Kanserde immünoterapi tedavisi ve Coley toksinleri
"Bağışıklık sistemi kontrol noktası baskılayıcıları" olarak adlandırılan yeni nesil immünoterapi ilaçları, cilt kanseri malign melanom başta olmak üzere birçok kanser çeşidinde etkinlik gösteriyor. Bu ilaçlar kanser hücrelerini öldürmek yerine hastanın bağışıklık sistemini destekleyerek, bağışıklık sisteminin görevini yerine getirmesini sağlıyor.
Bu immünoterapi ilaçları oldukça yeni olmalarına karşılık, bağışıklık sistemini aktifleştirerek kanseri tedavi etme fikri oldukça eskilere dayanmaktadır. Öyle ki bu fikir, 100 yıl öncesinde farklı açılardan düşünmeye istekli genç bir cerraha aitti.
Bu genç cerrahın adı William Coley’di. 1890 yılı yazının sonlarına doğru New York’ta yeni bir hastayı muayene etmeye hazırlanıyordu. Bilmediği şey ise, bu genç bayan hastanın, onun hayatını ve kanser araştırmalarının geleceğini değiştireceğiydi.
Bessie olarak da bilinen genç bayan hastanın adı Elizabeth Dashiell’di. Bessie 17 yaşındaydı ve elinde bir yara şikayetiyle geldi. Küçük bir yaralanma gibi gözüküyordu. İncittiği yerde ufak bir şişlik vardı, ancak bir türlü iyileşmiyordu ve çok ağrısı vardı. Başka doktorlara görünmüş ancak hiçbiri doğru bir teşhis koyamamıştı.
Coley önceleri Bessie’nin enfeksiyon kaptığını düşündü. Ancak biyopsi yaptığında bunun sarkom olarak adlandırılan ileri evre kötü huylu (malign) bir kanser olduğu ortaya çıktı.
O günlerde Bessie için yapılacak fazla bir şey yoktu. Bu olay, radyoterapi ve kemoterapi tedavilerinden önceydi. Bu yüzden Coley yapabileceği tek şeyi yaptı ve hastalığın yayılımını durdurmak için Bessie’nin sağ kolunun dirsekten aşağısını ampüte etti (kesti). Ancak bu müdahale işe yaramadı ve 1 ay içinde kanser hastanın akciğerlerine, karaciğerine ve tüm vücuduna metastaz yaptı.
Bessie’nin son günleri ağrı içinde geçti ve durumu yürekleri parçaladı. 23 Ocak 1891’de hastası öldüğünde Coley yanındaydı. Bessie’nin ölümü genç cerrahlar arasında büyük bir etki yarattı.
Bessie’nin ölümü Coley’i harekete geçirdi. O dönemlerde kanser hakkında pek fazla bir şey bilinmiyordu. Bu yüzden Coley, New York Hastanesi’ndeki düzinelerce eski hasta dosyasını incelemeye başladı. Bu acımasız ve agresif hastalığı anlamasına yardımcı olabilecek bir şeyler arıyordu.
Coley, biyolojik açıdan istisnai bir durum olduğunda “Bu neden oldu?” sorusunu kendisine sormak için dikkat etmesi gerektiğini düşünürdü.
Coley bu biyolojik istisnai durumlardan birini keşfetti. Bu, Fred Stein adındaki Alman bir göçmenin vakasıydı. Stein, 8 yıl önce New York Hastanesi’nde hastaydı. Boynunda doktorların defalarca almaya çalıştığı bir tümörü vardı. Fakat ne yazık ki Stein’deki tümör her cerrahi müdahaleden sonra geri gelmişti ve doktorlar onun bu hastalıktan ölmesini bekliyorlardı.
O zamanlar Stein, streptokok adlı bakterinin ciltte neden olduğu ateşli bir infeksiyon kaptı. Stein’in günleri sayılı gibi gözüküyordu, ancak ölmedi. Hatta tümörü yok oldu ve hastaneden taburcu edildi. Coley bunca yıl sonra da Stein’in hala hayatta olup olmadığını merak etmişti.
Böylece 1891 kışında, cerrah olan William Coley detektif William Coley oldu. Alman göçmenlerin yaşadığı Manhattan’ın aşağı doğu yakasında oturanları araştırmaya başladı. Boynunda dikkat çekici bir yara izi olan Fred Stein’i kapı kapı dolaşarak aradı. Birkaç haftalık bir araştırmadan sonra Coley onu buldu, ölmediğini ve tekrar kansere yakalanmadığını gördü.
Ardından Coley, bakteriyel enfeksiyon kaptıktan sonra Stein’de kanserin neden yok olduğunu ve tekrarlamadığını sorguladı ve streptokok enfeksiyonun kanseri tersine döndürdüğünü düşündü. Ardından, kanserli hastalara bakteri enjekte ederek bu etkiyi tekrar üretmeye çalışırsa ne olabileceğini merak etti.
Durumu ciddi olan kanser hastalarında bu düşünceyi denemeye karar verdi. İlk denemesini tıpkı Bessie Dashiell gibi sarkomu olan Zola adındaki İtalyan bir göçmende gerçekleştirdi. Zola’da boğazını etkileyen tümörler vardı. Çok hastaydı, zor yemek yiyor, konuşuyor hatta zor nefes alıyordu. Coley aylarca Zola’nın streptokok bakteri enfeksiyonu kapması için uğraştı. Ancak hastadan yeterli yanıt alamadı.
Ardından Coley daha güçlü bir bakteri kullandı. Bu sefer Zola çok ağır ve ateşli bir hastalığa yakanarak onu kolaylıkla öldürebilecek bir enfeksiyon ile boğuşmaya başladı. Ve 24 saat içinde Zola’nın portakal büyüklüğündeki tümörü küçülmeye başlamıştı.
Zola tamamen iyileşti. Coley bir şeyler yakaladığını biliyordu. Araştırmaya ve bakterinin kullanımı üzerinde çalışmaya devam etti. Zamanla bu ateşli infeksiyon oluşturarak kanseri tedavi etme yöntemine Coley’in toksinleri adını verdi.
Bu dönem heyecan vericiydi. Coley daha önce görülmemiş başarılara imza atıyor ve çabaları Amerika’da ve yabancı ülkelerde alkışlanıyordu. Ateşli enfeksiyonların bazı kanserlerde işe yaradığını keşfeden sadece Coley değildi (Busch 1866, Fehleisen 1883, Eschweller 1898, Schmidt 1910, Wolffheim 1921, Braunstein 1929, Engel 1934, Sinek 1936, Schulz 1969). Fakat hiç kimse Coley’in toksinlerinin, yani ateşli infeksiyonların nasıl işe yaradığını veya neden bazen işe yaradığını, bazense işe yaramadığını bilmiyordu. Coley bile bunu izah edemiyordu. Sonraları daha iyi anlaşılacaktı ki Coley toksinleri, vücutta ateşli bir infeksiyon oluşturarak bağışıklık sistemini aktive eden ve düzenleyen çeşitli mekanizmaları tetikliyordu. Tıpkı günümüzdeki immünoterapilere benzer şekilde, fakat farklı mekanizmalarla.
Bağışıklık sistemi ve kanser ilişkisi 1990’lara kadar da sır olarak kalacaktı. Kanser hücresine yönelik doğrudan öldürücü ilaçlar olan kemoterapilerin gölgesinde kalan bağışıklık sisteminin önemi, Prof. Dr. James Allison’un çalışmaları ile 90’lardan sonra gün ışığına çıkmaya başlamıştır.
1900’lerin başında radyoterapi geliştirildiğinde, Coley’in toksinlerine olan ilgi bu yeni tedavinin gölgesinde kaldı. 1936’da Coley’in ölümünden sonra kızı Helen Coley Nauts, babasının biyografisi için araştırma yaparken tüm notlarını gözden geçirdi ve babasının Coley’in toksinleri ile çok sayıda hastayı tedavi ettiğini sonucuna ulaştı. Fakat Coley'in başarılı olarak adlandırılabilecek bu sonuçları sonraki çalışmalarla net bir şekilde tekrarlanamadı.
O dönemden beri araştırmacılar bağışıklık sistemi hakkında daha fazla bilgi edindiler ve modern immünoterapiler geliştirildi. Bugün bu gelişme sayesinde kanser tedavisinde başarılı sonuçlar elde ediliyor. Bağışıklık sisteminin gücünü kullanan tedaviler melanom dışında böbrek, akciğer, baş-boyun, mide, lösemi ve mesane kanseri gibi kanser türlerinde uygulanabiliyor.
Kanserle savaşmak için bağışıklık sisteminin gücünden faydalanan her tedavi için 100 yıl öncesinde Willim Coley’in başlattığı çalışmalara saygı duyulmalıdır.
İLGİLİ KONULAR
1. Rebecca Davis
Training The Immune System To Fight Cancer Has 19th-Century Roots.
https://www.npr.org/
2. Edward F McCarthy, MD.
The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas.
Iowa Orthop J. 2006; 26: 154–158.
3. Rihova B, Stastny M.
History of Immuno-therapy - from Coley Toxins to Check-points of the Immune Reaction.
Klin Onkol. 2015;28 Suppl 4:4S8-14.