Beyin Reseptörünün Yapısı, Anksiyete Çözüldü.
Epilepsi İçin Tedavi Hedefi Olan Majör Beyin Reseptörünün Yapısı, Anksiyete Çözüldü.
“Bu çalışma, beyindeki en bol ve önemli nörotransmitter reseptörlerinden biri için ilk yüksek çözünürlüklü yapısal bilgiyi ortaya koymaktadır,” diyor Dr. Ryan Hibbs, Nature ve Nörobilim ve Biyofizik Yardımcı Doçent, Peter UT Southwestern’de O’Donnell Jr. Beyin Enstitüsü. “Biz bu konuda çok heyecanlıyız.” Hem yasal hem de yasadışı olan birçok uyuşturucu GABAA reseptöründe çalışır. Özellikle, ameliyat sırasında anestezi için kullanılan ve epilepsi, anksiyete ve uykusuzluğu tedavi etmek için reçete edilen benzodiazepinler, iyi bilinir ki, reseptör yapısını çözmenin bir gün bu şartlar için daha iyi tedavilere yol açabileceğini ekliyor.
GABAA reseptörü yetişkin beynindeki başlıca inhibitör veya sakinleştirici nörotransmitter olan GABA’ya (γ-aminobütirik asit) bağlanır. Hibbs, düzgün çalışması için beynin uyarıcı ve sakinleştirici sinyaller dengesine ihtiyacı olduğunu söyledi. GABAA reseptörünün disfonksiyonu, epilepsi gibi beyindeki aşırı uyarımla işaretlenen koşullarda bulunur. Benzodiazepin sedatif sınıfına ek olarak, GABAA reseptörü barbitüratlar, anestezikler ve alkol için ortak bir hedeftir. Bu ilaçların hepsi beyinde, GABAA reseptörünün aktivitesini artırarak hareket eder, bu da beyin aktivitesini daha da sönümler veya yatıştırır. Hibbs, “Bu reseptör, farmakolojik bir altın madeni. Ancak, bu ilaçların bağlandığı ve etkilerini nasıl uyguladıkları, yapısal düzeyde anlaşılmamış, bilim insanlarını bu reseptör hakkındaki anlayışlarını hesaplama modellemelerine dayandırmaya zorlamıştır.” Dedi.
GABAA reseptörü, X-ışını kristalografisine karşı çok dirençli olmuştur. Bu yöntem – yapısal biyolojinin altın standardı olarak kabul edilir – proteinlerin kristalleştirilmesini gerektirir, böylece yapılar X-ışını kırınım modellerine dayanarak belirlenebilir. Bu çalışmada baş yazarı ve Nörobilim alanında doktora sonrası araştırmacı olan Dr. Shaotong Zhu, yapıyı kristalografi ile takip etti ve X-ışınlarını çok kötü kılan kristaller elde etti. Paralel olarak, sonuçta başarılı olan kriyo-elektron mikroskobu (cryo-EM) kullanarak yapıyı elde etmek için çalıştı. Sonuçlar, nörotransmitter GABA’ya ve anesteziyi tersine çevirmek ve benzodiazepin doz aşımlarını tedavi etmek için kullanılan ilaç flumazeniline bağlanan reseptörün ilk 3-D atomik yapılarını sağlar.
Araştırmacılar, üniversitenin 22.5 milyon dolarlık cryo-EM tesisini kullanarak yüksek çözünürlüklü yapıları elde ettiler. Bu numuneler, zarar veren buz kristallerinin oluşumunu önlemek için hızla donmuş ve daha sonra yaklaşık 300 Fahrenheit (kriyojenik sıcaklık) civarında görüntülendi. UT Southwestern’in, günün her saati çalışan tesisi, cryo-EM yapısal biyolojisi için dünyanın en iyi tesislerinden biridir.