Aralık 1964'te Birleşmiş Milletler'de konuşma yapmak üzere Küba heyetinin başı olarak New York'a gitti. CBS televizyon kanalında pazar günleri yayınlanan Face the Nation isimli haber programına çıktı. ABD Senatörü Eugene McCarthy, Malcolm X'in çalışma arkadaşları, Kanadalı radikal Michelle Duclos dahil olmak üzere değişik kişi ve gruplarla görüştü.
17 Aralık'ta Paris'e uçtu ve üç aylık bir uluslararası geziye başladı. Bu gezi sırasında Çin Halk Cumhuriyeti, Birleşik Arap Cumhuriyeti (Mısır), Cezayir, Gana, Gine, Mali, Dahomey, Kongo-Brazzaville ve Tanzanya'yı dolaştı. İrlanda, Paris ve Prag'da molalar verdi.
24 Şubat 1965'te Cezayir'de, sonradan uluslararası sahnede son görünüşü olacak olan "İkinci Afrika-Asya Ekonomik Dayanışma Semineri"ndeki konuşmasını yaptı. Bu konuşmada şöyle demiştir: "Ölümüne olan bu mücadelede hiçbir sınır yoktur. Dünyanın hiç bir yerinde meydana gelen olaylara kayıtsız kalamayız. Bir ülkenin emperyalizme karşı zaferi bizim zaferimizdir, aynı şekilde yenilgisi de bizim yenilgimizdir."
Sonra da bu hedefe ulaşmak için komünist bloğu ülkelerinin uygulaması gereken bir dizi eylemi sıralamıştır. 14 Mart'ta Küba'ya döndüğünde Havana havaalanında Fidel ve Raúl Castro, Osvaldo Dorticós ve Carlos Rafael Rodríguez tarafından sade bir törenle karşılandı.
İki hafta sonra Guevara kamu hayatından çekildi ve ardından tamamen ortadan kayboldu. Castro'dan sonra gelen adam olarak bakıldığı Küba'da nerede olduğu, 1965 yılının en büyük gizemlerindendi. Ortadan kayboluşu için değişik sebepler öne sürüldü:
Guevara'nın görüşlerinin Çin Komünist Partisi liderleri tarafından açıklanan görüşlerle benzeşmesi, ekonomisi gittikçe Sovyetler Birliği'ne daha da bağımlılaşmakta olan Küba için büyüyen bir sorundu. Küba devriminin ilk günlerinden itibaren Guevara'nın Latin Amerika'da Maocu stratejinin uygulanmasını savunduğu düşünülüyordu ve yaratmış olduğu Küba'nın hızla sanayileşmesini öngören plan Çin'in "İleri Büyük Atılım"ına benzetiliyordu. Küba'nın batılı "gözlemcileri"ne göre Guevara'nın Sovyet koşullarına ve önerilerine karşı çıkmasına rağmen Castro'nun kabul etmek zorunda kalması ortadan kaybolmasının nedeni olabilirdi. Oysa hem Guevara hem de Castro, Sovyetler Birliği ve Çin'in de bulunduğu birleşik cepheyi destekliyordu. Ayrılığa düşmüş bu iki ülke arasında antlaşma sağlamak için başarısızlıkla sonuçlanan bir dizi girişimde de bulunmuşlardı.
Küba Füze Krizi'nden sonra ve Kruşçev'in Castro'ya danışmadan Küba'dan füzeleri çekmeye razı gelmesini Sovyetlerin ihaneti olarak gören Guevara, Sovyetler Birliği hakkında daha da şüpheci oldu. Cezayir'deki son konuşmasında artık Kuzey Yarımküre'yi, batıda ABD ve doğuda SSCB liderliğinde, Güney Yarımküre'nin sömürücüsü olarak gördüğünü belirtmiştir. Vietnam Savaşı sırasında komünist Kuzey Vietnam'ı desteklemiş ve gelişmekte olan ülkelerin halklarını, silahlanıp "pek çok Vietnamlar" yaratmaları için teşvik etmiştir.
Dört yabancı gazeteciyle 1 Kasımda yaptığı görüşme sırasında Castro, Guevara'nın nerede olduğunu bildiğini ama açıklamayacağını belirterek, eski yoldaşının öldüğüne dair söylentileri reddetti ve Guevara'nın sağlığının çok iyi olduğunu ekledi. Castro'nun sözlerine rağmen 1965'in sonunda Guevara'nın akıbeti bir gizem olarak kaldı, hareketleri ve nerede olduğu iki yıl boyunca özenle saklanan bir sır oldu.