Multipl Myelom Ve İlişkili Plazma Hücre Hastalıkları
Multipl myelom ve plazma hücre diskrazileri arasındaki ortak özellik her ikisinin de plazma hücre diferansiasyonu gösteren ve komple ya da parsiyel tek tip immunoglobülin salgılayan bir B hücre klonundan kaynaklanmasıdır. Serum genelde yüksek miktarda immunoglobülin içerdiğinden, bu hastalıklar monoklonal gamopatiler olarak da adlandırılırlar. Kanda saptanan homojen immunglobülin ise sıklıkla M komponenti olarak adlandırılır. M komponentinin varlığı, her ne kadar B hücreli malignitelerin bir göstergesi olsa da, M komponentinin normal yaşlı kişilerde görüldüğü unutulmamalıdır. Bu durum, nedeni belirlenemeyen monoklonal gamopati olarak adlandırılır. Sonuçta, bu hastalıklar malign beyaz kan hücre hastalıklarındaki ölümlerin yaklaşık %I5'inin nedeni olarak karşımıza çıkmakta, en sık olarak da orta yaşlı ya da yaşlı kişilerde görülmektedirler.
Plazma hücre diskrazilerini altı ana gruba ayırmak mümkündür: (1) multipl myelom, (2) lokalize plazmositom (soliter myelom), (3) lenfoplazmositik lenfoma, (4) ağır zincir hastalığı, (5) primer ya da İmmunosit ile ilişkili arniloidoz ve (6) nedeni belirlenemeyen monoklonal gamotapi. Bütün tiplerde immunglobülin genleri somatik olarak hipermutasyona uğramıştır. Bu özellik neoplazilerin post-germinal merkez B hücresi kökenini göstermektedir. Ortak morfolojik özelliklerden söz etmeden önce, bu hastalıkların her birinden kısaca bahsedeceğiz.
Multipl Myelom
Malign plazma hücre diskrazileri arcında en sık rastlanılanı olan multipI myelom, kemik iliğinde neoplastik plazma hücrelerinin klonsal proliferasyonudur ve genellikle tüm iskelet sisteminde multifokal liftik lezyonların varlığı ile karakterizedir. neoplastik plazma hücrelerinin, diğer adıyla myelom hücrelerinin proliferasyonu, kemik iliği stromasındaki fibroblastlar ve makrofajlardan salgılanan sitokin interlökin 6 (IL-6) tarafından desteklenir. Birçok B hücre malignitesinde olduğu gibi, çoğu myelomda da, kromozom 14'teki IgH lokusunu etkileyen kromozomal translokasyonlar mevcuttur. Bu lokusun birleştiği bölgelerinden tanımlanmış olanlar, siklin DI, fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 ve siklin D3 genleridir. İleri evrelerde MYC ile ilişkili translokasyonlar da görülür. Translokasyona karışan genlerden de anlaşılacağı gibi, D siklinlerin regülasyon problemleri multipI myelomda özellikle önemlidir. En sık görülen M komponenti IgG (%60) ve IgA'dır (%20-25). adiren IgM, IgD ve IgE de görülür. Vakaların geri kalan % 15-20'sinde plazma hücreleri sadece K ya da "-hafif zincirleri üretirler. Düşük moleküler ağırlıkları nedeniyle idrarla atılan bu proteinler Bence Jones proteinleri olarak adlandırılırlar. Sıklıkla ma1ign plazma hücreleri tam immunglobülin molekülleri sentezledikleri gibi fazla miktarda hafif zincir de üretirler. Bu nedenle hem Bence Jones proteinürisi hem de erumda M komponenti gözlenir. Anlaşılacağı üzere, fazla miktardaki hafif zincirlerin renal fonksiyonlar üzereinde istenmeyen etkileri vardır ve bu durum multipl myelom patofizyolojisinde önemli bir yer tutmaktadır.
Lokalize Plazmositom
Bunlar iskelet sisteminde ya da yumuşak dokuda yer alan soliter lezyonlardır. Soliter iskelet plazmositomu, genellikle multipl myelom ile aynı bölgelerde bulunur. Ancak kemik dışı lezyonlar daha çok üst solunum yollarında (sinüsler, nazofarenks, larenks) tümoral kitleler oluşturur. Bu hastaların bir kısmında M proteini seviyelerinde hafıf artış saptanabilir. Soliter iskelet myelomu olan hastalarda ise herhangi bir bölgede gizli bir lezyon olabilir. Bu hastalar yıllarca semptomsuz kalabilirler, fakat 5-LO yıllık sessiz bir dönemden sonra, çoğu hastada yaygın hastalık gelişir. İskelet dışı (yumuşak doku) plazmasitomlar daha az sıklıkla vücuda yayılırlar ve genellikle bölgesel rezeksiyon ile tedavi edilirler.
Lenfoplazmositik Lenfoma
Bu tümör küçük yuvarlak lenfositlerden plazmasitik lenfositlere ve plazma hücrelerine kadar değişen morfolojilerdeki prolifere B hücrelerinden oluşur. Yavaş gidiş/i bir B hücre/i lenfoma gibi davranır. Tanı konduğu sırada genellikle birden fazla lenf gangliyonu, kemik iliği ve dalak tutulmuşturplazma hücreli diskrazileri grubuna alınmasının nedeni, tümörün bir M komponenti üretmesidir. Ancak, multipl myelomdan farklı olarak, çoğu vakada bu IgM'den oluşur. Yüksek miktardaki IgM sıklıkla kanın visköz hale gelmesine neden olur. Ortaya çıkan sendroma Waldenström makroglobülinemisi adı verilir. Diğer semptomlar, tümör hücrelerinin, başta kemik iliği olmak üzere çeşitli organları infiltre etmesi ile ilişkilidir. İrnrnunglobülin ağır ve hafif zincirlerin sentezi dengeli olduğundan, serbest hafif zincirler ve Bence Jones proteinürisi görülmez. Myelomdan farklı olarak, bu hastalıkta litik kemik lezyonları görülmez.
Ağır Zincir Hastalığı
Bu, kendine özgü bir hastalık olmaktan çok, başta IgA olmak üzere sadece ağır zincir üretiminin olduğu bir grup proliferasyondur. IgA ağır zincir hastalığı, ince barsak, solunum yolları gibi normalde IgA üretimi yapılan bölgelerdeki lenfoid dokulardan kaynaklanır. MALT lenfomanın (daha sonra bahsedilecek) bir varyantı olduğu düşünülmektedir. Daha az sıklıkla görülen IgG ağır zincir hastalığı ise genellikle diffüz lenfadenopati ve hepatosplenomegali şeklinde prezante olur ve histolojik olarak lenfoplazmositik lenfomaya benzer.
Primer ya da immunosit İlişkili Amiloidoz
Bu tip amiloidozda altta yatan nedenin, fazla hafif zincir üretimi yapan plazma hücrelerinin monoklonal proliferasyonu olduğu hatırlanacaktır (Bölüm 5). Arniloid birikimi (AL tipi) kısmen parçalanmış hafif zincirlerden kaynaklanır.
Nedeni Belirlenemeyen Monoklenal Gamopati
Nedeni belirlenemeyen monoklonal gamopati (MGUS) terımı. semptomatik kişilerde saptanan monoklonal gamopatiler için kullanılır. Elli yaş üstündeki sağlıklı a emptomatik ki-şilerin %1-3'ünde serumda M proteini saptanabilir. Bu nedenle, en sık görülen monoklonal gamopati tipidir. MG US 'un bir tür ôncul leryotı olduğu ve bir neoplazi tipi olarak kabul edilmesi gerektiği düşünülmektedir.
MGUS'lu hastalarda yılda %1'lik bir oranda bir plazma hücreli diskrazi (myelom, lenfoplazmositik lenfoma ya da arniloidoz) gelişir. Ayrıca MGUS hücreleri genellikle multipi myelomda görülen kromozomal translokasyonlar ile aynı translokasyonları taşırlar. MGUS tanısı, diğer monokIonal gamopati tipleri, özellikle de multipl myelom ekarte edildikten sonra dikkatle konulmalıdır. Genellikle MGUS'lu hastalarda serumda monoklonal protein seviyesi 3gr/dL'den daha düşük bir seviyededir ve Bence Jones proteinürisi yoktur.
Morfoloji
Multipl myelom, sıklıkla tüm iskelet sisteminde multifokal destrüktif kemik lezyonları şeklinde kendini gösterir. Her ne kadar herhangi bir kemik tutulsa da, geniş vaka serilerinin sonuçlarına göre aşağıdaki sıralama yapılmıştır: omurga %66; kaburgalar %44; kafatası %41 ; pelvis %28; femur %24; klavikula %10, ve skapula % 10. Bu fokal lezyonlar genellikle medüller boşlukta başlarlar, süngerimsi kemiği aşındırıp ilerleyerek kortikal kemiği hasara uğratırlar. Myelom hücreleri tarafından salgılanan çeşitli sitokinler nedeniyle kemik rezorpsiyonu meydana gelir. Bu sitokinler, RANK ligand adı verilen başka bir sitokinin üretimini artırarak, osteoklast diferansiasyonunu ve aktivasyonunu uyarırlar. Plazma hücreli lezyonlar sıklıkla patolojik kırıklara yol açarlar. Bunlar en sık olarak vertebrada görülür. Kemik lezyonları radyolojik olarak 1-4 cm çapında zımba deliği görünümünde defektler şeklinde gözlenirler fakat bazı vakalarda sadece diffüz demineralizasyon mevcuttur. Kemik iliğinin mikroskopik incelemesinde artmış olan plazma hücrelerinin ilik hücrelerinin %1 0-90'lnl oluşturduğu görülür.
Neoplastik plazma hücreleri normal matür plazma hücrelerine benzerler, fakat daha sık olarak, belirgin nükleol, immunoglobulin içeren anormal sitoplazmik inklüzyonlar gibi anormal özellikler sergilerler (Şekil 12-19B). Hastalık ilerledikçe, dalakta, karaciğerde, böbreklerde, akciğerlerde ve lenf gangliyonlarında da daha yaygın olarak plazma hücre iMjltrasyonlarına rastlanabilir, hatta son dönemde lösemi tablosu ortaya çıkabilir.
Renal tutulum, myelom nefrozu olarak adlandırılır. Bu multipl myelomun daha ayırdedici özelliklerden biridir. Distal kıvrıntılı tubüllerde ve toplayıcı kanallarda protein slendirleri mevcuttur. Bu slendirlerin büyük bir kısmını Bence Jones proteinleri oluşturur, fakat bunlar tam immunoglobülin molekülleri, Tanı Horsfall proteini ve albümin de içerebilirler. Bazı proteinler, amiloidin boyanma özelliklerini de sergileyebilirler. AL amiloidin Bence Jones proteinlerinden kaynaklandığı düşünülecek olursa bu şaşırtıcı bir bulgu değildir. Bu slendirleri, makrofajların birleşmesi ile oluşan multinükleer dev hücreler çevrelemişlerdir. Slendirleri içeren tubulleri döşeyen epitel yal hücreler, Bence Jones proteinlerinin toksik etkisiyle nekrotik ya da atrofi k hale gelirler.
Kemik rezorpsiyonunsan ve hiperkalsemiden kaynaklanan metastatik kalsifikasyon görülebilir. Komplikasyon olarak sistemik amiloidoz meydana geldiğinde, amiloidozda görülen tipik nodüler glomerüler lezyonlar ortaya çıkarlar. Bu hastalarda, infeksiyona duyarlılığın artmış olması nedeniyle pyelonefrit görülebilir. Multipl myelomdan farklı olarak, lenfoplazmositik lenfomada litik iskelet lezyonları gözlenmez. Neoplastik hücreler kemik iliği, lenf gangliyonları, dalak ve bazen de karaciğeri diffüz olarak infiitre eder. Özellikle hastalık ilerlediğinde, başka organlarda da infiltrasyonlar görülebilir. infiltrasyon, lenfositler, plazma hücreleri ve intermediyer diferansiasyon gösteren plazmasitoid lenfositlerden oluşur. Diğer plazma hücre diskrazilerinden bazıları daha önce tartışıldı (örn, primer amiloidoz), geri kalanı ise son derece nadir görüldüklerinden özetmeye değer bulunmadı.
Klinik Gidiş
Plazma hücre diskrazilerinin klinik sonuçlan oldukça değişkendir. Bunlar çeşitli dokulan infiltre eden neoplastik hücrelerin ve tümörden salgılanan anormal immunoglobülinlesin etkilerinden kaynaklanırlar. Multipl myelomda, plazma hücrelerinin oluşturduğu tümoral kitlelerin patolojik etkileri ön plandadır. Lenfoplazmositik lenfomada ise, semptomlar ve bulgular serumdaki IgM makroglobülin1erinin varlığı nedeniyle ortaya çıkarlar. Multipl myelom insidansınız en yüksek olduğu yaşlar 50 - 60 yaşlandır. Bu hastalığın başlıca klinik özellikleri aşağıda özetlenmektedir:
• Neoplastik plazma hücrelerinin infiltrasyonunun neden olduğu kemik ağrısı son derece sık görülür. Bölgesel kemik harabiyeti ve yaygın kemik rezorpsiyonu ile patolojik kınılar ve hiperkalsemi meydana gelir. Hiperkalsemi, konfüzyon ve letarji gibi nörolojik rahatsızlıklara ve böbrek hastalığına neden olabilir. Anemi, hem kemik iliğinin infiltre olmasından, hem de hematopoiezin tümör hücreleri tarafından inhibe edilmesinden kaynaklanır.
• Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae ve Escherichia coZi gibi bakterilerin neden olduğu tekrarlayan infeksiyonlar ciddi klinik problemlere yol açarlar. Bunlar, normal immunoglobülin sekresyonunun baskılanması sebebiyle meydana gelirler.
• Myelom proteinlerinin fazla üretimi ve agregasyonu hiperviskosite sendromuna yolaçar. Ancak bu daha çok lenfoplazmositik lenfomama karakteristik özelliğidir.
• Hastaların %SO'sinde böbrek yetmezliği gelişir. Bu durum tekrarlayan bakteriyel infeksiyonlar ve hiperkalsemi gibi birçok nedenden kaynaklanabilir. Bunlardan en önemlisi Bence Jones proteinlerinin tubulleri döşeyen hücreler üzerindeki toksik etkisidir.
• Amiloidoz hastaların %5- lü'unda gelişir. Multipl myelom tamsı, kemiklerde, özellikle de vertebra ve kafatasında, radyolojik olarak gözlenen karakteristik fokal zımba deliği benzeri defektlerin saptanması ile konur. Serum ve idrar elektroforezinin şüphelenilen vakalarda tamsal değeri vardır. Vakaların %99'unda serumda, idrarda ya da her ikisinde birden, tam irmnunglobulin moleküllerinden ya da immunglobülin hafıf zincirlerinden kaynaklanan monoklonal spike saptanabilir. Geri kalan % i hastada ise, monoklonal irmnunglobulinler plazma hücre kitlelerinde bulunurlar, fakat bunlara serumda ve idrarda rastlanmaz. Böyle tümörlere bazen nonsekretuar myelomlar adı verilir. Plazma hücre proliferasyonu varlığını kesinleştirmek için kemik iliği incelemesi gereklidir.
Lenfoplazmositik lenfoma daha yaşlı hastalarda görülür. En sık rastlandığı yaşlar altıncı ve yedinci dekadlardır. Bu hastalığın klinik semptomlarımn çoğu IgM immunglobülinlerinin varlığından kaynaklarur. Boyutlarının büyük olması nedeniyle, bu makro globülinler kanın viskozitesinin artmasına neden olarak, Waldenström makroglobülinemisi olarak bilinen hiperviskosite sendromuna neden olurlar. Bu durum aşağıdaki özellikler ile karakterizedir:
• Retinal venlerin kıvrıntılı hale gelmelerine ve genişlemelerine bağlı olarak meydana gelen görme bozukluğu. Retinal kanamalar ve eksudalar da görme problemlerine sebep olurlar.
• Yavaşlamış ve kıvarır artmış kan akımının tıkanması nedeniyle ortaya çıkan baş ağrısı, baş dönmesi, sağırlık ve stupor gibi nörolojik problemler.
• Makro globülinler ile pıhtılaşma faktörlerinin kompleksler meydana getirmesi ve trombosit fonksiyonlarının bozulması sonucu meydana gelen kanamalar.
• Makro globülinlerin düşük sıcaklıklarda çökelmesinden kaynaklanan ve Raynaud fenomeni ve soğuk ürtikeri gibi semptomlara neden olan kriyoglobüZinemi. Multipl myelom ilerleyici bir hastalıktır, ortalama yaşam süresi 2 ile 4 yıl arasında değişmektedir. Ortalama yaşam süresi lenfoplazmositik lenfomada biraz daha uzundur (4-5 yıl). Her iki hastalık için de agresif tedaviler denense de, tam tedavi mümkün değildir.