Dendritik Hücreler Nelerdir?
Dendritik hücreler DC’ler profesyonel yeminijen hücrelerdir APC’ler ve saf T hücrelerini spesifik olarak aktive edebilen tek hücrelerdir. Aynı zamanda bir immün tepkinin anahtar düzenleyicileridir. Bunlar, yeminijeni Ag tutmak, işlemek ve adaptif bağışıklık sistemine sunmak için donatılmış, nadir, heterojen bir hematopoietik hücre popülasyonudur. İltihaplı olmayan veya kararlı vaziyet civarında, DC’ler Ag’ler için yerel etrafı sürekli olarak […]
Dendritik hücreler DC’ler profesyonel yeminijen hücrelerdir APC’ler ve saf T hücrelerini spesifik olarak aktive edebilen tek hücrelerdir. Aynı zamanda bir immün tepkinin anahtar düzenleyicileridir. Bunlar, yeminijeni Ag tutmak, işlemek ve adaptif bağışıklık sistemine sunmak için donatılmış, nadir, heterojen bir hematopoietik hücre popülasyonudur. İltihaplı olmayan veya kararlı vaziyet civarında, DC’ler Ag’ler için yerel etrafı sürekli olarak misaller. T hücre anerjisi veya delesyonu yoluyla periferik hoşgörüyü indükleme potansiyeline sahiptir. DC’ler, hücre yüzeyleri, sitoplazma ve hücresel organellerin içindeki örüntü tanıma reseptörleri PRR aracılığıyla tehlikeyi tanırlar. PRR’lerin patojenle ilişkili moleküler modeller PAMP’ler ile bağlanması veya ilişkili moleküler modellere DAMP’ler hasar vermesi, DC’yi etkinleştirir. Hücre yüzeylerinde CD86 ve CD80 gibi ortak uyarıcı belirteç ifadesini yukarıya tertip etmek ve immünojenik T hücresi hazırlamayı başlatmak için DC’yi lisanslar.
Göç eden DC’ler olarak da bilinen lenfoid olmayan dokularda bulunan DC’ler, Ag’yi naif T hücrelerine sunmak için sürekli olarak süzülen lenf düğümlerine LN’ler göç eder, bu işlem sırasında olgunlaşır. Lenfoid organlardaki yerleşik DC’ler olgunlaşmamıştır ve kararlı gidişatta hoşgörüyü korur, ancak yerinde aktive edildiğinde naif T hücrelerini uyarabilir. DC olgunlaşma süreci, dendritik sitoplazmik süreçler, MHC ve ko-uyarıcı belirteçlerin artan ekspresyonu ile karakteristik yıldız şeklindeki morfolojik değişiklikleri içermekle kalmaz. Aynı zamanda Ag edinme ve örnekleme becerileri başlangıçta yukarıya düzenlenir ve ardından hücrenin üzerindeki MHCII ekspresyonu sırasında süratle kapatılır. MHCII birleşimi ve devir hadiselerinin eşzamanlı yukarıya ve alt regülasyonu nedeniyle yüzey çoğalmıştır. Bu, olgun DC’lerin taşıma veya etkinleştirmeden evvel yerel civarında Ag profilinin anlık görüntüsünü sunmasına imkân tanır. Ayrıca, aktive edilmiş DCler, ilk tehlike sinyallerine özgü bir bağışıklık tepkisini modüle eden bir sitokinler kombinasyonu üretir.
İnsanlarda, DC karakterizasyon çalışmalarının çoğu, hücre tipinin nadir olması ve insan doku misallerine hudutlu erişim nedeniyle kandan izole edilen DC’lere aittir. Ancak deri, akciğer ve karaciğerdeki lenfoid olmayan DC’ler hakkında daha fazla araştırma yakın zamanda ortaya çıkmıştır. Kandaki DC’ler, toplam periferik kan mononükleer hücrelerinin PBMC’ler ~% 1’ini oluşturur. Ananesel olarak MHCII’nin HLA-DR yüksek ekspresyonu ve CD3, CD14, CD15, CD19, CD20 ve CD56’nın soy belirteçlerinin bulunmaması ile belirlenir. Son belirtecin bağırsakta ve diğer lenfoid olmayan DC’lerde eksprese edildiği yakın zamanda gösterilmiş olmasına karşın belirlenmiştir.
İnsan kanı DC’leri, sırasıyla HLA-DR hi CD11c + 123 – ve HLA-DR hi CD11c – 123 + olan ananesel DC’ler cDC’ler ve plazmasitoid DC’ler pDC’ler olarak bölünebilir. İnsan kanı cDC’leri ayrıca cDC1 ve cDC2 alt grupları olarak kategorize edilir. Ek olarak, cDC’lerden ve pDC öncülerinden ayrı olarak ortaya çıkan monosit türevli DC’ler vardır. Tüm popülasyonun ve tek hücre dizileme tekniklerinin yakın zamanda kullanılması, her bir DC alt kümesine özgü olan transkripsiyon etmenlerini ve yüzey belirteçlerini sarihliğe kavuşturmada etkili olmuştur. Bu, cinsler ve dokular arasında DC alt kümeleri arasındaki ilişkilerin belirlenmesine takviyeci olduğu kadar DC işlevsel analizlerini de desteklemiştir.
Ananesel Dendritik Hücreler 1 cDC1
cDC1’ler PBMC’lerin ~% 0.03’şöhreti oluşturur, kanda, bademcikte, dalakta ve deri gibi lenfoid olmayan dokularda bulunur. Klasik olarak yüksek CD141 kan DC yeminijeni 3 BDCA3 veya trombomodulin ekspresyonu ile belirlenmişlerdir. Bununla birlikte, CD141, endotel hücrelerinde, monositlerde ve diğer DC alt gruplarında da eksprese edildiğinden cDC1 için tamamen spesifik bir belirteç değildir. Fenotipik, transkripsiyonel ve fonksiyonel analizler kullanılarak, bu CD141 + DC’ler ayrıca monositik markörlerden yoksun CD11c + HLA-DR + CD11b – CD172a – CLEC9a + XCR1 + Necl2 + hücreleri olarak karakterize edilmiştir. CD14 ve CD16 bunları insan cDC1 olarak belirlenmektedir.
CD141 + DC’lerin önemli bir DC gelişim etmeni olan Flt3 ligandına FL bağımlılığı in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. Ve transkripsiyon etmeni BATF3 in vitro gereklidir, ancak in vivo değildir . Başka bir cDC1 belirleyici transkripsiyon etmeni olan IRF8, insan cDC1’de de yüksek oranda ifade edilir. Ancak IRF8’de değişinim btemizleten hastalarda cDC1 eksiklikleri görülmez, bu da diğer transkripsiyon etmenlerinin de rol oynadığını düşündürür. Dahası, genom geniş ekspresyon profili ve mikro-dizi analizleri, kandaki ve lenfoid olmayan dokulardaki CD141 + DC’ler arasında ve ayrıca insan kanı CD141 + DC’ler ile murin CD8a + ve muhacir CD103 + DC’ler arasında transkripsiyonel profil kümelenmesini ortaya çıkarmıştır. İnsan cDC1’leri tarafından eksprese edilen PRR’ler ağırlıklı olarak Toll benzeri reseptör TLR 3’cins. Bunlar endozomlarda bulunur, çift helezonili Ribo Nükleik Asit ve TLR8’i tanır. Ayrıca endozomlarda bulunur, bakteriyel ssRNA ve memeli mitokondriyal Ribo Nükleik Asit’sını tanır. TLR3 sinyallerine ve ayrıca in vivo HCV’ye cevap olarak, cDC1, IFN-lambda olarak da bilinen büyük miktarlarda tip III interferon IFN üretir.
CDC1’ler, çapraz sunum olarak bilinen ve yemini-ur cevapları için çok önemli olan sitotoksik CD8 + T hücrelerinin aktivasyonu olarak bilinen bir süreç olan MHCI üzerinde ex ogenous Ag sunma kabiliyetleri açısından diğer DC alt gruplarından üstündür. Özellikle, Ag’leri ölü veya nekrotik hücrelerden CD8 + T hücrelerine çapraz sunma mevzusunda özel bir kabiliyete sahiptirler. Bu, ölü ve can vermekte olan hücrelere maruz kalan aktin filamanlarına cDC1 bağlanmasında Clec9a ile güçlendirilmiştir. CDC1, CD4 takviyeci T hücrelerinin Th1 değişikleşmesini indüklemede üstündür.
Ananesel Dendritik Hücreler 2 cDC2
Ananesel olarak CD1c + veya BDCA1 + DC olarak bilinen insan cDC2, PBMC’lerin ~% 1’ini oluşturur ve CD11c, CD11b, CD13, CD33, CD172a, HLA-DR ve CD45RO ifadesiyle tanımlanabilir. Bu DC’ler ve moDC’ler arasındaki fenotipik benzerlikler, ayrıca CD1c’nin B hücreleri ve diğer DC alt kümeleri üzerindeki ekspresyonu, bu alt kümenin bütün olarak ufalamasını oldukça güçleştirmiştir. Daha önceki çalışmalar Bonafide CD1c çıkan monositleri hariç yakalamak üzere CD64 kullanılmış olmasına karşın, kandaki DCler, CDCS bu belirtecin düşük seviyelerde ifade eden ve kesin olarak hücre popülasyonlarının ayırmak için kullanılamaz.
Daha yakın zamanlarda, tek hücreli Ribo Nükleik Asit dizileme tekniklerinin kullanılması, insan cDC2 alt kümelerini ayırt etmek için CLEC10A , FCGR2B , FCER1A gibi ek yüzey fenotipik belirteçleri belirlemiştir. Özellikle, CLEC10A proteini, değişik cinslerde ve dokularda cDC2’ler için cDC1 CLEC9A- eşdeğer markörü olarak önerilmiştir. Bununla birlikte, farelerde Clec10A’nın değişik izoformları bulunmuş ve cinsler arasında kullanılırken dikkatlice düşünülmelidir. İnsan cDC2 alt kümesindeki heterojenlik, CD163 ve CD36’ya karşı CD5 veya CD32B kullanılarak belirlenmiştir. CD5 lo veya CD163, diğer cDC2 alt kümesine göre transkripsiyonel olarak monositlerle daha fazla ilişkilidir. CDC1 gibi, CD1c + cDC2’ler de FL gerektirir, ancak aynı zamanda geliştirme için transkripsiyon etmenleri IRF4 ve IRF8’e sabreder.
CDC2 DC’ler yüksek oranda TLR2 ve ayrıca RIG-I gibi bir dizi sitozolik viral Ribo Nükleik Asit sensörünü ifade eder. Önerilen değişik cDC2 alt kümelerinin de değişik PRR ifade modellerine sahip olduğu görülmektedir. Örneğin, CD5 hi cDC2, CD5 lo cDC2 ve CD32B + cDC2 ile karşılaştırıldığında, CD163 + CD36 + cDC2 alt kümesine mukayeseyle daha yüksek seviyelerde TMEM173 ifade eder. Aktive edilmiş cDC2’ler Th17 immün tepkisini tetikleyebilir ve ayrıca yüksek seviyede IL-12p70 üretebilir ve potansiyel olarak Th1 değişikleşmesini indükleyebilir. Bununla birlikte, mevcut veriler, Th17’ye karşı Th1 tarafından yönlendirilen cevapların, sırasıyla CD5 + ve CD5 lo cDC2 alt grupları tarafından bağımsız olarak yürütülebileceğini göstermektedir. İnsan cDC2’leri, çözünebilir Ag’yi saf olmayanlara çapraz sunabilir ve CD8 + T hücrelerini cDC1’lerle karşılaştırılabilir seviyelerde belleğe alabilir. Bununla birlikte, çapraz sunum mekanizması her iki alt grup arasında değişiklik gösterir ve cDC2, ölü hücrelerden Ag’leri çapraz sunma potansiyeline sahip değildir. İnsan cDC2 ayrıca CD4 + T hücrelerinin güçlü uyarıcılarıdır.