{ 6}İlk insanların genomlarında yapılan birçok değişikliğin, muhtemelen gelişmiş bilişsel yetenekler ile artan psikiyatrik bozukluk riski arasındaki hassas denge nedeniyle zıt etkileri oldu.
İnsanlar ve şempanzeler %99 oranında ortaktır. insan hızlandırılmış bölgeleri (HAR’lar), genomun bu farklılıkların orantısız bir miktarını sergileyen kısımlarıdır. Bu HAR’lar, memelilerde bin yıl boyunca değişmeden kaldı, ancak erken insanlarda hızlı bir dönüşüm geçirdi. Bilim adamları, DNA’nın bu bölümlerindeki bu önemli değişikliklerin nedenini ve bunların insanları diğer primatlardan nasıl ayırdığını uzun süredir merak ediyor.
Kısa bir süre önce Gladstone Enstitülerindeki araştırmacılar, binlerce insan ve şempanze HAR’ı üzerinde bir analiz gerçekleştirdiler ve buldular insanın evrimi sırasında meydana gelen önemli sayıda değişikliğin birbirinin zıt etkilerinin olduğu ortaya çıktı.
“Bu, HAR’ların milyonlarca yıl donduktan sonra neden bu kadar hızlı evrimleştiğine dair uzun süredir devam eden bir soruyu yanıtlamaya yardımcı oluyor” diyor Katie Pollard Gladstone Veri Bilimi ve Biyoteknoloji Enstitüsü direktörü ve Neuron dergisinde yayınlanan yeni çalışmanın baş yazarı Ph.D. “Bir HAR’daki ilk varyasyon, etkinliğini çok fazla artırmış olabilir ve ardından geri çevrilmesi gerekiyordu.”
Bulguların, insanın evrimini anlamak için çıkarımları olduğunu söylüyor. Ayrıca (kendisi ve ekibi birçok HAR’ın beyin gelişiminde rol oynadığını keşfettiği için) çalışma, insan HAR’larındaki varyasyonların insanları psikiyatrik hastalığa yatkın hale getirebileceğini öne sürüyor.
“Bu sonuçlar için son teknoloji makine öğrenimi araçları gerekiyordu. Ekibimiz tarafından oluşturulan düzinelerce yeni veri setini entegre ederek HAR varyantlarının gelişimini incelemek için yeni bir mercek sağlıyor,” diyor araştırmanın ilk yazarı ve Pollard’ın laboratuvarında kıdemli kadrolu araştırma bilimcisi olan Ph.D. Sean Whalen.
{ 12}Makine Öğrenimi Sağladı
Pollard, 2006 yılında insan ve şempanze genomlarını karşılaştırırken HAR’ları keşfetti. Bu DNA uzantıları tüm insanlarda neredeyse aynı olsa da, insanlar ve diğer memeliler arasında farklılık gösterir. Pollard’ın laboratuvarı, HAR’ların büyük çoğunluğunun genler değil, genlerin aktivitesini kontrol eden genomun düzenleyici bölgeleri olan geliştiriciler olduğunu gösterdi.
Yakın zamanda, Pollard’ın grubu, insan HAR’larının HAR’lardan nasıl farklı olduğunu incelemek istedi. arttırıcı işlevinde şempanze HAR’ları. Geçmişte bu, bir HAR aktifken dokuları boyayan bir sistem kullanılarak HAR’ların farelerde birer birer test edilmesini gerektiriyordu.
Bunun yerine, Whalen bilinen yüzlerce insan beyni güçlendirici ve yüzlerce başka girdi girdi. güçlendirici olmayan sekansları, bir bilgisayar programına aktararak, herhangi bir DNA uzantısının bir güçlendirici olup olmadığını tahmin eden kalıpları belirleyebilir. Daha sonra HAR’ların üçte birinin beyin gelişimini kontrol ettiğini tahmin etmek için modeli kullandı.
Whalen, “Temel olarak, bilgisayar beyin geliştiricilerin imzalarını öğrenebildi,” diyor.
Her birinin HAR’ın insanlar ve şempanzeler arasında çok sayıda farklılığı var, Pollard ve ekibi, bir HAR’daki bireysel değişkenlerin güçlendirici gücünü nasıl etkilediğini sorguladı. Örneğin, bir şempanze ve insan HAR’ı arasında DNA’nın sekiz nükleotidi farklıysa, sekiz nükleotid de aynı etkiye sahip miydi, güçlendiriciyi daha güçlü mü yoksa daha mı zayıf yapıyordu?
“Uzun zamandır merak ettik, HAR’lardaki varyantlar, insanlarda farklı şekilde işlev görmesi için gerekliydi veya bazı değişiklikler daha önemli olanlarla birlikte otostop çekiyorsa, “diyor. UC San Francisco (UCSF) ve bir Chan Zuckerberg Biohub araştırmacısı.
Whalen, bunu test etmek için, başlangıçta kişiden kişiye DNA farklılıklarının artırıcı etkinliği etkileyip etkilemediğini belirlemek için tasarlanmış ikinci bir makine öğrenimi modeli uyguladı. . Bilgisayar, HAR’ların yüzde 43’ünün büyük karşıt etkilere sahip iki veya daha fazla değişken içerdiğini tahmin etti: Belirli bir HAR’daki bazı değişkenler onu daha güçlü bir güçlendirici yaparken, diğer değişiklikler HAR’ı daha zayıf bir güçlendirici yaptı.
Bu sonuç, HAR’ı şaşırttı. tüm değişikliklerin geliştiriciyi aynı yöne iteceğini veya bazı “otostopçu” değişikliklerinin geliştirici üzerinde hiçbir etkisi olmayacağını bekleyen ekip.
HAR Gücünü Ölçme
Kime Pollard, bu zorlayıcı öngörüyü doğrulamak için UCSF’de Nadav Ahituv, Ph.D. ve Alex Pollen, Ph.D. laboratuvarlarıyla işbirliği yaptı. Araştırmacılar her bir HAR’ı küçük bir DNA barkoduyla birleştirdiler. Bir HAR aktif olduğunda, bir genin ifadesini güçlendirdiğinde, barkod bir RNA parçasına kopyalandı. Daha sonra araştırmacılar, herhangi bir hücrede bu barkodun ne kadarının bulunduğunu analiz etmek için RNA dizileme teknolojisini kullandılar; bu, HAR’ın o hücrede ne kadar aktif olduğunu gösteriyor.
“Bu yöntem çok daha nicel, çünkü kesin bir barkoda sahibiz. Ahituv, mikroskopik görüntüler yerine sayar” diyor. “Aynı zamanda çok daha yüksek verim; tek bir deneyde yüzlerce HAR’a bakabiliriz.”
Grup, insan ve şempanze beyin hücrelerinin öncüllerinde 700’den fazla HAR üzerinde laboratuvar deneyleri gerçekleştirdiğinde, veriler makine öğrenimi algoritmalarının tahminlerini taklit etti. .
“Makine öğrenimi modeli bu şaşırtıcı tahminleri üretmemiş olsaydı, karşıt etkilere sahip insan HAR değişkenlerini hiç keşfetmemiş olabilirdik,” dedi Pollard.
Psikiyatrik Hastalığı Anlamak İçin Çıkarımlar{ 13}
HAR varyantlarının güçlendirici seviyeleri üzerinde halat çekme oyunu oynadığı fikri, insanın evrimi hakkında zaten öne sürülen bir teoriyle çok iyi uyuşuyor: türümüzdeki gelişmiş bilişin bize psikiyatrik hastalıklara da neden olduğunu söylüyor.
Pollard, “Bu tür bir modelin gösterdiği şey, telafi edici evrim denen bir şeydir” diyor. “Geliştiricide büyük bir değişiklik yapıldı, ancak belki de çok fazlaydı ve zararlı yan etkilere yol açtı, bu nedenle değişiklik zamanla eski haline getirildi; bu yüzden zıt etkiler görüyoruz.”
Eğer ilk değişiklikler Pollard, HAR’ların bilişin artmasına yol açtığını, belki de sonraki telafi edici değişikliklerin psikiyatrik hastalık riskini azaltmaya yardımcı olduğunu tahmin ediyor. Verilerinin, bu fikri doğrudan kanıtlayamayacağını veya çürütemeyeceğini ekliyor. Ancak gelecekte, HAR’ların psikiyatrik hastalığa nasıl katkıda bulunduğunun daha iyi anlaşılması, yalnızca evrime değil, bu hastalıklar için yeni tedavilere de ışık tutabilir.
“Zamanı asla geri alamayız ve dünyada tam olarak ne olduğunu bilemeyiz. evrim,” diyor Pollard. “Ancak tüm bu bilimsel teknikleri, ne olmuş olabileceğini simüle etmek ve hangi DNA değişikliklerinin, psikiyatrik hastalığa yatkınlığı da dahil olmak üzere, insan beyninin benzersiz yönlerini açıklama olasılığının en yüksek olduğunu belirlemek için kullanabiliriz.”
Referans: “Makine primat nörogelişiminde insan tarafından hızlandırılmış bölgelerin incelenmesi” yazan Sean Whalen, Fumitaka Inoue, Hane Ryu, Tyler Fair, Eirene Markenscoff-Papadimitriou, Kathleen Keough, Martin Kircher, Beth Martin, Beatriz Alvarado, Orry Elor, Dianne Laboy Cintron, Alex Williams, Md. Abul Hassan Samee, Sean Thomas, Robert Krencik, Erik M. Ullian, Arnold Kriegstein, John L. Rubenstein, Jay Shendure, Alex A. Pollen ve Katherine S. Pollard, 13 Ocak 2023, Neuron.
DOI: 10.1016/j.neuron.2022.12.026
Çalışma, Schmidt Vadeli İşlemler Vakfı ve Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edilmiştir.