Kompleman C4, bağışıklık fonksiyonu için önemli olan bir proteindir. Enfeksiyonların temizlenmesine yardımcı olmakta ve otoimmüniteye karşı korumaktadır. Düşük seviyeler lupus dâhil otoimmün hastalığa işaret edebilmektedir. Yüksek seviyeler nadirdir ve çok az anlaşılmaktadır, bunun yanında bir iltihaplanmaya işaret edebilmektedir.
Kompleman C4 Nedir?
C4, bağışıklık sisteminin önemli bir parçası olan kompleman sisteminin 30’dan fazla küçük proteininden biridir. Bilim adamları, tamamlayıcı sistemin, zararlı parçacıkları, bakterileri ve ölü veya ölmekte olan hücreleri yutan hücreler olan antikorların ve fagositlerin işlevini geliştirdiğini düşünmektedirler. Başka bir deyişle, mikropları ve hasarlı hücreleri daha etkili bir şekilde temizlemelerine yardımcı olarak antikorları ve fagositleri tamamlamaktadırlar. Kompleman C4, özellikle, mikroplar, bağışıklık kompleksleri ve ölmekte olan hücreler gibi temizlenmesi gereken hedeflere işaret etmektedir. Aynı zamanda diğer tamamlayıcı proteinleri aktive etmekte ve bağışıklık toleransını arttırmaktadır. C4 bazı beyaz kan hücreleri (makrofajlar) ve karaciğer tarafından üretilmektedir. Kanda inaktif olarak dolaşmaktadır ve spesifik bağışıklık sinyalleri ile aktive olmaktadır.
Test ve Normal Aralık
Lupus veya başka bir otoimmün hastalığı olduğundan şüphelenildiğinde, genellikle tamamlayıcı C4 kan testi uygulanmaktadır. Kalıtsal olmayan otoimmün bozukluklarda C4 seviyeleri düşürmektedir. Örneğin, lupuslu kişiler genellikle düşük C4 ve diğer tamamlayıcı seviyelere sahiptir. C4 seviyelerini de düşürebilen diğer nadir durumlar kalıtsal anjiyoödem ve konjenital C4 eksikliğini içermektedir. Kandaki normal kompleman C4 seviyeleri 16 ila 47 mg/dL (desilitre başına miligram) veya 0.16 ila 0.47 g/L (litre başına gram) arasındadır. Seviyeler laboratuvarlar arasında biraz değişebilmektedir.
Otoimmünite
C4 otoimmüniteyi baskılamakla ilgilidir. Araştırmacılar, bunu yapmanın yollarından birinin Treg hücrelerinin üretimini teşvik etmek olduğundan şüphelenmektedir. C4 bulunmadığında, hücre kalıntıları etkili bir şekilde temizlenmemektedir. Bakteriyel enfeksiyonlar hala normal olarak temizlenmesine rağmen, bu, kendi kendine reaktif (otoimmün) beyaz kan hücrelerinin sayısını arttırmaktadır. Bilim adamları C4’ün fareleri lupus geliştirmekten koruduğunu varsaymaktadır. C4’te eksik olan fareler kendiliğinden lupus benzeri bir otoimmün hastalık geliştirmişlerdir. Yine de bu bulguları doğrudan insanlara uygulanamamaktadır.
Düşük Kompleman C4 Seviyeleri
Gösterilen faktörler genellikle düşük kompleman C4 seviyeleri ile ilişkilidir. Otoimmün koşullarda veya C4 üretimine örneğin karaciğer hastalığı müdahale eden sorunlar olduğunda düşük seviyeler sıklıkla görmektedir.
İlişkili Faktörler
Otoimmün hastalık
Düşük kompleman C4 seviyeleri en sık olarak, bağışıklık sisteminin vücudun kendi dokularına saldırdığı otoimmün bir hastalık olan lupusta (sistemik lupus eritematozus) bulunmaktadır. Lupuslu hastalar sürekli olarak düşük C4 seviyelerine (<10 mg/dL) sahip olabilmektedirler. Alternatif olarak, düşük düzeylerde hastalık alevlenmelerine karşılık gelen dalgalanma seviyeleri olabilmektedir. Düşük C4 seviyeleri bazı durumlarda bulmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Sjögren sendromu
• Çölyak hastalığı
• Jüvenil dermatomiyozit
• Jüvenil idiyopatik artrit
• Otoimmün hepatit
• IgA nefropati (IgAN)
• Soğuk aglütinin hastalığı
• Kalıtsal anjiyoödem
Bununla birlikte, başka bir otoimmün hastalıkta, romatoid artritte C4 seviyeleri düşük, normal veya yüksek ve ayrıca kan seviyeleri de eklem düzeylerinden farklı olabilmektedir.
Tamamlayıcı eksiklik
Kompleman eksikliği düşük kompleman seviyelerine neden olan genetik bir hastalıktır. Tespit edilemeyen seviyeler genellikle doğuştan C4 eksikliğine işaret etmektedir. Tam C4 eksikliği çok nadir olmakla birlikte, kısmi C4 eksikliği oldukça yaygındır. Ayrıca bugüne kadar kaydedilen 100’den az vaka vardır. Avrupa kökenli nüfusların % 30-40’ında meydana geldiği tahmin edilmektedir.
Karaciğer hastalığı
Gözlemsel bir çalışmada, hepatit C’li 66 hastanın 50 sağlıklı insana kıyasla kompleman C4 düzeyleri düşük olduğu bulunmuştur. Kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda daha düşük kompleman C4 seviyeleri de olabilmektedir. 120’den fazla insan üzerinde yapılan gözlemsel bir çalışmada, karaciğer hastalığı olan hastalarda (primer biliyer siroz, kronik aktif hepatit ve siroz) kompleman C4 düzeyleri anlamlı olarak düşük çıkmıştır. C4 seviyelerinin ölçülmesinin karaciğer hastalığı olan kişilerde ilgili olup olmadığını belirlemek için daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır.
Beta talasemi
Bir çalışmada beta-talasemi olan 60 hastada düşük C4 düzeyleri saptanmıştır. Bu hastalık için tek tedaviyi temsil eden çoklu kan transfüzyonlarının, çeşitli enfeksiyon faktörleri ile sürekli temasa neden olması ve tamamlayıcı faktörlerin aşırı kullanımına neden olması mümkündür. Aşırı demir yükü nedeniyle bağışıklık sistemindeki değişiklikler de katkıda bulunan bir faktör olabilmektedir, ancak bu hala sadece bir hipotezdir.
Sıtma
Sınırlı araştırma, akut sıtma sırasında kompleman C4 seviyelerinin düşebileceğini düşündürmektedir, ancak bağlantıyı doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Yüksek yağlı diyetler
46 sağlıklı insanla yapılan yüksek yağ diyetli bir çalışmada kan C4 seviyeleri azaldığı bulunmuştur. Bu azalma insülin direncindeki artışla ilişkilendirilmiştir. Buradaki mekanizma bilinmemekle birlikte, olası bir açıklama, aşırı yeme ve fazla yağın karaciğerin tamamlayıcı protein üretme kabiliyetini azaltmasıdır. Bu, büyük insan çalışmalarında henüz doğrulanmamıştır.
Sağlık Üzerindeki Potansiyel Etkileri
Enfeksiyon riski
C4 mikropların temizlenmesine yardımcı olmaktadır. Bazı kanıtlar C4 seviyeleri düşük olduğunda, bağışıklık sisteminin istilacı bakteri ve virüslerle etkili bir şekilde savaşamayacağını göstermektedir. Bu nedenle düşük kompleman C4 seviyelerinin enfeksiyon riskini arttırdığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, bakterileri vücuttan temizleyebilen alternatif bir yol vardır. C4 gen eksikliği olan kişilerin dişeti ve sinüs iltihabı (kronik periodontitis ve kronik veya tekrarlayan rinosinüzit) muzdarip olma olasılığı daha yüksektir.
Otoimmün hastalık riski
C4, bağışıklık toleransında rol oynamaktadır. C4 eksikliği olduğunda, bağışıklık sistemi vücudun kendi hücrelerine tepki göstermeye başlayabilmektedir. Araştırmacılar düşük C4 seviyelerinin lupus ve juvenil idiyopatik artrit gibi otoimmün bir hastalık geliştirme riskini artırdığını düşünmektedir. C4 proteinlerinde tamamen eksik olan kişilerin % 75’inden fazlasında lupus veya lupus benzeri hastalık gelişmektedir. Kısmi C4 eksiklikleri de insanları farklı otoimmün hastalıklara yatkın hale getirmek için varsayılmaktadır. Bu hastalıklar aşağıdaki gibidir:
• Lupus
• Tip 1 diyabet
• Çölyak hastalığı
• Otoimmün hepatit
• Vitiligo
• Juvenil idiyopatik artrit
• Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu
Bununla birlikte, nedensel bir ilişki henüz belirlenmemiştir. Diğer birçok faktörün de otoimmün hastalık riskine katkıda bulunabileceği unutulmamalıdır.
Yüksek kompleman C4 seviyeleri
Burada gösterilen faktörler genellikle yüksek tamamlayıcı C4 seviyeleri ile ilişkilidir. Ek olarak, yüksek kompleman C4 seviyelerinin potansiyel nedenleri ve sağlık etkileri hala tam olarak anlaşılamamıştır.
İlişkili Faktörler
İnflamatuar koşullar
Araştırmalar, kompleman C4’ün bazı düşük dereceli inflamasyonlarla artabileceğini düşündürmektedir. C4 seviyeleri bazen CRP ve homosistein gibi diğer enflamatuar proteinlerle artmaktadır. Artmış C4 seviyeleri ile ilişkili enflamatuar durumları vardır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Obezite, C4 seviyeleri BKİ (vücut kitle indeksi) ile artmaktadır.
• Ülseratif kolit (IBD) ve Crohn hastalığı
• Sedef hastalığı, dermatit ve kurdeşen (ürtiker) gibi cilt rahatsızlıkları
• Psoriatik artrit
• Romatoid artrit
• Romatizmal ateş, tedavi edilmemiş strep boğazından kaynaklanabilecek inflamatuar bir hastalıktır
• IgA nefropatisinde inflamasyon ve böbrek yetmezliği
• Bazı kanser türleri
Ancak, söz konusu çalışmaların bazılarının karışık bulguları vardır. Ayrıca, kompleman C4 seviyeleri vücutta değişebilmektedir ve belirli bir dokudaki örneğin eklemlerdeki kan seviyelerine karşılık gelmeyebilmektedir. Bu hastalıklarda kompleman C4 seviyelerinin önemini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Hamilelik
Kompleman C4 seviyeleri normal olarak gebelik sırasında yükselmektedir.
İlaçlar
Simetidin (Tagamet) gibi ilaçlar kompleman C4 seviyelerini artırabilmektedir, ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Sağlık Üzerindeki Potansiyel Etkileri
Metabolik sendrom
Metabolik sendrom, bazı semptomların üç veya daha fazlasıyla karakterize edilen bir durumdur: yüksek tansiyon, yüksek kan şekeri, anormal kolesterol, anormal trigliserit seviyeleri ve artmış mide yağı. 3.000’i geçik insan üzerinde yapılan gözlemsel bir çalışmada, daha yüksek kompleman C4 seviyeleri, dört yıllık bir takip sonrasında daha yüksek metabolik sendrom riski ile ilişkili bulunmuştur. Bu bulgular çok merkezli çalışmalarda tekrarlanmalıdır.
Kalp hastalığı
Başlangıçta sağlıklı olan 5,850 erkekten oluşan gözlemsel bir çalışmada, yüksek kompleman C4, takip eden 18 ay boyunca artmış inme veya kalp krizi riski ile ilişkilendirilmiştir. C4 kolesterol, kan basıncı ve BMI gibi diğer kalp riski faktörleri ile koreledır. Bu çalışma ilişkilendirmelerle uğraştığından, tamamlayıcı C4 düzeylerinin kalp hastalığı riskine neden, sonuç veya rastgele bir ilişki olup olmadığı bilinmemektedir. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Kompleman C4 Düzeylerini Etkileyebilecek Faktörler
Kompleman C4’ü artırma önerisi
Aşırı yemekten kaçınılmalı ve yağlı yiyecek alımı azaltılmalıdır. Yüksek yağlı bir diyet yemek, tamamlayıcı C4 seviyelerini azaltabilmektedir. Ayrıca, sağlıksız yağ oranı yüksek diyetlerin başka zararlı sağlık etkileri de olabilmektedir. Mangosten gibi takviyeler hayvanlarda C4 seviyelerini artırmaya yardımcı olmaktadır. Bundan kaçınmak bazı ipuçları vardır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• C4 de dâhil olmak üzere bağışıklık sistemini inhibe etme eğiliminde olan uyuşturu madde (60 kullanıcı ve 30 kontrolde gösterilmiştir)
• Kurşun gibi ağır metallere maruz kalma
• Pamuk tozu ve tahıl tanesi gibi alerjenlere maruz kalma
Kompleman C4 düzeylerini azaltma önerisi
Kronik inflamasyonu azaltmaya yardımcı olan bazı yaşam seçenekleri yardımcı olabilmektedir. Buna örnekler aşağıdaki gibidir:
• Kilo vermek
• Bir anti-enflamatuar diyeti uygulamak
• Egzersiz yapmak
• Yeterince uyumak
• Stresi azaltmak
Enflamasyonu azaltmak ve C4 seviyelerini tamamlamak için bazı takviyeler araştırılmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Keten tohumu
• Andrographis paniculata
• Resveratrol
Tamamlayıcı C4 ve Genetik
C4 oldukça değişken görünmektedir, bu proteini kodlayan iki gen vardır: C4A ve C4B. Her iki genin de 2 ila 8 arasında değişen farklı kopya sayıları vardır. 500’den fazla Avrupa kökenli sağlıklı Amerikalı üzerinde yapılan bir çalışmada, insanların yaklaşık % 60’ında C4 geninin 4 kopyası, % 27’si daha az ve % 12’si 4’ten fazla kopya vardır. Ek olarak, hem C4A hem de C4B’nin boyutları farklıdır; kısa veya uzun olabilirler (daha uzun varyantlar bir retrovirüsten kaynaklanır). Beyazlarda C4 genlerinin yaklaşık % 76’sı uzun forma,% 24’ü kısa forma aittir. Kopya sayısı ve C4 genlerinin boyutu kan C4 protein konsantrasyonlarını belirleyebilmektedir. Toplam C4 gen kopya sayısı ile kan seviyeleri doğrusal bir şekilde artmaktadır. Ayrıca, bir veya daha fazla kısa C4 geni olanlar, sadece uzun C4 genleri olanlardan daha yüksek kan C4 düzeylerine sahiptir. Avrupa kökenli nüfusların % 30-40’ında C4A veya C4B’nin kısmi eksikliği tanımlanmıştır.
C4 Genleri ve Ömrü
Birçok çalışma düşük C4B kopya sayısını daha kısa bir ömürle ilişkilendirmiştir, ancak bu ilişki hala oldukça tartışmalıdır. Bazı bilim adamları bunu daha düşük C4 seviyeleri enfeksiyon riskini artırmaya eğilimli olduklarından, ömrünü kısaltabileceklerini söyleyerek açıklamaya çalışmışlardır. Mevcut çalışmalar sadece birkaç düzine ila birkaç yüz kişiyi içermiştir. Ayrıca, diğer çalışmalar bu bağlantıyı destekleyememiştir. Bir başka çalışmada, uzun C4 varyantı olmayan kişilerin uzun ömürlü olma olasılıklarının daha düşük olduğu bulunmuştur ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
C4 Genleri ve Hastalıkları
Hastalıklarla genlerin bağlantılı olduğu düşünülen bazı ilgili durumlar çoğunlukla küçük ölçekli veya düşük kaliteli çalışmalara dayanmaktadır. Alaka düzeylerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bunlar aşağıdaki gibidir:
• Düşük C4 ve C4A kopya sayıları daha erken bir başlangıç ve daha şiddetli bir lupus seyri ile ilişkilidir.
• Düşük sayıda C4B kopyası daha yüksek enfeksiyon riski ile ilişkilendirilmiştir.
• Ayrıca düşük bir C4B kopya sayısı kalp hastalığına (kalp krizi, inme) bağlanmıştır.
Öte yandan, C4B geninin çoklu kopyaları, mikrobiyotaya doğru artan kompleman reaktivitesi yoluyla IBD kötüleşmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu, gelecekteki çalışmalarda henüz doğrulanmamıştır.
Kaynakça:
https://www.jaci-inpractice.org/article/S0091-6749(09)01460-2/pdf
https://www.urmc.rochester.edu/encyclopedia/content.aspx?contenttypeid=167&contentid=complement_c4_blood
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu