Summary
yeni modelde ortak morbid Alzheimer hastalığı (AH) ve inme durumunu araştırmak, üç davranış görevleri motor kontrolü ve bilişsel davranışları hem değerlendirmelerini tarif edilmiştir. Bu görevler ışın yürüme görevi, silindir görev ve Morris su labirenti içerir.
Abstract
(AD), Alzheimer hastalığı nörodejenerasyon ve hafıza kaybına neden olan bir zayıflatıcı nörodejeneratif bir hastalıktır. yaş AD için önemli bir risk faktörüdür iken, felç de bir risk faktörü ve arttırıcı bir faktör olarak görülmüştür. kötüleşmiş inme ile ilişkili motor kontrolü ve AD-ilişkili bilişsel açıkları inme ve AD sonuçlarının komorbidite tek başına her koşula göre. amiloid ön-madde proteini, DNA içine dahil (AD geliştirilmesinde rol önemli bir protein) mutasyona uğramış bir formu ile, inme ve AD, AD için yeni bir transjenik fare modeli, birleşik hastalık modeli için, küçük, tek taraflı striatal inme verilir.
inme ve AD hem kombinasyonu ile bir model için, inme ile ilgili motor kontrolü, hareketlilik ve AD-ilişkili bilişsel fonksiyonu değerlendirmek davranış testleri uygulanmalıdır. Silindir görev kendiliğinden ön ayakları, motor kullanımını değerlendiren bir maliyet-etkin, çok amaçlı aparat içerir. Bu görev, bir sıçan, bir silindirik aparatlar nerede sıçan olacak kendiliğinden arka yerleştirilir ve ön ayakları ile silindirin duvara temas edilir. Bu kişiler ön ayakları, motor kullanımı olarak kabul edilir ve test sonrası, video analizi sırasında ölçülür. uygulanan başka maliyetli motorlu görev ön ayakları kontrolü, hindlimb kontrol ve lokomosyon değerlendiren ışın yürüme görevdir. Bu görev ön ayakları makbuzları, hindlimb fişleri ve düşer analizi yoluyla ekstremite motor kontrolünün değerlendirilmesi için izin veren bir ahşap kiriş boyunca bir sıçan yürüyüş içerir. öğrenme ve hafızanın değerlendirilmesi bu davranışsal paradigma için Morris su labirenti ile tamamlandı. protokol sıçan sabit gizli bir platform bulur sayede uzamsal öğrenme ile başlar. uzamsal öğrendikten sonra, platform çıkarılır ve kısa vadeli ve uzun vadeli uzamsal referans bellek hem de değerlendirilir. Bu görevlerin tamamı üç Bu paragraf yaparak, davranışsal farklılıklara duyarlı ve bu model için 28 gün içinde tamamlanır vardırdigm zaman verimli ve maliyet-etkin.
Introduction
Alzheimer hastalığı (AD) yaşlı popülasyonda demans ve zayıflatıcı nörodejeneratif hastalığın en yaygın şeklidir. Histopatolojik AD amiloid plaklar, nörofibriler yumaklar ve nöronal kaybı olarak kendini göstermektedir. Amiloid plaklar β-sekretaz ve γ-sekretaz enzim 1,2,3 amiloid öncü proteinin (APP) bir değiştirilmiş proteolitik bölünme yoluyla üretilmiş olan P-amiloid peptidinin (Aβ) öncelikle oluşur. bölünme ürünü, Aβ, beyindeki mevduat patolojik amiloid plaklar oluşturma ve karakteristik öğrenme bozuklukları ve hafıza kaybına yol açabilir beyinde toksik etkileri vardır. Birlikte, bu adımların hepsi "amiloid hipotezi" 3,4 olarak adlandırılır. AD araştırılırken bu hipotez önemli olmakla birlikte, diğer hücresel değişiklikler orijinal amiloid yolundan sapar, bu plak oluşumları önce bulunmuştur. Bu diğerhücresel değişiklikler bozuklukları ve önceki plak oluşumu 3,5,6 için AD yer alan diğer bilişsel bozuklukları, öğrenme erken hafıza kaybına katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
AD giderek yaygın hale ile, AD gelişimi için risk faktörleri araştırma son derece önemli bir odak haline geliyor. Yaş AD sporadik formları için başlıca risk faktörüdür olmasına rağmen, diğer risk faktörleri inme 7,8 olmak üzere, tespit edilmiştir. İnme sadece bir risk faktörü değil, ama aynı zamanda zaten mevcut demansın derinleşebilir. Örneğin, klinik, AD'nin ilerlemesi daha önce Stroke 9 deneyimli hastalarda kötü olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, artan APP ekspresyonu ve Aβ toplanmasına neden inme 10,11 ile birlikte Aβ toksisite deneysel hayvan modellerinde saptanmıştır. inme ve AD arasındaki bu önemli etkileşim olmadığından, iki patolojiler daha araştırılmış esastırBirlikte marazi modellerde daha iyi her iki durumda da karıştığı patofizyolojisi ve davranışlarını anlamak için.
ko-morbid koşullar incelemek için uygun bir model olduğu bir kontur AD benzeri patolojinin üretilmesi için Aβ etkileşebilen geliştirilmesi gerekmiştir. ilk defa olarak, DNA içine dahil, bir mutasyona uğramış insan APP geni olan bir APP21 transgenik sıçan AH uygun bir model elde etmek için kullanıldı. Mutasyonlar hem AD 4,8,12 ailesel formları suçlanmıştır İsveçli çift yanlış anlamlı ve Indiana tek yanlış anlamlı mutasyon vardır. Ek hakaret yokluğunda, karakteristik Aβ plaklar gelişen veya nörofibriler olmadan bu sıçan modeli yaşları 12 yumaklar. Bu nedenle, AD-benzeri davranış patolojiyi ikna etmek için bir çaba, bir küçük inme demans hastalarında 9 sıklıkla küçük subkortikal vuruş taklit etmek doğru striatum sokulur. APP21 transgenik ra inmet ko-morbid durum temsil her iki hastalık durumlarında rol oynadığı davranış değişiklikleri çeşitli araştırma sağlar. Özellikle, yetişkin sıçan AD-benzeri patoloji ve bilişsel bozuklukların bu indüksiyon bize AD önceki ilk moleküler ve bilişsel değişiklikleri araştırmak sağlar.
gol ko-morbid modeli okuyan zaman inme ve AD hem de çok farklı davranış patolojileri beri davranış değişiklikleri ilk işaretleri belirlemek ve olduğundan, davranış görevleri davranışsal fenotipleri çeşitli değerlendirmek gerekir. paradigmalar ve ekipman çeşitli içeren kemirgen modellerinde motor ve bilişsel davranışlarını analiz etmek yapılabilir nispeten hassas testler pil vardır. Özellikle ön ayakları ve hindlimb motor fonksiyonlarını analiz etmek, silindir görev ve kiriş-yürüyüş görev motor açıkları tespit ve bu modelde lokomosyon izlemek için uygulanmaktadır. Özellikle fo ince değerlendirmek için tasarlanmış diğer hassas görevlerrelimb motor beceri (yani merdiven görev ve tek pelet ulaşan görev) gıda yoksunluğu 11,13,14 gerektirir. Hastalık patolojileri 15,16,17 gıda yoksunluğu bilinen etkilerden herhangi önlemek için, bu testler bu çalışma için uygun olmadığını düşündüğü edilmiştir. Silindir görev yeni bir ortamda yetiştirilmesi sırasında sıçan ön ayakları kendiliğinden kullanımını değerlendirir ve tek taraflı inme 10,18 ile sıçanlarda ön ayakları arasındaki asimetriyi algılayabilir. Bu görev için önemli bir yararı cihazı gibi Porsolt zorla yüzmeye görev 19 gibi diğer davranış görevleri için kullanılabilir olmasıdır. Silindir görev aksine, kiriş-yürüyüş görevi de 10,14 locmotion ilave olarak, arka pençe ve ön ayakları motor kontrol analizine izin verir. Işın yürüyen bir lokomotor bileşeni, bir denge bileşeni ve yetenekli ayak yerleştirme içerir. Bu testlerin her ikisi de düşük maliyetli, basit ve zaman-verimli ve d inme ve AD etkilerini aydınlatmak uzuv işleyişinde ifferences.
Kenara motor fonksiyon değişiklikleri, AD hastalığın ilerlemesi erken dönemlerinde ortaya çıkabilir bellek kusuru içerir. Bir kemirgen modelinde AD-benzeri patolojiler ele alırken, hipokampus önemli bir beyin yapısı büyük ölçüde MS 2 etkilenir çünkü hipokampal bağımlı öğrenme ve hafıza değerlendirilir çok önemlidir. hipokampus kemirgenlerde çeşitli labirent paradigmalar kullanılarak test edilebilir uzamsal öğrenme ve hafıza ve işlevi için gerekli bir beyin bölgesidir. Farklı hastalıkların kemirgen modellerinde çoğunlukla yaygın olarak kullanılan labirent görevlerinden biri Morris su labirenti 20'dir. Morris su labirenti sabit bir gizli platformu yerini sıçan yardımcı olmak için mekansal ipuçlarını kullanır ve platform çıkarıldığında mekansal referans bellek test eder. Su labirenti kurulum değerli bir avantajı önerilen araştırma sorusu 20 bağlı çok iyi adapte olmasıdır.İlk kez çadır ">, açıklanan teknikler inme ve AD yeni bir ko-morbid sıçan modelinde motor ve bilişsel fonksiyonu değerlendirmek için kullanılmıştır. Bir APP21 transgenik fare modelinde küçük darbeleri içeren. Co-morbidite uyararak elde edildi striatumda kan damarlarının vazokonstriksiyon APP21 transjenik farelerde küçük vuruş üretilir. Bu vuruş model, MS 11 için alternatif bir fare modelinde bir ko-morbid durum olarak tespit edilmiştir. Advancement APP21 transjenik fare modeli amaçlanmıştır Bu romanımıza davranış görevler eşlik inme ve AD fare modeli kullanılarak tarif edilmesine rağmen, daha translasyon değerli bir modeli üretmek için., bu görevleri ayrıca başka felç modelleri ya da diğer nörolojik hastalıkların modelleri (örn Parkinson hastalığı). Genel uygulanabilir açıklanan metodoloji bu hastalık durumlarıyla yaygın olarak uygulanabilir olacaktır, ancak davranış zaman çizelgeleri ve paradigmalar önerilen res dayalı değişiklik gerekebilirAraması soru ve model. Ayrıca, maliyet ve zaman açısından verimli olurken adapte olmasının yanı sıra, tarif edilen görevler, minör açıkları gösteren etkilidir.
Protocol
uygun kurumsal hayvan etik kurul öncesinde deney başlamadan davranış tüm prosedürleri onaylaması gerekir. Burada açıklanan tüm hayvan çalışmaları Batı Üniversitesi Hayvan Kullanımı Alt Komitesi tarafından onaylanan ve Hayvan Bakımı yönergelere Kanada Konseyi izler. Bu hayvan deneyleri ışık fazında gerçekleştirildi.
Brüt ön ayakları Motor Değerlendirme 1. Silindir Görev
- Ekipman Ayar
- deney için kullanılan sıçan boyutuna uygun bir perfore kapaklı bir pleksiglas silindiri elde edin. Silindirin boyutu yetiştirme sırasında sıçan üst ulaşmak için izin vermemelidir ve duvar ve sıçan burun ve sıçan kuyruk tabanı arasında 2 cm izin vermelidir. Bir silindirin standart boyutlu çapı 23 cm ve 6 aylık (400-600 g), bir sıçan için yüksekliği 40 cm dir.
- silindir Ple oturan silindir aparatı altında 45 derecelik bir açıyla bir ayna yerleştirinxiglas durmak veya yaklaşık 30 cm masa üstünden destek bazı diğer form.
- Video kamerayı ayna silindirin tüm çapını görselleştirmek için uygun bir mesafede bir tripod üzerinde video kamera ayarlayın.
- Bir sönük ayara aydınlatma çevirin ve ani yüksek sesler etkisini azaltmak için oda (yani düşük hacimli, ince müzik) beyaz gürültü oynarlar. Bu hareketi teşvik etmek ve bağlı yüksek seslere donmaması yardımcı olmalıdır.
- Deneysel prosedür
- İlk deneme başlangıç müzik çalma ve kısık aydınlatma ile odaya sıçan iklime alıştırmak için önce deneysel oda 30 dakika içine sıçan taşıyın.
- Küçük bir beyaz tahta üzerinde (zaman çizelgesi ve deneme sayısı, yani hayvan numarası, gün) İlgili hayvan ve deneme bilgi yazmak. aynanın önünde bu tahta yerleştirin.
- Aynanın önünde beyaz tahta ile video kamera basın kayıt, baz o yakın sıçan pick upkuyruk f, silindir sıçan yerleştirin ve kapağı sabitleyin. video kayıt girişimi önlemek için silindirin yan kapalı durun.
- Aynanın önünde beyaz kartını çıkarın ve video kamera rekor 5 dakika silindir sıçan (beyaz tahta çıkarıldığı zaman 5 dk kaydetmek için bir zamanlayıcı kullanın) izin verin. Bu bir çalışmadır.
- Bir deneme süresinden sonra kağıt havlu ve su ile silindir temizleyin.
- Tekrarlayın üç çalışmanın toplam elde etmek için 1.2.2-1.2.5 iki kez daha yineleyin. silindire alışkanlık olasılığını azaltmak için bir 20-30 dk arası deneme süresi olmalıdır. Bu süre zarfında, diğer sıçanlar için silindir denemeler.
- Video Analiz
- Video düzenleme programı içine İthalat video kamera dosyaları (yani iMovie)
- Her deneme için klipler halinde video derleyin. Videonun Sesi kapatmak ve orijinal% 25 video hızını azaltmak.
- ön ayakları kişilerin sayısını saymakSol ve sağ ön ayakları için silindirin duvar. eşzamanlı sol ve sağ kişiler için, "hem" olarak bu ön ayakları kişileri saymak. Video video sol ön ayakları gerçekte hayvanın sağ ön ayakları karşılık gibi görünen bir ayna aracılığıyla kaydedilir unutmayın.
- Aşağıdaki denklem kullanılarak (inme taraf) etkilenen ön ayakları yüzde kullanımını hesaplayın: [{/ toplam sayısı kişileri (kişileri + ½ ikili temaslar etkilenen)} x 100]. vahşi tip grupları ve inme olmaksızın transgenik grubunun hem performans hastalık kaynaklı sorunların sunumu değerlendirmek için karşılaştırma grupları olarak kabul edilir.
2. Kiriş-yürüyüş Görev Kaba Motor Değerlendirme
- Ekipman Ayar
- 2 cm genişliğinde ve yaklaşık 120 cm uzunluğunda (bir 200-600 gr sıçan için en uygun genişlik) bir yumuşak mühürlü ahşap kiriş kazanır.
- iki tablo veya raf un koyundışında onun 100 cm. her birim yüzeyleri yerden yaklaşık 40 cm olmalıdır.
- masaya veya bant kullanarak yüzeyin rafları kirişin iki ucunu sabitleyin. Yaklaşık 1 m desteklenmeyen ışın uzunluğu şimdi yerden 40 cm yüksek olmalıdır.
- kirişin tüm uzunluğu yakalayan bir stand bir video kamera ayarlayın. video kontrastı arttırmak için beyaz fareler kullanırken kiriş arkasında siyah bir arka plan tanıtan düşünün.
- Deneysel prosedür
- İlk deneme başlangıç müzik çalma ve kısık aydınlatma ile odaya sıçan iklime alıştırmak için önce deneysel oda 30 dakika içine sıçan taşıyın.
- kirişin bir ucunda sıçan ev kafes veya çevresel zenginleştirme tüpleri yerleştirin ve kirişin diğer ucunda sıçan yerleştirin.
- Deneysel çalışmalarda iki gün önce bir kaç olmayan kaydedilmiş çalışır yürütün. Sıçan bölgeyi keşfetmek edelim ve sıçan tabanını tutarak kiriş doğru sıçan kılavuz'Kuyruğu.
- Sıçan ışınını geçti sonra, kiriş ve tekrar diğer ucuna kafesi veya tüp taşıyın. Sıçan her iki yönde serbestçe ışın geçtiğinde, eğitim oturumu sona erdi. eğitim sayısı tüm hayvanlar arasında tutarlı çalışır tutun.
- Küçük bir beyaz tahta üzerinde (zaman çizelgesi ve deneme sayısı, yani hayvan numarası, gün) İlgili hayvan ve deneme bilgi yazmak. kiriş arkasındaki duvara bu beyaz tahta bantlayın.
- kirişin bir ucunda sıçan ev kafes veya çevre zenginleştirme boru yerleştirin.
- Basın video kamera üzerinde kayıt ve ev kafes veya boru kiriş karşısında sonunda kuyruk ve yer tabanı tarafından rat pick up.
- Sıçan başarıyla yükseltilmiş kirişin tam uzunlukta geçme tamamladığında biter deneme, bütünlüğünü kaydedin. Sıçan duraklar kuyruk tabanı yavaşça sıçan ense, kiriş boyunca yarıda ya da hafifçe fare kuyruğu dokunursanızkiriş boyunca hareket teşvik etmek. herhangi bir şekilde ileriye doğru sıçan itmeyin.
- Yeniden yapmak kiriş üzerinde, arka arkaya yürüyen durur ya da tutarsız yürür iken sıçan yana döner denemeler. Bir sıçan düşer ve yavaşça, kiriş asmak sıçan kepçe ve düşme pozisyonunda kiriş üzerinde geri koyun ve denemeye devam edin devam ederse.
- Kirişin diğer ucuna ev kafes veya boru taşı beyaz tahta üzerinde deneme # değiştirmek ve sonraki deneme kaydedin.
- 6 çalışmaların toplam tamamlanana kadar 3 deneme her yön için kaydedilmektedir ile, bu işlemi tekrarlayın. Bir sıçan için 6 denemeler sonraki sıçan için denemeler başlamadan önce kaydedilebilir.
- Video Analiz
- Video düzenleme programı (yani iMovie) aktarın video kamera dosyaları.
- Her deneme için klipler halinde video derlemek ve videonun sesini kapatmak. çerçeve ile her video klip karesini analiz edin.
- sayısını sayıntoplam adımların sıçan demetinin tam uzunlukta ve sol ve sağ hindlimb ve ön ayakları bordroları ve düşme sayısı toplam sayısını yürümek sürer. Her iki vahşi tip grupların performans ve inme olmaksızın transgenik grup ko-morbid duruma özgü açıkların ortaya çıkmasını değerlendirmek için ko-morbid grubuna göre kabul edilir.
Hipokampal bağımlı Mekansal Öğrenme ve Referans Bellek 3. Morris Water Maze
- Ekipman Ayar
- dairesel havuz (148 cm çapında ve 58 cm derinliğinde) merkezinin üzerinde konumlandırılmıştır bir video kamera sabitleyin. izleme yazılımı programında havuz hatları ile düzgün dört belirlenen kadran hizalayın.
- yaklaşık 36 cm derinliğinde su ile dairesel havuz doldurun. Su birkaç gün önce deney protokolü başlamadan havuz doldurarak, oda sıcaklığına kadar ısıtılmalıdır.
- Siyah toksik olmayan akrilik boya un ekleyinbeyaz fareler kullanırken su til opak. koyu renkli sıçanlar için, örneğin, beyaz, hafif bir renk kullanın.
- Gerekirse oda bölücüler de dahil olmak üzere boş duvar yüzeyleri ile havuzu çevreleyen. Ne zaman havuzda, sıçan için araştırmacıları görmek mümkün olmamalıdır.
- Poster kurulu farklı renkten 4 büyük farklı şekilli mekansal ipuçlarını kesin ve belirlenmiş kuzey, doğu, güneydoğu ve güneybatı havuz yerleri başına duvarda bir şekil ekleyin. Bu ipuçları havuzun kenarında biraz daha yüksek olmalıdır.
- test sırasında beklenmeyen yüksek sesler tarafından avunma gelen sıçan önlemek için kuzeybatısında kadranda düşük ses seviyesinde bir radyoyu açın.
- hedef kadranda merkezinde dairesel bir platform (11.5 cm çapında, yüzey suyu seviyesinin altında 2-3 cm) yerleştirin.
- Ana oda ışıkları kapatın ve bölgeyi aydınlatmak için havuza oda bölücü karşı tarafta bir ayaklı lamba açmak.
- Bilgisayar Yapılandırması
- Morris su labirenti davranış görevleri için tasarlanmış ve önceki deneyler başlamadan protokol ayarlanmış bir izleme programı kullanın. Olası bir program örneğidir, Şekil 4'te verilmektedir.
- uzamsal öğrenme deney için 90 saniye, her 4 çalışmalarda 4 gün üst üste ayarlayın.
- İlk sonda deneyden sonra son uzaysal öğrenme deneme süresinden sonra 24 saat ve 1 hafta 30 saniye, her 2 ayrı prob deneyleri ayarlayın.
- Set ikinci sonda deney 24 saat sonra başlayarak 2 ardışık gün boyunca günde 4 duruşmalarda öğrenme denemeleri cued. Her deneme 60 sn toplam olmalıdır.
- herhangi bir hayvan için her deneme arasında bir 20 dakika arası deneme aralığını olduğunu böylece her aşaması için, test sırasını ayarlayın. Diğer hayvanlar sürece her hayvan bir 20 dakika arası deneme aralığını korur gibi, bu arası deneme aralığında çalıştırılabilir.
- Platform pozisyon deneyci tarafından tanımlanmış olması olduğundan emin olun ve tüm diğer bölgeler de olduğunubelirlenen platform konumuna göre para cezası.
- elle başlatmak ve her deneme sona erdirmek için programı ayarlayabilirsiniz.
- güneybatısında kadranda dairesel bir platform yerleştirin. Bu bilgisayar programı kadranda yuvarlak belirlenen "platformu" alanı ile aynı hizada olmalıdır.
- Havuz etrafında başlayın pozisyonları her bir sıçan için randomize edilmelidir. Her tedavi grubundaki tüm başlangıç pozisyonları temsil etmektedir. Hiçbir sıçan probu test sırasında yeni bir başlangıç pozisyonuna sağlamak için sunulan paradigmada herhangi mekansal öğrenme denemeleri için kuzeydoğusunda konumundan başlar.
- kuyruk dibinde sıçan tutun ve yavaşça belirlenen başlangıç konumundaki havuzun duvarı boyunca suya koyun ve hızlı bir şekilde sıçan göz önünden hareket.
- Diğer deneyci kısa sürede sıçan suda olduğu gibi izleme yazılımını başlatmak zorunda. Bir zamanlayıcı izleme programı 0'dan yukarı saymaya başlamalıdır. Sıçan platformu bulur, diğer deneyi bilgisayarda deneme durdurmak ve onu almadan önce en az 30 saniye boyunca platformda sıçan ayrılmak zorunda. Deneme bilgisayarda durdurulmadan önce sıçan platformu kapalı atlarsa, deneme devam ediyor.
- havuzdan platformu çıkarın. (Güneybatısında kadranda daire) bilgisayarda tanımlı önceki platformu pozisyonunu kalır emin olun.
- kuzeydoğusunda konumundaki havuzun duvarı boyunca suda sıçan yerleştirin ve hızlı bir şekilde sıçan göz önünden hareket. Romanın Kullanımı kuzeydoğusunda pozisyon sıçan önceden eğitilmiş başlangıç pozisyonlarından bağımsız bir platform konumunu hatırlatır sağlar başlar.
- Diğer deneyci kısa sürede sıçan suda olduğu gibi izleme yazılımını başlatmak zorunda. Bir zamanlayıcı izleme yazılımı üzerinde 0'dan yukarı saymaya başlamalıdır.
- sıçan almakgüneybatısında onun kuyruk tabanı ile havuz kadranda ve havlu kaplı kolunda tutun veya sıçan taşınabilir yüzeye tırmanmaya sağlar.
- Her sıçan sonda duruşmasından sonra en az 10 dakika süreyle bir ısı lambası altında evlerine kafesine sıçan dönün.
- 1 hafta sonra bu deneyi (adımlar 3.4.1-3.4.5) tekrarlayın.
- platformda 8,5 cm boyunda bir stand 4 cm çapında beyaz küre işaret sabitlemek için bandı kullanın (işaret toplam yüksekliği 12,5 cm). küresel işaret üst su seviyesinden en az 8,5 cm olacaktır.
- havuzu çevreleyen duvarlardan mekansal ipuçları çıkarın.
- Platform konumlarını rastlantısallaştırmak ve her gruptaki her bir sıçan için pozisyonlar başlar. Tüm platformu ve başlangıç pozisyonları her tedavi grubu için temsil edilmelidir.
- belirlenmiş bir platform alanında bir platform yerleştirin ve izleme yazılımı tanımlar.
- t havuz duvarı boyunca suda sıçan yerleştirino sıçan göz önünden hareket hızla başlangıç pozisyonu ve tayin.
- Diğer deneyci kısa sürede sıçan suda olduğu gibi izleme yazılımını başlatmak zorunda. Bir zamanlayıcı izleme yazılımı üzerinde 0'dan yukarı saymaya başlamalıdır.
- Sıçan platformu ulaştığında, diğer deneyi bilgisayarda deneme durdurmak var. Sıçan platformu kapalı atlarsa, deneme devam ediyor. sıçan almadan önce, sıçan 15 saniye boyunca platformda oturup bekleyin.
- kendi kuyruk tabanı tarafından havuzdan sıçan almak ve bir havlu kaplı kolunda tutun veya sıçan taşınabilir yüzeye tırmanmaya sağlar.
- Bir sonraki sıçan platform pozisyonunu kontrol edin ve takip yazılımı tanımlanan ilgili alana platformu taşıyın.
- Aşağıdaki 3 denemeleri için adımları yineleyin 3.5.4-3.5.9. 15 dakika arası bir deneme aralık olmalıdır.
- Her bir sıçan Fina sonra en az 10 dakika süreyle bir ısı lambası altında kendi kafesine fareleri Dönüşl deneme öğrenme cued.
- cued öğrenme 2 gün için aynı protokolü devam edin.
Not: bölgelerde harcanan zaman, mesafe bölgeleri içine girdiler ve bölgeye ilk girişi zaman sayısı sık kullanılan bölgeler, ortalama hız, gitti.
- Platform bölge ve mekansal günde ortalama hıza ulaşması için zaman ve mesafe Analiz ve ayrı ayrı öğrenme cued. prob deneyler için, 2 prob ham zaman veya prob 1'den yüzde değişim olarak hedef bölgeye ilk giriş gecikme analiz.
Representative Results
tarif edilen davranış görevleri Alzheimer hastalığı APP21 transjenik fare modelinde felç etkilerini göstermek için kullanılmıştır. inme ve APP21 transgen kombinasyonu etkilenen bacaklarda daha motorlu açığı yanı sıra artan bellek kusuru sonuçlanması bekleniyor.
Silindir görev brüt ön ayakları motor fonksiyonları değerlendirildi ve etkilenen ön ayakları kullanımı olarak temsil edilir. Ayrıca, kiriş-yürüyüş görev, özellikle hindlimb, motor fonksiyon ve lokomosyonu değerlendirmek için kullanıldı. inme sağ striatum uyarılan bu yana, sol ön ayakları bir varsa motor açığı göstermesi bekleniyor. Istatistiksel bu marazi sıçanları göstermez Şekil 2 ve Şekil 3a ve 3b'de, hem de sunulan veriler, sırasıyla bir ön ayakları ya da arka bacak açık bulunmaktadır. Bu hayvanların ap yok ederkenarmut ön ayakları veya hindlimb motor açıkları var, onlar hareketin ilişkin motor fonksiyonda küçük farklılıklar var görünüyor yoktur. Kiriş-yürüyüş görev toplam adımlar önemli ölçüde ışın yürüyüş görev yürüme ve hareketin küçük değişiklikleri algılayabilecek kadar hassas olduğunu düşündüren, inme (p <0.05, Şekil 3c) ile eşlik eden transgenik farelerde artmıştır. Kullanılan küçük striatal inme modeli muhtemelen herhangi bir büyük motor defisit üretmek için çok küçük olan küçük darbeleri üretir, ancak açıkları bu iki görevler 10,14 ile diğer kontur modellerinde daha önce ortaya konmuştur. sunulan parametreleri araştırılırken Burada, bu görevleri sadece, motor fonksiyon ve lokomosyonu izleyebilirsiniz.
Hipokampus bağımlı mekansal öğrenme ve referans bellek etkin bir Morris su labirenti kullanılarak değerlendirilebilir. Gruplar arasında öğrenme belirgin farklar (Şekil 5a vardı > Şekil 5b), bu nedenle öğrenme farklılıkları bellek performansında herhangi bir farklılıkları hesaba olamaz. Inmeli APP21 transgenik fareler, transgenik inmeli inme ve yabani tip sıçanlarda olmadan sıçanlarda (p <0.05, Şekil 5c) ile karşılaştırıldığında güçlü bir uzun vadeli referans bellek açığı gösterdi.
Cued öğrenme sıçanlar Morris su labirentinde platformu bulmak için görsel uzamsal yardımlar kullanmak eşit yeteneğine sahip olmasını sağlamak için tamamlanır. Şekil 6a ve Şekil 6b de gösterildiği gibi, herhangi bir fark gruplar arasında tetiklenen öğrenme sırasında platforma ulaşmak için gecikme veya yol uzunluğu gözlenmiştir. Ayrıca, ortalama yüzme hızı grupları (Şekil 6c) arasındaki tutarlı ve motivasyon kaçış ve özellikler gruplar arasında eşit yüzmek olduğunu göstermektedir.
şekil 1 "src =" / files / ftp_upload / 53089 / 53089fig1.jpg "/>
Şekil 1:. Motor ve bilişsel davranış değerlendirmeleri için zaman çizelgesi İnme uyaran ameliyat günü atanır gün 0 ve tüm test günleri bu güne kadar referans vardır. (A) silindir görevi (C) ve ışın yürüme görevi (BM) için önceden ameliyat ve ameliyat sonrası test. (B) Morris su labirenti mekansal öğrenme, sonda test ve öğrenme cued. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 2:. Etkilenen ön ayakları Silindir Görev Yüzde kullanım aşamasında 1.3.4 denklem kullanılarak hesaplandı ve gün -3 bazal değerlere standardize edilmiştir. Kırmızı noktalı çizgi, her eşit kullanımını temsil 1.0 değer annotatesSilindir görev ön ayakları. Yabani tip WT olarak kısaltılır ve transjenik TG olarak kısaltılmıştır. Hayvan numaraları aşağıdaki gibidir: WT + tuzlu su (n = 7), WT + inme (n = 8), Tg + tuzlu su (n = 8), Tg + inme (n = 6). Tüm değerler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. (İki yönlü ANOVA, Tukey). Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 3:. Kiriş-yürüyüş görev 5 çalışmalar boyunca (A) ile yapılan tüm slip toplamı etkilenen ve (B) etkilenmemiş hindlimb ışını geçmeye atılan adımların sayısının bir oranı olarak sunulmuştur. - Ön ameliyat oranı ameliyat sonrası oranı: Değerler aşağıdaki gibi temel değerlere standardize edilmiştir. (C) ışın o geçmeye toplam adımlar n gün -7 ve gündüz 21 Yabani tip WT olarak kısaltılır ve transjenik TG olarak kısaltılmıştır. Hayvan numaraları aşağıdaki gibidir: WT + tuzlu su (n = 6), WT + inme (n = 6), Tg + tuzlu su (n = 6), Tg + inme (n = 5). SEM ve yıldızlar istatistiksel olarak anlamlı işaret ± Tüm değerler ortalama olarak sunulmuştur. (Tek yönlü ANOVA, Tukey, p <0.05). Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 4: Program görünümü gösteren bölümler kurulum ve çalıştırma için gerekli birkaç Morris su labirenti için kullanılan izleme programının özellikleri vurgulanır.. Testler sekmesinde zaman sunulduğu gibi havuzun video ile cihaz görünüm yalnızca görünür yukarıda özellikli.3089fig4large.jpg "target =" _ blank "> bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 5: Mekansal öğrenme ve Morris su labirentinde referans bellek Mekansal öğrenme platformu ulaşmak için (A) gecikme ve (B) yol uzunluğu ölçüldü.. (C) Referans bellek gün 12 prob testi ile karşılaştırıldığında gün 19 sonda testi hedef bölgeye ilk giriş gecikme yüzde değişim olarak ölçüldü. Yabani tip WT olarak kısaltılır ve transjenik TG olarak kısaltılmıştır. Hayvan numaraları aşağıdaki gibidir: WT + tuzlu su (n = 8), WT + inme (n = 7), Tg + tuzlu su (n = 7), Tg + inme (n = 8). SEM ve yıldızlar istatistiksel olarak anlamlı işaret ± Tüm değerler ortalama olarak sunulmuştur. (Uzaysal öğrenme ve tek yönlü ANOVA prob testleri için, Tukey, p için iki yönlü ANOVA60.;. 0.05) bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 6:. Morris su labirenti öğrenme cued (A) Gecikme ve (B) yol uzunluğunu platforma ulaşmak için öğrenme sekiz çalışmaların ortalama olarak belirtilmiştir. (C) Swim hız öğrenme sekiz çalışmaların ortalama olarak sunulmuştur. Yabani tip WT olarak kısaltılır ve transjenik TG olarak kısaltılmıştır. Hayvan numaraları aşağıdaki gibidir: WT + tuzlu su (n = 8), WT + inme (n = 7), Tg + tuzlu su (n = 7), Tg + inme (n = 8). Değerler ortalama ± SEM olarak sunulmaktadır. (Tek yönlü ANOVA, Tukey). Bu daha büyük bir versiyonunu görmek için buraya tıklayınızrakam.
Discussion
motor ve her durumun şiddetine bağlı olarak bilişsel işlev hem de etkileyebilir çok farklı davranış patolojilerde inme ve Alzheimer hastalığı sonuçlarının kombinasyonu. Yüzden, bu koşulların ayrı ayrı katkılarını belirlemek, hem de ko-morbid durumda bir araya getirilmiş ve potansiyel olarak karşılıklı etkiler bazı bilgiler vermek davranışsal çeşitli görevleri kullanımı için gereklidir. sunulan veriler, üç maliyet-etkin inmeli yeni bir ko-morbid APP21 transgenik fare modelinde motor fonksiyon ve hipokampus bağımlı mekansal öğrenme ve referans bellek değerlendirmek için zaman verimli ve duyarlı bir davranış görevleri göstermektedir. Sunulan verilere ek olarak, bu görevler yanı sıra MS 8,16 modelleri ve her iki hastalığın çeşitli modelleri yaygın olarak uygulanabilir olmalı, daha ağır inme modellerinde 10,14,18 doğrulanmış olmalıdır.
Bu söyleniyor, hiçbir görev li olmadanmitations. Sıçanlar silindir ve kirişe alışkanlık haline eğer özellikle motor görevler için, bazı sorun giderme gerekli olabilir. Silindir görevi, motivasyon sıçan silindirin çeperi ile ön ayakları kontaktların uygun miktarda elde sağlamak için gerekli olabilir. Bu sonuca ulaşmak için, silindirin delikli kapağı veya duvara toksik olmayan bir koku uygulama arka sıçan motive ve ön ayakları ile silindir duvarı irtibata geçebilirsiniz. Örneğin, fıstık ezmesi ya da vanilya özü biraz daha silindir duvarları keşfetmek için sedanter sıçan teşvik etmek silindirin üstüne yakın iç duvara bulaşmış olabilir. renkli bant bir halka aynı zamanda silindirin altından silindir ¾ iç uygulanabilir. yetiştirme teşvik etmenin bir başka yolu, bir sedanter sıçan kaldırarak ve protokolde arası bir deneme arayla elde edilmiştir biraz zaman geçtikten sonra silindir, onu yeniden tanıtma içerir. Kürkthermore, bir deneme ile yarım delikli kapağı çıkarmadan, sıçan uzunluğuna göre silindirin yüksekliğine bağlı yetiştirme ve silindir duvarı ile ön ayakları temas isteyebilir. sıçan testi sırasında silindire kaçmak mümkün olacak bir olasılık ise bu yapılmamalıdır. Bu motivasyonları şahlanma sayısını artırmak yardımcı olabilir, ancak duvar temas sırasında sol ve sağ forepaws kullanımını etkilememelidir. Bu önerileri uyguladıktan sonra ön ayakları kişileri yetersiz sayısı hakkında büyük bir endişe hala varsa sıçan bakılmaksızın zamanın uzunluğu 10 şahlanma toplam yapmış sonra, bir deneme iptal edilebilir. Her sıçan farklı zamanlarda 10 şahlanma toplam ulaşacak gibi bu yukarıdaki protokol tamamlanan 5 dakika çalışmalarda farklı olurdu. inme ve AD eş morbidite modeli ile, bilişsel performans, anksiyete ve aktivite düzeylerindeki değişiklikler, bu sıçanlarda gelişebilir farkında olmak önemlidir. While tür değişiklikler doğrudan gelişebilir olmayan motor ile ilgili davranış değişiklikleri için değerli bir kanıt teşkil edebilir diğer gözlemlerin kaydedilmesi, (yetiştirme esnasında kendiliğinden ön ayakları kullanımı) silindir görevi birincil sonucunu etkilemez. yetiştirme motive keşif davranış şeklidir olarak silindir görevi, bu tür davranışlar potansiyel olarak artan veya davranış yetiştirme azalmış analiz ederek görülebilir. Ayrıca, bu zamana kadar diğer önlemler sırasıyla, anksiyete ve diğer fiziksel açıkları üzerinde fikir verebilir torna ve iniş, damat geçirdi.
ev kafes zenginleştirme boru kullanılarak kiriş yürüyüş göreve gelince, genellikle sıçan kiriş üzerinde yürümek için yeterli motivasyon. Bir sıçan gibi fıstık ezmesi ya da hassas şeker pelet olarak, kiriş boyunca yarıda bir kokulu yiyecek ödül durdurmak ya da tedavi devam ederse, diğer ucunda zenginleştirme tüpleri ek olarak getirilebilir. davranır verilirse, tüm sıçanlar ab almasını sağlamakkendi performansından bağımsız test gününde davranır, aynı miktarda dışında. Ayrıca, yerine gelecek sıçan geçmeden önce bir sıçan için tüm altı deneme çalışan daha denemeler sendeleyerek olabilir. Örneğin, ilk iki deneme önümüzdeki iki başlamadan önce tüm sıçanlar için tamamlanmış olabilir. Bu yarıda bazı sıçan ışın ortamı ile çok rahat olunca daha sonraki çalışmalarda oluşabilir kiriş boyunca durak artan sayıda önleyebilir. sık durma meydana gelirse başka bir olası çözüm denemelerinin sayısını azaltmaktır. Bu nedenle, her bir denemede sol ve sağ hem de bacaklarda analiz etmek için kiriş arkasında bir ayna yerleştirerek deneme sayısı azalmış izin vererek uygulanabilir. Ayrıca, kirişe alışkanlık birden test oturumları sonra oluşabilecek ve hayvan motive etmek tüm çabalara rağmen, kiriş geçmeye ve kiriş üzerinde kalkmamak reddederek sıçanlarda neden olabilir. Bu sorun nedeniyle, kiriş değerlendirmeler lo tekrarlanan test için ideal değildirng vadeli deneyleri. test tekrarlanır kullanabilecektir protokollerde, tazminat da motivasyon yanı sıra bir endişe olabilir. Işını geçerken tazminat sorunları aşmak için, bir konik ışın normal ahşap kiriş 21 yerine kullanılabilir.
Yine, artan anksiyete ve genel aktivite düzeyleri ve motivasyon değişiklikler dahil olmak üzere bilişsel değişiklikler, bu hayvan modelinde ortaya çıkabilir. Nedenle, ışın geçme sırasında ışın yanı sıra hız ve non-lokomotor davranışını (durdurma oturan, titreme, oryantasyon) geçmeye hayvanların motivasyon açısından deney grupları arasında herhangi bir usulsüzlük dikkat etmek önemlidir.
Davranışsal Alzheimer hastalığı araştırmaları Morris su labirenti kullanarak burada elde edilmiştir kısa vadeli ve uzun vadeli hafıza testi gerektirir. Birçok protokolleri mekansal öğrendikten sonra 24 saat uzun süreli bellek 21 olarak düşünün ama bu protokolde ileuzamsal öğrenme sonra 24 saat içinde imeline kısa süreli hafıza olarak kabul edilir ve bir hafta uzun süreli hafıza olarak kabul edilir. prob çalışmalarda arasına-bu bir haftalık süre zarfında, fareler Morris su labirenti uzamsal referans bellek ile bir girişimi engellemek için diğer davranışsal görevleri veya gereksiz stres maruz edilmemelidir.
uzamsal öğrenme ile ilgili olarak, deneyci zaman belirli bir miktar için atlama olmadan platformda oturup sıçan gerektiren kalıcı olmalıdır. Sıçan başarıyla platform üzerinde oturur ama deneyci görüş haline gelmek gibi kapalı atlar ise, sıçan yerleştirilen ya da geri platforma güdümlü ve deneyci hayvan alır kadar platformda oturmak için gerekli olmalıdır. su kaçmak için tek yol olarak platformun öğrenmeyi uygulamak için, sıçanlar bir prob deneme ortamda sürece, yüzerken aldı edilmemelidir. Sıçanlar havuzun kenarına üzerine platformdan atlamak başarırsanız, platfor taşımayı düşününkaçış alternatif rota öğrenme vazgeçirmek için havuzun ortasına doğru daha m.
mekansal ve cued öğrenme sırasında uzaysal önyargıları olmadığından emin olmak için, bir tedavi grubunda her bir sıçan için başlangıç pozisyonları ve cued platformu pozisyonları randomize edilmelidir. Her tedavi grubu uzamsal öğrenme için her başlangıç konumundan başlayarak veya cued öğrenme için aynı başlangıç ve platform pozisyon paradigmasını aşağıdaki sıçanların bir temsilci numarası olmalıdır. Başlangıç pozisyonları atama, Vorhees ve Williams uzamsal öğrenme ve 20 öğrenme cued randomize başlangıç ve platform pozisyonları için randomize başlangıç pozisyonları çok ayrıntılı bir set sunuyoruz. Bu başlangıç Morris su labirenti testi öncesinde her fareye pozisyonları atamak için doğrudan ya da bir kılavuz olarak kullanılabilir.
Morris su labirenti verilerin analizinde, protokol önerileri yukarıda Burada sunulan veriler satın alındı nasıl temsil etmektedir. datBir Morris üzerinde su labirenti protokolün adım 3.6 toplanan bir bilişsel kusuru açıklamak için yararlı olabilir çeşitli sonuç ölçütleri hesaplamak için kullanılabilir. Örneğin, sayısal veri setinde ötesinde, izleme yazılımları da deneyci hayvanların arama stratejileri içine ek bilgiler verebilir parça araziler, analiz için bir fırsat sunuyor. Buna ek olarak, yüzdesidir harcanan veya tüm kadran ile ilgili olarak, hedef çeyrek içinde kat edilen mesafe sensörü çalışmalarda referans hafızasında bir ölçüsü olarak kullanılabilir. Ko-morbid hayvan modelleri bazı motor açıkları görülebilir akılda tutmak önemlidir. Deney grupları arasında yüzmek hızını karşılaştıran bir potansiyel motorlu açığı Morris su labirentinde gerçekleştirmek için hayvanların yeteneğini etkilemeden olup olmadığını bir gösterge verebilir. Ayrıca, su labirenti sonucun karıştırıcı bir faktör haline motor performansı dışlamak için, platforma ulaşmak için yol uzunluğu bakmak için tavsiye edilirek olarak gecikme ve Şekil 5 ve 6'da gösterildiği gibi hız yüzmek. yüzme yeteneği herhangi bir şekilde tehlikeye ise, yol uzunluğu hipokampal fonksiyonunu değerlendirmek için en doğru ölçüdür.
tarif edilen bu davranışsal tüm görevleri uygulanabilir çeşitli zaman çizgisi olmakla birlikte, her bir deney çalışan yöntem aynı kalmalıdır. Burada sunulan veriler, inme ve beyin Aβ metabolizması ile potansiyel etkileşim sonrası erken olayları yakalar 21 günlük bir inme sonrası iyileşme süresi noktası ile elde edilmiştir. Burada sunulan veriler, felç ve Alzheimer hastalığı ko-morbid modelinde iken, bu görevler, uygulanan veya çeşitli araştırma soruları ve modelleri uygun olarak adapte edilebilir. Silindir testi az değiştirilebilir standart prosedür olmasına rağmen, kiriş yürüyüş görev biraz uygun ışın widt seçerek beklenen motorlu açığının şiddeti ayarlanabilirhs. su labirenti Burada belirtilen tüm paradigmaların en çok yönlü bir testtir. Örneğin, satın alma aşamasının sonunda ve kolayca kısa vadeli ve uzun vadeli bellek test edebilirsiniz uzamsal referans bellek prob deneme arasında çeşitli aralıklarla seçme. bellek ve strateji değişimini Çalışma, yürütme fonksiyonu iki bileşeni, aynı zamanda su labirenti kurulumu kullanarak test edilebilir. çalışma belleği değerlendirmek için, arası deneme aralığını yeni bir platform konumu elde etme öğrenme sırasında 1 dakika altında indirgenebilir. Ayrıca, hayvanlar bir başlangıç platformu konumu başarılı kazanılmasından sonra platformun ikinci, yeni yerini öğrenmek zorunda zihinsel esneklik veya strateji vardiya test edebilirsiniz. Bu potansiyel değişikliklerin hepsi göz önüne alındığında, tüm yukarıda belirtilen faydaların yanı sıra bir başka önemli avantajdır bu davranış görevleri, esneklik bir sürü var.
Disclosures
Yazarlar hiçbir rakip mali çıkarları olduğunu beyan ederim.
Materials
|Name||Company||Catalog Number||Comments|
|Cylinder||Western University||Plexiglas Cylinder


Cylinder Diameter: 23 cm
Cylinder Height: 40 cm
Platform Height: 30 cm
Mirror Length: 35 cm
Mirror Width: 26.5 cm
|This was made specifically by Western University Machine Services for our lab. Please contact your own chosen manufacturer to design this product.|
|Handheld Video Camera||JVC||GZ-E200|
|Video Camera Tripod||Slik||F163|
|AM/FM Clock Radio||Sylvania||SCR1388|
|White Board||Walmart||Width: 71.12 cm


Height: 55.88 cm
|These can be purchased at any store (i.e. Walmart, University bookstores)|
|Dry-erase Marker||Expo||Expo Dry-erase Original Marker||These can be purchased at any store (i.e. Walmart, University bookstores)|
|Wooden Beam||Rona||Plywood


Width: 2 cm
Length: 100 cm
|VWR General Purpose Laboratory Tape||VWR Intl.||89097-920|
|iMovie '11||Apple Inc.||Version 9.0.9 (1795)||This is the version used in this manuscript, but any other iMovie version or video editing software could be used.|
|Morris Water Maze Pool with Platform||Stoelting Co.||60136/60035||These are not the exact products used in the video, but these are essentially identical.|
|Platform Cue||-||-||The platform cue used was created using a small metal stand and white spherical foam ball. These can likely be purchased at any store with home improvement materials (i.e. Walmart, Rona etc.)|
|Mainstays 71" Floor Lamp||Walmart||HW-F0377SLV|
|ANY-Maze Behavioural Tracking Software||Stoelting Co.||60000||There are ANY-maze® bundles that include the camera with or without a computer and accessories.|
|Compact Video Camera||Logitech||V-U0023|
|Laptop||Hewlett-Packard||HP Pavilion dv6 Notebook PC||Laptop Specifics: AMD A6-3420M APU with Radeon HD Graphics 1.50 GHz, 6.00 GB RAM, 64-bit operating system.|
|Americana Non-toxic Acrylic Paint||DecoArt||DAO67-9||This can be ordered on the DecoArt site or purchased in store at DecoArt retailers.|
|Poster Board||Walmart||PA-1961|
References
- Auld, D., Kornecook, T., Bastianetto, S., Quirion, R. Alzheimer's disease and the basal forebrain cholinergic system: relations to β-amyloid peptides, cognition, and treatment strategies. Prog Neurobiol. 68, (3), 209245 (2002).
- Huang, Y., Mucke, L. Alzheimer Mechanisms and Therapeutic Strategies. Cell. 148, (6), (2012).
- Querfurth, H., LaFerla, F. Alzheimer's disease. New Engl J Med. 362, (4), 329-344 (2010).
- Karran, E., Mercken, M., Strooper, B. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 10, (9), 698-712 (2011).
- Akiyama, H., et al. Inflammation and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 21, (3), (2000).
- Butterfield, D., Drake, J., Pocernich, C., Castegna, A. Evidence of oxidative damage in Alzheimer's disease brain: central role for amyloid β-peptide. Trends Mol Med. 7, (12), 548554 (2001).
- Kalaria, R. The role of cerebral ischemia in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 21, (2), 321-330 (2000).
- Selkoe, D. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. Physiol Rev. 81, (2), 741-766 (2001).
- Snowdon, D. A., et al. Brain infarction and the clinical expression of alzheimer disease: The nun study. JAMA. 277, (10), 813 (1997).
- Clarke, J., et al. Overexpression of APP provides neuroprotection in the absence of functional benefit following middle cerebral artery occlusion in rats. Eur J Neurosci. 26, (7), 1845-1852 (2007).
- Whitehead, S., Hachinski, V., Cechetto, D. Interaction Between a Rat Model of Cerebral Ischemia and β-Amyloid Toxicity Inflammatory Responses. Stroke. 36, (1), 107-112 (2005).
- Agca, C., et al. Development of transgenic rats producing human β-amyloid precursor protein as a model for Alzheimer's disease: Transgene and endogenous APP genes are regulated tissue-specifically. BMC Neuroscience. 9, (1), 28 (2008).
- Bayona, N. A., Gelb, A. W., Jiang, Z., Wilson, J. X., Urquhart, B. L., Cechetto, D. F. Propofol neuroprotection in cerebral ischemia and its effects on low-molecular-weight antioxidants and skilled motor tasks. Anesthesiology. 100, (5), 1151-1159 (2004).
- Langdon, K., Clarke, J., Corbett, D. Long-term exposure to high fat diet is bad for your brain: exacerbation of focal ischemic brain injury. Neuroscience. 182, 82-87 (2011).
- Brownlow, M., et al. Partial rescue of memory deficits induced by calorie restriction in a mouse model of tau deposition. Behav Brain Res. 271, 7988 (2014).
- Halagappa, V., et al. Intermittent fasting and caloric restriction ameliorate age-related behavioral deficits in the triple-transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol Dis. 26, (1), (2007).
- Maalouf, M., Rho, J., Mattson, M. The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies. Behav Brain Res. 59, (2), (2008).
- Tillerson, J. L., et al. Forced limb-use effects on the behavioral and neurochemical effects of 6-hydroxydopamine. Neuroscience. 21, (12), 4427-4435 (2001).
- Sierksma, A., et al. Improvement of spatial memory function in APPswe/PS1dE9 mice after chronic inhibition of phosphodiesterase type 4D. Neuropharmacology. 77, (2013).
- D'Hooge, R., De Deyn, P. P. Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory. Behav Brain Res. 36, (1), 60-90 (2001).
- Vorhees, C., Williams, M. Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. Nat Protoc. 1, (2), 848-858 (2006).