ERİTROSİTLER Eritrositler kan hücrelerinin büyük kısmını oluştururlar. Başlıca görevleri akciğerlerden dokulara oksijen götürmekle yükümlü olan hemoglobini taşımaktır. Bazı ilkel hayvan türlerinde hemoglobin eritrositler içinde değildir. Plazmada serbest protein halinde bulunur. Ancak, insanda hemoglobin kan plazmasına çıkar ve serbest dolaşmaya başlarsa o zaman bunun her geçişte yaklaşık % 3 kadarı kapiller membrandan doku aralıklarına yada böbrekte glomerüler membrandan glomerüler filtrata sızar. Bu nedenle hemoglobin, dolaşımda kalabilmek için eritrosit içinde olmalıdır.
Eritrositlerin basitçe hemoglobini taşımak ve korumaktan başka görevleride vardır. Örneğin; karbondioksit ve su arasındaki reaksiyonu katalize eden ve bu tersinir reaksiyonun hızını binlerce kez artıran karbonik anhidrazı çok miktarda içerirler. Böylece büyük miktarda karbondioksit, kandaki su ile reaksiyona girerek, dokulardan akciğere bikarbonat iyonu (HCO3- ) halinde taşınır. Ayrıca eritrositler içindeki hemoglobin çok iyi bir asit-baz tamponudur.
İnsan periferik kanındaki olgun eritrositler çekirdeksiz olup, bikonkav, disk görünümündedirler. Ortalama çapı 7-8 µ, kalınlığı kenarda 2 µ orta kısımda 1 µ yada daha azdır. Ortalama hacmi 87 5 µ3, ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) yaklaşık 29 2 pq.'dır. Eritrositlerin 1 mm3 kandaki normal değerleri ise erkekte 5.200.000 300.000, kadında 4.700.000 300.000 kadardır. Kişinin yaşadığı bölgenin yüksekliği eritrosit sayısını etkiler. Eritrositlerin şekli kapillerlerden geçerken belirgin olarak değişebilir. Gerçekte eritrositler kese gibi olup, kolayca her şekle dönüşebilir. Hücre zarının hücre içeriğine göre geniş olması onların kapillerlerden geçişleri esnasında gerilip yırtılmalarını engeller
Eritrositler hücre sıvısında taşıdıkları hemoglobini 34 g/100 ml. düzeyine kadar yoğunlaştırma yeteneğindedirler. Hemoglobin eritrosit kuru ağırlığının % 90'nını oluşturur. Ancak kemik iliğinde hemoglobin yapımı yetersiz olduğu zaman hücre hacmi içindeki hemoglobin oranı bazen 15 g/100 ml. ye hatta daha aşağıya inebilir.
Hematokrit değeri ve herbir hücredeki hemoglobin miktarı normal olduğunda, tüm kandaki hemoglobin miktarı erkeklerde ortalama 16 g/dl, kadınlarda 14 g/dl'dir. Saf hemoglobin her gramı yaklaşık 1.39 ml oksijen bağlayabilmektedir. Dolayısıyla 100 ml kan normal erkekte 21 ml, kadında ise 19 ml oksijen bağlayarak dokulara taşıyabilmektedir.
Eritrositler çaplarının uzunluğuna göre üç şekilde isimlendirilirler. Perifer kandaki eritrositlerin normal dağılımı 500 eritrosit üzerinden (Price-Jones eğrisi) incelenecek olursa, büyük kısmının ortalama 7.5 m çapında olduğu görülür. Bunlara normosit denir. Çapları 6 mikronun altında olanlar mikrosit, 9 mikronun üzerinde olanlar ise makrosit olarak adlandırılırlar. Klinikte birbirinden oldukça farklı çapta eritrositlerin bulunduğu kan tablosuna anizositoz denir.
Eritrositlerin kalınlığının çap değerine oranı hücrelerin sferik indeksini verir. Normalde 2/8= 0.25'dır. Eritrositler buna göre isimlendirildiklerinde; sferik indeksi 0.25 - 0.34 arasında bulunursa normosit adını verdiğimiz tiptedir. Sferik indeks değeri 0.25'ten küçükse eritrositler yassı görünüşte olup planosit adını alır. Sferik indeks değeri 0.4'ten büyükse eritrositler sferosit adı verilen kalın küresel tiptedir.
Eritrositlerin bazen şekilleride farklıdır. Elipsoid; elipsi andıranlar, drepanosit; yarım ay veya orağa benzeyenler, rozet şekilli eritrositler; rozet gibi görülen yada target hücre; içlerinde bazofil tanecikleri içeren (kurşun zehirlenmesinde görülen) eritrositler gibi. Kan tablosunda şekilleri farklı eritrositlerin bulunmasına ise poikilositoz denir.
KEMİK İLİĞİNDE ERİTROPOEZ
Kemik iliğinde ki eritrosit yapımı diğer kan hücrelerinin yapımında olduğu gibi üç safhada gelişir.
Unipotansiyel Stem Cell'ler (Bir hücre serisini yapmak üzere atanmış kök hücreler)
Spesifik olgunlaşma kademelerini oluşturan hücrelerdir.
Multipotansiyel stem hücrelerinin çeşitli indükleyicilerin (koloni oluşturan faktörler)
etkisi ile unipotansiyel stem hücrelerine, yani bir kan hücre serisini yapmak üzere atanan hücrelere dönüştüğünü biliyoruz. Açıktır ki eritropoezde bu hücreler eritroid seriye atanmışlardır. Eritropoetine yanıt veren bu hücrelerin (unipotansiyel stem hücrelerinin) iki şekli ayırd edilmiştir. Birincisi; eritropoetine çoğalmalarını hızlandırarak yanıt veren hücrelerdir ve invitro çalışmalarda eritropoetin verilmesinden kısa bir süre sonra patlama tarzında iri koloniler verirler(BFU). Diğeri ise; bunlardan oluştuğu kabul edilen ve eritrositer serinin ilk hücresine diferansiye olmaya (farklılaşmaya) yönelmiş hücrelerdir (CUF-E).
Eritropoetine yanıt veren bu hücrelerin eritropoetinle uyarılması ile eritropoezde üçüncü safhaya girilir ki bu esnada çok sayıda proeritroblastlar (çekirdekli eritrosit) ortaya çıkar. Proeritroblastlar bölünme (mitoz) ve farklılaşma ile bazofilik eritroblastları, onlarda aynı iki işlemle polikromatofilik eritroblastları verirler. Polikromatofilik eritroblastlar farklılaşarak ortokromatik normoblastlara dönerler. Bunlarda retikülositleri verirler. Olgunlaşmanın son kademesi eritrosittir. Proeritroblasttan polikromatofilik eritroblasta kadar olan devrede çoğalma siklusları 3-4 kez tekrarlanır
Buraya kadar sunmaya çalıştığımız eritropoez işleminde yani; ilkel ve çok yönenimli bir hücreden özel bir görevle yükümlenmiş olgun bir hücrenin, eritrositin oluşmasına kadar geçen süre içinde hücrelerde çoğalmadan başka bir takım morfolojik ve biyokimyasal değişiklikler de görülür.
Başlangıçta ortalama 15-20 µ çapında olan, eritropoetine yanıt veren hücre giderek küçülür. Olgun eritrosit kademesine ulaşınca çapı 7-7.5 µ’ a iner. Çekirdeği büyük ve düzensizdir. Kromatin ince ve yayılmış bir görünüme sahiptir. Sitoplazması çekirdeğe oranla küçüktür. İçinde çok sayıda serbest ribozomlar bulunur, endoplazmik retikulum seyrektir.
Proeritroblastta çekirdeğin büyüklüğü ve ince kromatin yapısı devam eder. Ancak çekirdek daha düzgündür. Bu hücreden sonra çekirdek bir yandan küçülür diğer yandan kromatin kaba ve yoğun bir hale döner. Ortokromatik normoblastta artık piknotik bir çekirdek halini almıştır ve bu safhada hücreden dışarı atılır. Retikülositte çekirdek artıklarını andırır, ağımsı bir yapı varsa da bunlar RNA kalıntılarıdır. Olgun eritrositte çekirdek yoktur.
Sitoplazma proeritroblastta küçüktür. Koyu bazofilik boyanır. Endoplazmik retikulumdan ve mitokondriden zengindir. Dizide olgun şekle gidildikçe sitoplazmanın miktarı artarken organelleri giderek azalır. Retikülositte endoplazmik retikulum kalmamıştır ve ribozomların son artıklarına rastlanır. Sitoplazmanın boyanışı polikromatofilik eritroblastta kül rengini alır ki bunun sitoplazmada hemoglobin birikiminden ileri geldiği kabul edilir. Ortokromatik normoblastta sitoplazmada hemoglobin egemen hale gelmiştir. Dolayısıyla sitoplazma asidofil boyadır.
Eritrosit gelişimi sırasında meydana gelen en önemli biyokimyasal değişiklik ise, hücrede hemoglobin sentezi ve hücre içindeki konsantrasyonun giderek artmasıdır. Hemoglobin birikimi polikromatofilik safhada başlarsa da hemoglobinin globin mRNA'sı daha önceki kademede olan bazofilik eritroblastta, hatta proeritroblastta ortaya çıkar. Olgunlaşma sırasında hücre içinde hemoglobinden başka proteinlerde de değişmeler olur. Bir kısım enzimler özellikle karbonik anhidraz ve katalaz gittikçe artarak olgun eritrositte en yüksek düzeye ulaşırlar. Aynı şekilde yükselen bir başka enzim adenilat kinaz'dır ve bu enzim glikoliz sırasında ATP oluşumu için gereklidir. Çünkü olgun eritrosit enerjisinin %90'nını anaerobik glikolizden sağlar.
Ayrıca yapısal bir protein olan spektrin hücre zarının iç yüzünde olgunlaşma ilerledikçe artan miktarlarda toplanır.
ERİTROSİT YAPIMININ DÜZENLENMESİ
Eritrosit yapımı demir, B12 vitamini, folik asit ve amino asit gibi temel maddelere gereksinim gösterir. Bunlar yeterince bulunduğu zaman yapımın kontrolü en az iki kademede olur. Kontroller feed-back şeklindedir. Bunlardan birisi multipotansiyel kök hücrenin eritrosit yapmak üzere unipotansiyel kök hücreye atanmasını düzenler. Mekanizması açık olmamakla beraber olgun hücreler tarafından üretilen bazı moleküllerin farklılaşmaya aracılık ettiği gösterilmiştir. Diğeri yani; unipotansiyel kök hücreden sonra ki gelişmenin düzenlenişi ise çok iyi bilinmektedir. Hatırlanacağı gibi bu süreçte ilk hücre proeritroblastı ve eritropoetine yanıt veren hücrenin farklılaşması ile gelişmekteydi. Eritropoetine yanıt veren hücrelerin proeritroblasta farklılaşması ve çoğalması eritropoetin denilen bir hormonla sağlanmaktadır.
İlk kez 1906 da iki Fransız Bilgini Carnot ve Deflandre tarafından hipotez olarak ileri sürülen; daha sonra Reissman, Erslev Stohlman ve diğer birçok araştırıcılar tarafından varlığı ortaya konan eritropoetin, plazmanın Alfa-2 globulin fraksiyonunda yer alan bir glikoproteindir. İnsan plazma ve idrarından yüksek saflıkta elde edilmiştir. Mol ağırl: ~ 40-60.000 dir. Biyolojik yarı ömrü 4-6 saattir fakat böbrekten klirensi yavaştır. Akut hipokside plazma seviyesi 12 saat içinde yükselmeye başlar ve üçüncü günde maksimuma ulaşır. İdrarla atılışta 3. günde maksimumdur.
Eritropoetinin Etki Mekanizması
Eritropoetinin ilik hücreleri üzerindeki ilk etkisi bunlarda 150 S, 55-65 S, 45S, 9 S ve 4 S'de çöken RNA fraksiyonlarının sentezini artırmasıdır. Ortaya çıkışı çok hızlıdır. In vitro çalışmalarda sıçan ilik hücrelerinde hormon verilişinden 15 dakika sonra ortaya çıkmıştır. Bunların mesenger, transfer ve ribozomal RNA'lar olduğu sanılmaktadır
RNA sentezindeki bu erken artışı izleyerek DNA sentezinde de bir artış ortaya çıkar. Her iki nukleotiddeki artıştan sonra stoplazmada glikolipid ve protein sentezi artar. Yeni hücre zarı oluşur. Buna paralel olarak hemoglobin sentezide çoğalır.
Eritropoetin bu etkileri ya hücre içine girerek yada hücresel bir aracı ile meydana getirebilir. Etkisinin hızlı oluşu ve molekül ağırlığının fazlalığı hücre zarı ile etkileşerek ikinci haberciyi açığa çıkardığını düşündürmektedir. Nitekim, deneysel olarak eritropoetinle karşılaştırılmış ilik hücreleri sitoplazmasından, ilik hücresi çekirdeğinde RNA sentezini uyaran bir fraksiyon elde edilmiştir. Buna karşılık eritropoetinle inkübe edilmiş zar, hatta eritropoetinin kendisi de bu etkiyi göstermemiştir. Sitoplazmadan ayrılan bu maddenin bir protein olduğu ve hücre çekirdeğindeki RNA ve DNA sentezine aracılık ettiği kabul edilmektedir.
Buraya kadar eritropoezdeki humoral faktörün yani; eritropoetinin niteliğini ve etki mekanizmasını açıklamaya çalıştık. Şimdi eritropoetinin nereden ve hangi faktörlerin etkisi ile salındığını görelim.
Bilindiği gibi eritrositlerin dolaşım sistemindeki toplam miktarı çok dar sınırlar arasında sabit tutulur. Bunun nedeni eritrosit yapımının günlük yıkımla denge halinde olmasıdır. Başka bir deyişle unipotansiyel stem cell'in pronormoblasta diferansiasyonu günlük kaybedilen eritrositi tam olarak karşılayacak hızdadır. Ayrıca, vücuttan kan kaybı hallerinde; miktar dolaşımı tehdit edecek derecede olmadıkça kaybolan eritrositler kısa süre içinde yerine konulur.
Böyle bir homeostatik dengenin kurulabilmesi için feed-back sistem de bir tetik mekanizmasının bulunması gerekir. Yapılan incelemeler bu tetik mekanizmasının, dokuda oksijen azlığı olduğunu ortaya koymuştur. Gerçekten her türlü doku hipoksisi eritropoezi hızlandırmaktadır. Örneğin; atmosfer havasında oksijen basıncının düşük olduğu dağlık bölgelerde (deniz seviyesinden 4-5 bin metre yüksek) yaşayan kişilerde eritropoezin açıkça hızlandığı ve eritrosit sayısının arttığı bilinmektedir. Kronik akciğer hastalıkları , düşük kan basıncı ve anemide de aynı durum gözlenmiştir. Buna karşılık dokulara normalden fazla oksijen gitmesi veya hiperoksi halinde eritropoez yavaşlar, hatta durur. Sonuç olarak dokudaki oksijen basıncının eritropoezi düzenlediği açıktır.
Doku oksijen basıncı bu düzenlemeyi eritropoetin aracılığı ile yapar. Elde ki deneysel ve klinik bulgulara göre eritropoetin böbrekler tarafından yapılır. Böbrek dokusu hipoksiye uğradığı zaman Renal Eritropoetik Faktör (REF) denilen bir enzim salgılayarak kana verir. Bunun etkisi ile birkaç dakika içinde plazma proteinlerinden biri; bir globulin; ayrışarak aktif Eritropoetin molekülünü verir. Eritropoetin ise kemik iliğini uyararak eritropoezi arttırır. Ertiropoezin artması dolaşımdaki eritrosit sayısını dolayısıyla O2 taşıma kapasitesini arttırır. Dokulara fazla oksijen girince buradaki hipoksi durumu kalkar. Aynı zamanda renal eritropoetik faktör yapımı da durur.
Normal kişilerde tüm eritropoetinin %90'nı böbreklerde, geri kalanıda esas olarak karaciğerde yapılır. İntra uterin hayatta % 85’i KC.de % 15’i böbrekte yapılır. Eritropoetinin böbreklerdeki yapım yeri kesin olarak bilinmemektedir. Olasılıkla; renal tübüler epitel hücreleri eritropoetin sekrete etmektedir, çünkü anemik kan peritübüler kapillerlerden yüksek oranda oksijen harcayan peritübüler hücrelere yeterli oksijen sağlayamaz bu yüzden eritropoetin yapımı stimüle olur.
Eritrositlerin olgunlaşması (matürasyonu)- vitamin B12 (siyanokobalamin) ve folik asit gereksinimi:
Dolaşımdan çekilerek haraplanan eritrositlerin yerine yenilerinin yapılmasını sağlayan kemik iliğindeki hücreler vücudun en hızlı büyüyen ve üreyen hücreleridir. Bu yüzden de tahmin edilebileceği gibi, olgunlaşmaları ve üretim hızları bireyin beslenme durumundan büyük ölçüde etkilenir.
Eritrositlerin olgunlaşmalarında iki vitamin, Vit. B12 ve folik asit özellikle önemlidir. Her ikisi de DNA sentezi için esastır. Çünkü her ikisi de DNA'nın temel yapı taşlarından biri olan timidin tirifosfatın yapımında farklı yollarda gereklidir. Bu yüzden, Vit. B12 veya folik asidin yokluğunda, DNA azalır ve buna bağlı olarak nükleer olgunlaşma ve bölünme yetersiz kalır. Bundan başka kemik iliğindeki eritroblastik hücreler üreme hızlarının yavaşlamasına ilaveten makrosit diye adlandırılan normalden büyük, hücre membranı dayanıksız, sıklıkla düzensiz, geniş, alışılmış bikonkav disk yerine oval şekilli eritrositler şeklinde üretilirler. Bu iyi gelişmemiş hücreler dolaşıma katıldıktan sonra, oksijeni normal olarak taşıyabilirler, ancak dayanıksızlıkları nedeniyle yaşam süreleri kısa olup normalin yarısı veya üçte biri kadardır. Bu yüzden Vit. B12 veya folik asit eksikliğinin eritropoezde olgunlaşma yetersizliğine neden olduğu söylenir.
Anormal hücrelerin görülme nedeni şöyledir: Hücrelerin uygun miktarda DNA sentezleyememeleri hücre üretiminin yavaşlamasına yol açar. Ancak bu durum hücrelerde DNA'dan fazla miktarda RNA yapılmasını engellemez. Bu yüzden, her bir hücredeki RNA miktarı normalden fazla olmaya başlar, sitoplazmik hemoglobin ve hücrenin genişlemesine sebep olan diğer oluşumların aşırı üretimine neden olur. Böylece hücrelerdeki DNA'nın tümünün olası anormallikleri nedeniyle hücre membranının ve hücre iskeletinin yapısal komponentleri bozulur ve özellikle hücre membran frajilitesinde artma olur.
Vitamin B12'nin yetersiz absorbsiyonuna bağlı olgunlaşma kusuru-pernisiyöz anemi: Olgunlaşma yetersizliğinin yaygın bir nedeni sindirim kanalından B12 vitamininin emilim yetersizliğidir. Bu sıklıkla pernisiyöz anemide görülür. Temel nedeni atrofik gastrik mukozanın normal mide salgılarını yetersiz sekrete etmesidir. Mide bezlerinin paryetal hücrelerinden, besinlerdeki vitamin B12 ile bağlanarak B12'yi barsaktan emilim için uygun hale getiren "intrinsek faktör" diye adlandırılan bir glikoprotein salgılanır. İntrinsek faktörün aracılık ettiği Vit.B12 emilimi şu şekilde olur:
İntrinsek faktör vit. B12 ile sıkıca bağlanarak bir kompleks oluşturur. Böylece Vit.B12 gastrointestinal enzimlerle sindirilmekten korunur.
Bağlı durumda iken, intrensek faktör ileumdan mukoza hücrelerinin fırçamsı kenar membranlarındaki özgül reseptör bölgelerine bağlanır.
Bundan sonraki birkaç saatte pinositoz işlemiyle kana taşınır, intrensek faktör B12 vitamini ile birlikte taşınır. Dolayısıyla, intrinsek faktör yokluğu hem barsaktaki sindirim enzimlerinin etkisiyle hem de absorpsiyon bozukluğu nedeni ile ciddi vitamin kaybına neden olur.
Vitamin B12 sindirim kanalından emilince, büyük miktarlarda karaciğerde depolanır ve kemik iliği ya da vücudun diğer dokularının ihtiyacı oldukça yavaş yavaş salınır. Normal eritrosit olgunlaşması için B12 vitamini gereksinimi yalnızca 1 - 3 µg kadardır. Halbuki karaciğer ve diğer dokularda depo edilen B12 vitamini bu miktarın yaklaşık 1000 katı kadardır. Bu yüzden olgunlaşma kusuru anemisi görülmesi için B12 absorpsiyon bozukluğunun 3-4 yıl sürmesi gerekir.
Folik asit eksikliğine bağlı olgunlaşma kusuru: Folik asit, yeşil sebzelerde, bazı meyvelerde, karaciğer ve diğer etlerde bulunur. Ancak pişirme sırasında kolaylıkla haraplanır. Ayrıca sık görülen bir ince barsak hastalığı olan spru'da absorpsiyon yetersizliği nedeniyle günlük beslenmede gerekli miktarda folik asit ve B12 vitamini alınamaz. Bu yüzden çeşitli olgunlaşma kusurları ve anemi görülür.
HEMOGLOBİN YAPIMI
Eritropoez sürecinde hemoglobin sentezi proeritroblastda başlar ve olgun eritrosit kademesine kadar devam eder. Hatta genç eritrositler kemik iliğinden ayrılıp dolaşıma geçtikten sonra bir iki gün daha hemoglobin yapımını sürdürebilirler.
İzotoplarda işaretleyip izleme çalışmaları sayesinde, hemoglobinin hem bölümünün esasen asetik asit ve glisinden sentez edildiği ve bu sentezin çoğunun mitokondrilerde olduğu anlaşılmıştır. Asetik asit Krebs siklusunda değişerek süksinil-CoA'ya dönüşür. Bunun 2 molekülü, 2 molekül glisinle birleşerek pirol bileşiğini meydana getirir. Ardından 4 pirol birleşerek protoporfirin IX'u yapar, buda demir ile birleşerek hem molekülünü oluşturur. Mitokondrilerde hem sentezinde ALA sentetaz (ALA- Aminolevulinik asit sentetaz) başlıca rolü oynar, ayrıca Hem sentetazda etkili olur. Meydana gelen hem molekülü, endoplazmik retikulumun ribozomlarında sentezlenen uzun bir polipeptid zinciri ile bağlanarak hemoglobinin bir alt birimi olan bir hemoglobin zincirini oluşturur. Sonuçta mol. ağırlığı yaklaşık 16.000 olan bu zincirlerden 4 tanesi birleşerek, mol. ağırlığı 64.500 civarında olan tüm hemoglobin molekülünü yapar. Hemoglobinin 4 hem ile birleşen; 4 polipeptid zincirine topluca globin adı verilir. Hemoglobin molekülünde 2 alt birim bir tip polipeptid zinciri içerirken diğer ikisi bir başka tip polipeptid içerir. Normal yetişkin insan hemoglobininde (hemoglobin A) bunlar 2 , 2 zinciridir.
Hemoglobin molekülünün oluşumunda önce aminoasit köklerinin peptid bağlarıyla tutunması ile primer yapı, sonra aminoasit zincirinin CO ve NH grupları arasında hidrojen bağlarının gelişmesiyle heliks biçimini alan sekonder yapı, daha sonrada polipeptid zincirlerinin katlanması ile üç boyutlu ve hidrofobik Van der Walls kuvvetleri yardımıyla stabilize olan tersiyer yapı, son olarak da; bu polipeptid ünitelerinin birleşmesiyle kuaterner yapıdaki hemoglobin molekülü meydana gelir. Hemoglobinin oksijenle birleşip ayrılması ancak bu kuaterner yapıdaki değişmelerle gerçekleşir. Diğer bir deyimle, hemoglobinin bir
O2 Hb, birde reduit Hb olarak iki ayrı kuaterner yapısı vardır.
Kuaterner yapıdaki hemoglobin molekülünün en önemli özelliği oksijenle gevşek ve tersinir bir şekilde bağlanabilme yeteneğinde olmasıdır. Dolayısıyla akciğerlerden aldığı oksijeni dokulara götürünce, buradaki oksijenin parsiyel basıncı azlığı karşısında kolayca molekülünden ayrılıp serbest bırakabilir.
Oksijenin hemoglobin molekülünde bulunan ferröz durumdaki demirle birleşmesi onun iki pozitif bağı ile değil, altı adet koordinasyon bağından birisi iledir ve bu bağlanış son derece gevşektir. İşte bileşiğin tam tersinir olması bu özelliğinden ileri gelir. Ayrıca bu bileşikte taşınan oksijen iyon halinde değil, moleküler oksijen olarak dokulara götürülmekte hemoglobinle olan gevşek bağından çözülünce doku sıvılarına suda eriyen moleküller oksijen olarak verilmektedir. Herbir hemoglobin molekülü 4 adet demir atomu içerdiğinden 4 molekül oksijeni bağlamakta ve taşıyabilmektedir.
Hemoglobinin oksijene olan ilgisi pH, sıcaklık ve eritrosit 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) konsantrasyonundan etkilenir. Eritrositlerde anaerobik glikoliz sırasında 2 önemli bileşik oluşur ATP ve 2,3-DPG.. ATP, membranın iki yanında K+ ve Na+ geçişini düzenleyerek eritrositin biçimini korumada rol oynar. ATP azalınca eritrosit içine Na+ ve suyun girmesiyle hücre küresel biçim alır. Eritrosit membranın özelliği esnek oluşu ve deforme olabilmesidir. Bu deformitede ATP ile kontrol edilir. ATP azalırsa esneklik kaybolur. Hücre zarı yırtılır hale gelir. Anaerobik metabolizma sonucu oluşan diğer bileşik 2,3 DPG ise hemoglobine bağlanarak hemoglobinin oksijene ilgisini azaltır. Böylece O2 Hb oksijenini daha kolay bırakır. 2,3 DPG deoksi durumundaki hemoglobinin zincirleri arasına girer. Oksi hemoglobin durumunda ise bu aralık kapanarak 2,3 DPG hemoglobinden ayrılır. 2,3 DPG hemoglobini oksijene ilgisi azalmış durumda tutar. Dolayısıyla hemoglobinin O2 'ne ilgisi; 1- 2,3 DPG'ın hemoglobine bağlı kaldığı süreye 2- DPG'ın hücre içindeki konsantrasyonuna bağlıdır. Anne ve fötal hemoglobinin oksijene ilgilerinin farklı oluşunun nedeni erişkin hemoglobininin daha fazla 2,3 DPG tutmasıdır. Hipoksi, CO2, H+ iyonu ve ısı eritrositlerde 2,3- DPG sentezin artmasına neden olur. Bu da Hb’nin O2 ‘ne afinitesini azalttığı için dokulara daha çok O2 serbestlenir. Kalp hastalığı ve hipertiroidide hemoglobinin O2’e ilgisini azaltır.
Kan bankalarında 4oC'da asid sitrat deksroz içinde saklanan kanda organik fosfatların konsantrasyonu düşer. 2,3-DPG iki haftada hızla azalır. ATP ise yavaş azalır. 2,3-DPG'daki azalma ile oksijene ilgisi yükselmiş olan depo kanın kalp cerrahisi ve kan değişimi için kullanılması sakıncalıdır. Çünkü O2'i kolay vermez.
Kan in vitro veya in vivo olarak çeşitli ilaçlar ve diğer oksidan maddelere maruz kaldığında moleküldeki ferröz demir (Fe++) methemoglobin oluşturmak üzere ferrik demire (Fe+++) çevrilir. Methemoglobin koyu renklidir ve dolaşımda büyük miktarda bulunacak olursa deride siyanoz adı verilen morumsu bir renk değişikliğine neden olur. Bir kısım hemoglobinin methemoglobine okside olması normal olarak görülürse de eritrositlerdeki bir enzim sistemi NADH- methemoglobin redüktaz sistemi methemoglobini tekrar hemoglobine çevirir. Methemoglobinde demir atomuna bir OH grubu bağlandığından O2 taşıyamaz. Yeni doğanda bu sistemin bulunmayışı kalıtımsal methemoglobinemiye neden olur. Ender görülen bu kalıtsal anomalinin tedavisinde methemoglobini hemoglobine indirgeyen askorbik asit kullanılır.
Karbonmonoksit de, karboksihemoglobin oluşturmak üzere hemoglobinle reaksiyona girer. Hemoglobinin O2'e ilgisi karbon monoksite olan ilgisinden kat kat az olduğundan sonuç olarak karbonmonoksit hemoglobin üzerindeki O2 'ni uzaklaştırır ve kanın oksijen taşıma kapasitesini azaltır.
Bunlardan başka, kanın inorganik sülfitler veya hidrojen peroksitle etkileşiminde, sülfhemoglobin denilen bileşik oluşur. Bazı ilaçların örneğin; sülfonamidlerin uzun süre veya yüksek dozda alınması yada kabızlık durumunda barsaklarda kokuşmanın artması sonucu kanda biriken hidrojen sülfür (H2S) gazı hemoglobinle birleşerek sülfhemoglobin yapar. Bu maddenin artması sülfhemoglobinemiye neden olur. Deri siyanotik bir görünüm alır.
Hemoglobin çeşitleri
Hemoglobin molekülünün globin fraksiyonu sadece hayvan türlerinde değil, insanda da bazı fiziksel ve kimyasal özellikler gösterdiğinden dolayı, en azından üç normal, yani fizyolojik birçok da patolojik hemoglobin çeşidi vardır. Erişkin insanda toplam hemoglobinin % 98 'i HbA, geri kalan % 2'si ise HbA2'dır. HbA molekülünün globin kısmında 141 amino asitten oluşan polipeptid zincirinden ve 146 amino asitten oluşan polipeptid zincirinden 2'şer adet bulunmaktadır (2 2). HbA2 molekülünde zincirinin yerine (delta) zincirleri gelmiştir (2 2). Delta zincirleri de zincirlerinde olduğu gibi 146 aminoasit içermekle beraber bunların 10 tanesi zincirinde olanlardan farklıdır.
Hemoglobin A ile sıkı bir beraberlik gösteren küçük miktardaki 3 tane hemoglobin A türevleri, muhtemelen glikozillenmiş hemoglobinleri temsil etmektedir. Bunlardan bir tanesi olan hemoglobin A1 C (Hb A1 C) her zinciri ucundaki valin'e bağlanmış bir glikoza sahiptir. Bunun kandaki miktarı, tam olarak denetim altına alınmamış diabetes mellitusta arttığı için özellikle önemlidir ve laboratuvarda hastalığın tanısı için test edilir.
Diğer bir normal hemoglobin de insan fetusunda ve yeni doğanda bulunan fötal hemoglobin (HbF) dır. Fötal hemoglobinde, HbA'daki polipeptid zincirlerinden polipeptidlerin yerini γ (gamma) polipeptidleri almıştır. Gamma zincirleride 146 amino asit içerir ancak amino asitlerin 37 tanesi zincirinde bulunanlardan farklıdır. Normalde fötal hemoglobin doğumdan hemen sonra yerini erişkin hemoglobinine bırakır. Bazı kişilerde HbF kaybolmaz ve çok az miktarda da olsa yaşam boyu devam eder. Tüm kandaki miktarı doğumda % 50-60 olup, 3 ayda % 5'e erişkinde % 0.4'e iner.
HbF molekülünün O2'e afinitesi HbA'ya oranla yüksektir. Bu özellik molekülde 2,3-DPG'in bağlanacağı zincirinin yokluğundan kaynaklanır. Hücre içinde 2,3-DPG, O2 yarışması olmadığından, kanda oksihemoglobin düzeyi yüksek kalır. Örneğin; gebe bir kadında hipoksemi sonucu 2,3 DPG konsantrasyonu artacak olursa, HbA molekülleri hızla 2,3 DPG'ti bağlarlar. Bu koşullarda molekülden serbestleyen O2 molekülleri anneden plasenta yoluyla, difüzyonla fetusa geçer ve bebeğin oksijensiz kalması engellenir. Sonuç olarak; belirli bir PO2 basıncında HbF'ın, HbA'dan daha fazla O2 bağlaması, O2'nin anneden fötal dolaşıma geçişini kolaylaştırır.
Hemoglobin üretiminde anormallikler
Hemoglobin polipeptid zincirlerindeki amino asit dizilişi globin genleri tarafından belirlenir.İnsanda hemoglobinin kalıtımsal bozukluklarında 2 ana tip vardır.Bunlar anormal polipeptid zincirlerinin üretildiği hemoglobinopatiler ve polipeptid zincir yapılarının normal olduğu fakat globin genlerindeki kusurlar nedeni ile bunların hiç üretilmediği veya az miktarda üretildiği talasemiler ve bunlarla ilgili hastalıklardır. ve talasemiler sırasıyla ve polipeptidlerin yokluğu ve azlığı ile tanımlanmaktadır.
Anormal hemoglobinlerin üretilmesine neden olan mutant genler çok yaygın olup insanlarda çok sayıda anormal hemoglobin tanımlanmıştır. Bunlar bilindiği üzere hemoglobin C, E, I, J, S gibi harflerle gösterilirler. Olguların çoğunda anormal hemoglobin, polipeptid zincirlerinin çatısı yönünden hemoglobin A'dan farklılaşmıştır. Örneğin; hemoglobin S'de zincirleri normaldir, fakat zincirleri anormaldir, çünkü polipeptid zincirinin 146 amino asid kalıtlık dizisinde bir glutamik asid, valin amino asidi ile yer değiştirmiştir. Anormal genlerden biri yalnız anne yada babadan geliyorsa, kişinin Hb anomalisi heterozigottur. Dolaşımdaki hemoglobin moleküllerinin bir kısmı normal bir kısmı anormaldir. Anomali genleri hem anne hemde babadan alınmışsa, homozigottur ve anomali tüm hemoglobin moleküllerinde görülür. Bu durum daha ciddi anemiye yol açar. Çünkü eritrositler defektlidir ve kolay hemolize uğrarlar.
Hemoglobin yapımı için gerekli maddeler
Hemoglobin yapımı için başlıca demir ve amino asitlere gereksinim vardır. Ayrıca bakır,kobalt,nikel ve diğer bazı maddelerin de hemoglobin sentezinde katalizör ve enzim olarak kullanıldığı gösterilmiştir.
Demir organizmada sadece hemoglobin yapımında değil, aynı zamanda miyoglobin, sitokrom oksidaz, peroksidaz ve katalaz gibi maddelerin yapımında da yer alan çok önemli bir maddedir. Vücuttaki toplam miktarı 4-5 g kadardır. Bunun yaklaşık %65'i hemoglobin, %4'ü miyoglobin, %1'i de intrasellüler oksidasyonu kolaylaştıran çeşitli hem bileşiklerinin yapısında bulunur. Geri kalan %30 kadarı ise esasen ferritin halinde retiküloendotelyal sistem ve karaciğer parankim hücrelerinde depo edilmiştir. Demirin vücutta taşınması ve depolanması şöyle olmaktadır: Besinlerle alınan demir ince barsaktan emilerek kana geçer. Önce kan plazmasındaki bir beta globulin olan apotransferrine bağlanarak transferrini yapar ve plazmada bu şekilde taşınır. Ancak bileşikte demirin globulinle bağlantısı çok zayıftır. Bu nedenle vücudun herhangi bir yerinde doku hücrelerine bırakılması kolay olur. Kanda bulunan demirin fazlası bilhassa karaciğerde, daha az olarakta dalak, kemik iliği ve lenf bezlerinde birikir. Karaciğere gelen demir burada apoferritin (mol. ağır 460.000) denilen bir proteinle birleşerek ferritin i oluşturur. Apoferritin 5000 Fe atomunu bağlayabilir. Vücutta apoferritinin bağlıyacağından fazla demir varsa, bunun bir bölümü oldukça güç eriyen hemosiderin bileşiği halinde depolanır.
Plazmadaki demir miktarı azaldığı zaman ferritine bağlı olan demir serbestleşerek tekrar kana verilir ve böylece gereksinim duyulan vücut bölgelerine yine transferrinle gönderilir. Ömürlerini tamamlayan eritrositlerin retiküloendotelyal hücreler tarafından parçalanmasıyla açığa çıkan demir de kana geçerek aynı şekilde kullanılır.
Transferrin molekülünün başlıca özelliği kemik iliğindeki eritroblastların hücre membranındaki reseptörlerle kuvvetle bağlanmasıdır. Ardından bağlı demir ile birlikte eritroblastların içine endositoz ile alınır. Burada transferrin demiri hem sentrezinin yapıldığı mitokondrilere direkt olarak bırakılır. Kanlarında uygun miktarlarda transferrin bulunmayan bireylerde eritroblastlara demir taşınması yetersiz olacağı için ciddi hipokromik anemiye neden olabilir. Bu durumda eritrositlerin sayısı azalmıştır ve hemoglobin içerikleride normalden azdır. Normal hemoglobin yapımı için besinlerle alınması gereken günlük demir miktarının erişkin erkeklerde ortalama 5 mg kadınlarda ve çocuklarda ise 10-15 mg. olduğu gösterilmiştir. Kadınların demir ihtiyacının erkeklere göre daha fazla olmasının başlıca nedeni menstruasyonlardaki kan kaybına bağlı olarak daha fazla demirin dışarı atılmasıdır. Gebelikte plasenta ve fetusun gelişimi, emzirmede sütle demir atılımı da ihtiyacı arttırır. Besinlerle alınan demirin az olması anemiye neden olur.
Eritropoez için demirden başka bakıra da ihtiyaç vardır. Bakır hem sentezini katalize ederek hemoglobin yapımını artırır. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlı bir bakır bileşiği olan seruloplazmin, transferrinin demirle doymasını hızlandırır. İnsanlarda bakır eksikliği nadiren anemiye yol açar. Organizmanın bakıra ihtiyacı az olduğundan, besinlerle alınan miktarı yeterli olmaktadır.
Bakır ve demirden başka eritrosit yapımında rolü olan diğer bir element kobalttır. Deneysel çalışmalar yüksek dozlarda kobaltın eritropoetin yapımını artırdığını ve kemik iliğini uyararak eritropoezi hızlandırdığını göstermiştir.
ERİTROSİTLERİN YIKIMI
Kemik iliğinde yapılıp dolaşım sistemine verilen eritrositlerin dolaşımda kalma süreleri ortalama 120 gün kadardır. Olgun eritrositlerde çekirdek, mitokondri veya endoplazmik retikulum olmamasına rağmen, yine de glikozu metabolize edebilen ve az miktarda adenozin trifosfat ile özellikle nikotinamid adenin dinükleotid fosfatın redükte formunu (NADPH) oluşturabilen sitoplazmik enzimleri vardır. ATP ve NADPH eritrositlerin yaşamında önemli role sahiptir.
Bunlar: 1- Hücre membranının şekil değiştirebilmesini devam ettirirler, 2- İyonların membrandan geçişini sürdürürler, 3- Hücre hemoglobindeki demiri ferrik form yerine, ferröz formda tutarlar ve 4- eritrositlerdeki proteinlerin oksidasyonunu önlerler. Eritrositlerdeki bu metabolik sistemler zamanla daha az aktif hale gelir ve yaşamsal olaylar zayıfladığı için hücre daha kırılgan (frajil) olmaya başlar.
Eritrosit membranı kolay zedelenebilir hale gelmeye başladığında dolaşımdaki bazı dar alanlardan geçerken hücreler yırtılır. Örneğin; eritrositlerin çoğu dalağın kırmızı pulpasından geçerken sıkışarak parçalanır. Burada 8 µm çapındaki eritrositlerin geçmesi gereken kırmızı pulpanın yapısal trabekülaları arasındaki mesafe 3 µm genişliktedir. Dalak çıkarıldığı zaman dolaşan kandaki anormal hücrelerin ve yaşlı hücrelerin sayısı belirgin olarak artar.
Kısacası, eritrositlerin frajilitesi 120 günlük yaşamları sonunda dolaşım sisteminde kalmalarını engelleyecek derecede arttığında, eritrositlerin hücre zarları yırtılır ve serbestlenen hemoglobin bütün vücutta bulunan doku makrofajları (retiküloendotelyal sistem) tarafından fagosite edilir. Hemoglobin burada ilk önce globin ve heme ayrılır. Daha sonra hem halkası açılır ve 1- transferrin ile kanda taşınan demir ve 2- bilirubin oluşumuna yol açan dört pirol çekirdeğinden yapılı düz bir zincir ortaya çıkar. Oluşan ilk madde biliverdindir, ancak bu hızla serbest bilirubine indirgenerek yavaş yavaş makrofajlardan plazmaya salıverilir. Serbest bilirubin derhal plazma albuminine kuvvetle bağlanır ve bu şekilde kanda ve interstisyel sıvılarda taşınır. Plazma proteinine bağlı olmasına rağmen bu bilirubine konjuge bilirubin' den ayırmak amacıyla serbest bilirubin(unkonjuge bilirubin) denir.
Birkaç saat içinde serbest bilirubin karaciğer hücre membranı vasıtasıyla absorbe edilir. Hepatik hücrelerin içinden geçerken plazma albumininden serbestlenir ve hemen konjuge olur. Konjugasyonda yaklaşık yüzde 80'i glukronik asitle birleşerek bilirubin glukronatı, yaklaşık yüzde 10'u sülfatla birleşerek bilirubin sülfatı yapar. Geri kalan yüzde 10'u da çeşitli maddelerle birleşir. Bilirubin bu şekilde hepatositlerden aktif transportla safra kanalcıklarına ve sonra da barsaklara salgılanır.
Ürobinojenin oluşumu ve akıbeti
Barsaklara geçen konjuge bilirubinin yarısı bakteriler tarafından suda kolay eriyen ürobilinojene çevrilir. Ürobilinojenin bir kısmı barsak mukozasından kana absorbe edilir. Bunun büyük bir kısmı karaciğerden tekrar barsağa atılır; ancak yaklaşık yüzde 5'i de böbreklerden idrara geçer. Hava ile temas eden idrarda ürobilinojen urobiline oksitlenir. Feçeste de oksitlenerek sterkobiline çevrilir.
Bilirubin bilhassa sinir sistemine çok toksik etkilidir. Vücutta birikirse nöral hasarlara neden olur. Kanda normal seviyenin yani; 0.5 mg/dl (serbest bilirubin)nin üzerine çıkarsa hiperbilirubinemi olur. Bu durum hücre yıkımı çok arttığında, karaciğer hastalıklarında yada karaciğer safra yollarının tıkanıklığı sonucu gelişir. Ve insanlarda mukozanın, gözlerin ve derinin sarıya boyandığı görülür buna sarılık denir. Hiperbilirubinemi yeni doğanda ilk birkaç gün içinde de görülebilir. Bu fizyolojiktir. Başlıca nedeni olgunlaşmamış karaciğerin bilirubini hızlı şekilde ekskrete edemeyişidir. Ancak bilirubin ışığa duyarlı bir pigmenttir. Dolayısıyla klinikte yenidoğan ultraviyoleye yakın tutularak tedavi edilebilir. Eritrositler esasen makrofajlarda yıkılmalarına rağmen çok az bir miktarı kanda parçalanır. Açığa çıkan hemoglobin hızla kandaki bir proteine bağlanır. Buna haptoglobin denir. Böylece hemoglobin böbreklerden idrara verilinceye kadar korunmuş olur.
Sarılık (İkter)
Vücut dokularının bilhassa derinin sararması anlamına gelir. Nedeni hücredışı sıvılarda fazla miktarda serbest yada konjuge bilirubin bulunmasıdır. Serbest bilirubinin plazma konsantrasyonu 0.5 mg/dl. dir. Bu değer normalin 3 katına yani 1.5 mg/dl ye çıktığı zaman deri sararmaya başlar. Hastalığın nedeni: 1- Eritrosit yıkımının artmasıyla bilirubinin hızla kana geçmesi, 2- Safra kanallarının tıkanması veya karaciğer hücrelerinin haraplanmasıyla normal miktardaki bilirubinin Gl sistemden atılamamasıdır. Bunlara sırasıyla hemolitik ve tıkanma ikteri denir.
Hemolitik ikterde plazmada serbest bilirubin düzeyi normalin çok üstüne çıkar. Aynı şekilde barsaklarda urobilinojen oluşumuda çok hızlanır ve bunun bir kısmı kana absorbe edilerek idrarla atılır. Tıkanma sarılığında ise plazmada bulunan bilirubinin çoğu konjuge tiptedir.
Sarılıkta iki bilirubin arasındaki farkı saptamak için Van den Bergh reaksiyonu adı verilen bir test kullanılabilir. Safra akımının tam tıkanmasında safra barsaklara hiç akmadığından, bakteriler tarafından ürobilinojene çevrilmez. Böylece ürobilinojen kana reabsorbe edilmediği gibi böbreklerle idrara da atılamaz. Sonuçta, total tıkanma sarılığındaidrarda ürobilinojen testleri tamamen negatiftir. Dışkı sterkobilin ve öteki safra pigmentlerini içermediğinden tebeşir gibi beyazdır.
Serbest ve konjuge bilirubin arasında başka büyük bir fark da, böbreklerin yüksek erirlik gösteren konjuge bilirubini az miktarda çıkarması, fakat albumine bağlı (serbest) bilirubini çıkaramamasıdır. Bu nedenle ciddi obsrüktif sarılıkta idrarda önemli miktardakonjuge bilirubin görülebilir. Bu da basitçe idrar çalkalandığı zaman koyu sarı renkli bir köpükle kendini belli eder. Böylece KC de bilirubin itrahının fizyolojisini anlayarak ve birkaç basit test uygulayarak sıklıkla hemolitik ve KC hastalıklarının çeşitli tiplerini ayırd edebilmek mümkün olduğu gibi bu hastalıkların şiddetide belirlenebilir.
ANEMİLER
Anemi deyince kanda eritrositlerin eksikliği akla gelir. Bunun nedeni ya eritrosit yıkımının ve kaybının çok hızlı yada eritrosit üretiminin çok yavaş olmasıdır. Anemilerin bazı tipleri ve nedenlerini şöyle sırayalabiliriz.
KAN KAYBI ANEMİSİ (hemorajik anemiler)
Kazalar yada çeşitli sistem hastalıkları (örneğin ülser) nedeniyle ani kan kaybı, kaybedilen miktar fazla ise önce hemorajik şoka neden olur. Başlangıçta kan sayımı yapılırsa plazma ve hücresel elemanlar birlikte yitirilmiş olduğu için anemi farkedilmez. Ancak vücut sıvı kompartmanlarındaki dengelenmeden sonra eritrosit sayısı Hb ve Hct değerinin düşmesiyle normokrom (renk indeksi normal) ve normositik (MCV normal) anemi belli olur.
Tedavide kanamayı durdurmak kan, serum yada öteki sıvılarla intravasküler sıvı hacmini normale getirmek ilk yapılacak girişim olmalıdır. Sonra istirahat ve diyetle durum normale döner.
Kronik kan kayıplarında ise insan genellikle kaybettiği hemoglobini aynı hızla yeniden yapabilmek için barsaklarından yeteri miktarda demir alamaz. Bu nedenle eritrositler çok az sayıda ve çok az hemoglobinli olarak yapılmış olurlar ve sonuçta bir "mikrositik hipokromik anemi" meydana gelir.
Eritrositlerde rastlanan ve çoğu da kalıtsal nitelikte olan birçok anormallik esas itibariyle eritrositleri çok frajil hale getirir. Dolayısıyla eritrositler kılcal damarlardan, özellikle dalaktan geçerken, kolaylıkla yırtılırlar. Bu durumda yapılan testlerde eritrositlerin sayısı normal miktara uygun olsa bile, bunların ömrü çok kısalmış olduğu için dolaşımda yeterli sayıda kalamazlar ve bu, insanda ciddi anemi belirtilerine neden olur.Bu tip anemilerin bazıları şunlardır:
İntrakorpusküler bozukluklara bağlı olanlar:
Kalıtsal sferositoz anemisinde (yuvarlak hücreli anemi): Eritrositlerin çapları çok küçük şekilleri küreseldir. Bu hücreler bastırılıp sıkıştırılamazlar. Çünkü bunlar, normalde olduğu gibi, gevşek torba biçimi hücre zarı taşıyan bikonkav disk halinde değildirler. Bu nedenle küçük kılcal damarlardan geçerken en ufak bir sıkışma sonucu kolaylıkla yırtılırlar.
Orak hücreli anemi (Sickle cell anemia): Afrika ve Amerika zencilerinin %0.3'ünde görülür. Bu hastalıkta eritrositler hemoglobin S denilen bir anormal hemoglobin tipi içerirler. Anormallik hemoglobinin globin bölümündedir. Bu hemoglobin tipi oksijen azlığında kaldığı zaman, eritrositler içinde uzun kristaller halinde çöker. Bu kristaller hücreyi uzunlaştırır ve daha doğrusu normal yuvarlak bikonkav disk şeklini kaybettirip eritrosite bir çeşit orak şekli kazandırır. Eritrosit içinde çökmüş hemoglobin aynı zamanda hücre zarını bozar ve hücreyi oldukça frajil hale getirir. Dolayısıyla ciddi anemiye yol açar. Bu gibi hastalar genellikle çok önemli bir kısır döngü içine düşerler. Yani bu hastalarda dokuların az oksijen basıncı altında kalması sonucu eritrositler oraklaşınca, kanın dokulardan geçişi zorlaşır ve bu bir kat daha oksijen azlığına ve bir kat daha oraklaşmaya yol açar. Böylece bir kez bu süreç başlayınca, hızla kendi kendini şiddetlendirerek eritrosit kütlesini hızla azaltır ve birkaç saat içinde tehlikeli dereceye varabilir. Hatta hastayı öldürebilir.
"Talasemi" yada "akdeniz anemisi" adı verilen hastalık da diğer bir kalıtsal hemolitik anemi tipidir. Bu hastalıkta hemoglobin molekülünün yada polipeptid zincirlerinden birisinin sentezi yapılamaz ve buna göre yada talasemi oluşur. Bu anormal hemoglobin sentezi homozigot ise talasemi major, heterozigot ise talasemi minor olarak ortaya çıkar.
Hastalık hipokrom mikrositer anemi ve splenomegali ile karakterizedir. Akdeniz anemisi 3-4 aylıkken farkedilebilir. Giderek mongoloid yüz dikkati çeker. Dünyanın her yerinde değişik oranda raslanan bu hastalık en sık Akdeniz kıyısı olan ülkelerde görülür. Ülkemizde de güney sahilleri ve Kıbrıs’da sık rastlanır.
Glikoz 6- fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) eksikliği: X kromozomunda yerleşik genlerin kontrolünde olan G-6-PD eksikliğine bağlı kalıtsal hastalık bütün dünyada bulunmakla birlikte Akdeniz ülkelerinde sık görülür. Enzimin yokluğunda NADP’nin NADPH'e çevrilmesi ile glutatyonun indirgenmiş durumda tutulması sağlanamaz. Bu koşullarda oksidan ilaçlar (primakin, asetanilid, fenilhidrazin, sulfonamid, aspirin vb.) vicia fava (bakla) etkisi ile glutatyonu oksitler ve eritrosit membranlarının bütünlüğü bozularak hemoliz gelişir. Oksidan ilaçlara bağlı hemolitik anemi normokrom, normositiktir, hepatosplenomegali bulunur. Ağır krizlerde kan verilerek ve hastanın oksidan ilaç ve madde alması önlenerek tedavi edilir.
Piruvat kinaz eksikliği anemisi: Daha önce bildirildiği gibi eritrositlerin enerji metabolizmasında kullanılan bu enzimin eksikliğinde; fazla miktarda 2,3-DPG gelişir. O2 kolaylıkla dokuya verilir. Eritropoetin yapımı stimüle olmaz. Anemiye karşın hasta normal aktivitesini sürdürür. Ancak egzersiz gibi O2 tüketimini artıran koşullarda yetmezlik belirgin olur. Semptomatik tedavi uygulanır.
b- Ekstrakorpüsküler bozukluklara bağlı anemiler : Yanlış kan grubu transfüzyonları ve anne ile bebek arasındaki kan uyuşmazlığında ilgili bölümde anlatılacağı gibi hemolize neden olur. ABO sistemiyle ilgili antikorlar komplemanı da bağlıyarak intravasküler hemoliz yaparlar. Bazı hastalıklarda da (lenfoma, kronik lenfoid lösemi vb) otoantikorlar oluşur ve hemoliz yaparlar. Komplet olmayan antikorlar ise eritrositlere tutunur fakat hemoliz yapmazlar. Ancak bu antikorlarla kaplı eritrositler RES tarafından tutularak parçalanırlar. İnkomplet aglutininler direkt (eritrosit üzerinde) ve indirekt (serumda) Coombs testi ile saptanır.
3-VİTAMİN YETMEZLİĞİ ANEMİLERİ
B12 vitamini yetmezliği, pernisiyöz anemi: Besinlerle alınan B12 vitamini normal koşullarda mideden salgılanan intrensek faktörle birleşip (B12IF kompleksi) sindirim kanalı boyunca taşınır ve ileumdan absorbe edilerek kana geçer. Mide atrofisi nedeniyle intrinsek faktör yokluğu B12 yetmezliği yapar, anemi gelişir. Kemik iliğinin büyük megaloblastlarla dolu olmasına karşılık, bu hücreler olgunlaşıp dolaşım kanına geçemez. Pek az hücre makrosit olarak dolaşıma katılır. Makrositik hiperkromik anemiyle birlikte iri hipersegmenter lökositler ve sinir sistemi bozuklukları da ortaya çıkar. DNA ve RNA sentezi ile ilgili defektlerin yaptığı kan ve sinir sistemi bozuklukları B12 vitamini enjeksiyonları ile düzelir. Enjeksiyondan birkaç gün sonra eritroid ana hücreler olgunlaşır, retikülositler periferik kana geçer. Gastrik mukozada IF sentezi yapan hücrelerin otoimmun bozukluk sonucu ortaya çıkan antikorlarla haraplandığı sanılmaktadır. Ömür boyu B12 verilmesi gerekir. Folik asit verilmesi pernisiyöz aneminin sadece kan bulgularını düzeltir.
Folik asit eksikliği anemisi: Kemik iliği megaloblastik olmakla birlikte mide atrofisi ve sinir sistemi bozukluğunun bulunmadığı bu anemi de makrositik hiperkromiktir. Folik asit ile tedavi edilir.
Piridoksin eksikliği anemisi: B6 vitamini eksikliğinde serum demiri yüksek olmakla birlikte hemoglobin sentezine girişi bozulmuştur. B6 vitamini verilerek anemi düzeltilir.
E vitamini eksikliğinin anemiye neden olduğu da son yıllarda bildirilmiştir. Vitamin verilmesi anemiyi düzeltir.
4- DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ
Besinlerde yeteri kadar demir bulunmadığı yada besinle alınan demirin uygun biçimde vücuda girmediği (absorbsiyon bozukluğu) gibi koşullarda gelişen bu anemi mikrositer, hipokromiktir. Besinlerle alınan demirin absorbsiyonu ferröz demir için (Fe++) daha kolaydır. Fosfat ve fitatlar absorbsiyonu zorlaştırır. Ca++ ve C vitamini kolaylaştırır.
Gebelik, süt verme ve büyüme çağında demir gereksinimi arttığından besin düzenlemesi uygun olmayan bireylerde ve çeşitli nedenlerle kronik kanaması olanlarda demir eksikliği anemisi gelişir. Bu hastalarda iştahsızlık ve ağız yanması da diğer anemi semptomlarına katılır. Bu tip anemide hemoglobinin normal miktarda sentezi için günlük 25-30 mg demir gereklidir. Ağızdan demir preparatları verilerek bu tedavi uygulanır. Absorpsiyon bozukluğu olanlarda enjeksiyon gerekebilir.
5- ERİTROPOETİN YETMEZLİĞİNE BAĞLI ANEMİLER
Protein yetmezliği olan gelişmemiş ülkelerde özellikle çocuklarda izlenen aneminin eritropoetin yetmezliğine bağlı olduğu görülmüştür. Beslenme yetmezliğinde sentezi ilk bozulan eritropoetin anemiye neden olmaktadır. Büyük bölümü böbrekte yapılan eritropoetin, bazı renal bozukluklarda da yeteri kadar sentez edilemediğinde de anemi gelişmektedir.
6- APLASTİK ANEMİ
Aplastik anemi ya Fanconi konjenital aplastik anemisinde olduğu gibi genellikle genetik anomalilere bağlı olarak ortaya çıkar yada benzol, kloramfenikol, DDT gibi madde ve ilaçların etkisiyle veya röntgen ışınlarına maruz kalma sonucu gelişir. Bazılarında ise nedeni saptamak olanaksızdır. Aplastik anemi normositik, normokromiktir. Kemik iliğinde eritroid serinin hücresel elementleri çok azdır yada yoktur. Kemik iliği tümüyle hiposellüler yada asellüler olabilir. Lökopeni ve trombopeni de gelişir.
Aplastik anemilerde tedavi nedeni biliniyorsa ona göre yapılır. Hb %8 g altına düşmüş se, kan transfüzyonu gerekir. Androjenlerden ve kortikosteroidlerden yararlanılır. Kemik iliği transplantasyonları da denenmektedir.
7- ENDOKRİN BOZUKLUKLARA BAĞLI ANEMİLER
Tiroid yetmezliğinde (miksödem, kretismus), özellikle yeterli eritropoetin sentezi yapılamamasına bağlı normositik normokromik anemi gelişirken; tirotoksikoz, fazla eritropoetin yapımı, eritroid hiperplazi ve 2,3-DPG konsantrasyonunda yükselmeye neden olur.
ANEMİNİN DOLAŞIM SİSTEMİNE ETKİLERİ Kanın viskositesi hemen hemen tümüyle eritrositlerin konsantrasyonuna bağlıdır. Bazı şiddetli anemilerde kanın viskositesi su viskositesinin 1.5 katına kadar düşebilir. Kanın normal viskositesi; su viskositesinin yaklaşık 3.5 katı kadardır. Kan viskositesinin bu derece azalması, kan akımına karşı periferik damarların direncini çok azaltır ve bundan dolayı dolaşımdan kalbe dönen kanın çok artmasına yol açar. Bu durumda kalbin dakika hacmi (kardiak output) iki kat, hatta daha fazla yükselmiş olur.
Bundan başka, kanın daha az oksijen taşıması sonucu dokularda gelişen anoksi doku damarlarını dilatasyona uğratır. Bu damar genişlemesi de kalbe dönen kan miktarını artırarak kalbin dakika hacmini son derece yükseltir. İşte anemilerde, kalbin yükünü artıran, kalbe büyük bir iş yükleyen etkilerde bu şekilde doğar.
Diğer taraftan, anemilerde kalbin dakika hacminin artmış olması, aneminin birçok belirtilerini giderir. Çünkü kanın birim hacmi tarafından taşınabilen oksijen az olmakla birlikte, kan akımı o derece artmış olabilir ki bu dokulara birim zamanda taşınan oksijen hemen hemen normal miktara ulaşır.
Anemik bir insan az hareket ettiği sakin ve rahat olduğu zaman dokularında tehlikeli bir hipoksiye düşmeden, eritrosit konsantrasyonunun normalin dörtte birine düşmesine bile, kolaylıkla dayanabilir ve yaşayabilir. Fakat, ekzersize girişirse, yorucu işlere atılırsa, onun kalbi esasen pompalamakta olduğu yüksek miktarı daha fazla yükseltemez. Bu nedenle, dokulardaki oksijen ihtiyacını artıran bir egzersiz halinde bu fazla oksijen gelemez ve dokularda ileri derecede hipoksi kendini gösterir. Bu durumda kalp, akut yetmezliğe girer.
POLİSİTEMİ Sekonder polisitemi
İster atmosferde ki oksijenin azlığından olsun, isterse kalp yetmezliğinden ileri gelsin herhangi bir nedenle dokulara taşınabilen oksijenin azalması ve dokuların oksijen eksikliğine düşmesi halinde kan yapıcı organlar derhal harekete geçerek çok sayıda eritrosit üretirler. Bu duruma sekonder (ikincil) polisitemi adı verilir. Genel olarak eritrosit sayısı mm3 de 6-8 milyona çıkar.
Sekonder polisiteminin çok rastlanan bir tipi, fizyolojik polisitemi dir. Deniz seviyesinden 4-5 bin metre yükseklikde yaşıyan kimselerde görülen ve normal sayılan bir sonuçtur. Bu kimselerde genellikle eritrosit sayısı 6-7 milyon/mm3 dür. Bu sayede insanlar atmosferdeki oksijen azlığına uyum sağlamışlardır ve hiç rahatsızlık duymadan yüksek düzeyde enerji gerektiren çalışmaları da yapabilirler.
Primer polisitemi (polisitemi vera)
Fizyolojik polisitemiden başka polisitemi vera olarak bilinen durumda da eritrosit sayısı 7-8 milyon/mm3 ve hematokrit değeri de yüzde 60-70'dir. Polisitemia vera eritrosit üreten hemositoblastik hücre serisinde gen anormalliği nedeniyle olur. Kök hücreler eritrosit üretimini hücreler çok fazla sayıda olduğu zaman bile durdurmaz. Meme hücrelerinin özel bir tipinin aşırı yapımının yol açtığı bir meme tümöründekine benzer tarzda, buna da eritrositlerin aşırı üretimi neden olur. Bu durumda genellikle lökositler ve trombositlerinde yapımı artmıştır.
Polisitemia verada yalnız hematokrit artmaz aynı zamanda total kan hacmi de normalin iki katına kadar artar. Sonuçta, tüm damar sistemi şiddetle dolgunlaşır. Ayrıca, kapillerlerin çoğu viskoz kan ile tıkanmaya başlar çünkü polisitemia verada kanın viskositesi bazen normalin 3 katına kadar çıkarak suyun viskositesinin 10 misline ulaşır.
Polisiteminin dolaşım sistemine etkisi
Polisitemide kanın viskositesi çok arttığı için damarlarda kan akışı genellikle yavaşlar. Kalbe kan dönüşünü düzenleyen faktörler incelendiğinde görülebileceği gibi; viskositenin artışı kalbe venöz dönüş hızının azalmasına yol açar. Diğer yandan polisitemide kan hacminin büyük oranda artması da venöz dönüşün artmasına neden olur. Gerçekte kalp debisi normalden çok fazla değişim göstermez, çünkü bu iki faktör az veya çok birbirini nötralize eder.
Polisitemili bireylerin çoğunda arteryel basınç normaldir ancak üçte birinde basınç yükselmiştir. Bu demektir ki kan basıncını düzenleyen mekanizmalar viskosite artışına bağlı periferik direnç artışını ve buna bağlı kan basıncı artışı eğilimini etkisiz duruma getirir. Belli sınırların ötesinde bu regülasyon çalışmaz.
Cilt rengi, büyük oranda subpapiller venöz pleksustaki kan miktarına bağlıdır. Polisitemia verada bu pleksustaki kan miktarı çok artmıştır. Hatta kan venöz pleksusa geçmeden önce kapillerlerden yavaşlayarak geçerken, normalden daha fazla miktarda hemoglobin deoksijene olur. Bu deoksijene hemoglobinin mavi rengi, oksijene hemoglobinin kırmızı rengini maskeler. Bu yüzden polisetemia veralı bireyin cilt rengi kırmızımsı, siyanotik görünümdedir.
Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ERDAL LÖKOSİTLER Kan hücrelerinden olan lökositleri; vücudun savunma sisteminin hareketli elemanlarıdır diye tanımlayabiliriz. Bilindiği üzere vücudumuz sürekli olarak mikroorganizmalarla karşılaşmaktadır. Bu karşılaşma özellikle ağızda, solunum yollarında, sindirim kanalında, gözlerin membranlarında, üriner kanalda önemlidir. Bakteriler bu yerlerdeki belirli sınırları aşacak ve doku içine yayılacak olursa çeşitli hastalıklara yol açarlar. Vücudumuz zaman zaman virulan bakteri ve viruslarla karşılaşabilir. Bu yüzden çeşitli öldürücü hastalıklar görülür. Tifo, pnömoni, tüberküloz, streptokok enfeksiyonları gibi. Bu durumlarda dolaşım sistemi yoluyla enfeksiyon alanlarına taşınan lökositler yayılımcı mikroorganizmaları ya fagositoz işlemi ile fagosite ederek (sindirerek) yada ürettikleri antikorlarla ve duyarlı lenfositlerle harap ederek ortadan kaldırmaya çalışırlar.
LÖKOSİTLERİN MİKTARI VE SINIFLANDIRILMASI
Normal koşullarda lökosit sayısı 4000- 10.000/mm3 dür. Ortalama 6000- 7000 olarak kabul edilir. Dolaşım kanındaki sayılar 4000’den az olursa lökopeni, 10.000’den fazla bulunursa lökositoz diye adlandırılır.
Lökositler sitoplazmalarında özel boyalarla beliren granüllerin bulunup, bulunmayışına göre; granülositler ve agranülositler diye iki büyük gruba ayrılır. Granülositler kemik iliğinde miyeloid seriden gelişirler ve nukleusları parçalı yada loblu olduğu için bunlara polimorfonükleer lökositler, kısaca poli’lerde denir. Rutin hematolojik yöntemlerle boyandıkları zaman sitoplazmalarındaki granüllerin boya alma özelliğine göre granülositler: 1- Nötrofil (nötral boya alır, pembe leylak renktedir), 2- Eozinofil (asit boya alır, kırmızı görünümdedir), 3- Bazofil (bazik boya alır, koyu mavi renktedir) olarak üç tipe ayrılır. Lenfosit ve monositlerin yer aldığı agranülosit grubunda nükleus tek olduğu için bunlara mononükleer lökositler de denir. Sitoplazmalarında azur boyası ile belirlenen çok ince granüller görülebilirse de granülositlerdeki gibi belirgin değillerdir. Lenfositler lenfoid dokularda, monositler retiküloendotelyal sistemde gelişirler.
Lökosit sayısına etkili faktörler
Kemik iliğinde yada lenfoid organlarda lökosit yapımını artıran yani; lökositoza neden olan faktörleri şöyle sıralayabiliriz. Akut enfeksiyonlar, yabancı proteinler, doku harabiyeti, kan kayıpları, bakteri toksinleri yada kimyasal toksinler, hipofiz ve adrenal korteks hormonları, kan kanseri diye bilinen lösemiler. Ayrıca fizyolojik olarakta lökosit sayısında artma görülür. Yemeklerden sonra, gebelikte, yeni doğanda yada şiddetli egzersiz sonrasında olduğu gibi, Örneğin; birkaç dakikalık bir hız koşusundan sonra lökosit sayısının 35.000/mm3‘e çıktığı görülür. Bu durum marjinal havuzdaki lökositlerin dolaşıma katılması sonucu oluşur.
Lökosit yapımını azaltan, yani; lökopeni yapan faktörler ise açlık, sülfamid türü ilaçlar, tifo, paratifo ve çeşitli kanserlerdir.
Lökosit formülü
Laboratuarda parmak ucundan bir damla kan alınarak lam üzerine yayılıp, alkolle tespit edildikten sonra uygun boyalarla boyanırsa, mikroskopta büyük büyütme ile lökosit tiplerinin ayırımını yapmak mümkündür. Bu preparatta 100 lökosit sayılarak tiplerinin oranı saptanırsa lökosit formülü elde edilir. Formülde lökositlerin yüzde değerleri:
Çomak çekirdekli nötrofil % 1-2 “sola kayma” genç hücrelerin artması
Parçalı nötrofil % 60-70 ”sağa kayma” yaşlı hücrelerin artması
Eozinofil % 1-4
Bazofil % 0.5
Lenfosit %20-30
Monosit % 2-8’e kadar
Hastalıkların tanısında lökosit formülü çok değerli ipuçları verir. Örneğin; lösemilerde
tek hücre tabloya egemen olur. Bakteriyal enfeksiyonlarda granülositler ve genç şekilleri çoğalmıştır.Allerjik hastalıklarda eozinofiller artar, viral enfeksiyonlarda lenfositler, tüberküloz gibi kronik hastalıklarda monositler çoktur. Klinikte nötrofillerin artmasına nötrofili, eozinofillerin artmasına eozinofili, bazofillerin artmasına bazofili, monositlerin artmasına monositoz, lenfositlerin artmasına lenfositoz denir. Azalmaları ise sırasıyla; nötropeni, eozinopeni,bazopeni,lenfopeni,monopeni diye adlandırılır.
Lökosit formülünde çomak şekillerin çoğalmasına sola kayma denir ve lökopoezin hızlandığını gösterir. Nukleusları 3-5 loplu olan yaşlı granülositlerin çoğunlukta olmasına sağa kayma denir. Bu ise hücrelerde yenilenme olmadığını gösterir.
LÖKOSİTLERİN YAPIMI, GRANÜLOPOEZ Sitoplazmasında granül taşıyan hücrelerin tümüne granülosit denir.
Kemik iliğinde kök hücrelerin myeloid seriye dönüşümü ile gelişirler.
Öncül hücre : Morfolojik olarak farklılaşmamış kök hücrelerden ayırdedilemez.
Taşıdığı yüzey molekülleri (HLA sınıf II gibi) farklılaşan granülositte kaybolur
Myeloblast : Kemik iliğinde morfolojik olarak ilk ayrılabilen aşamadır.
Olgunlaştıkça çekirdek yoğunlaşır ve sonunda segmentleşir
Promiyelosit : Sitoplazmada primer granüller görülmeye başlar
Myelosit : Sitoplazmada primer, sekonder ve özgün granüller oluşur
Mitoz yeteneğini kaybeder
Band şekli : Çekirdek parçalı hale dönüşmeden önce band şeklini alır
Genç olgun hücre tipidir, kemik iliğini terkedebilir
Olgun granülosit : Parçalı çekirdek yapısı (nötrofilde 2-5, eozinofil ve bazofilde 2-3)
Nötrofilde : Büyük azurofilik (mor) primer granüller
Sekonder ve tersiyer (kırmızı) granüller
Eozinofilde : Büyük eozinofilik (kırmızı) granüller
Bazofilde : En büyük, koyu mor granüller
Granülositlerin ömrü dolaşım kanında 4-8 saat, dokularda 4-5 gün kadardır. Normalde 3 trilyon granülosit her saatte kemik iliğinden çıkıp dokuya geçer. Yeni üretim olmadığı takdirde normal kemik iliği stokları ancak 6 gün yeterli olur. Monositlerin kanda bulundukları süre 10-20 saat kadardır. Dokuya geçtikten sonra aylarca hatta yıllarca yaşayabilirler. Lenfositlerde dokuda uzun süre kalabilirler.
Nötrofil gelişiminde rol alan büyüme faktörleri:
G-CSF(Granülosit-koloni stimüle edici faktör): Nötrofil öncüllerini ve olgun nötrofilleri uyarır. Eksikliğinde nötropeni ortaya çıkar
GM- CSF(Granülosit-monosit-CSF) Nötrofil, eozinofil ve monosit öncüllerini ve olgun granülleri uyarır
IL-3 (Interlökin-3): Erken öncülleri uyarır. Öncül hücrelere IL-3, IL-6, IL-1, bazofillere IL-4, eozinofillere IL-5 etkili olur.
Kök hücre faktörü (Stem cell faktor): Erken öncülleri uyararak nötrofil gelişimini sağlar
Sentetik rekombinant protein olarak bulunan G-CSF verilmesi hızlı nötrofil artışı, GM-CSF verilmesi ise nötrofil ile birlikte eozinofil ve monosit artışı sağlar. Bu faktörler klinikte kullanılmaktadır.
NÖTROFİLLERİN YAPISAL ÖZELLİKLERİ: SİTOPLAZMİK GRANÜLLERİ
Primer azurofilik granüller
İlk oluşan granüllerdir. Hücre içinde kalırlar. Hücre dışına açılmaları ekstrasellüler yapılara zarar verebilir. Lizozomlara benzerler ancak farklı olarak mikrobisidal enzimler içerirler. Nötrofillerin olgunlaşma sürecinde promiyelosit aşamasına dek yapılırlar, daha sonra yeni granül oluşmaz. Hücre bölünmelerinde ancak yapılmış bulunan granüller paylaşılır. Sayıları farklılaşmış hücrelerde promiyelositlerden daha azdır. Granüller iki grup enzim içerirler:
a- Mikrobisidal: Ağırlıkla bakteri hücre membranı üzerine etkilidirler
Myeloperoksidaz: Nötrofil primer granüllerinin tipik enzimi olup miyeloperoksidaz oksidatif öldürme mekanizmasında yer alır, hidrojenperoksit ve klordan HOCI-iyonu (hipoklorit) oluşumundan sorumludur. Ayrıca kemotaktik maddelerin inaktive edilmesinde ve solunum patlaması inhibisyonunda rol alır.
Katyonik proteinler: Non-oksidatif öldürürken, bakterisidal/geçirgenlik arttırıcı protein ise bazı gram (-) bakterileri öldürür ve endotoksinleri inhibe eder
b-Öğütücü: Ağırlıkla proteaz grubundan olup bakteri proteinleri gibi molekülleri hidrolize ederler. Bu enzim grubu inflamasyon sırasında doku harabiyetinede neden olabilir: Muraminidaz (Lizozim) bakteriyel peptidoglikan yıkımını, nötral peptidazlar (elastaz), katepsin G, katepsin D kompleman C5'ten C5'a oluşumunu sağlayarak inflamasyonu artırıcı etki yapabilirler.
Sekonder (özgün) granüller
Nötrofil gelişiminde daha geç sentezlenen sekonder granüller hücre dışına salgılanacak enzimler ve hücre membran reseptörlerini içerirler. Miyelosit aşamasından itibaren gelişirler. Olgun nötrofilde sayıları primerlerin iki katı kadardır.
Kollajenaz ekstrasellüler kollajen liflerini hidrolize ederek inflamasyonda gelişen doku yıkımında rol oynar.
Plazminojen aktivatörü pıhtılaşma reaksiyonunun sınırlandırılmasında rol oynar
Laktoferrin demir bağlayan bir proteindir. Bakterilerin gelişimi için gerekli olan demiri bağlayıp ortamdan uzaklaştırarak etkili olur. Demire bağımlı radikal oluşumunu (Fenton reaksiyonu) azaltır.
B12 vitamini bağlayan protein, bakterilere gerekli olan B12'yi uzaklaştırır.
Lizozom bazı bakteri hücre duvarıda bulunan proteoglikanı yıkar. Primer ve sekonder granülde bulunur.
3-Tersiyer Granüller: Jelatinaz içerir. Doku hasarında denatüre olan kollajeni uzaklaştırır
NÖTROFİLLERİN VE MAKROFAJLARIN SAVUNUCU ÖZELLİKLERİ Nötrofiller ve makrofajlar esas olarak yayılımcı bakteriler, viruslar ve diğer zedeleyici ajanlarla savaşır ve onları harap ederler. Nötrofiller bakteri ve viruslerle dolaşan kanda bile savaşıp onları fagosite ederler. Diğer yandan makrofajlar yaşamlarına enfeksiyon ajanları ile savaşma yetenekleri kısıtlı, henüz tam gelişmemiş kan monositleri şeklinde başlarlar. Ancak dokulara geçtikleri anda büyümeye genişlemeye başlarlar, bazen çapları beş misli artarak 80 mikrometreye kadar ulaşır, çıplak gözle rahatlıkla görülebilirler. Ayrıca sitoplazmalarında çok sayıda lizozom gelişerek sitoplazmaya granül ile dolu kese görünümü verir. Bu hücrelere makrofaj denir ve hastalık etkenleri ile savaşma yetenekleri fazladır. Lökositlerin savunucu özellikleri:
1-Lökositler doku aralıklarına diapedez ile girer: Nötrofiller ve monositler kan damarlarının porlarından sıkışarak diapedez ile geçebilirler. Por, hücre büyüklüğünden çok küçük olduğunda bile bu mümkündür. Başlangıçta hücrenin küçük bir kısmı pordan kayar. Kayan kısım aniden porun genişliğine uyacak kadar sıkışır.
2- Lökositlerkemotaktik alanlara ameboid hareketle giderler: Hem nötrofiller hem de makrofajlar dokularda ameboid hareketle ilerlerler. Hücrelerin bir kısmı 40 µm/dak. gibi büyük bir hızla hareket ederek çoğu kez her dakika kendi boylarının birkaç katı kadar yol alırlar.
3- Lökositler inflamasyonlu doku bölgelerine kemotaksi ile çekilirler: Dokudaki çok çeşitli kimyasal maddeler hem nötrofillerin hem de makrofajların bu kimyasal madde kaynağına doğru hareketine neden olurlar. Bu olay kemotaksi olarak tanımlanır. Doku iltihaplandığı zaman, iltihaplı bölgeye doğru kemotaksiye neden olan en az bir düzine farklı ürün ortaya çıkar. Bunlar: 1- Bazı bakteriyel toksinler, 2- İltihaplı dokunun kendisinden açığa çıkan dejeneratif ürünler, 3- İltihaplı dokuda aktive olan kompleman kompleksinin çeşitli reaksiyon ürünleri ve 4- İltihaplı bölgede plazma pıhtılaşmasının neden olduğu çeşitli reaksiyon ürünleri ve diğer maddelerdir.
Kemotaksi, kemotaktik maddenin konsantrasyon farkına bağlıdır. Konsantrasyon, kaynağın yakınında en yüksektir ve lökositlerin doğrusal hareketine neden olur.
Kemotaksi iltihaplı bölgeden 100 µm uzağa kadar etkindir. Hemen hiçbir doku kapillerlerden 50 µm’ den daha uzakta olmadığı için kemotaktik sinyal kapillerlerden iltihaplı bölgeye doğru kalabalık bir lökosit kitlesini rahatlıkla hareket ettirebilir.
4-Fagositoz
Nötrofil ve makrofajların en önemli fonksiyonları olan fagositoz saldırgan ajanın hücresel sindirimi demektir.
Fagositler, fagosite edilecek materyalde seçici olmalıdır, aksi takdirde vücudun normal yapıları ve hücreleri de sindirilir. Fagositozun olup olmaması özellikle üç seçici işleme dayanır.
İlk olarak vücudun doğal yapılarının pekçoğu fagositoza dirençli olan pürüzsüz yüzeylere sahiptir. Fakat eğer yüzey pürüzlü hale gelirse, fagositoz olasılığı artar.
İkincisi, vücudun doğal yapılarının çoğu, fagositleri iten koruyucu protein kılıflara sahiptir. Diğer yandan ölü dokular ve yabancı partiküllerin çoğunda genellikle koruyucu kılıf yoktur, bu da onları fagositoz için uygun hale getirir.
Üçüncü olarak, vücut bazı yabancı oluşumları farkeden özel bir sisteme sahiptir. Bu, immün sistemin bir fonksiyonudur.İmmün sistem, bakteri gibi enfeksiyon ajanlarına karşı antikorlar geliştirir. Ardından antikorlar bakteri membranlarına tutunur ve böylece bakteri fagositoz için elverişli hale getirilir. Bunu yapmak için, antikor molekülü immün sistemin bir parçası olan kompleman şelalesinin C3 ürünü ile birleşir. Daha sonra C3 molekülü fagosit membranındaki reseptörlere tutunur, böylece fagositoz başlar. Tüm bu sürece opsonizasyon denir.
Nötrofillerle fagositoz: Dokulara giren nötrofiller, olgun hücreler oldukları için derhal fagositoza başlayabilirler. Fagosite edilecek partiküle yaklaşınca nötrofil önce partiküle tutunur ve sonra partikül etrafında her yöne doğru psödopotlar uzatır. Karşılıklı psödopotlar birbiri ile kaynaşır. Böylece içinde fagosite edilen partikülü bulunduran kapalı bir bölme yaratır. Ardından bu bölme sitoplazmik kavitenin içine doğru çöker ve hücre membranından ayrılarak sitoplazma içinde serbestçe yüzen fagositik vezikülü oluşturur.
Bir nötrofil, kendisi inaktive olup ölmeden önce genellikle 5-20 bakteriyi fagosite edebilir.
Makrofajlarla fagositoz: Makrofajlar, immün sistem tarafından aktive edildiklerinde, nötrofillerden çok daha güçlü fagositoz yapabilirler. Genellikle 100 bakteriyi fagosite edebilecek yetenektedirler. Nötrofiller, bakterilerden daha büyük partikülleri fagosite edemezken, bunlar çok daha büyük partikülleri örneğin; tüm bir eritrositi veya nadiren de olsa sıtma parazitlerini yutabilirler. Ayrıca makrofajlar, partikülleri sindirdikten sonra, artık ürünlerini atabilir ve çoğunlukla aylarca yaşayabilirler.