Kanserde gen tedavisi
Kanser hücresel anlamda genetik bir hastalık olarak düşünülebilir. Hücrenin çoğalmasını ve diğer hücrelerle ilişkisini kontrol eden genlerde meydana gelen mutasyonların (hasarların) birikmesi kanser oluşumuyla sonuçlanır.
Kanser oluşumunda kritik rol oynayan 3 gen tipi vardır. Bunlar onkogenler, tümör baskılayıcı genler ve metastaz baskılayıcı genlerdir.
- Onkogenler, hücrenin normal şartlarda çoğalmasını kontrol eden genlerin (protooncogenes) mutasyona uğramasıyla oluşur.
- Tümör baskılayıcı genler, hücrenin kontrolsüz büyümesini engellerler.
- Metastaz baskılayıcı genler ise hücrenin normal olmayan koşullarda başka doku ve organlara göç etmesini önleyen mekanizmaları yönetir.
Onkogenlerin aktivitesinin artması ve tümör baskılayıcı genlerin fonksiyonlarını yerine getirememesi kanserleşmeye neden olur. Gen tedavilerinde amaç, kanserleşmeye neden olan genleri modifiye etmek, çıkarmak ve sağlıklı genleri eklemek suretiyle kanserli hücrenin ortadan kaldırılmasıdır.
Gen tedavisi ile genetik değişimi hedef alan tedavi farklı kavramlar mıdır?
Gen tedavileri ile genetik değişimleri hedef alan tedaviler aynı şey değildir!
Gen tedavileri, bir hastalığa sebep olan bir genin veya genlerin sağlıklı genlerle değiştirilmesidir ve gen düzenleme (gene editing) olarak adlandırılır.
Genetik değişimleri hedef alan tedavilerde ise - ki bunlara hedefe yönelik akıllı ilaç diyoruz - hasarlı gen değiştirilmez; hasarlı genin hasarlı bir hücresel ürün (reseptör, büyüme faktörü gibi) üretmesi engellenir.
Gen tedavilerinin, bir genetik bozukluğu tamamen bitirme potansiyeli varken, genetik değişimleri hedef alan akıllı ilaçlar sadece hastalığı kontrol altına alabilir (örneğin tümörün küçültme, büyümesini engelleme gibi).
Gen düzenleme tedavilerine en iyi iki örnek - aşağıda da detaylı işleyeceğimiz - CRISPR/CAS9 tekniği ve cilt kanseri malign melanoma karşı geliştirilmiş olan onkolitik virüs aşısı Talimogene'dir.
Genetik değişimleri hedef alan akıllı ilaçlara iyi bir örnek, 2017 yılının onkoloji alanında önemli gelişmelerinden biri sayılan TRK füzyonuna karşı Larotrectinib'tir. Bununla birlikte genetik değişimleri hedef alan akıllı ilaçların tarihi 1990'lı yılalra dayanmaktadır (meme kanserinde Her2 reseptöre karşı Herceptin 1996'da FDA onayı almıştır).
Kanserde gen tedavilerini 6 ana başlık altında toplayabiliriz
1.Kanser hücrelerinin ilaca daha “duyarlı” hale getirmek. Bu amaçla kanser hücresine gönderilen gen ile uygulanan tedavilerin etkinliği artırılmaya çalışılır. Güncel çalışmalar kanserli hücrelerin radyoterapiye gösterdiği direnci yenmeye yöneliktir. Bu konuyla ilgili yapılan bir araştırmada kanser hücrelerine “virüs” aracılığıyla gen aktarımı yapılmış ve bu aktarımın sonucunda kanser hücrelerinin radyoterapiye karşı direnç gösteremedikleri belirlenmiştir. Bu tip çalışmaların halen güvenilirliği ve etkinliği test edilmektedir.
2.Bağışıklık hücrelerine “gen tedavisi” uygulayarak kanser hücrelerine daha güçlü saldırmasını sağlamak. Kanserin 10 temel özelliğinden biri kanser hücrelerinin bağışıklık sistemine görünmez olmayı öğrenmesidir. Bu amaçla bağışıklık sistemi hücreleri hastadan alınarak laboratuvar ortamında bir takım gen aktarımlarla “eğitilerek” kanserli hücreye atak yapması sağlanır. Bu konuda umut verici çalışmalar T hücrelerinden gelmektedir. T hücrelerin bağışıklık sisteminde aktif rol alan en önemli hücre çeşitleridir. Gen aktarımıyla “silahlandırılan” T hücreleri kanserli hastaya farklı kemoterapi ilaçlarının kombinasyonuyla verilmiştir. Klinik çalışmalar halen sürmekte olup hastaların çoğunda tümör büyümelerinde yavaşlama gözlemlenmiştir.
3.Kanserli hücreleri koruyan mekanizmaları ortadan kaldırmak. Normal hücrelerde DNA hasarı meydana geldiği takdirde P53 adı verilen tümör baskılayıcı gen aktif hale gelerek hücre bölünmesini durdurur ve hasarı tamir etmeye çalışır. Eğer hücredeki hasar tamir edilemeyecek boyutlarda ise apopitoz dediğimiz programlanmış hücre ölümüyle hücre ortadan kaldırılır. İnsanda meydana gelen kanser türlerinin yüzde 50 sinde p53 geninin mutasyona uğradığı bulunmuştur. Yani mutant P53 genine sahip kanser hücreleri olması gerektiği gibi programlı hücre ölümüne uğramazlar. Araştırmacılar kanser hücrelerindeki bozuk p53 genini sağlıklı p53 geniyle değiştirerek kanser hücresinin bir nevi “intihar” etmesini amaçlamışlardır. Sağlıklı geni hücre içine aktarmak için sadece kanserli hücrenin içine girebilen virüsler “taşıyıcı” olarak kullanılmıştır. Bu amaçla üretilen ilaçlar Çin’de üretilen Gendicine ve Advexin adlı ilaçlardır. İki ilaç da Amerikan İlaç Dairesi FDA’dan onay alamamıştır. Temel problemler bağışıklık sisteminin virüslere saldırması, virüslerin kontrolden çıkıp enfeksiyonlara neden olmasıdır. Son yıllarda non-viral taşıyıcılar (yağ damlacıkları) ile sağlıklı genin kanser hücresine ulaştırılması hedeflenmektedir. Klinik araştırmalar halen sürmektedir.
4.Virüslerin “genetik tekniklerle” modifiye edilip kanserli hücreyi hedef alacak hale getirilmesi. Daha önceki yazılarda bahsettiğimiz gibi onkolitik virüsler kanserli hücreyi hedef alan ve yok eden organizmalardır. Araştırmacılar virüslerin genetik bilgilerini değiştirerek kanserli hücreyi atak yapacak şekilde programlamışlardır. Bu bağlamda tasarlanan ve geçtiğimiz ay FDA onayı alan ilk “tedavi edici” onkolitik virüs aşısı Talimogene laharparepvecdir. Cerrahi müdahalenin olanaksız olduğu melanoma (deri kanseri) tedavisinde kullanılmaktadır.
5.Yeni nesil “ön ilaç” tedavileri ile spesifik olarak kanser hücresini hedef almak. Bu tedavilerde öncelikle kanser hücreleri belli genlerle manipüle edilir. Manipüle edilen kanser hücreleri vücuda verilen bir ön ilacı farklı bir moleküle dönüştürme yeteneği kazanır. Bu dönüşüm sonucunda kanser hücresinin kendi kendini yok etmesi amaçlanır. Ön ilaç normal hücrelere herhangi bir zarar vermez. Özellikle beyin tümörlerinde umut vadeden çalışmalar vardır. Fareler üzerinde yapılan bir araştırmada kanserli hücrelere gen aktarımı yapıldıktan sonra ön ilaç (ganciclovir) verilmiştir. Kanserli hücreleri bu ilacı farklı bir moleküle dönüştürdüğü ve bu dönüşüm sonucunda kanser hücrelerinin canlılıklarını kaybettikleri görülmüştür.
6. CRISPR/CAS9 gen düzenleme teknolojisi: 2013 yılında tüm dünyaya adını duyuran crispr/cas9 gen düzenleme teknolojisi, bakteri ve virüsler arasındaki etkileşimlerin araştırılması sırasında bulunmuştur. Virüsler bakterilere saldırırken, bakteri yüzeyine tutunur ve bakteriye kendi DNA’sını enjekte eder. Bu virüs DNA’sı, bakterinin genetik yapısına girerek virüslerin üretilmesine neden olur. Bakteriler bu duruma karşı bir korunma mekanizması geliştirmişlerdir. Bakteri virüs DNA’sını tanımladığında cas9 enzimi yardımıyla keser. Bu kesilen virüs DNA parçası crispr olarak adlandırılır. Bakteri, bu DNA parçasını kendi genetik yapısına aktararak bir nevi virüs DNA’sını hafızasında tutar. Böylece aynı virüs bakteriye saldırdığında virüse karşı daha hızlı savunma gerçekleştirir. Yani crispr/cas9 sistemini bakterinin bağışıklık sistemi gibi düşünebiliriz. Özetle crispr, bakterilerde doğal olarak bulunan ve cas9 enzimi ile birlikte bakterilerin virüslere karşı savunma sistemini oluşturan gen bölgesidir. Araştırmacılar crispr/cas9 sistemini gen düzenlemede kullanılabilecek şekilde tasarlamıştır.
Bilindiği üzere kanserin temel sebebi genlerde meydana gelen hasarlardır. Crispr tekniği ile mutasyona uğramış gen dizisi çıkarılabilir ve/veya hatalı protein kodlayan genlerin, doğru protein kodlayan genlerle yerleri değiştirilebilir. Böylelikle kanser yapıcı mutasyonlar ortadan kaldırılabilir. Aynı zamanda bağışıklık sistemi savaşçı hücreleri olan T hücreleri crispr ile programlanarak kanser hücresine daha etkili saldırması sağlanabilir.
Tüm crispr cas9 haberlerine şuradan ulaşabilirsiniz.
Önemle vurgulamak gerekir ki gen tedavilerinin halen klinik çalışmaları sürmektedir. Kanserin ortaya çıkış nedenlerini hedef aldığından dolayı bu çalışmalar büyük umut vaat etmektedir.
1. Amer MH
Gene therapy for cancer: present status and future perspective.
Mol Cell Ther. 2014 Sep
2. Sharpe M, Mount N.
Genetically modified T cells in cancer therapy: opportunities and challenges.
Dis Model Mech. 2015
3. Mangraviti A, Tzeng SY, Kozielski KL.
Polymeric nanoparticles for nonviral gene therapy extend brain tumor survival in vivo.
ACS Nano. 2015