Watson-Crick modeli, bir DNA molekülünün çift sarmal olduğunu göstermiştir. DNA'nın yapısı, kendini nasıl kopyaladığı üzerine ışık tutmuştur. DNA, bir merdivenin kenarlarını oluşturan iki sarmaldan oluşur ve spiral bir merdivene benzeyecek şekilde bükülür. Merdivenin basamakları, alternatif kimyasallarla eşlenmiş bazlardan oluşur. Hücre bölünmesi sırasında merdiveni sanki merdivenden ortalanmış gibi sivri uçluyor. Bu olduğunda, baz dizisi bir şablon olarak hareket eder ve orijinal merdivenlerle aynı olan yeni merdivenler oluşturur. Böylece genetik bilgi nesiller boyunca geçer.
Watson, 1968'den beri Long Island, New York'taki Cold Spring Harbor'daki Kantitatif Biyoloji Bölümü'nden Cold Spring Harbor Laboratuvarı'na bağlanmıştır. Bu süre zarfında, başarılı genetikçilerin nesillerinin yetiştirilmesine yardımcı olmuştur. Yaygın olarak kullanılan bir moleküler biyoloji ders kitabı olan The Molecular Biology of the Gene'nin (1965) yazarı ve Hücrenin Moleküler Biyolojisi'nin (1983) ortak yazarıdır. Bilimsel konularda açık sözlü eleştirmen olarak bilinir ve 1977'de iki yıl süren işbirliğini ve onun Crick'in işbirliğini anlatan bir kitabı olan The Double Helix adlı kitabında arkadaş bilim adamları hakkında samimi bir biçimde yazmıştır.
Watson, James D. ve Jean (Mitchell) Watson'un tek oğluydu. Bir çocuk olarak kuş gözlemciliği zevk aldı. Chicago devlet okullarında Horace Mann Grammar Okulu ve South Shore High School'a devam etti. Watson, okul çalışmalarında başarılı oldu ve 1940'larda popüler bir radyo programı olan Quiz Kids'da belirdi. İki yıl sonra 1943'te liseyi, Chicago Üniversitesi'nde deneysel bir kolejde, ornitoloji okudu. Başlangıçta bir ornitolog olmak ve bir vahşi yaşam sığınağında çalışmak istedi. O zaman onun parasını kazandı. Zoolojinin dört yıl sonra derecesi, ancak, onun ilgi alanları genetik ve "genin ne olduğunu öğrenmek için" bir arzuya dönüşmüştü.
Watson, burslu olarak Indiana Üniversitesi'ndeki University University'de lisansüstü okuluna kaydoldu. Indiana’dayken. Watson, doktora tezini İtalyan bakteriyolog Salvador Edward Luria'nın gözetiminde yürütmüştür. Watson'un araştırması X ışınlarının bir faj veya bakteriyel virüsün çoğalması üzerindeki etkisine odaklandı. 1948 yazında Watson ve Luria Cold Spring Harbor Laboratuvarı'na gitti. Watson'ın tesisten ilk ziyareti oldu ve orada üç haftalık bir ders almak için oradaydı, bir Alman biyolog Max Delbrück tarafından faj genetiği üzerine bir dönüm noktası yayınlamıştı. Watson doktorasını tamamladı. 1950 yılında derece ve daha sonra bir Ulusal Araştırma Konseyi doktora sonrası bursu üzerine Kopenhag Üniversitesi'nde DNA biyokimya araştırma bir yıl geçirdi.
1951 ilkbaharında, Watson Napoli, İtalya'da bir bilimsel konferansa katıldı. Bu sempozyumda, Londra'daki King's College Laboratory'den bir genetik araştırmacısı olan Maurice Wilkins'in DNA üzerindeki X-ışını çalışmalarından bahsetmiş ve tekniği kullanarak çektiği bir fotoğrafı göstermişti. Konuşmanın Watson üzerinde derin bir etkisi oldu ve konuya ilgisini çekti. Kısa bir süre sonra, Watson, Linus Carl Pauling'in proteinlerin kısmi yapısını gösteren modellerini duydu. Bu iş kolunu sürdürmekten ilham alan Watson, İngiltere'nin Cambridge'deki Cavendish Laboratuarı'nda John Cowdery Kendrew'a proteinlerin yapısını incelemek için yardımcı oldu.
1951 sonbaharında Watson, National Infant of Infantile Paralysis'ten bir hibe ile Cambridge'e geldi. Para biriktirme çabasında, Kendrew'ın evinde bir odada yaşadı. Watson yakında proteinlere ilgi duymadığını ve DNA incelemek istediğini öğrendi. Laboratuvara ulaştıktan kısa bir süre sonra Francis Crick ile tanıştı ve ikisi de DNA'yı araştırmaya olan karşılıklı ilgilerini çabucak keşfetti. O zaman, Crick 35 yaşındaki bir lisans öğrencisi ve proteinlerle deney yapıyordu. Watson ve Crick, DNA'nın yapısını keşfetmenin en iyi yolunun Pauling'in kendi protein modellerini inşa etmek için kullandığı yöntemle aynı doğrultuda olduğunu kararlaştırdı. Pauling problemini çözmek için kapsamlı matematiksel akıl yürütme kullanmak yerine, basit yapısal kimya yasalarına güvenmişti. Daha sonra, hangi atomların yan yana olduğunu gösteren üç boyutlu modeller yarattı. Pauling gibi, Watson ve Crick sorunlarından dolayı, her gün birkaç saat buluştular. Mevcut bilimsel kanıtlarla kararlaştırıldığından emin olmak için modellerini geliştirdiler ve rafine ettiler.
Watson ve Crick, Londra'daki King's College'daki Wilkins'in bir İngiliz fiziksel kimyacısı ve meslektaşı olan Rosalind Elsie Franklin'den yaptıkları araştırmada yardım aldılar. Watson ve Crick, DNA'nın Franklin tarafından yapılmış bir X-ışını kırınımı gösterdiği zaman DNA'nın şekli üzerinde mücadele ediyordu; bu, DNA'nın yapısının bir sarmalın olduğunu açıkça ortaya koydu. Bu fotoğraf Watson ve Crick'in keşfinde çok önemli olmasına rağmen, Franklin gördüklerinden habersizdi. 1958'de kanserden öldü ve Watson, Franklin'in The Double Helix kitabındaki katkısına gecikmiş bir tanıma teklif etti. Watson ve Crick, sonuçlarını 1953 baharında yayınlanan iki makalede bildirdiler. İlk makaleye, Crick'in karısı Odile tarafından çizilen bir sarmalın illüstrasyonu eşlik etti.
Daha sonra 1953'te, Watson Pasadena, California'daki California Institute of Technology'de biyoloji alanında üst düzey bir araştırma görevlisi olarak pozisyonunu kabul etti. İki yıl sonra, 1958 yılında doçent ve 1961 yılında tam profesör olduğu Harvard Üniversitesi'nde biyoloji profesörü olarak atandı.Yedi yıl sonra Watson, Harvard'daki fakültede kalırken, New York Long Island'daki Cold Spring Harbor'daki Cold Spring Harbor Laboratuarının müdürü oldu. Harvard'ı tüm enerjilerini Cold Spring Harbor'a adamak için 1976'ya kadar bu ikili görevine devam etti.
Cold Spring Harbor'da liderlik görevini üstlendiğinden beri Watson, tümör virolojisi alanında araştırma yapmayı teşvik etti ve bu araştırma dizisi, bilim insanlarını kanser genlerinin daha iyi anlaşılmasına yol açtı. Watson ayrıca eğitimi vurguladı ve orta ve lise öğrencilerine moleküler biyolojideki ileri öğrenciler için laboratuvarın sınıf tekliflerini genişletti. Eğitim hedeflerini ilerletmek için, bir derece veren kurum, Cold Spring Harbor Laboratuvarı Watson Biyolojik Bilimler Okulu kurdu. 1994 yılında hâlâ sahip olduğu bir pozisyon olan Cold Spring Harbor Laboratuvarı'nın başkanı oldu. Başkan olarak, tesis için genel politikayı yönlendirdi.
1988'de Watson, Ulusal Sağlık Enstitüleri Ulusal Enstitüsü (NIH) Ulusal Merkezi'nin müdür yardımcısı ve bir yıl sonra müdürü oldu. Projeyi denetlerken, projenin bulgularından kaynaklanan etik sorunları incelemek için fonların küçük bir kısmını ayırdı. Görev süresi boyunca Watson, NIH ile bir dizi politika anlaşmazlığına sahipti ve 1992'de istifa etti.
Nobel Ödülü'ne ek olarak, Watson 1959'da Massachusetts General Hastanesi'nde John Collins Warren Ödülü de dahil olmak üzere çok sayıda ödül aldı; Biochemistry'de Eli Lilly Ödülü, 1960; Amerikan Halk Sağlığı Derneği'nin Lasker Ödülü, 1960; 1971 Ulusal Bilimler Akademisi'nden John J. Carty Altın Madalyası; ve 1977 Özgürlük Madalyası Madalyası. 1958'den beri Amerikan Sanat ve Bilim Akademisi ve 1962'den beri Ulusal Bilimler Akademisi üyesidir.