Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji San. ve Tic. Anonim Şirketi – Kurucu
Yıllar önce Otto Warburg, kanserlerin oksijen varlığında glikozu fermente ettiğini gözlemledi ve mitokondriyal solunumdaki hasarların kanserin altında yatan neden olabileceğini öne sürmüştür. Mitokondrinin sadece bazı kanser hücrelerinde güç santralleri olmadığını, aynı zamanda diğer kanser hücrelerinde yaşam, ölüm, proliferasyon ve hareketinin dinamik düzenleyicileri olduğu bilinmektedir. Artık anormal kanser hücresi proliferasyonunu yönlendiren genetik olayların, aerobik glikolizin tetiklenmesi de dahil olmak üzere biyokimyasal metabolizmayı değiştirdiğini ancak mitokondriyal işlevi bozmadığını biliyoruz. Mitokondri genel olarak enerji sağlar. Bunun dışında redoks homeostazını, onkojenik sinyali, doğal bağışıklığı ve apoptozu kontrol etmektedir. Bazı kanserler, onkojenik metabolitler üreten nükleer kodlu mitokondriyal trikarboksilik asit (TCA) döngü enzimlerinde mutasyonlara sahipken, patojenik mitokondriyal genom mutasyonları için negatif seleksiyon vardır. MtDNA'nın ortadan kaldırılması, tümör oluşumunu sınırlamakta ve mutant mitokondriyal genomlara sahip nadir insan tümörleri nispeten iyi huyludur. Bu nedenle mitokondri, malign tümör ilerlemesinde merkezi ve çok işlevli bir rol oynamakta ve mitokondriyi hedeflemek terapötik fırsatlar sağlama potansiyeline sahiptir. Mitokondri, makromoleküler sentez ve enerji üretimi yoluyla kanserde önemli bir rol oynamaktadır. Kötü huylu tümörler seçici olarak mitokondriyal genomu ve ETC işlevini korurken, patojenik mitokondriyal DNA mutasyonlarına sahip tümörler iyi huyludur ve bu da kanserin ilerlemesinde solunumun önemini gösterir. Buna karşılık mutant TCA döngü enzimleri, tümörijenezi destekleyen onkometabolitler üretmektedir[1, 2].
Mitokondriyal yapısal ve fonksiyonel bütünlük; hücresel metabolizmayı düzenleyerek bir hücrenin sağlığını tanımlamaktadır. Böylece mitokondri hem hücre çoğalmasında hem de hücre ölümünde önemli bir rol oynar. Kanser hücreleri daha iyi hayatta kalma ve daha hızlı çoğalma yeteneği göstermek için normal hücrelere kıyasla metabolik olarak değişim göstermektedirler. Apoptoza direnç, kanser hücrelerinin önemli bir özelliğidir ve mitokondrinin apoptozdaki görevi göz önüne alındığında mitokondrinin bir tümör durumunda farklı davranması zorunludur. Kanser hücreleriyle ilişkili diğer özellik, metabolizmada bir kaymaya neden olan Warburg etkisidir. Warburg etkisi sıklıkla işlevsiz mitokondri ile birlikte ortaya çıksa da Warburg etkisi ve kanser hücresi metabolizması arasındaki ilişki net bir şekilde çözülememiştir. Bu değişikliklerin dışında kanser hücrelerinde çeşitli mitokondriyal gen mutasyonları meydana gelmektedir; mitokondriyal biyogenez etkilenir ve mitokondrilerde yapısal ve fonksiyonel varyasyonlar görür. Kanser farmakolojisinde, tümör proliferasyonunu azaltmak için mitokondri ve mitokondri ile ilişkili sinyal yolaklarını hedeflemek büyüyen bir tedavi potansiyeline sahiptir[3]. Mitokondri biyoenerjik, biyosentetik ve sinyal organelidir. Bu nedenle, mitokondrilerin tümör oluşumunun önemli aracıları olması şaşırtıcı değildir. Tümörojenez sırasında mitokondriyal fonksiyon mekanizmalarını anlamak, yeni nesil kanser terapötikleri için kritik olacaktır[4].
Çekirdekli ökaryotik hücrelerde temel bir organel olan mitokondri; enerji metabolizmasında, redoks dengesinin korunmasında ve apoptozun düzenlenmesinde merkezi bir rol oynamaktadır. TCA döngüsü enzim hasarları, mitokondriyal DNA genetik mutasyonları, hasarlı mitokondriyal elektron taşıma zinciri, oksidatif stres veya anormal onkojen ve tümör baskılayıcı sinyalleme nedeniyle mitokondriyal işlev bozukluğu geniş bir insan kanseri spektrumunda gözlemlenmiştir[5].
Mitokondriyal biyoloji, birden fazla aşamada tümörojenezi destekler. Mitokondriyal enzimlerdeki mutasyonlar, tümörün başlamasıyla sonuçlanan onkometabolitler üretir. Mitokondriyal metabolik yeniden programlama, oksidatif sinyalizasyon ve sinyalizasyon tümör büyümesini ve hayatta kalmasını destekleyebilmektedir. Mitokondri ayrıca redoks homeostazını, hücre yaşamını desteklemek için morfolojideki değişiklikler yoluyla hücre ölümüne duyarlılığı düzenlemektedir. Biyogenez ve mitofajinin düzenlenmesi yoluyla mitokondriyal kütledeki değişiklikler de kanser tipine bağlı olarak hayatta kalmaya katkıda bulunur. Mitokondriyal metabolik yeniden programlama, biyogenez, redoks homeostazı ve dinamikleri de kanser hücrelerinin metastatik potansiyeline katkıda bulunur[4].
İnsanlarda ve farelerde elde edilen son kanıtlar, tümör büyümesi için mitokondriyal metabolizmanın aktif ve gerekli olduğu fikrini desteklemektedir. Mitokondriyal metabolizma, makromolekül sentezi için anahtar metabolitler sağlayarak ve kanser fenotipini sürdürmek için onkometabolitler üreterek tümör anabolizmasını desteklemektedir. Bunun dışında, yeni bir kanser terapötik tedavisi olarak mitokondriyal metabolizmayı inhibe etmenin etkinliğini test eden çok sayıda klinik çalışma vardır[6].
Glikoliz uzun zamandır kanser hücrelerinde enerji üretimi ve anabolik büyüme için ana metabolik süreç olarak kabul edilmektedir. Böyle bir görüş, halen kliniklerde kullanılan güçlü görüntüleme araçlarının geliştirilmesine vesile olsa da, mitokondrinin onkogenezde anahtar bir rol oynadığı artık açıktır. Mitokondri merkezi biyoenerjetik işlevleri yerine getirmenin yanı sıra tümör anabolizması için yapı taşı sağlar, redoks ve kalsiyum homeostazı kontrol eder, transkripsiyonel düzenlemeye katılır ve hücre ölümünü yönetir. Bu nedenle mitokondri, yeni antikanser ajanların geliştirilmesi için umut verici hedefler oluşturmaktadır[7].
Sonuç olarak mitokondri kanserin başlamasını, büyümesini, hayatta kalmasını ve metastazını etkileyen karmaşık bir organeldir. Mitokondri enerji üretiminin ötesinde mitokondriyal biyolojinin birçok yönü aktif olarak tümör oluşumuna katkıda bulunmaktadır. Bunlar arasında mitokondriyal kütle, dinamikler, hücre ölümü düzenlemesi, redoks homeostazı, metabolik düzenleme ve sinyal yolakları yer almaktadır. Mitokondriyal biyolojinin bu yönleri arasındaki etkileşim, hücresel fizyolojinin koordineli mitokondriyal düzenleme programlarıyla ilgilidir ve kanserde mitokondrinin pleiotropik işlevini göstermektedir[4]. Mitokondri, çoğu ökaryotik hücrede, enerji üretiminden apoptozun düzenlenmesine kadar çok önemli roller oynamaktadır. Mitokondriyal DNA'daki (mtDNA) ve nükleer DNA'daki mutasyonlar çeşitli kanserlerde rapor edilmiştir. Kanser hücrelerinde mitokondriyal apoptoz yolunu indüklemek için mitokondriyi hedefleyen çok sayıda strateji geliştirilmiştir. Metabolik mitokondriyal enzimleri hedef alan ilaçların başarılı kullanımı, bunların hassas tıpta kullanım potansiyellerinin altını çizmiştir ve pek çok terapötik aday klinik deneme aşamasındadır. Bununla birlikte, etkili kişiselleştirilmiş ilaçların geliştirilmesinin zorlu olduğu kanıtlanmıştır ve potansiyellerini artırmak için kemositotoksik ilaçlar, immünoterapi ve ketojenik veya kalori kısıtlama diyetleri gibi diğer stratejilerle kombinasyonun gerekli olması muhtemeldir.
Referanslar
Zong, W. X., Rabinowitz, J. D., & White, E. (2016). Mitochondria and Cancer. Molecular cell, 61(5), 667–676. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.02.011
Grasso, D., Zampieri, L. X., Capelôa, T., Van de Velde, J. A., & Sonveaux, P. (2020). Mitochondria in cancer. Cell stress, 4(6), 114–146. https://doi.org/10.15698/cst2020.06.221
Gururaja Rao S. (2017). Mitochondrial Changes in Cancer. Handbook of experimental pharmacology, 240, 211–227. https://doi.org/10.1007/164_2016_40
Vyas, S., Zaganjor, E., & Haigis, M. C. (2016). Mitochondria and Cancer. Cell, 166(3), 555–566. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.07.002
Luo, Y., Ma, J., & Lu, W. (2020). The Significance of Mitochondrial Dysfunction in Cancer. International journal of molecular sciences, 21(16), 5598. https://doi.org/10.3390/ijms21165598
Vasan, K., Werner, M., & Chandel, N. S. (2020). Mitochondrial Metabolism as a Target for Cancer Therapy. Cell metabolism, 32(3), 341–352. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.019
Porporato, P. E., Filigheddu, N., Pedro, J. M. B., Kroemer, G., & Galluzzi, L. (2018). Mitochondrial metabolism and cancer. Cell research, 28(3), 265–280. https://doi.org/10.1038/cr.2017.155