Parkinson Hastalığının İlk Başlangıç Noktası Sindirim Sistemi Olabilir
Nörodejeneratif hastalığı sindirim yolu ile ilişkilendiren kanıtların giderek çoğalması hastalığa yeni tedavilerin geliştirilmesinin önünü açıyor.
Parkinson hastalığında sindirim sisteminin de (sindirim sistemi yerine aynı anlamına gelen gut, mide-bağırsak, gastrointestinal terimleri de kullanılmaktadır) işin içinde olması ihtimaline dair ilk kanıtın ortaya çıkmasından bu yana 200 yıldan fazla zaman geçti. 1817 yılında, James Parkinson adında bir İngiliz cerrah, ”titremeli felç” diye adlandırmış olduğu rahatsızlığa sahip bazı hastaların kabızlık yaşadıklarını rapor etmiştir. Tarif ettiği vakalardan altıda birinde, sindirim sistemi ile ilgili şikayetleri tedavi etmenin hastalığa eşlik eden hareketle ilgili problemleri hafiflettiği görülmüştür.
Daha sonra doktorlar, kabızlığın Parkinson’un en çok görülen belirtilerinden biri olduğunu gözlemlediler, hastalığın teşhis edildiği hastalardan yaklaşık yarısında görülmekteydi ve sıklıkla hareketle alakalı bozulmaların ortaya çıkmasından önce oluşuyordu. Uzun yıllar boyunca, hastalıkla ilgili araştırmalar beyin üzerinde odaklandı. Bilim insanları ilk olarak dopamin (hareket de dahil bir çok fonksiyonda işin içinde olan bir molekül) üreten nöronlardaki kayıplar üzerinde yoğunlaştı. Daha yakın zamanlarda, ayrıca alfa sinüklein (Parkinson hastalarında kıvrılarak anormal biçim alan bir protein) toplaşmasına da odaklandılar. 2003 yılında bu yaklaşımda bir değişiklik meydana geldi, Almanya’da bulunan Ulm Üniversitesi’nden Heiko Braak isimli bir nöro anatomist (sinir sistemi anatomisini inceleyen uzman) ve çalışma arkadaşları aslen Parkinson’un beyinden ziyade sindirim sistemi kaynaklı olabileceği fikrini ortaya attılar.
Braak’ın teorisi, öldükten sonra Parkinson hastalarından alınan numuneler üzerinde yapılan gözlemleri temel alıyordu, Lewy cisimleri, alf sinüklein kümeleri hem beyin hem de sindirimin işleyişini kontrol eden sindirim sinir sisteminde görülmüştü. Braak ve çalışma arkadaşları tarafından yapılan çalışma ayrıca hastalardaki patolojik değişikliklerin sindirim sisteminden başlayarak beyinde biten ve önceden tahmin edilebilen aşamalarla geliştirdiklerini öne sürdüler. O zamanlar, araştırmacılar sürecin, vagus siniri (ana organları beyin sapına bağlayan, omiriliği beyine bağlayan bir sinir demeti) aracılığıyla beyine seyahat eden ”henüz bilinmeyen bir patojen” ile alakalı olduğuna dair spekülasyon yaptılar.
Parkinson hastalığının ilk oluşma evrelerinin gastrointestinal yol üzerinde meydana geliyor olması fikri yeniden ilgi görmeye başladı. Bu hipotez artan sayıda kanıtla da desteklenmektedir, bağırsaklardaki değişimlerin beyinde nöro dejenerasyona nasıl neden olduğu ise halen araştırılmaktadır. Bazı araştırmacılar, alfa sinüklein yığınlarının bağırsaklardan beyine vagus siniri aracılığı ile seyahat ettiklerini öne sürmektedir. Diğer araştırmacılar ise, gibi bakteriyel parçalanma ürünlerinin bu kanal boyunda aktiviteyi uyardığını, ya da gutun beyni enflamasyon (iltihap) gibi başka mekanizmalarla etki altına aldığını iddia ettiler. Hep birlikte ele alındığında, bu bulgular ve artan konsensus doğrultusunda, Ottawa Hospital Research Institute’dan doktor – bilim insanı Michael Schlossmacher, ”patoloji (Parkinson hastalığı), her ne kadar çoğunlukla beyin kaynaklı anormalliklerle ortaya çıkıyorsa da, bu sürecin beyinde başladığı anlamına gelmiyor,” diyor.
GUT-BEYİN YOLU
Vagus siniri (beyin sapından doğan ve gut da dahil temel organları sinirle donatan bir lif demeti), gastrointestinal yoldan beyine giderken Parkinson’un patolojik tetikleyicilerinin izlediği birinci rota olabilir. Son epidemiyolojik araştırmaların ortaya çıkardığına göre, vagus sinirleri ayrık olan vagotomi hastalarının Parkinson geliştirme konusunda düşük risk taşıdıkları görülmüştür. Araştırmacılar ayrıca, kemirgenlerin gastrointestinal yollarına enjekte edilen alfa-sinüklein liflerinin, vagus üzerinden beyine geçtiklerini göstermişlerdir.
Eğer alfa-sinüklein bağırsaklardan beyne geçiyorsa, şu soru halen cevapsız kalmaktadır; protein ilk etapta neden gutta birikmektedir. Olasılıklardan bir tanesi, gastrointestinal sinir sisteminde üretilen alfa-sinükleinin patojenlerle mücadele etmeye yardım ettiğidir. Geçtiğimiz yıl, Georgetown Üniversitesi profesörü Michael Zasloff ve çalışma arkadaşları, nörovirüs enfeksiyonundan sonra önceden sağlıklı olan çocuklarda proteinin gutta görüldüğünü rapor ettiler, alfa-sinüklein, en azından bir laboratuvar kabında, bağışıklık hücrelerini çekmiş ve aktive etmişti.
Mikroplar kendileri de intestinal (bağırsak) alfa-sinüklein inşasını teşvik eden diğer bir potansiyel tetikleyicidir. Araştırmacılar, farelerde, bakteriyel proteinlerin gutta ve beyinde alfa sinüklein kümelenmesini tetikleyebildiğini keşfettiler. Louisville Üniversitesi’nde bir nörolog ve çalışmanın yazarlarından olan Robert Friedland, ”Bakteriler tarafından üretilen bazı proteinler ufak, sert lifler oluşturabilmektedir, bunların şekilleri yakınlarındaki proteinlerin deli dana hastalığından sorumlu prionlara benzer biçimde yanlış katlanmasına ve kümelenmesine neden olabilmektedir,” diye bu durumu açıklıyor.
İnsan vücudundaki mikro organizmaların toplamı olan mikrobiyom, Parkinson araştırmacılarının yoğun ilgisini uyandırmaktadır. Hastalık taşıyan bireylerin, kendine mahsus bir gut mikrop kompozisyonu barındırdığı bir kaç makale yayınlanmıştır. Bilim insanlarının bulduğu diğer bir şey; hastalardan alınıp ve Parkinson geliştirmeye yatkın kemirgenlere verilmek suretiyle nakledilen dışkı mikropları, hastalığın motor semptomlarını kötüleştirebildi ve beyindeki alfa-sinüklein kümelenmesini arttırabildi.
Ancak, bakteriyel proteinlerin yanlış katlanmayı tetiklemesinden fazlası da var, diyor Caltech mikrobiyoloğu, Sarkis Mazmanian, bu mikropların ürettikleri kısa-zincirli yağ asitleri gibi metabolitler üzerinden hareket de edebildiklerine inanıyor. Laboratuvarında yapılan fare deneyleri bu moleküllerin mikrogliayı (beynin bağışıklık hücreleri) aktive ettiklerini gösterdi. Metabolitler, vagus siniri aracılığıyla bir sinyal gönderebiliyor ya da kan dolaşımı gibi başka bir yolak bularak ona hiç uğramayabiliyorlar, diye ekliyor Mazmanian. Çünkü, epidemiyolojik çalışmalar gösterdi ki, vagus sinirinin alınması Parkinson riskini tamamen ortadan kaldıramamaktadır, onun yerine başka beyin-gut yolları işin içine girebilmektedir. ”Şu anda bu soruyu araşırmaktayız,” diyor Mazmanian.
ENFLAMASYONUN ROLÜ
Bu konuda ortaya atılan bir başka fikir de, Parkinson hastalığının oluşmasında muhtemelen gut mikroplarından meydana gelen bağırsak iltihabının (enflamasyon) rolü olduğu fikridir. Bu görüşü destekleyen en son kanıt, Sinai Dağı, Icahn Tıp Okulu’nda genetik epidemiyolog, Inga Peter ve çalışma arkadaşlarının yapmış olduğu büyük bir epidemiyolojik çalışmadan geldi. Araştırmacılar, iltihaplı bağırsak hastalıkları ile Parkinson hastalığı arasındaki kesişen noktaları araştırmak için iki büyük ABD tıbbi veri tabanını taradılar.
Analizde, 144.018 Crohn’lu veya ülseratif kolitli hasta ile 720.090 sağlıklı kontrol grubu karşılaştırıldı. Sonuçlar, iltihaplı bağırsak hastalığı olan kişilerde, Parkinson hastalığının görülme sıklığının kontrol grubundakilerden yüzde 28 daha fazla olduğunu ortaya çıkardı ve aynı araştırmacıların, iki bozukluğun paylaştığı genetik bağlar bulunduğuna dair önceki görüşlerini de destekliyordu. Buna ilaveten, araştırma ekibi, enflamasyonu indirmek için ilaç (tümör nekroz faktörü – TNF – inhibitörleri) kullanan kişilerde nörodejeneratif hastalığın ortaya çıkma oranının yüzde 78 düştüğünü buldular.
Emory Üniversitesi nöro bilimcisi Malú Tansey’in laboratuvarında öğrenci olan Madelyn Houser, bu çalışma ile bağırsak iltihabının Parkinson hastalığına yol açabileceği teorisi de doğrulanmış oldu diyor. Anti-TNF bulgusunun özel olarak bize gösterdiği ise, ”iki hastalık arasındaki atlamaya öncelikli olarak iltihap aracılık ediyor olmalı,” diye ekliyor.
Bağırsak iltihabı pek çok şekilde Parkinson hastalığına yol açabilir, diyor Houser. Bir olasılık, kronik olarak iltihaplı olan bir gutun alfa-sinüklein seviyelerini bölgesel olarak arttırması ihtimali olabilir – aynen Zasloff’un çocuklarda yaptığı araştırmanın ortaya çıkarmış olduğu gibi – veya vücutta baştan başa iltihaba yol açabilir, bu sebeple de gut ve kan-beyin bariyerlerinin geçirgenliği artabilir. Diğer bir olasılık da, kronik olarak iltihaplı bir gutun dolaşımdaki sitokinleri (iltihaba katkıda bulunan moleküller) arttırmasıdır. Tansey, mikrobiyomdaki değişikliklerin de gut iltihabına etkisi olabilir diye ekliyor.
”Guttan beyine giden pek çok yolak bulunuyor olabilir,” diyor Peter, ancak herhangi bir hipotezi çürütmek için henüz çok erken diye ilave ediyor. Takımı şimdilik, anti-TNF’nin koruyucu etkisi vücut boyunca muhtemel başka sebeplerden oluşmuş iltihabı azaltmaktan mı kaynaklanıyor ya da sadece bağırsak rahatsızlığı olan kişilerde mi fayda sağlıyor onu belirlemeye odaklandı. Peter şimdi bu ilaçları alan, örneğin, sedef hastalığı ya da romatizması (eklem iltihabı) olan diğer hastalarda Parkinson hastalığı görülme sıklığını araştırmayı planlıyor.
Bütün Parkinson hastalarında iltihaplı bağırsak rahatsızlığı olmayabilir, bu yüzden araştırmanın her iki hastalığın bir arada bulunması konusundaki bulguları konusunda nörodejeneratif hastalığı taşıyanlar arasında genelleme yapmaktan kaçınmalıdır, diyor Mazmanian. Ancak halen, bu çalışmalar ve son yıllarda yapılan bir çok diğer çalışma Parkinson hastalığında sindirim sisteminin de işin içinde olduğu fikrini desteklemektedir, diye ekliyor. ”Eğer bu gerçekten doğruysa, artık beyin yerine sindirim sistemini hedef alan müdahaleleri hayata geçirmemizi mümkün kılacak.”
Şimdiden bazı araştırmacılar bu tip müdahaleleri test etmeye başladılar. 2015 yılında, Zasloff ve çalışma arkadaşları Enterin adında bir şirket kurdular, bu şirket şu anda sindirim sistemindeki alfa-sinüklein kümelenmesini yavaşlatan bir bileşiği deniyor. Tedavinin amacı her ne kadar Parkinson hastalığının motor semptomlar haricindeki, örneğin kabızlık gibi, belirtilerini hafifletmek olsa bile, araştırmacılar erken sindirim sistemi patolojisini hedef alarak hastalığın merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini geri döndürebilecekleri – ya da önleyebilecekleri – konusunda umutlular.
Parkinson hastalığının çıkış noktasının sindirim sistemi olduğunu destekleyen pek çok kanıt olsa bile, asıl sorun olan gastrointestinal değişimlerin hastalığın ortaya çıkmasından ne kadar önce meydana geldikleri sorusu halen cevapsız, diyor Tansey. Buna ilaveten, hastalığın başlangıç noktasının vücutta başka bir yer de olabileceğine inanan bilim insanları bulunuyor. Aslında, Braak ve takım arkadaşları, burun soğanında da Lewy cisimleri buldular, bu bulgu da onları burnun bir diğer potansiyel başlangıç noktası olabileceği düşüncesini ortaya atmaya itti. ”Parkinson hastalığının muhtemelen birden fazla ilk başlangıç noktası olduğunu düşünüyorum,” diyor Michigan’daki Van Andel Araştırma Enstitüsü’nde nöro bilimci olan Viviane Labrie. ”Bazı kişiler için, burası sindirim sistemiyken, diğerleri için burun soğanı olabilir – ya da sadece beyinde meydana geliyor olabilir.”
Scientific American