Roküronyum ya da veküronyumun neden olduğu nöromüsküler bloğun geriye döndürülmesi.
Tüm ilaçlar gibi BRIDION da yan etkilere neden olabilir ancak bunlar herkeste görülmez.
Eğer size anestezi uygulanırken yan etki meydana gelirse, bu yan etkiler anestezi uzmanınız tarafından fark edilip tedavi edilecektir..
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:
• Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir.
• Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
• Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.
• Seyrek: 1.000 hastanın birinden az görülebilir.
• Çok seyrek: 10.000 hastanın birinden az görülebilir.
• Sıklığı bilinmeyen: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Yaygın olan yan etkiler
• Öksürük
• Havayolları sorunları; öksürük veya uyanıyormuş veya nefes alıyormuş gibi hareket
• Hafif Anestezi- Derin uykudan çıkmanıza neden olur ve daha fazla anesteziye ihtiyaç duyabilirsiniz. Bu durum ameliyat sonunda hareket etmenize ya da öksürmenize neden olabilir
• Kalp atımında değişiklik, öksürük veya hareket gibi işlem esnasında oluşan durumlar
• Cerrahi işlem nedeniyle düşük kan basıncı
Yaygın olmayan yan etkiler
• Akciğer sorunu hikayesi olan hastalarda havayollarında kas kramplarına bağlı nefes darlığı. (bronkospazm)
• Allerjik (ilaca bağlı aşırı duyarlılık reaksiyonları)- örneğin, deride döküntü ve kızarıklık, dilin ve/veya boğazın şişmesi, kimi zaman kan basıncının ciddi bir şekilde düşmesiyle sonuçlanan kan basıncı veya kalp hızı değişiklikleri. Şiddetli allerjik veya allerji benzeri reaksiyonlar hayatı tehdit edebilir. Sağlıklı, bilinci açık gönüllülerde alerjik reaksiyonlar daha yaygın olarak bildirilmiştir.
• Kas gevşemesinin operasyon sonrası geri gelmesi
Sıklığı bilinmiyor
• BRIDION uygulandığında kalpte ciddi yavaşlama ve kalbin durma noktasına gelecek kadar yavaşlaması (kardiyak arest) görülebilir.
Eğer ameliyattan sonra, herhangi bir yan etkilerin şiddetlendiğini, veya bu listede yer almayan bir yan etki ile karşılaşırsanız, bu durumu hemen doktorunuza veya anestezi uzmanınıza bildiriniz.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak doğrudan Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirebileceğiniz gibi, 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını da kullanabilirsiniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
BRIDION'u aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer; BRIDION'un içindeki sugammadeks ya da diğer maddelere karşıaşırı duyarlılığınız varsa, bu durumu anestezi uzmanınıza söyleyiniz..
BRIDION'u aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer;
• BRIDION böbrekler yoluyla vücuttan atıldığı için geçmişte böbrek hastalığı yaşadıysanız veya şu anda yaşıyorsanız,
• Geçmişte karaciğer hastalığınız olduysa veya şu anda karaciğer hastalığınız varsa.
• Vücudunuz su topluyorsa (ödem),
• Kanama riskini arttırdığı bilinen hastalıklarınız varsa (kanın pıhtılaşmasında bozukluklar) veya pıhtılaşmayı önleyici ilaç alıyorsanız.
Bu durumları anestezi uzmanınıza söyleyiniz.
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahil olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
Çocuklar ve ergenler
Bu ilaç 2 yaşından küçük bebeklere önerilmez.
BRIDION'un yiyecek ve içecek ile kullanılması
Ameliyat sırasında ve ameliyattan sonra yeniden kendi kendinize nefes almak için kullanılan BRIDION için, ameliyat öncesinde herhangi birşey yemediğimiz ve içmediğimiz için aç olmanız gerektiği doktorunuz veya anestezi uzmanınız tarafından size önerilecektir.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Eğer hamile iseniz veya hamile olup olmadığınızdan emin değilseniz bu durumu anestezi uzmanınıza söyleyiniz.
Hamile olsanız da BRIDION almaya devam edebilirsiniz, ancak ilk önce bunu doktorunuzla görüşmelisiniz.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emziriyorsanız bu durumu anestezi uzmanınıza söyleyiniz..
BRIDION emzirme döneminde kullanılabilir.
Araç ve makine kullanımı
BRIDION'un araç ve makine kullanma becerisi üzerinde herhangi bir bilinen etkisi bulunmamaktadır.
BRIDION'un içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Çözeltinin her 1 ml'si 9.7 mg sodyum içermektedir. Bu tıbbi ürün her 1 ml'sinde 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez". Eğer 2.4 ml çözeltinin uygulanması gerekirse, hastanın kontrollü sodyum diyetinde olup olmadığı dikkate alınmalıdır. Kontrollü sodyum diyetine devam ediyorsanız bunu anestezi uzmanınıza söyleyiniz.
Diğer ilaçlarla birlikte kullanımı
BRIDION ve diğer bazı ilaçlar birbirleriyle etkileşebilir. Şu anda almakta olduğunuz ya da yakın zamanda aldığınız reçeteli veya reçetesiz ilaçları, anestezi uzmanınıza söyleyiniz.
Bazı ilaçlar BRIDION'un etkisini azaltır.
Aşağıdaki ilaçları yakın bir tarihte aldıysanız bunları anestezi uzmanınıza söylemeniz önemlidir:
• Toremifen (meme kanserinin tedavisinde kullanılır)
• Fusidik asit (bir tür antibiyotik)
BRIDION hormonal doğum kontrol ilaçlarını etkileyebilir.
BRIDION vücudunuzda üretilen progestojen hormonunu (Üreme ile ilgili bir tür hormon) azalttığı için, hap, vajinal halka, implant ya da hormonal Rahim İçi Araç (spiral-RIA) dahil olmak üzere hormonal doğum kontrol ilaçlarının daha az etkili olmasına neden olabilir. BRIDION kullanımına bağlı progestojen hormonundaki azalma miktarı, bir doz oral kontraseptif atlanmasına eşittir.
• Eğer BRIDION aldığınız gün hapalırsanız, hapın kullanma talimatındaki atlanan doz durumunda yapılması gerekenleri uygulayınız.
• Diğer hormonal doğum kontrol yöntemlerini (örneğin, vajinal halka, implant ya da RİA) kullanıyorsanız sonraki 7 gün boyunca hormon içermeyen ilave bir doğum kontrol yöntemi (prezervatif gibi) kullanmalısınız.
Kan testlerine olan etkiler
Genel olarak, BRIDION'un laboratuvar testlerine etkisi yoktur. Ancak, progestojen adlı hormon için yapılan kan testinin sonuçlarını etkileyebilir. BRIDION aldığınız gün progesteron düzeylerinizin test edilmesi gerekiyorsa doktorunuzla konuşunuz.
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınızsa lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
Bu bölümde belirtilen bilgiler, sugammadeks ve diğer ilaçlar arasındaki bağlanma afinitesi, klinik dışı deneyler, klinik çalışmalar ve nöromusküler bloke edici ajanların farmakodinamik etkileri ve nöromusküler bloker ajanlar ile sugammedeks arasındaki farmakokinetik etkileşimi dikkate alan bir model kullanılarak yapılan simülasyonlara dayanmaktadır. Bu verilere dayanarak aşağıdakiler dışında diğer ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakodinamik etkileşimler beklenmemektedir.
Toremifen ve fusidik asit için yer değiştirme etkileşimleri dışlanamaz (klinik yönden önemli yakalama etkileşimleri beklenmez).
Hormonal kontraseptifer için, klinik yönden önemli bir yakalama etkileşimi dışlanamaz (yer değiştirme etkileşimleri beklenmez).
Potansiyel Olarak Sugammadeksin Etkililiğini Etkileyen Etkileşimler (yer değiştirme etkileşimleri)
Sugammadeksden sonra belirli ilaçların uygulanmasından dolayı, teorik olarak roküronyum ya da veküronyum sugammadeks ile yer değiştirebilir. Sonuç olarak, nöromüsküler bloğun yeniden oluşumu gözlenebilir. Bu durumda hastanın ventile edilmesi sağlanmalıdır. İnfüzyon durumunda yer değiştirmeye neden olan ilacın uygulanması durdurulmalıdır. Potansiyel yer değiştirme etkileşimlerinin beklenebildiği durumlarda hastalar; sugammadeks uygulamasını izleyen 7.5 saatlik dönemde başka bir tıbbi ürünün parenteral yolla verilmesinin ardından, nöromusküler bloğun tekrar oluştuğuna işaret eden belirtiler açısından dikkatle (yaklaşık en fazla 15 dakika kadar) izlenmelidir.
Toremifen
Afinite sabiti ve plazma konsantrasyonları sugammadekse oranla oldukça yüksek olan toremifen için, sugammadeks ile meydana gelen kompleksten veküronyum ya da roküronyumun yer değiştirmesi meydana gelebilir. 0.9 ile T4/T1 oranının geri kazanımı bu nedenle operasyon gününde toremifen alan hastalarda gecikebileceği klinisyenlerce bilinmelidir.
Fusidik asidin intravenöz uygulanması
Operasyon öncesi dönemde fusidik asit kullanımı 0.9'a kadar T4/T1 oranının geri kazanımında biraz gecikmeye neden olabilir. Operasyondan sonraki dönemde nöromusküler blokajın tekrarlaması beklenmez çünkü fusidik asit infüzyonla birkaç saatlik sürede verilir ve kan düzeyleri 2-3 günde yükselir. Sugammadeksin yeniden uygulanmasıyla ilgili olarak bkz. bölüm 4.2)
Potansiyel Olarak Diğer İlaçların Etkililiğini Etkileyen Etkileşimler (yakalama etkileşimleri)
Sugammadeks uygulamasından dolayı, (serbest) plazma konsantrasyonlarının düşmesi nedeniyle belirli ilaçlar daha az etkili hale gelebilmektedir. Eğer böyle bir durum gözlenirse klinisyene, uygun olduğu şekilde tıbbi ürünün yeniden uygulanması, tercihen farklı bir kimyasal sınıftan terapötik olarak eşdeğer olan bir tıbbi ürünün uygulanması ve/veya farmakolojik olmayan girişimleri göz önünde tutması tavsiye edilmektedir.
Hormonal Kontraseptifler
4 mg/kg sugammadeks ve bir progestojen arasındaki etkileşim, progestojene maruz kalmada (%34 EAA) oral bir kontraseptifin günlük dozunun 12 saat geç alınmasına (12 saat geç almak, etki azalmasına yol açabilir) benzer bir azalmaya neden olabilmektedir. Östrojenler için etkinin daha az olması beklenir. Bu nedenle, sugammadeksin bolus dozunun uygulanmasının, oral kontraseptif steroidlerin (tek başına ya da kombine progestojen) atlanan bir günlük dozuna eşdeğer olduğu düşünülmektedir. Sugammadeksin uygulandığı günde oral kontraseptif alınması gerekirse, alınması gereken herhangi bir önlem için oral kontraseptifin kullanma talimatındaki atlanan doz tavsiyesine bakınız.
Oral olmayanhormonal kontraseptiflerin kullanılması durumunda hasta, sonraki 7 gün boyunca ilave bir hormonal olmayan kontraseptif yöntem kullanmalıdır.
Roküronyum ya da Veküronyumun devam eden etkisinden kaynaklanan etkileşimler
Nöromüsküler bloğu artıran ilaçlar operasyon sonrası periyodda kullanıldığında, nöromüsküler bloğun yeniden oluşması olasılığına karşı özellikle dikkatli olunmalıdır. Nöromüsküler bloğu artıran spesifik ilaçların listesi için roküronyum ya da veküronyumunkullanma talimatına bakınız. Nöromüsküler bloğun yeniden oluştuğu gözlenirse hastanın ventile edilmesi ve sugammmedeksin yeniden uygulanması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2)
Laboratuvar Testleri ile Etkileşimler
Genel olarak, sugammadeks, serum progesteron tayini
Bu test ile etkileşim 100 mikrogram/ml plazma sugammadeks konsantrasyonlarında gözlenmiştir (8 mg/kg bolus enjeksiyonundan sonraki pik plazma düzeyi).
Gönüllülerdeki bir çalışmada 4 mg/kg ve 16 mg/kg sugammadeks aPTT'de sırasıyla %17 ve %22 ve PT'de (INR) sırasıyla %11 ve %22 maksimum ortalama uzamalara neden olmuştur. Bu sınırlı ortalama aPTT ve PT(INR) uzamalarının kısa süreli (≤30 dakika) olduğu belirlenmiştir.
İn vitro deneylerde K vitamini antagonistleri, fraksiyonlanmamış heparin, molekül ağırlığı düşük heparinoidler, rivaroksaban ve dabigatran ile farmakodinamik bir etkileşim (aPTT ve PT uzaması) kaydedilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon
Resmi etkileşim çalışması yapılmamıştır. Yetişkinler için yukarıda bahsedilen etkileşimler ve bölüm 4.4' deki uyarılar pediyatrik popülasyon için de dikkate alınmalıdır.
2 ml çözeltide 200mg sugammadeks içerir.
Farmakoterapötik grubu: Diğer tüm terapötik ürünler, antidotlar
ATC kodu: V03AB35
Etki mekanizması
Sugammadeks, seçici bir kas gevşetici bağlayan ajan olan modifiye bir gama siklodekstrindir. Nöromüsküler blok ajanları roküronyum ya da veküronyum ile plazmada kompleks oluşturur ve nöromüsküler bağlantıdaki nikotinik reseptörlere bağlanacak mevcut nöromüsküler bloker ajanın miktarını azaltır. Bu durum, roküronyum ya da veküronyumun neden olduğu nöromüsküler bloğun geriye dönmesi ile sonuçlanır.
Farmakodinamik etkiler
Sugammadeks, farklı zaman ve derinlikteki roküronyum kaynaklı bloğun (idame dozları ile ve idame dozları olmaksızın 0.6, 0.9, 1.0 ve 1.2 mg/kg roküronyum bromür) ve veküronyum kaynaklı bloğun (idame dozları ile ve idame dozları olmaksızın 0.1 mg/kg veküronyum bromür) doz cevap çalışmalarında 0.5 mg/kg ile 16 mg/kg arasında değişen dozlarda uygulanmıştır. Bu çalışmalarda belirgin bir doz cevap ilişkisi gözlenmiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Sugammadeks, roküronyum ya da veküronyum bromür uygulamasından sonraki çeşitli zaman noktalarında uygulanabilmektedir:
Rutin Geriye Döndürme-Derin Nöromusküler Blok
Pivotal bir çalışmada, hastalar, roküronyum ya da veküronyum grubuna randomize edilmiştir. Roküronyum ya da veküronyumun son dozundan sonra, 1–2 PTC'de, randomize olarak 4.0 mg/kg sugammadeks ya da 70 mikrogram/kg neostigmin uygulanmıştır. Sugammadeks ya da neostigmin uygulamasının başlangıcından 0.9' luk T4/T1 oranının geri kazanımına kadar geçen süre aşağıdaki gibidir:
Roküronyum ya da Veküronyum Uygulamasından Sonra Derin Nöromüsküler Blok (1–2 PTC) Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9'luk T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)
Nöromüsküler Blok Ajanı Tedavi Rejimi
Sugammadeks
(4.0 mg/kg) Neostigmin
(70 mikrogram/kg)
Roküronyum
N
Medyan (dakika)
Aralık 37
2.7
1.2–16.1 37
49.0
13.3–145.7
Veküronyum
N
Medyan (dakika)
Aralık 47
3.3
1.4–68.4 36
49.9
46.0–312.7
Rutin Geriye Döndürme Orta Düzeyde Nöromuskuler Blok
Diğer bir pivotal çalışmada, hastalar, roküronyum ya da veküronyum grubuna randomize edilmiştir. Roküronyum ya da Veküronyumun son dozundan sonra, T2' nin yeniden ortaya çıkması durumunda, randomize olarak 2.0 mg/kg sugammadeks ya da 50 mikrogram /kg neostigmin uygulanmıştır. Sugammadeks ya da neostigmin uygulamasının başlangıcından 0.9' luk T4/T1 oranının geri kazanımına kadar geçen süre aşağıdaki gibidir:
Roküronyum ya da Veküronyum Uygulamasından Sonra T2' nin Yeniden Ortaya Çıkması Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9' luk T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)
Nöromüsküler Blok Ajanı Tedavi Rejimi
Sugammadeks
(2.0 mg/kg) Neostigmin
(50 mikrogram/kg)
Roküronyum
N
Medyan (dakika)
Aralık 48
1.4
0.9–5.4 48
17.6
3.7–106.9
Veküronyum
N
Medyan (dakika)
Aralık 48
2.1
1.2–64.2 45
18.9
2.9–76.2
Roküronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun sugammadeks ile geriye döndürülmesi, cis-atraküryum kaynaklı nöromüsküler bloğun neostigmin ile geriye döndürülmesi ile karşılaştırılmıştır. T2' nin yeniden ortaya çıkması durumunda, 2.0 mg/kg sugammadeks ya da 50 mikrogram /kg neostigmin dozu uygulanmıştır. Sugammadeks, cis-atraküryum kaynaklı nöromüsküler bloğun neostigmin ile geriye döndürülmesi ile karşılaştırıldığında roküronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun geriye döndürülmesini daha hızlı sağlamıştır.
Roküronyum ya da Cis-atraküryum Uygulamasından Sonra T2' nin Yeniden Ortaya Çıkması Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9' luk T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)
Nöromüsküler Blok Ajanı Tedavi Rejimi
Roküronyum ve
Sugammadeks
(2.0 mg/kg) Cis-atraküryum ve
Neostigmin
(50 mikrogram /kg)
N
Medyan (dakika)
Aralık 34
1.9
0.7–6.4 39
7.2
4.2–28.2
Acil Geriye Döndürme
Süksinilkolin kaynaklı nöromüsküler bloğun geri kazanımına kadar geçen süre (1.0 mg/kg), Roküronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun sugammadeks (16 mg/kg, 3 dakika sonra) ile geri kazanımına kadar geçen süre (1.2 mg/kg) ile karşılaştırılmıştır.
Roküronyum ya da Sugammadeks ya da Süksinilkolin Uygulamasından %10 T1Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)
Nöromüsküler Blok Ajanı Tedavi Rejimi
Roküronyum ve
Sugammadeks
(16.0 mg/kg) Süksinilkolin
(1 mg/kg)
N
Medyan (dakika)
Aralık 55
4.2
3.5–7.7 55
7.1
3.7–10.5
Birleştirilmiş analizde, 1.2 mg/kg roküronyum bromür sonrasında 16 mg/kg sugammadeks için nöromüsküler bloktaki aşağıdaki geri dönüş süreleri bildirilmiştir:
Roküronyumdan 3 Dakika Sonra Sugammadeks Uygulamasından 0.9, 0.8 ya da 0.7'lik T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)
0.9 T4/T1 0.8 T4/T1 0.7 T4/T1
N 65 65 65
Medyan (dakika) 1.5 1.3 1.1
Aralık 0.5–14.3 0.5–6.2 0.5–3.3
Böbrek Yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliğinin olduğu ve olmadığı cerrahi hastalarında yapılan iki açık etiketli çalışmada sugammadeksin etkililik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Çalışmaların birinde, 1-2 PTC'de roküronyum ile indüklenen bloğu takiben sugammadeks uygulanmıştır (4 mg/kg; N=68); diğer çalışmada sugammadeks T2 yeniden ortaya çıktığında uygulanmıştır (2 mg/kg; N=30). Böbrek yetmezliği olmayan hastalarla karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda nöromusküler bloğun iyileşmesi biraz daha uzun sürmüştür. Bu çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği için rezidüel blok ya da yeniden ortaya çıkan nöromusküler blok bildirilmemiştir.
BRIDION size bir anestezi uzmanı tarafından veya anestezi uzmanının gözetiminde verilecektir.
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar
Anestezi uzmanınız, kilonuz ve ne kadar miktardaki kas gevşetici ilacın size etki edeceğine göre ihtiyacınız olan BRIDION dozunu size verecektir.
Normal doz, vücut ağırlığının kilogramı başına 2 ila 4 mg'dır. Kas gevşeticiden sonra acil iyileşme gerekliyse 16 mg/kg dozu kullanılabilir..
Uygulama yolu ve metodu
BRIDION anestezi uzmanınız tarafından tek enjeksiyon olarak damar içine verilecektir.
Değişik yaş grupları
Çocuklarda kullanılması
Çocuklar için BRIDION dozu 2 mg/kg'dır (2-17 yaş arası çocuklar ve ergenler için).
Yaşlılarda kullanım
Yaşlılar için de yetişkinler ile aynı doz tavsiyesi uygulanmalıdır.
Özel kullanım durumları
Böbrek yetmezliği ve karaciğer yetmezliği
Hafif ve orta şiddetli böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz tavsiyeleri yetişkinler ile aynıdır.
Ancak ağır böbrek yetmezliğinde BRIDION kesinlikle kullanılmamalıdır.
Eğer BRIDION'un etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz ya da eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla BRIDION kullandıysanız
Anestezi uzmanınız durumunuzu dikkatli şekilde takip edeceği için BRIDION'dan fazla miktarda almanız mümkün değildir. Yine de böyle bir durum meydana gelirse herhangi bir probleme neden olmayacaktır.
BRIDION kullanmayı unutursanız
BRIDION'u anestezi uzmanınız size uygulayacaktır.
Etkin madde ya da ilacın içerdiği maddelerden (bkz. bölüm 6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.