Yerinde oluşturan implantlar (ISFI’ler), uzun dozlama aralıkları, küçük enjeksiyon hacimleri ve geri alınabilirlik dahil olmak üzere ultra uzun etkili bir kabotegravir (CAB) formülasyonu için istenen özellikleri sağlayabilir.
Burada, yüksek ilaç yüklemeli ve küçük hacimlerde subkütan uygulamaya uygun bir CAB ISFI formülasyonu geliştirdik ve karakterize ettik. İn vitro ve in vivo stabilite, mikro yapı, enjekte edilebilirlik ve salım kinetiğini tanımladık. Bu formülasyonun farelerde ve insan olmayan primatlarda güvenli olduğunu ve makaklarda ve insanlarda PrEP koruması için belirlenmiş kıyaslamaların (664 ng/mL veya 4x PA-IC) üzerindeki seviyelerde 6-11 ay boyunca CAB saldığını gösteriyoruz.90). CAB LA’nın ve diğer onaylı oral PrEP rejimlerinin klinik etkinliğini öngören bir PrEP makak modelinde, ISFI’den uzatılmış CAB salınımını SHIV enfeksiyonuna karşı uzun süreli koruma ile ilişkilendiriyoruz. Çalışmamız, insanlarda PrEP koruması ile ilişkili olduğu bilinen seviyelerde uzun süreli CAB salınımı için umut verici bir platform tanımlamaktadır.
ISFI’lerden sağlanan CAB’nin rektal koruma sağlayıp sağlayamayacağını araştırmak için implantasyondan sonra farklı zamanlarda bir dizi SHIV yükleme deneyi gerçekleştirdik. İlk olarak, 4. ve 8. haftalar arasında haftada iki kez (hayvan başına toplam 8 yükleme) uygulanan iki makakta (RH-1093 ve RH-1097) kısa süreli korumayı değerlendirdik (Şekil 5a). Her iki hayvan da, tek bir SHIV maruziyetinden sonra enfekte olan, tedavi edilmemiş bir gerçek zamanlı kontrolün (RH-1092) aksine, SHIV enfeksiyonuna karşı korunmuştur. Uzun süreli koruma, 14. ve 18. haftalar arasında haftada iki kez SHIV’e maruz bırakılan (hayvan başına 8 yükleme) (Şekil 5b) iki ek makakta (RH-1048 ve RH-1080) değerlendirildi. Plazma CAB seviyelerini 4x PA-IC’nin üzerinde tutan bir hayvan (RH-1048)90 25 ve 28. haftalar arasında ek 6 SHIV yüklemesi aldı. CAB ile tedavi edilen iki hayvan enfeksiyondan korunurken, tedavi edilmemiş bir gerçek zamanlı kontrol (RH-1084) tek bir SHIV maruziyetinden sonra enfekte edildi (Şekil 5b). Genel olarak, tek bir ISFI tedavisi, 27 haftalık bir süreyi kapsayan toplam 38 rektal SHIV maruziyeti sırasında 4 makağı tamamen korumuştur.
Birkaç ay boyunca makaklarda %100 koruma gösteren sonuçlarımız, bilgimize göre, tek bir CAB uygulamasıyla görülen en uzun belgelenmiş PrEP aktivitesini temsil etmektedir.