Özet: Çalışma, protein agregatlarının oluşumunu kaldırmak yerine onları yeniden katlayarak tersine çeviren yeni bir mekanizma ortaya koyuyor.
Kaynak: Cambridge Üniversitesi
Sıklıkla biraz stresin sizin için iyi olabileceği söylenir. Şimdi bilim adamları, demansta yaygın olarak görülen protein yığınlarının birikmesini önlemeye yardımcı olabilecek yeni keşfedilen bir mekanizmayı ortaya çıkararak, aynı şeyin hücreler için de geçerli olabileceğini gösterdiler.
Toplu olarak nörodejeneratif hastalıklar olarak bilinen Alzheimer ve Parkinson gibi hastalıkların bir özelliği, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesidir. Alzheimer hastalığındaki amiloid ve tau gibi bu proteinler, beyindeki sinir hücrelerinde geri dönüşü olmayan hasara neden olabilen ‘topaklar’ oluşturur.
Protein katlanması vücutta normal bir işlemdir ve sağlıklı bireylerde hücreler, proteinlerin uygun şekilde katlanmasını ve yanlış katlanmış proteinlerin yok edilmesini sağlamak için bir çeşit kalite kontrol gerçekleştirir. Ancak nörodejeneratif hastalıklarda bu sistem, potansiyel olarak yıkıcı sonuçlarla birlikte bozulur.
Küresel nüfus yaşlandıkça, artan sayıda insana demans teşhisi konulması, etkili ilaçların aranmasını her zamankinden daha acil hale getiriyor. Bununla birlikte, agrega oluşumunu önleyebilecek veya ortadan kaldırabilecek hiçbir ilaç bulunmadığından ilerleme yavaş olmuştur.
Bugün yayınlanan bir çalışmada Doğa İletişimiCambridge Üniversitesi, Birleşik Krallık Demans Araştırma Enstitüsü’nden bilim adamları tarafından yönetilen bir ekip, agrega oluşumunu tamamen ortadan kaldırarak değil, daha ziyade onları “yeniden katlayarak” tersine çeviren yeni bir mekanizma belirledi.
Dr. Cambridge Üniversitesi Birleşik Krallık Demans Araştırma Enstitüsü’nden Edward Avezov.
“Örneğin bir enfeksiyona tepki olarak antikor üretirken bunun olmasının birçok nedeni var. Proteinlerimizin yaklaşık üçte birinin üretilmesinden sorumlu olan ve endoplazmik retikulum olarak bilinen hücrelerin bir bileşenini vurgulamaya odaklandık ve bu stresin yanlış katlanmaya neden olabileceğini varsaydık.”
Endoplazmik retikulum (ER), memeli hücrelerinde bulunan bir zar yapısıdır. Yüzeyde veya hücre dışında ihtiyaç duyulan proteinlerin sentezi, katlanması, modifikasyonu ve taşınması dahil bir dizi önemli işlevi yerine getirir.
Dr. Avezov ve meslektaşları, ER’yi strese sokmanın, proteinin doğru şekilde çalışma yeteneğini azaltarak proteinin yanlış katlanmasına ve kümelenmesine yol açabileceğini ve bunun da kümelenmenin artmasına yol açabileceğini varsaydılar.
Tam tersinin doğru olduğunu keşfettiklerinde şaşırdılar.
“Hücreyi strese sokmanın agregaları gerçekten ortadan kaldırdığını – onları bozarak veya temizleyerek değil, agregaları çözerek ve potansiyel olarak doğru bir şekilde yeniden katlanmalarına izin vererek – bulduğuna şaşırdık” dedi. Avezov.
“Hücreleri strese sokmadan bu mekanizmayı uyandırmanın bir yolunu bulabilirsek – ki bu da yarardan çok hasara neden olabilir – o zaman bazı demansları tedavi etmenin bir yolunu bulabiliriz.”
Bu mekanizmanın ana bileşeni, ısı şoku proteinleri (HSP’ler) olarak bilinen ve daha çok hücreler normal büyüme sıcaklıklarının üzerindeki sıcaklıklara maruz kaldığında ve strese tepki olarak üretilen bir protein sınıfından biri gibi görünmektedir.
Dr. Avezov, bunun demans araştırmaları alanındaki daha sıra dışı gözlemlerden birini açıklamaya yardımcı olabileceğini düşünüyor. “İskandinav ülkelerinde düzenli olarak sauna kullanan ve bunama geliştirme riskinin daha düşük olabileceğini düşündüren bazı son araştırmalar var. Bunun olası bir açıklaması, bu hafif stresin HSP’lerin daha yüksek aktivitesini tetikleyerek dolaşmış proteinlerin düzeltilmesine yardımcı olmasıdır. ”
Daha önce bu araştırma alanını engelleyen faktörlerden biri, bu süreçlerin canlı hücrelerde görselleştirilememesiydi. Pennsylvania Eyalet Üniversitesi ve Algarve Üniversitesi’nden ekiplerle birlikte çalışan ekip, canlı hücrelerde yanlış protein katlanmasını tespit etmelerini sağlayan bir teknik geliştirdi. Parlayan bir kimyasalın ışık modellerini nanosaniye ölçeğinde (saniyenin milyarda biri) ölçmeye dayanır.
Portekiz’deki Algarve Üniversitesi’nden önde gelen yazarlardan biri olan Profesör Eduardo Melo, “Lazerle çalışan bir mikroskop altında nanosaniye ölçeğinde probumuzun floresan ömrünü ölçmenin, hücrenin içinde aksi halde görünmeyen kümeleri belirgin hale getirmesi büyüleyici” dedi.
Bu nöroloji araştırma haberleri hakkında
Orjinal araştırma: Açık Erişim.
“BiP tarafından katalize edilen Endoplazmik Retikulumda stres kaynaklı protein ayrışması”Edward Avezov ve ark. Doğa İletişimi
Soyut
BiP tarafından katalize edilen Endoplazmik Retikulumda stres kaynaklı protein ayrışması
Protein sentezi, polipeptitlerin doğal konformasyonlarına katlanmasını sağlarken yanlış katlanmış, kümeleşmeye yatkın türleri ortadan kaldıran hücresel makineler tarafından desteklenir. Protein agregasyonu, nörodejenerasyon dahil olmak üzere patolojilerin temelini oluşturur.
Agregaların oluşumu, çözünmeyen protein agregatlarını çözen sitoplazmik makine ile moleküler şaperonlar tarafından antagonize edilir. Bununla birlikte, proteomun ~ %30’unun sentezlendiği Endoplazmik Retikulum’da (ER) benzer bir ayrıştırma sisteminin bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.
Burada, nöronlar da dahil olmak üzere çeşitli memeli hücre tiplerinin ER’sinin, stres altında protein agregatlarını çözme kabiliyetine sahip olduğunu gösteriyoruz.
Alt organel çözünürlüğe sahip amaca yönelik geliştirilmiş bir protein agregasyonu problama sistemi kullanarak, ER’de sabit durum agrega birikimini gözlemliyoruz. ER stresinin farmakolojik indüksiyonu, agregaları arttırmaz, bunun yerine bunların temizlenmesini saatler içinde uyarır.
Bu ayrıştırma aktivitesinin strese duyarlı ER moleküler şaperon – BiP tarafından katalize edildiğini gösteriyoruz. Bu çalışma, proteostaz-onarıcı ER stres yanıtının şimdiye kadar bilinmeyen, yedekli olmayan bir zincirini ortaya koymaktadır.