar sırasında mast hücrelerinden diğer otakoidlerle birlikte kalikrein de salıverilir. Aynı şekilde karsinoid tümörlerden diğer otakoidlerle birlikte dolaşıma kalikrein de salgılanır. Nadir görülen bir hastalık olan herediter anjiyoödemde, ödem oluşmasında histamin ile birlikte plazma kininlerinin sentez ve salıverilmesindeki artma rol oynayabilir. Bu hastalıkta kalikrein’in doğal inhibitörü olan komplemanın birinci komponentinin inhibitörü (C 1 inhibitörü) adlı faktörün plazmadaki düzeyi düşüktür ve kompleman kaskadı kolayca aktive edilebilir.
Tedavi yaklaşımları: Aprotinin (trasylol); sığır akciğer dokusundan elde edilen ve kalikreinleri inhibe eden bir proteindir. Kalikrein fibrinolizi aktive eder. Aprotinin ile kalikrein enziminin inhibe edilmesi plazmin oluşumunu ve dolayısıyla fibrinoliz olayını azaltır. Koroner “baypas” cerrahisinde açık kalp ameliyatlarında, özellikle büyük kan kaybı riski olan hastalarda, kan kaybını olabildiğince düşük tutmak ve böylece kan transfüzyonu gereksinimini azaltmak için ayrıca akut pankreatit ve karsinoid sendrom gibi aşırı kalikrein salgılanmasının eşlik ettiği hastalıkların tedavisinde de kullanılır. Nadiren akut sistemik anafilaksi ve dissemine intravasküler koagülasyon (hemostatik dengenin bozularak pıhtılaşma sisteminin damar ağı içerisinde fibrin oluşumuna yol açacak şekilde uyarılması) gibi yan etkileri bildirilmiştir. Kullanımında mortalitenin arttığı gözlendiğinden 2008 yılında kullanımdan kaldırılmıştır.
Peptid Yapılı Otakoidler, 3-Endotelinler:
İlk kez 1988 yılında endotel hücrelerinden izole edilmiştir. 21 amino asid içeren bu peptidin farklı izoformları tanımlanmıştır. Bunlardan biri olan ET-I, kardiyovasküler sistemde ve plazmada ana izoformdur. ET-2, ET-3 ve ET-4 molekülleri de izole edilmiştir. Endotelinlerin damar endoteli dışında; endokardiyum, miyokard, damar düz kası, böbrek, akciğer, pankreas, dalak, barsak ve sinir hücrelerinde de varlığı gösterilmiştir. Kan hücreleri de ET sentezi yapabilmektedir.
Endotelin (ET) Sentezi: PreproET ~ preET ~ iri ET ~ ET. İri ET. Endotelin dönüştürücü enzim; EDE. Trombin, anjiotensin, vazopresin, adrenalin, interlökin-I, insülin, sitokinler, hipoksi, transmural basınç artması ve mekanik gerilme gibi çeşitli kimyasal ve fiziksel uyarılar, ET sentez ve salıverilmesini artırırlar. Prostasiklin, nitrik oksid, natriüretik peptidler ve östrojen ise, endotelinlerin sentez ve salıverilmesini azaltırlar.
Endotelin Reseptörleri: Endotelin etkisine aracılık eden iki tip reseptör tanımlanmış; ETA ve ET B reseptörleri. Herikisi de G proteini ile kenetlenen reseptör (GPKR) tipindedir ve hedef hücre membranında yerleşmiştir.
Etkileri: Damarlarda ETA reseptörleri aracılığıyla yavaş gelişen ve uzun süren bir vazakonstriksiyona neden olur. Anjiotensin-II’den daha güçlü bir kasıcı olmasına karşın, ürotensine göre kasıcılığı daha azdır. Endotelinler endotel hücrelerinde bulunan ET B reseptörleri aracılığıyla nitrik oksid ve prostasiklin sentez ve salıverilmesine neden olarak vazodilatasyona da yol açabilirler. Böbrek damar yatağı, bu maddeye karşı diğer damar yataklarına göre daha duyarlıdır. Böbrekte hem aferent hem de eferent arteriyolleri kasar. Renal kan akımını ve glomerüler filtrasyon hızını azaltır; vücutta su ve tuz retansiyonu yapar. ET-I ‘in güçlü bronş büzücü etkisinde doğrudan etkisinin yanında, bronşlarda tromboksan Aı sentezini artırmasının da katkısı vardır.
Patolojik olaylardaki rolleri: Esansiyel hipertansiyonda, kalp yetmezliğinde, pulmoner hipertansiyonda, akut ve kronik böbrek yetmezliğinde, preeklampside, diyabette, allograft reddinde, sistemik lupus eritematozus, kardiyojenik şok durumlarında plazma ET-I düzeylerinin yükseldiği gözlenmiştir.
Tedavi yaklaşımları: EDE aktivitesini inhibe eden fosforamidon deneysel çalışmalarda kullanılmaktadır. Bosentan, seçici-olmayan endotelin reseptör antagonisti olarak ilk ruhsatlandırılan ilaçtır. Bosentan’a şimdilik yalnızca pülmoner hipertansiyonda indikasyon verilmiştir.
Peptid Yapılı Otakoidler, 4-Natriüretik Peptidler:
İlk kez 1981’de atriyal natriüretik peptidin (ANP: 28 amino asidli) keşfedilmesinin ardından, 1988’de beyin natriüretik peptidinin (BNP: 32 amino asidli) ve 1990’da C tipi natriüretik peptidin (CNP: 22 amino asidli) varlığı anlaşılmıştır. Ürodilatin, böbrek tubuluslarında oluşan, böbreklerde ANP’ye benzer etkiler gösteren peptiddir. Guanilin, tuzlu besin uyarısıyla barsaklarda oluşan ve tuz emilimini azaltan bir maddedir (intestinal natriüretik peptid). Üroguanilin, ise tuzlu besin alınmasıyla barsak ve böbreklerde sentezi artan ve diüretik natriüretik etki gösteren bir peptiddir. Etkilerini, hedef hücre membranında bulunan ve katalitik reseptörler ya da enzimatik aktivite gösteren reseptörler diye adlandırılan guanilat siklaz aracılığıyla gösterirler.
Etkileri: Natriüretik peptidler güçlü natriürez ve diüreze neden olurlar. Böbreklerin proksimal tübüllerinden sodyum geri emilimini engelleyerek bu etkilerini gösterirler. Böbreklerden renin salgılanmasını baskılarlar. Aldosteron ve vazopresin salgılanmasını da azaltırlar. Güçlü damar gevşetici etkileri bulunmaktadır. CNP’nin vazodilatör etkisi diğerlerine göre daha fazladır. Kan basıncı düşürürler. Bronkodilatör etkileri vardır.
Patolojik Olaylardaki Rolleri: Kalp yetmezliği, sol ventrikül işlev bozukluğu ve koroner arter hastalıklarında kan ANP düzeyleri artmaktadır. CNP’nin ise kronik böbrek yetmezliğinde, hipokside, doku hasarında kan düzeyleri yüksek bulunmuştur.
Tedavi Yaklaşımları: Vazodilatör ve natriüretik etkileri nedeniyle tedavide yararlı olabilecekleri düşünülmüş ve rekombinant BNP preparatı üretilmiştir. Nesiritid diye adlandırılan ilaç konjestif kalp yetmezliğinde kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır.
Peptid Yapılı Otakoidler, 5-Ürotensin II:
Sinir isteminde, kalpte, böbreklerde, karaciğerde, pankreasta ve lökositlerde sentezlenmektedir. Kardiyovasküler sistemde arterlerin en güçlü kasıcısıdır. Bir zamanlar, en güçlü kasıcı endojen madde olarak tanımlanan endotelin’den 8-10 kat daha güçlü kasılma yaptığı anlaşılmıştır.
Patolojik Olaylardaki Rolleri: Kalp yetmezliğinde, sirozda, diyabette, hipertansiyonda, böbrek hastalıklarında (son dönem) ve pulmoner hipertansiyonda kanda ürotensin-II düzeyleri yüksek bulunmuştur.
Tedavi Yaklaşımları: Reseptör antagonisti olarak geliştirilen peptid yapılı bir antagonist olan urantid bir parsiyel agonisttir ve diyabetik nefropatide klinik faz çalışmaları yapılmaktadır. UFP-803 de parsiyel agonist bir maddedir. UT reseptör antagonisti, palosuran (ACT-058362) ve B-611812’nin denemeleri sürmektedir.
Gaz Otakoidler, 1-Nitrik Oksid:
İlk kez 1980 yılında tavşan aortasında asetilkolinin yol açtığı endotele bağımlı damar gevşemelerinden EDRF’nin (endotel-kaynaklı gevşetici faktör / endothelium-derived relaxing factor) sorumlu olduğu gösterilmiştir. Damar endotelinden salıverilen bu faktörün, daha sonra NO olduğu anlaşılmıştır.
NO sentezi: L-arginin* ~ L-sitrülin + NO
*nitrik oksid sentaz (NOS)
İlk olarak endotelde varlığı gösterilmesinin ardından, vücutta birçok hücre tarafından sentezlenip salıverildiği ortaya konmuştur. Vazodilatör, venodilatör, (-) ya da (+) inotrop, antiagregan, hücre koruyucu, düz kas proliferasyonunu engeııeyici, nörotransmiter, nöromodülatör, immün modülatör, mikroorganizma ve tümör hücresi öldürücü etkileri, bilinen etkileridir. NO’in yarılanma ömrü oldukça kısadır ve organizmada saniyeler içinde inaktive olmaktadır. Bu nedenle, özel koşullar dışında, etkisi yereldir ve kısa sürmektedir. NO fizyolojik etkilerini büyük ölçüde, solübl guanilat siklaz (sGS) aktivasyonu yoluyla, sentezini artırdığı cGMP üzerinden göstermektedir.
Kardiyovasküler Sistem: NO vasküler sistemde vazodilatör ve venodilatör etki gösterir. Damar endoteli tarafından sentezlenen NO, hem bazal şartlarda salgılanarak sürekli damar tonusunu düzenlemektedir, hem de çeşitli endojen ve ekzojen uyarılarla salgılanabilmektedir. Endotel kaynaklı NO, trombositlerin agregasyonunu ve adezyonunu engelleyerek, damar içinde pıhtı oluşumunu önler.
Solunum Sistemi: NO; bronkodilatör, pulmoner vazodilatör, siliyer motiliteyi arttırıcı, üst solunum yollarında infeksiyonlardan koruyucu etkileri nedeniyle solunum sisteminin fizyolojik düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır.
Sinir Sistemi: NO hem santral sinir sisteminde hem de periferik sinir isteminde aracı madde olarak işlev görmektedir.
Gastrointestinal Sistem: NO’in sindirim sisteminde mukoza koruyucu, düz kas gevşetici ve kan akımını arttırıcı etkileri tanımlanmıştır.
İmmün Sistem: Vücutta immün hücreler hem hücre içinde hem de hücre dışında mikroorganizmaları (virüs, bakteri, parazit) ya da tümör hücrelerini öldürmek için NO’i kullanmaktadırlar.
Ürogenital Sistem: Fizyolojik koşullarda NO, böbrek kan akımını arttırır, renin salgılanmasını engeller ve damar düz kaslarını gevşetir. Kronik böbrek yetmezliğinde ve impotansta NO azlığı söz konusudur. NO eksikliğinden kaynaklandığı varsayılan impotans tedavisinde; cGMP’ye özgü tip 5 fosfodiesterazı (PDE-5) inhibe eden; sildenafil (viagra), tadalafil (cialis), vardenafil (levitra) ve benzeri ilaçlar kullanılmaktadır.
58-Peptik Ülser Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
Mide mukozasında yaklaşık 3.5 milyon kıvrım (girinti) ve her bir kıvrımda da 3-5 gastrik hücre bulunur. Midede salgı yapan hücreler 3 grupta toplanır; esas, enteroendokrin ve paryetal hücreler.
Esas Hücreler: Bu hücreler; pepsinojen, lipaz ve rennin salgılarlar. Pepsinojen; asid ortamda pepsine (proteolitik enzim) dönüşerek etkinlik kazanır. Lipaz; trigliserid ve fosfolipidleri hidrolize eden enzimdir. Rennin; sütteki temel protein olan kazeini çöktüren enzimdir (çocuklukta).
Enteroendokrin Hücreler: Bu hücreler; histamin, serotonin ve gastrin salgılarlar. Histamin; HCl salgılanmasını artırır. Serotonin; peristaltik harekteleri artırır. Gastrin; büyümeyi stimüle eder, HCl ve pepsinojen salgılanmasını artırır.
Paryetal Hücreler: Bu hücreler; HCl ve intrinsik faktör (B12 emilimi için gerekli) salgılarlar.
Paryetal Hücrelerden Asid Salgılanması İle İlgili Mekanizma Şöyledir: CA enzimi ile oluşan karbonik asid, stabil olmadığından iyonlarına ayrışır. Bikarbonat iyonu kana geçer, karşılığında klorür iyonu alınır. Bu iyon da iyon kanalı ile lumene salgılanır. H iyonu proton pompası ile konsantrasyon gradyentine karşı (pH 7 > pH 1) lümene pompalanır. Belirtilen aktif transport olayı, peptik ülser tedavisinde kullanılan proton pompası inhibitörü (PPİ) ilaçlarla bloke edilir.
Asid Salgılanmasının Düzenlenmesi: Sefalik uyarılar; yiyeceğin düşünülmesi, görülmesi, ağıza alınması. Gastrik uyarılar; yiyeceğin mideye inmesi. İntestinal uyarılar; yiyeceğin duodenuma geçmesi. Tüm bu uyarılar asid salgılanmasını arttır. Nöronal uyarılar; aşağıda belirlitmiştir. Somatostatin asid salgılanmasını azaltır, bu nedenle D-hücresinde sentezinin azalması disinhibisyona (inhibisyonun kalkmasına) neden olur, böylece de asid salgısı artar.
Peptik Ülserle İlgili Bazı Özellikler: Peptik ülser, mide ve duodenum ülserleri için müşterek bir ad olsa da, bu iki tip özellikleri, nedenleri ve tedaviye verdikleri cevap bakımından farklıdırlar. Asid ve pepsin salgılanmasındaki artma ile ülser oluşumu arasında her zaman direkt bir ilişki bulunmaz. Semptomların ortadan kalkması her zaman nedbeleşmeyi göstermez. Nüks ihtimali yüksektir. Bu nedenle 4-6 hafta süren yoğun bir tedavi ve sonra idame tedavisi uygulanır. Duodenum ülserlerinde neden çoğu kez (%90) H. pylori enfeksiyonudur. Bu oran mide ülserinde yaklaşık olarak %70 civarındadır. H. pylori tesbiti için mukozadan alınan biyopsi materyali incelenir. Diğer bir yaklaşım, nefes testi yapmaktır. Ağızdan işaretli üre verilerek gerçekleştirilen bu işlem, etkenin salgıladığı üreaz enziminin üreyi amonyak ve CO2’e çevirmesi ve nefeste işaretli CO2– düzeyinin tespiti esasına dayanır. Diğer bazı testler de (kan testi, v.b.) geliştirilmiştir. Ülserde mukozanın zaralı etkenlere karşı direnci azalır. Böylece aside bağlı irritan etki (özellikle ağrı) ortaya çıkar. Bir başka ifadeyle, temel neden direnç azalması olup, aşırı asid salgılanması tek başına primer neden olarak kabul edilmemektedir. Zararlı etkenler; asid, NSAİİ, kafein, pepsin, kortikosteroidler, sigara. Peptik ülserin iki önemli ve yaygın nedeni; NSAİİ (aspirin, ibuprofen, v.b.) ve H. pylori enfeksiyonudur.
NSAİİ: Lokal ve sistemik etkileriyle mukozada inflamasyon ve ülsere neden olurlar. Lokal Etkileri: zayıf asidik özellikte olduklarından midenin asid ortamında daha ziyade non-iyonize halde bulunurlar. Bu nedenle epitel hücrelerine kolayca nüfuz ederler. Burada (daha az asidik ortamda) iyonize olarak H+ iyonu salıverirler, böylece, epitelyum harabiyeti oluştururlar. Sistemik Etkileri: siklooksijenaz enzimini inhibe ederek PG sentezini azaltırlar. Bunun sonucu olarak; mide kan akımı, mukus sekresyonu ve HCO3– azalır.
H.pylori Enfeksiyonu: Mukozada harabiyet yapma mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak bazı hususlar sözkonusudur; bakterinin ürettiği üreaz enzimi üreyi irritan etki gösteren amonyak haline dönüştürür. Bakterinin salgıladığı proteazlar, lipazlar, sitokinler ve sitotoksinler de mukozada harabiyete neden olurlar.
Midenin Savunma Mekanizmaları: Mide mukozasını zararlı etkenlere karşı koruyan savunma mekanizmaları da vardır. 1-Mukus; bikarbonat iyonunu tutar, pH’sı ~7. 2-PGE; asid salgılanmasını azaltır, sitoprotektif etki de gösterir. 3-Mukozal kan akımı. 4-Mukozanın rejenerasyon yeteneği. 5-Büyüme faktörleri; epitel büyüme faktörü, insülin benzeri büyüme faktörü.
İlaçlar:
Peptik ülser tedavisinde etki mekanizmaları farklı olan birçok ilaç kullanılmaktadır.
Histamin H2 Reseptör Blokörleri: Histaminositlerden salıverilen histamin paryetal hücrelerde H2 reseptörleri uyararak asid salgılanmasını artırır. Bu ilaçlar belirtilen reseptörler düzeyinde histaminin kompetitif antagonistidirler. Paryetal hücrelerde c-AMP düzeyini düşürürler. Böylece, asid salgısını ve konsantrasyonunu azaltırlar. Paryetal hücrelerden salıverilen ve B vitamininin emilimini sağlayan intrinsik faktör yapımını da azaltırlar. Ancak, belirtilen vitamin gıdalarla ihtiyaçtan daha fazla alındığı için, bu durum pratikte bir sorun yaratmaz.
Simetidin: Tedaviye ilk giren H2 reseptör blokörüdür. Asid salgısını %55 veya daha fazla oranda azaltır. Tok karna absorpsiyonu azalmaz, ancak gecikir. Simetidin CYP-450 enzim sisteminde birçok enzimi inhibe eder. Şu ilaçların metabolize edilmelerini azaltır, böylece etkinliklerini artırır; oral antikoagülan ilaçlar, fenitoin, karbamazepin, propranolol, nifedipin, metoprolol, verapamil, diazepam, klordiazepoksid, morfin, lidokain. Diğer H2 reseptör blokörlerinin bu etkisi önemsiz derecededir. Bu grubun bir üyesi olan nizatidin ise enzim inhibisyonu yapmaz. Simetidin ve diğerleri plazma kreatinin düzeyini yükseltir. Bu nedenle böbrek yetmezliklerinde bu ilaçların dozlarının azaltılması gerekir. Şunlar görülebilir; libido azalır, empotens, oligospermi, jinekomasti. Simetidin antiandrojenik etkilidir; testosteron ve dihidrotestosteron reseptörlerini bloke eder. Dozu: Oral; 800-1200 mg/gün, 2-3 defaya bölünerek verilir. Parenteral; 300 mg/gün iv, im. Yan Etkileri: baş ağrısı, diyare, kas ağrısı, kabızlık, yorgunluk, cilt döküntüsü, kalp atım sayısı (azalır), hepatotoksisite, SSS stimülasyonu. Simetidin; gebelerde ve emzirenlerde kullanılmaz.
Ranitidin: Antiandrojen etkinlik göstermez. Simetidin için belirtilen diğer yan tesirler ise önemsiz derecede oluşur. Mide – duodenum ülserinde 4-6 hafta boyunca; 150 mg x 2/gün olarak verilir. Zollinger-Ellison sendromunda; 150-300 mg x 3/gün olarak verilir. Bu sendrom; pankreasta (non-beta hücre kaynaklı) veya duodenumda yerleşik tümör nedeniyle aşırı gastrin (dolayısyla HCl) salgılanmasına bağlı durumdur; gastrinoma. Parenteral dozu; 50 mg im, iv enjeksiyon. İnfüzyon; 25 mg/saat hızında verilir.
Famotidin: Etki süresi uzundur. Gece yatarken 40 mg (4-6 hafta boyunca) verilir. İdame dozu 20 mg, parenteral dozu 20 mg’dır.
Nizatidin: Etki süresi uzundur. Gece yatarken 300 mg verilir. İdame dozu 150 mg’dır.
Proton Pompası İnhibitörleri (PPİ):
Karbonik anhidraz reaksiyonu sonucu oluşan H+ iyonunu lumene pompalayan proton pompasını (H+, K+’ a bağımlı ATP’az enzimi) inhibe eden ilaçlardır.
Omeprazol: Bu grubun ilk üyesidir. Zayıf bazik karakterde olduğu için paryetal hücre kanaliküllerinde (asidik pH) iyon tuzağı fenomeni nedeniyle daha çok konsantre olur. Diğer PPİ ilaçlar gibi ön – ilaçtır. İrreverzibl etkilidir. Bazal ve stimüle edilmiş asid salgılanmasını azaltır. Gastrin salgılanmasını arttırır. Barsak kaplamalı kapsül şeklinde kullanılır. Sistemik dolaşıma geçtikten sonra etki yerine ulaşır. Dozu: gece yatmadan önce tek doz halinde 20-40 mg verilir. Duodenum ülserlerinde 2-4 hafta, mide ülserlerinde 4-8 hafta verilir. İdame dozu; 20 mg’dır. Duodenum ülserlerinde daha etkin olduğu görülmüştür. Omeprazol ve bu grubun diğer üyeleri gastroözofagal reflüde en etkin ilaçlardır. Omeprazol CYP 2C 19 ile metabolize edilir. Bu nedenle belirtilen enzimle metabolize edilen; varfarin, fenitoin ve diazepamın kandaki düzeylerini arttırır. Yan Tesirleri: baş ağrısı, ishal, bulantı, güçsüzlük görülebilir. Uzun süreli kullanımda atrofik gastrit (mide kanseri için ön-basamak) görülebilir.
Lansoprazol: Özellikleri omeprazol gibidir. Bu iki ilaç H. Pylori sayısını da azaltırlar. Ancak bunun tedaviye katkısı şüphelidir. Dozu; 30 mg’dır.
Diğerleri: Pantoprazol, esomeprazol ve rabeprazol. Diğer iki ilaca benzerler.
Antimüskarinik İlaçlar:
Yan tesirlerinin fazla olması nedeniyle peptik ülser tedavisinde önemleri kalmamıştır.
Antasid İlaçlar:
Mide asidini nötralize eden ilaçlardır. Mide pH’sını yükseltirler. Kompenzatuvar olarak asid salgılanmasını artırabilirler. Bu nedenle pH’nın fazla yükseltilmemesi gerekir. Antasid ilaçların asidi hızlı bir şekilde nötralize etmeleri istenir. Bu nedenle süspansiyonları tercih edilir. Tablet şeklinde olanlar ise ağızda çiğnemek suretiyle kullanılır. Antasid ilaçlar peptik ülserde; nedbeleşmeyi kolaylaştırmak, hızlandırmak, ağrıyı gidermek, nüksü önlemek için kullanılırlar. pH’yı yükseltici etkilerine ilaveten aşağıda belirtilen ilave etkilere de sahiptirler:
1-Astrenjan etki (büzücü etki); ülser yüzeyinde proteinleri ve fibrinojeni çöktürüp kabuk oluşturma. 2-Demülsent etki; süspansiyon şeklinde olanların ülser yüzeyini sıvaması, asidin irritan etkisinin azaltılması. 3-Adsorban etki; asidi emme.
Aliminyum Bileşikleri: Al(OH)3, Al-fosfat (tek dozları 200-800 mg Al bileşiği içerir), dihidroksialuminyum, Na-karbonat (Al bileşiklerinin en etkinidir). Zayıf etkilidirler. Astrenjan, demülsent ve adsorban etki de gösterirler. Konstipasyon yaparlar.
Magnezyum Bileşikleri: Antasid etkilerine ilaveten laksatif etki de gösterirler. Al ve Ca bileşikleriyle birlikte de kullanılırlar. MgO, Mg(OH)2, hidrotalsid, magaldrat. Süspansiyon ve tablet şeklindedirler. Bir kezlik dozları ~500 mg Mg içerir. Mg iyonu barsaklardan az miktarda absorbe edilir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda hipermagnezemi (SSS depresyonu, çizgili kas yetmezliği) yapabilirler.
Kalsiyum Bileşikleri: CaCO3; en etkin ve en ucuz antasiddir. Fazla absorbe edilir, hiperkalsemi yapabilir. Kabızlık oluşturabilir. Mg’la kombine preparatları da vardır.
Sukralfat: Sukroz – Al bileşiğidir. Bir kezlik dozu 1 g’dır. Astrenjan etki gösterir. Mukozada PG sentez ve salıverilmesini de artırır.
Bizmut Bileşikleri: Etkisi sukralfat gibidir. Bi-subsitrat ve Bi-K-subnitrat tipleri vardır. Bir kezlik dozları 120 mg’dır.
Mizoprostol: Stabil bir PGE1 analoğudur. Sitoprotektif etkilidir. Ayrıca; mukus salgısını arttırır, bikarbonat düzeyini arttırır, HCl salgılanmasını azaltır. Rutin tedavide kullanılmaz. Ülser riski fazla olanlarda NSAİ ilaçlar verilirse tercih edilir. 4 x 200 mcg/gün kullanılır. İshal yapabilir. Uterusu kasar, bu nedenler gebelerde kullanılmaz.
H2 Reseptör Blokörü Ve PPİ’ların Tedavide Kullanılışları:
Mide – Duodenum Ülseri: Bu ilaçların en önemli endikasyonudur. Tedavide 4-6 haftalık standart bir kür ve daha küçük dozlar verilerek sürdürülen idame tedavisi şeklinde uygulanırlar.
Pylori Eradikasyonu: Özellikle duodenum ülserinde, bazı antibiyotiklerle birlikte verilirler. Bu endikasyonda oldukça etkindirler.
Asid – Aspirasyon Sendromu: Genel anestezi ve cerrahi girişimlere bağlı olarak gelişebilecek bu durumu önlemek amacıyla ve özellikle endotrakeal intübasyon yapılamayan hastalarda da kullanılırlar.
Gastroözofagal Reflü: Mide içeriğinin ağıza gelmesi zamanla özofajit ve özofagus daralmasına neden olur. Retrosternal – subksifoidal yanma ve ağrı söz konusudur. Zamanla eroziv özofajit de gelişebilir. Vakaların çoğunda antasidlerle yeterli kontrol sağlanabilir. Dirençli durumlarda ise, H2 reseptör blokörü veya PPİ ilaçlar kullanılır. Reflüde PPİ ilaçlar en etkin ilaç olarak kabul edilmektedirler. Reflüde antiemetik etkili ve aynı zamanda özofagus alt sfinkterinin tonusunu artıran ilaçlar, örneğin domperidon ve metoklopramid gibi dopaminerjik reseptör antagonisti ilaçlar da kullanılır. İlaçlarla kontrol altına alınamayan durumlarda özofagus alt sfinkterinin tonusunu artırmaya yönelik cerrahi girişim uygulanır.
Diğer Endikasyonları: Nispeten yüksek dozlarda verilirler. Semptomları hafifletirler. 1-Zollinger-Ellison sendromu; PPİ ilaçlar, H2 blokörler verilir. 2-Sistemik mastositoz; H1 + H2 blokörler verilir. 3-Bazofil lösemi; H2 blokörler verilir. 4-Hirşutizm; simetidin antiandrojen etkilidir. Bu nedenle, kadınlarda over ve sürrenal korteks kaynaklı durumlarda birkaç ay süreyle kullanılabilir.
Pylori Eradikasyonu: PPİ ilaçlar veya H2 reseptör blokörleri ile birlikte bazı antibiyotiklerin kullanılması (üç ilaçtan oluşan kombinasyon) peptik ülserde vakaların %85-90’ında iyileşme sağlar. Nüks oranı da önemli ölçüde azaltılır.
PPİ – İlaç İçeren Kombinasyonlar: PPİ + klaritromisin (500 mg) + amoksisilin (1 g). Kullanılabilecek PPİ örnekleri; omerpazol 20 mg veya lansoprazol 30 mg veya pantoprazol 40 mg veya esomeprazol 20 mg veya rabeprazol 20 mg. Tedavi süresi 14 gündür. Teratojenitesi C kategorisidir; deney hayvanlarında teratojenik – embriyosid etkili veya gebe kadınlarda kontrollu çalışma yok veya gebe kadın ve deney hayvanlarında ilacın bu ekisi incelenmemiş. İlaç yarar/zarar oranı değerlendirilerek kullanılabilir. CrCl <30 ml/dk ise belirtilen dozların 1/2’si veya bu dozlardan günde 1 kez verilir.
Alternatif Kombinasyon: Daha ziyade penisilin alerjisi olanlarda tercih edilir: PPİ + klaritromisin + metronidazol (500 mg). C kategorisindedir. Tedavi süresince alkol alınmamalıdır; çünkü metronidazol içerir.
H2 Reseptör Blokörü İçeren Kombinasyonlar:
Ranitidin Bi-sitrat (400 mg) + Amoksisilin + Klaritromisin.
Ranitidin Bi-sitrat (400 mg) + Amoksisilin + Metronidazol.
Ranitidin Bi-sitrat (400 mg) + Klaritromisin + Metronidazol.
59-Prostanoidler
Eikozanoidler 20 karbon atomlu yağ asidlerinden türeyen ve güçlü biyolojik etkinlik gösteren endojen maddelerdir. Eikozanoidler, dokularda araşidonik asid ve diğer prekürsör yağ asidleri üzerine belirli enzimlerin etkimesi sonucu oluşurlar. Bu enzimler siklooksijenaz, lipoksijenazlar ve sitokrom P.450 monooksijenaz enzimleridir.
Sınıflandırma: 1-Siklooksijenaz ürünleri: prostaglandinler, prostasiklinler (PGI2) ve tromboksanlar (TXA2). 2-Lökotrienler ve diğer lipoksijenaz ürünleri: 12 LOaz ürünleri, 5 LOaz ve 15 LOaz ürünleri. 3-Sitokrom P450 ürünleri: HETE’ler, epoksieikozatrienoik asidler (epoksi-ETA) ve 19 ve 20 hidroksiaraşidonatlar.
Prostaglandinler (PG): E, F, D, A, B ve C diye gruplara ayrılırlar. PG E’ler, PG F’ler ve PGD’ler doğrudan doğruya siklik endoperoksid ara ürünlerinden oluşurlar ve bunlara primer (veya stabil) prostaglandinler adı verilir. Biyolojik yönden önemli olanları E ve F grubu prosta glandinlerdir. PGD’ler insanda sadece trombositlerde ve mast hc de bulunmuşlardır. Prostasiklinler (PGI2), yapıca prostaglandinlere çok benzerler, PG lerin aksine bütün hc de değil, esas olarak damar endotel hc de yapılır. Prostasiklinler, damar içinde trombus oluşmasını engelleyen en önemli etkenlerdir. Stabil olmayan çok kısa etkili birleşiklerdir.
Tromboksanlar: Tromboksanların, esas olarak trombositler tarafından sentez edilmeleri ile de prostaglandinlerden ayrılırlar. Lökositlerde de sentez edilebilirler. Vücutta oluşan tromboksan A2 direk etkisiyle trombositleri aktive ederek onların agregasyonuna ve adezyonuna neden olur. Bu bakımdan PGI2’e zıt etki yapar. En güçlü doğal vzk ve bronkokonstriktör maddelerden biridir. Tromboksanlar ve PGI2, trombositleri zıt yönde etkileyen ve onların agregasyon ve adezyonunu düzenleyen bir sistem oluştururlar.
Biyosentez: PG, prostasiklin ve tromboksanların biyosentezi üç basamaklıdır. 1-Membran fosfolipidlerinden serbest yağ asidlerinin oluşması. 2-Serbest yağ asidlerinin siklooksijenazlarla, siklik endoperoksidlere oksidlenmesi. 3-Siklik endoperoksidlerden yukarıda sayılan 3 prostanoid türünün oluşması.
Siklooksijenaz enzimatik reaksiyon aspirin ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar tarafından inhibe edilir. Siklooksijenaz (COX) enziminin, iki izoenzimi vardır. Bunlar COX-1 ve COX-2 olarak adlandırılmıştır. Vücutta predominant olan form COX-1’dir. COX-1 damar endoteli, mide mukozası, böbrek, kalp ve trombositlerde bulunmaktadır. COX-2 inflamatuar hc lerde ve makrofajlarda bulunur. Aspirin ve indometasin COX-1’i daha fazla inhibe ederler ve COX-2 üzerine etkileri nispeten daha azdır. Antiromatizmal ilaçlar selektif olarak COX-2’yi daha fazla oranda inhibe ederler.
Salıverilme Ve Metabolizma: PG’ler sentez edildikleri dokularda depolanmaksızın salıverilirler. Aspirin, indometasin ve diğer antiinflamatuar analjezik ilaçlar siklooksijenaz enzimlerini inhibe etmek suretiyle dokulardan PG salıverilmesini azaltırlar. PGE ve F’ler sentez edildikleri dokuda bulunan enzimler tarafından veya dolaşan kan içinde akc den ya da böbrek korteksinden geçerken, bu organlarda yerleşmiş olan enzimler tarafından süratle inaktive edilirler. PG’lerin inaktivasyonunda en önemli organ akciğerdir.
Prostasiklin (PGI2): Akciğerde parçalanmaz, fakat karaciğer ve böbrek gibi yapılardaki hücre tarafından alınıp aktif veya inaktif metabolitlere dönüştürülür. Plazmada enzimatik olmayan bir olayla hızlı bir şekilde ana metaboliti olan 6-keto-prostaglandin F1α ‘ya yıkılır. TxA2 enzimatik olmayan hidrolizle TxB2 adlı inaktif metabolite dönüşür.
Farmakolojik ve Fizyolojik Etkileri:
Kardiyovasküler Sistem: PGE’ler ve PGI2 güçlü vazodilatasyon etkinlik gösterirler, etki güçleri plazma kininlerininkine yakın derecededir. PGI2’ler bütün damar yataklarında vazodilatasyon yaparlar ve kan basıncını düşürürler. PGE2 ve PGI2 adrenerjik sinir uçlarından NA salıverilme sini inhibe ederek indirek vazodilatasyon etki de meydana getire bilirler. İnsanda akciğer damar yatağında PGI2 güçlü vazodilatasyon yapan tek prostanoiddir. Ayrıca böbreklerde renin salıverilmesinde de rol oynamaktadır. PGF2α insanda arteriyel kan basıncını genellikle değiştirmez. TxA2 bütün damar yataklarında güçlü vazokonstriksiyon yapar. TxA2 ve lökötrienler ise aritmojenik maddelerdir. PGE1 ve E2 kapiler permeabilitesini artırır.
Üreme Sistemi: İnsanda sperma sıvısı içinde toplam PG konst. çok fazla olarak bulunmaktadır. Kısır erkeklerde sperma da PG konsantrasyonunun azaldığı saptanmıştır. PGE ve PGF’ler gebelik olsun veya olmasın uterusta oksitosik etki yaparlar, tonusu artırırlar ve ritmik kasıl malara neden olurlar.
Gastrointestinal Sistem: PGE1 ve E2 ve PGI2 insana i.v olarak injekte edildiklerinde mide asid salgısını güçlü bir şekilde inhibe ederler. PGE’lerin ve PGI2 midede sitoprotektif (hc-koruyucu) etkisi vardır. PGE1 ve PGF2α ince barsak mukozasında su ve Na+ absorbsiyonunu inhibe ederler sulu diare yaparlar. İnsanda PGE’ler ve PGF’ler barsakların tonus ve motilitesini artırırlar.
Bronşlar: PGE1 ve E2 bronş düz kaslarını gevşetirler ve bronkodilatasyon yapar, PGF2α ise bronkokonstriksiyon yapar.
Kanın Şekilli Elamanları Ve Trombozun Kontrolü: PGE ve PGD2 trombositlerin agregasyonunu güçlü bir şekilde inhibe ederler. PGI2 de aynı etkiyi gösterir ve trombositlerin gerek damar endoteline yapışmalarını (adezyonu) ve gerekse birbirlerine yapışmalarını (agregasyonu) önler. PGI2 trombosit agregasyonunu önleyen maddelerin en güçlüsüdür. Ayrıca fibrinolitik etkiside vardır. Tromboz oluşumunun kontrol altında tutulmasında PGI2/TXA2 oranı önemlidir.
Böbrekler Ve İdrar Oluşumu: PGE2, vazopresin etkisinin antagonize edilmesine bağlı olarak diüretik etki yapar.
Periferik Sinir Sistemi: PGE’ler, PGD2 ve daha ufak ölçüde olmak üzere PGI2 sempatik adrenerjik sinir uçlarından NA salıverilmesini, genellikle inhibe ederler. PGF2α ise adrenerjik sinir ucundan NA salıverilmesini fasilite eder. Prostaglandinler, nöroefektör kavşaklarda kolinerjik sinir uçlarından, asetilkolin salıverilmesini genellikle artırırlar.
SSS: Beyinde en fazla bulunan tür PGE2’dir. PGI2 BOS da bulunur. PGF2α injeksiyonu ise ateş ve baş ağrısı oluşturur. PGI2 infüzyonu kısa süreli ruhsal depresyona neden olabilir.
Endokrin Sistem: PGE, yağ dokusunda antilipolitik etki gösterir. PG’ler ön hipofizden TSH, ACTH, büyüme hormonu, LH ve FSH salgısını artırabilirler.
Kemiklere Etkisi: Kemik kültürlerinde PGE ‘ler paratiroid hormonuna yakın bir derecede etkinlik gösterirler.
Patolojik Olaylardaki Rolleri:
İnflamasyon: PG’lerin, prostasiklinin ve lökotrienlerin dokuda çeşitli etkenlerden ileri gelen lokal iltihap hallerin de iltihaplı bölgede konst. nın yükseldiği bulunmuştur. PGE2 proinflamatuvar ve hiperaljezik etki yönünden en güçlü prostanoiddir. Dört serisi lökotrienler, astmalı hastalarda bronkospazm ve bronş çeperinde iltihap oluşmasında rol oynarlar. LTB4 bilinen en güçlü kemotaktik maddedir.
Bartter sendromu (hiperreninemik hiperraldosteronizm): Seyrek görülen bu herediter send. böbreklerde PG ve PGI2 sentezi artmıştır.
Hiporeninemik hipoaldosteronizm: Bu tabloda ise böbreklerde PGI2 sentezindeki devamlı azalmaya bağlı olduğu sanılmaktadır.
DM: İnsanlarda TxA2 ve PGI2 oluşumunun bozulduğu ve trombositlerde TxA2 üretiminin artmasına karşı endotel hc de PGI2 üretiminin azaldığı bulunmuştur. Bu değişikliklerin diyabetin mikrovasküler lezyonlarının oluşmasında, ateroskleroz gelişmesinin hızlanmasında ve hiperkoagülabilitede rol oynadığı ileri sürülmüştür.
Kansere Bağlı Hiperkalsemi: PG’ler kemik rezorpsi yonunu ve böylece kemiklerden Ca++ mobilizasyonunu artırırlar. Renal hücre karsinomu, akciğer ve pankreas kanseri, uterus serviksin skuamöz hücreli karsinomları gibi solid tümörlerin yaptığı hiperkalsemide tümör dokusunda aşırı PGE2 üretiminin rol oynadığı ileri sürülmüştür. Doğumdan önce 15 saat içinde ductus arteriosus kapanır, nadiren bir anomeli olarak ductus arteriosus açık kalır. Prematürelerde uzun süre devam eder ve dolaşımı tehlikeye sokar. Bunun nedeni bu damar segmentinde PG (belki PGI2) etkinliğinin doğumdan sonra da sürdürülmesidir. Bunun için indometasin, aspirin ve benzer PG sentezi inhibitörleri damarın kapanmasını sağlar.
—————————————————————-
İlaç Olarak Kullanılan PG’ler: 1-Dinoproston (PGE2), dinoprost (PGF2α), karboprost (15-metil PGF2α) , gemeprost (PGE,analogu): bunlar terapötik aborsiyon, uterus serviksinin olgunlaştırılması, doğum indüksiyonunda kullanılır. 2-Alprostadil: PGE’dir. Konjenital kalp hastalığı olanlarda ve ductus arteriosus kapanması ile daha kötü olacak olan hastalarda (fallot tetralojisi gibi) ductus arteriosusun kapanmasını önlediğinden kullanılır. 3-Epoprostenol Na: PGI2’dir. Pulmoner HT’da, hipertansif kriz ve periferik damar hastalıklarında incelenmektedir. Ductus arteriosunun kapanmasını önlemek için alprostadilin yerine kullanılabilir. 4-Mizoprostol, rioprostil, enprostil ve arboprostil: E serisi prostaglandinlerin metilli analoglarıdır. Midede asid ve pepsin salgılanmasını azaltmaları ve sitoprotektif etkileri nedeniyle peptik ülserli hastalarda denenmiştir. 5-Latanoprost: bir PG analogudur. Göze lokal uygulanan aköz tümör drenajını artırarak göz-içi basıncını düşürür (açık açılı glokom, göz HT).
Lökotrienler Ve Diğer Lipoksijenaz Ürünleri: Trombositlerde sadece 12 LO az bulunur. 5 LO az mast hücresinde ve lökositlerde bulunur. Arterial endotel hücreler 15 LO az enzimini içerirler. Bu enzim endotel yüzeyinde trombosit ve lökositlerin agregasyonunu engeller. Ayrıca lökositlerin endotel yüzeyinde tutulmasını kolaylaştırırken diğer taraftan anjiojenezis sırasında yeni kapiller oluşumuna da katkıda bulunur. Lipoksijenazların prekürsür yağ asidlerinden hidroperoksi türevi ara ürünleri HPETE > HETE > lökotrienler meydana gelir. 5-HETE, 12 HETE, LTB4 güçlü kemotaktik etkinlik gösteren güçlü proinflamatuvar maddelerdir. SRS-A < LTC4, LTD4, LTE4 aşırı duyarlık (tip I alerji) reaksiyonunda mast hücresi ve bazofil lökositlerden salıverilen bir lökotrien karışımıdır. LTC4 ve LTD4 hem damar, hem de damar dışı düz kasları büzer. LTD4 en güçlü bronkokonstriktör ve kapiller permeabilitesini artırıcı etkinlik gösteren bileşiktir. Bronşiyal astma, psöriyazis, ülseratif ve diğer inflamatuar kolon hastalıklarında, romatoid artrit ve gut artritinde lökotrienler özellikle rol oynarlar.
60-Reçete Yazma
Hekimin hastasını tedavi amacıyla fenne ve usule uygun olarak eczacıya yönelik yazmış olduğu resmi belgedir. Reçete kâğıdında hekimin adı-soyadı, diploma ve uzmanlık belge nosu, adresi, hastanın adı soyadı, yaşı ve cinsiyeti belirtilmelidir. Reçete yasal bir belge olarak hekim ve eczacıya sorumluluklar yüklemektedir. Hastada iyi bir tedavi yapabilmek için gereken diğer bir nokta hekimin farmakoloji bilgisini klinik durumlara uygulayabilme yeteneğini kazanmış olmasıdır.
Reçeteye Yazılan İlaç Şekilleri: 1-Majistral İlaçlar: eskiden ilaçların büyük çoğunluğu majistral ilaçlar şeklinde hastalara verilirdi. Hekim tarafından reçetede formülü yazılıp eczacı tarafından hazırlanan ilaç şekilleridir. Günümüzde dermatolojik ve pediatrik formüller daha çok yazılmaktadır. Majistral ilaçlar eczanede daha önceden hazırlanıp bulundurulamazlar 2-Ofisinal İlaçlar: her ülkenin farmakopesine (kodeks) göre hazırlanıp eczanelerde hazır bulundurulan ilaçlardır (iyot tentürü, borik asit merhemi gibi). Bu ilaçların hazırlanışı kodeks içinde belirtilmiştir. 3-Spesiyaliteler (Müstahzarlar): çeşitli firmalar tarafından kodekse uygun olarak hazırlanmış ve SB ruhsat alınarak üretici firmalar tarafından isimlendirilen ilaçlardır. Türkiye de ruhsatlandırılmış yaklaşık 6000 ilaç bulunmaktadır. Bunların yaklaşık 2000 tanesi eczanelerde satılmaktadır. 4-Hastane Preparasyonları.
Reçetenin Bölümleri: 1-Superskripsiyon: R, Rx veya Rp simgeleri ile gösterilen reçetenin başlangıç kısmıdır. Latince de recipe (al) şeklindedir. 2-İnskripsiyon: müstahzarların adlarının, farmasötik şeklinin ve belirli bir farmasötik şekil farklı yitilikte ise yitiliğin yazıldığı kısımdır. Majistral formulasyonda bu kısım, formülasyona giren ilaçların ve yardımcı maddelerin adlarını ve miktarlarını içerir. Eczanelerde majistral ilaç yaptırılması günümüzde seyrek görülen bir durumdur. 3-Subskripsiyon: müstahzar şeklinde bir ilaç yazılmışsa, reçete sahibine verilecek farmasötik şekil sayısını ve majistral bir formülasyon yazılmışsa onun farmasötik şeklini, farmasötik şekil sayısını ve gerekirse yapılışına ilişkin kısa bilgiyi gösteren kısımdır. Dikkat edilmesi gereken bir nokta, belirli bir müstahzar’ın bazen farklı sayıda farmasötik şekil içeren kutularının bulunmasıdır. Bu durumda, kutu sayısı ile birlikte kaçlık kutu istenildiği belirtilmelidir. Kronik hastalıklarda uzun süre ve bazen hayat boyu ilaç kullanılır. Bu durumda reçeteye yazılacak ilaç miktarının hastanın en fazla 3 aylık gereksiniminden fazla olmaması tavsiye edilir. 4-İnstruksiyon (kullanış şekli): ilacın kullanılışı hakkında eczacıya ve aynı zamanda hastaya hitap eden kısımdır. Bu kısmın başına genellikle ‘’sign’’ yazılır. Bu ‘’etiketin üzerine yaz’’ anlamına gelir. Bu kısatmanın yerine S harfi de konabilir. Bu kısımda bir defada alınacak ilaç miktarı, zamanı, günde kaç kez alınacağı, hangi yoldan alınacağı ve alınış şekli hakkındaki bilgiler yazılır.
Hastaya ilaç verilirken kullanılan bazı miktar ölçüleri: Çorba kaşığı; 15 ml hacmindedir. Tatlı kaşığı; 10 ml hacmindedir. Çay kaşığı; 5 ml hacmindedir. Bazen ilaçların ambalajlarında kendilerine özgü kaşıklar vardır. Bunlar genellikle 5 ml’dir.
Reçetede İlaçlar Arasındaki Geçimsizlik: Bazı ilaçlar bir reçetede veya bir majistral formülde bir arada verildikleri zaman çeşitli nedenlerle birbirinin terapötik etksini azaltırlar, ortadan kaldırırlar veya yeni ve zehirli bir bileşik oluşumuna neden olabilirler. Bu duruma geçimsizlik veya inkompatibilite adı verilir. Başlıca iki şekilde olur. Farmasötik (fiziksel ve kimyasal) ve terapötik. Geçimsizlik. Farmasötik Geçimsizlik: bir formüldeki iki ilaç birbiri ile kimyasal veya fiziksel bir reaksiyona girerek etkili veya etkisiz yeni bir bileşik meydana getirebilir veya formülün fiziksel özelliğinde değişikliğe yol açabilir. Örneğin, alkaloidlerle, aktif kömür arasında da geçimsizlik olur. Toz halindeki asetilsalisilik asid ile antipirin bir araya gelince kısa zamanda sıvılaşırlar ve kaşe içinde verilemezler. Terapötik Geçimsizlik: biri diğerinin fizyolojik veya farmakolojik antagonisti olan ilaçların ya da biri diğerini akut zehirlenmeye veya ölüme neden olacak derecede potansiyalize eden ilaçların aynı reçetede bulunması sonucu olur. Örneğin, atropin ile pilokarpin bulunması, kalp glokozidleri ile Ca+2 parenteral verilmesinde.
Reçete Çeşitleri: Suistimal edilen, ilaç bağımlılığı yapan ve önemli bireysel ve sosyal sorunlar yaratan ilaçların üretimi ve tüketimi uluslararası düzeyde ve ulusal düzeyde kontrol ve kıstlama altına alınmıştır. Narkotik analjezikleri (opioid ilaçlar) ve kokain gibi (morfin, meperidin) ilaçlar kırmızı reçeteye yazılmaları gerekir ve reçetede az sayıdaki istisnalar dışında 5 günlük tedavi dozunu geçemez. Psikotrop ilaçlarki bunlar, barbitüratlar, diğer bazı hipnosedatif ilaçlar, benzodiazepinler, amfetamin ve amfetamin-benzeri ilaçlar, kodein, dionin ve dekstrometorfan gibi öksürük ilaçları yeşil reçeteye yazılmaları gerekir. Kırmızı ve yeşil reçeteler tekrarlanmazlar, her seferinde yeniden yazılmaları gerekir. Turuncu reçeteler; hematolojik preparatlar (hemofili ve kan ürünleri, faktörler) yazılan reçetelerdir. Mor reçeteler; immünolojik sistem ilaçları, human albumin yazılan reçetelerdir.