Detoksifikasyon Bilimi ve Sağlıkla İlişkisi
İnsan vücudu, çoğunlukla karaciğerde bulunan inanılmaz derecede etkili bir detoksifikasyon sistemine sahiptir. Sağlıklı kişilerde, bu detoksifikasyon süreçleri dengededir ve çoğu zaman iyi çalışmaktadır. Bununla birlikte, bazı hastalıklar, vitamin eksikliği, tütün dumanına maruz kalma, alkol ve ilaçlar detoksifikasyon enzimleri arasındaki dengeyi bozmaktadır. İşyerinde Temel Mekanizmalar Modern yaşam kimyasalların kullanımına dayanmaktadır. Mevcut münferit madde sayısı şu anda […]
İnsan vücudu, çoğunlukla karaciğerde bulunan inanılmaz derecede etkili bir detoksifikasyon sistemine sahiptir. Sağlıklı kişilerde, bu detoksifikasyon süreçleri dengededir ve çoğu zaman iyi çalışmaktadır. Bununla birlikte, bazı hastalıklar, vitamin eksikliği, tütün dumanına maruz kalma, alkol ve ilaçlar detoksifikasyon enzimleri arasındaki dengeyi bozmaktadır.
İşyerinde Temel Mekanizmalar
Modern yaşam kimyasalların kullanımına dayanmaktadır. Mevcut münferit madde sayısı şu anda 100 milyona yaklaşmaktadır, insanlar ve diğer türler çok sayıda maddeye maruz kalmaktadır. Vücut verimli detoksifikasyon mekanizmaları sayesinde bu yabancı kimyasalları (ksenobiyotikler) işleyerek temizlemektedir. Ayrıca bu mekanizmalar aşırı hormonlar (endobiyotikler) gibi metabolik ürünlerle de ilgilidir. Ksenobiyotik metabolizma genellikle yağda çözünen bileşikleri vücuttan kolayca atılabilen daha fazla suda çözünen türevlere dönüştürmektedir. Detoksifikasyon enzimleri, ksenobiyotiklerin yani yabancı bileşiklerin değiştirilmesine, daha kolay dışkılamasına veya daha az farmakolojik olarak aktif hale getirmek için büyük bir enzim ailesidir.
Aşamaları
Detoksifikasyon süreci kabaca üç aşamaya ayrılmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Faz I, transformasyon enzimleri tarafından yönetilmektedir ve bu enzimler toksinleri, ilaçları oksitler, azaltmaktadır ve hidrolize etmektedir
• Faz II konjügasyon enzimleri tarafından yönetilmektedir ve bu enzimler Konjügat Faz I ürünleridir
• Faz III, taşıma proteinleri tarafından gerçekleştirilmektedir ve bu proteinler nihai ürünleri hücreden taşımaktadır
Aşama I, II ve III, istenmeyen toksinlerin, ilaçların ve aşırı hormonların uygun şekilde giderilmesi için birlikte çalışmalıdır. Bu enzimler geniş substrat aralıklarına sahiptir. Vücuda karaciğer, akciğer, bağırsak mukozası veya belirli bir organa beyin için koroid pleksus ana giriş noktalarında nispeten daha konsantre olmaktadır ve birçoğu da indüklenebilir görünmektedir. Yani vücut, parçalayan enzimin daha fazlasını üreterek belirli bir toksine maruz kalmaya yanıt vermektedir.
Detoksifikasyon Organları
Karaciğer, doğrudan bağırsaklardan gelen kanı filtrelediği ve toksinleri vücuttan atılmaya hazırladığı için birincil detoksifikasyon organıdır. Bağırsakta, böbrekte, akciğerlerde ve beyinde de önemli miktarda detoksifikasyon meydana gelmektedir ve vücudun geri kalanında daha az derecede meydana gelen faz I, II ve III reaksiyonları görülmektedir. Detoksifikasyon enzimleri diğer enzimlere kıyasla yavaştır, ancak çok büyük miktarlarda bulunmaktadırlar. Örneğin, Faz II glutatyon transferazları karaciğerdeki toplam proteinin % 10’unu temsil etmektedir.
Faz I İlk Adım
Enzimatik dönüşüm toksinleri daha çözünür hale getirir. Faz I enzimleri, yağda çözünür bileşikleri suda çözünür bileşiklere kimyasal olarak dönüştürerek detoksifikasyon işlemine başlamaktadır. Suda çözünür bileşikler kolayca atılabilirken, yağda çözünür bileşikler vücudun detoksifikasyon enzimlerinden korunduğu yağ hücrelerinde saklanmaktadır. Faz I reaksiyonları arasında oksidasyon, indirgeme, hidroliz ve siklizasyon bulunmaktadır. Bazı reaksiyonlara aracılık etmektedir ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Çok yönlü sitokrom P450 (CYP) enzimleri
• Daha seçici flavin içeren monoksijenazlar (sigara dumanından nikotinin detoksifikasyonundan sorumlu FMO’lar)
• Monoamin oksidazlar (nöronlardaki serotonin, dopamin ve epinefrini parçalayan MAO’lar)
• Alkol ve aldehit dehidrogenazlar (alkolü metabolize eden)
• Epoksit hidrolazlar (EH)
• Diğer faz I enzimleri
Sitokrom P450 monoksijenazlar (CYP’ler)
İlaç metabolizması ve daha fazlası: Eşsiz oksidatif kimyaları sayesinde sitokrom P450 monoksijenazlar (CYP’ler), çoğu ilaç ve toksinin insan vücudundan atılmasını katalize etmektedir. CYP’ler polisiklik aromatik hidrokarbonları, aromatik aminleri, heterosiklik aminleri, böcek ilaçlarını, herbisitleri ve diğer ilaçların büyük çoğunluğunu metabolize etmektedir. Bununla birlikte, CYP ayrıca aromataz testosteron Estradiol olarak da adlandırılan endojen biyokimyasallar gibi CYP19A1 dönüşümüne metabolize edilmektedir. İnsan Genomu Projesi 57 insan CYP’si tanımlamıştır. Bununla birlikte, yaklaşık 12 hepatik CYP, ilaçların ve diğer ksenobiyotiklerin ilaç metabolizmasının yaklaşık % 93’ü metabolizmasından sorumludur. Bunlar arasında CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP2C19 ilaç metabolizmasının yaklaşık 60’ından sorumludur. CYP’ler detoksifikasyon enzimleri olmasına rağmen, bu reaksiyonların genellikle daha az toksik molekülü daha toksik aktif ürünlere dönüştürdüğü unutulmamalıdır ve Faz II detoksifikasyon devreye girmektedir. Örneğin CYP1A1 bazı kanserojenleri, CYP2E1 birkaç karaciğer toksini aktive etmektedir ve alkolik karaciğer hasarına katkıda bulunmaktadır.
Kişilerde CYP Farklılığı
CYP genlerinde 2.000’den fazla mutasyon tanımlanmıştır ve bazı tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) CYP aktivitesi üzerinde büyük etkisi olduğu gösterilmiştir. Etnisiteye bağlı olduğu gösterilen genetik polimorfizmler CYP’lerin özellikle CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 fonksiyonunda önemli bir rol oynamaktadır. CYP’lerin, CYP2B6, CYP3A5 ve CYP2A6 ve zayıf, orta, yaygın olarak adlandırılan farklı farmakogenetik fenotiplere yol açmaktadırlar ve ultra hızlı metabolizörlerdir. Polimorfizmleri CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2E1, CYP2J2 ve CYP3A4 genellikle daha az tahmin etmektedirler, ancak veriler bu tahmin varyantlarını göstermektedirler.
Bir popülasyondaki bireyler, belirli CYP’lerin metabolik oranlarına göre tabakalamaktadır. Örneğin, en sık görülen fenotip CYP2D6’nın geniş metabolizandır (% 78,8). Başka bir deyişle, % 78,8’imiz kapsamlı metabolizörleriz. Bu grubu, orta (% 12,1), zayıf (% 7,6) ve ultra hızlı metabolizörler (% 1,5) takip etmektedir. Araştırmalar, örneğin, bir CYP2D6 zayıf metabolizörünün, ilacın bir etkisi olmayacağından kodein uygulanmaması gerektiğini göstermektedir. Tersine, bir CYP2D6 ultra hızlı metabolizörü muhtemelen normal bir dozajdan yan etkilere maruz kalmaktadır. Bir çalışmada, CYP2C19, CYP2C192’deki bir polimorfizm, klopidogrel tedavisi sırasında majör advers kardiyovasküler olaylarda % 30 oranında artmış risk ile ilişkilendirilmiştir. Öte yandan CYP2C1917, klopidogrel tedavisi sırasında artan kanama riski ile bağlantılı olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, doktorların her bireyin CYP aktivitesine göre ilaç dozajını değiştirebilmesi için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
CYP’leri Etkileyen Faktörler
Cinsiyet: Çoğu klinik çalışma, kadınların ilaçları erkeklerden daha hızlı metabolize ettiğini göstermektedir. Bu özellikle büyük ilaç metabolize edici CYP3A4 için geçerlidir. Analizler kadınlarda erkek karaciğer dokusuna kıyasla ~ 2 kat daha yüksek CYP3A4 proteini göstermiştir.
Yaş: İnsan karaciğer çalışmalarının ömrü boyunca çoğu CYP, ekspresyon ve aktivitede, özellikle CYP2C9’da hafif bir artış önermektedir.
Hastalık: Kanıtlar, hastalık durumlarının genellikle ilaç metabolizması kapasitesi üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Enfeksiyon, inflamasyon ve kanser sırasında, dolaşan proenflamatuar sitokinler, örneğin IL-1β, TNF-α ve IL-6 – birçok ilaç metabolize edici enzimin ciddi şekilde düzensizleşmesine yol açıyor gibi görünmektedir.
Kronik böbrek hastalığı: KBH olan hastalarda sitokrom P450 (CYP) enzim aktivitesi azaldığı bulunmuştur. Öte yandan, bazı araştırmacılara göre CYP2E1 diyabette yukarı regüle edilmektedir, diyabet ve obezitede gözlenen devam eden hücresel hasara katkıda bulunmaktadır.
Diyet: Sınırlı araştırmaya göre, protein açısından zengin diyet CYP aktivitesini arttırırken protein eksikliği inhibe etmektedir. Yüksek karbonhidratlı bir diyetin daha eski bir çalışmada CYP aktivitesini azalttığı gösterilmiştir, ancak günümüz çalışmalarının bu bağlantıyı doğrulaması gerekmektedir. Öte yandan, diyabette yukarı regüle olduğu gösterilen enzim olan CYP2E1’i aktive etmek için doymuş yağları yüksek bir diyet önerilmiştir.
CYP Aktivitesini Neler Düşürür?
Değişen artmış veya azalmış CYP aktivitesi çoğu ilaç etkileşiminin temelini oluşturmaktadır. Takviye-ilaç etkileşimlerinin tehlikeli ve hatta nadir durumlarda hayatı tehdit edici olmasının nedenlerinden biridir. Unutulmamalıdır ki, CYP enzimleri çoğu ilacı metabolize etmektedir. Teorik olarak, CYP aktivitesini azaltan tüm maddeler ilaçların metabolizmasını yavaşlatmaktadır ve kan seviyelerini artırmaktadır. Bu, toksisite veya ciddi yan etkiler riskini artırmaktadır. Öte yandan, CYP aktivitesini arttıran maddeler metabolizmayı ve ilaçların çıkarılmasını hızlandırmaktadır. Bu ilacın kan seviyelerini azaltarak daha az etkili hale getirmektedir.
Kişi diyetine veya yaşam tarzınıza önemli değişiklikler yapmadan önce daima doktoruna danışmalıdır. Kullandığı veya düşündüğü tüm ilaçlar ve takviyeler hakkında bilgi vermek önemlidir. Ayrıca, detoks takviyelerinin FDA tarafından tıbbi kullanım için onaylanmadığı unutulmamalıdır. Takviyeler genellikle sağlam klinik araştırmalardan yoksundur. Yönetmelikler takviyeler için üretim standartları belirler, ancak bunların güvenli veya etkili olduklarını garanti etmemektedirler.
Otlar, gıdalar ve diğer bileşikler: Açıklanan etkilerin çoğu sadece hayvanlarda veya hücrelerde incelenmiştir. Klinik veri içermeyen besinler için, insanlarda CYP etkileşimleri bilinmemektedir ve bu etkileşimler aşağıdaki gibidir:
• Bileşikler bulunan greyfurt suyu ve inhibe ettiği bulunmuştur. Bergamottin, dihydroxybergamottin ve paradicin-A da dâhil olmak üzere bazı meyve suları, CYP3A4, CYP3A4 aracılı ilaçların biyo-kullanılabilirliğinin artması için önemlidir. Böylece bu bileşikler aşırı doz alma olasılığını arttırmaktadır.
• Starfruit suyu CYP2A6, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4’ü
• Su teresi CYP2E1’i, bu da bazı ilaçlarda örneğin Kloroksokson bireylerde ilaç metabolizmasında değişikliğe neden olmaktadır.
• Goldenseal’in, iki önemli alkaloid berberin ve hidrasisi ile CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4’ü
• Eurycoma longifolia, Labisia pumila , Echinacea purpurea, Andrographis paniculata ve Ginkgo biloba CYP2C8’i
• Propolis CYP1A2, CYP2E1 ve CYP2C19’u
• Domates, havuç ve karpuzda bulunan kırmızı pigment olan likopen, CYP1A1 ve CYP1 B1’i
• Geleneksel Çin bitkisel meyan kökü içinde önemli bir bileşik olan licochalcone A, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4’ü
• Bitkilerde yaygın olarak bulunan kafeik asit ve quercetin, CYP1A2 ve CYP2C9’u, ayrıca kafeik asit CYP2D6’yı, CYP2C19 ve CYP3A4’ü, Quercetin, CYP2C19 ve CYP3A4’ü ve CYP2D6’yı
• Zencefil ekstresi CYP2C19’u
• Kale alımı, diğer turpgillerden farklı olarak CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 ve CYP2C19’u
• Piperin, bir bileşeni CYP3A4’ü
• Zeytinyağından türetilen oleuropein CYP3A4’ü etkisiz hale getirmektedir ve CYP1A2’yi
• Sarımsak CYP2E1’i
• Resveratrol ve bahçe tere CYP3A4’ü
• Çilek ve kurucu ellagik asit CYP1A1’i
• Afazi sebzeler CYP1A2’yi
• Chrysoeriol, roybos çayı ve kereviz CYP1B1’i
• N-asetil sistein, ellajik asit, yeşil çay, siyah çay, karahindiba, Krisin ve orta zincirli trigliseridler (MCTler) CYP2E1’ i
• Saint-sarı kantaron azalır CYP1A1, CYP1B1 ve CYP2D6’yı inhibe etmektedirler.
CYP Aktivitesini Neler Artırır?
Şifalı bitkiler ve gıdalar
• Ortak kediotu CYP3A4 ve 2D6’nın aktivitesini arttırmaktadır
• Ginkgo biloba CYP1A2 ve CYP2D6’nın aktivitesini arttırmaktadır
• Brokoli ve turpgiller sebzeler CYP1A1 / 1A2’yi indüklemektedir
• Resveratrol ve resveratrol içeren gıdalar CYP1A1’i arttırmaktadır
• Kurkumin 3A4 aktivitesini yukarı regüle etmektedir
• Rooibos çayı, sarımsak ve balık yağı CYP3A, 3A1 ve 3A2’nin aktivitesini tetikliyor gibi görünmektedir
• Saint-John’s wort CYP3A4’ü arttırmaktadır
Toksinler: Tütün dumanı CYP’leri indüklemektedir
Hormonlar: Gebelik sırasında ulaşılan yüksek konsantrasyonlarda 17p-estradiol (E2) CYP2B6 ekspresyonunu arttırmaktadır.
Birçok yiyeceğin, konsantrasyonlarına veya bileşimlerine (kurkumin / zerdeçal, siyah çay / theaflavinler, soya fasulyesi) dayalı olarak CYP enzimlerinin hem indükleyicisi hem de inhibitörleri gibi göründüğü unutulmamalıdır. Diğer gıdalar ise diğer CYP enzimlerini arttırırken diğerlerini azaltmaktadır. Yüksek Faz I aktivitesinin her zaman iyi bir şey olmadığını bilmek de önemlidir. Faz I enzimleri toksik ve kanserojen bileşikler ürettiklerinden, Faz II enzimleriyle dengede olmaları istenmektedir.
CYP Enzimlerini Aktive Eden Reseptörler
Faz I genlerinin ekspresyonu, aril hidrokarbon reseptörleri (AhR), PPARa ve konstitütif androstan reseptörleri (CAR) ve pregnan X reseptörleri (PXR) gibi yetim nükleer reseptörleri dahil olmak üzere bir dizi nükleer reseptör tarafından yönetilmektedir. Bu reseptör etkileşimleri oldukça deneyseldir ve uygun insan verileri bulunmamaktadır:
• Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) aktive Ahr da CYP1A ve CYP1B enzimleri artmaktadır. Bu, CYP lA ve 1B’nin PAH ve aromatik aminleri kanserojen ürünlere oksitlediği bir örnektir.
• PXR, steroidler, rifampisin ve metirapon gibi küçük molekülleri bağlar ve CYP3A’yı arttırmaktadır.
• CAR fenobarbital, orfenadrini ve CYP2B’yi aktive eden diğer ilaçları bağlamaktadır
• Klofibrat ve diğer kimyasal peroksizom proliferatörlerinin aktive PPARa ve böylece CYP4A indükleyicidir