Cem Hazır - Hacettepe Üniversitersi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ABD, Yüksek Lisans
Memeli canlılardaki bağışıklık sistemi, karşılaşılan patojenlerle savaşmak için çeşitli mekanizmalara sahiptir.[1] Bu mekanizmaların ana bileşenleri, hematopoietik bağışıklık hücrelerini oluşturan doğal (innate) bağışıklığı kontrol ettiği bilinen myeloid hücreler ve kazanılmış (adaptive) bağışıklığı oluşturan lenfoid hücreleridir. Fakat, bağışıklık fonksiyonlarının tamamı yalnızca hematopoietik hücrelere özgü değildir. Bazı hücre tiplerinin patojenlere karşı temel savunma mekanizmalarını sergilediği daha önceki bazı çalışmalarda gösterilmiştir. [2,3]
Memeli canlılardaki çoğu doku ve organın yapısı: iç-dış yüzeyleri ve bariyerler oluşturan epitel hücreler, kan damarlarının kaplanmasında görev alan endotel hücreler ve temel bağ dokuyu oluşturan fibroblastlar tarafından şekillendirilmektedir. Krausgruber ve ark. yaptıkları son çalışmada, hematopoetik sistem dışındaki anlayışı ilerletebilmek amacıyla fibroblast, endotel ve epitel hücre gruplarındaki bağışıklık genlerininin düzenlenmesini sistematik bir biçimde araştırmıştır. Yapılan çalışmayla bu 3 hücre tipi sağlıklı faredeki on iki farklı organ boyunca hücresel fenotipleme, transkriptom dizileme, kromatin erişilebilirlik profili oluşturma ve epigenom haritalama kullanılarak analiz edilmiş, farklı organlarda yer alan bu üç hücre grubunun dolaylı ya da doğrudan memeli bağışıklığına önemli şekilde katkıda bulunduğu gösterilmiştir. [4]
Nature dergisinde yayınlanan bu çalışmada, RNA sekanslama yöntemi kullanılarak farklı organlarda bulunan fibroblast, endotel ve epitel hücrelerinde ifade edilen ligandlar, reseptörler ve bağışıklık-ilişkili (immune-associated) genler araştırılmıştır. Ardından, olası hücre-hücre etkileşimleri daha önce yayınlanan bağışıklık hücreleri RNA sekanslama verileri incelenerek eşleştirilmiştir. Çalışmanın devamında, yapısal hücrelerin (fibroblast, endotel ve epitel) ve bağışıklık hücrelerinin, enfeksiyona bağlı hücre tipi ve organa özgü etkileşimleri hesaplamalı bir ağ oluşturularak ortaya çıkartılmıştır. [3,5] Yapısal hürelerin gen ekspresyonlarının savunma mekanizması için nasıl tetiklendiğini anlayabilmek adına araştırmacılar, farklı organlarda bulunan yapısal hücrelerdeki gen ifadesi bilgisini (RNA sekanslama) kromatin-erişilebilirlik profilleri ile birleştirmiştir. Bu bilgiler araştırmacılara erişilebilir promotör bölgelere sahip olan, fakat düşük seviyede ifade edilen genlerin bilgisini vermiştir (erişilebilir promotör bölgeler gen ifadesinin belirteci olarak bilinmektedir). Krausgruber ve arkadaşları, bu tür genleri potansiyeli farkedilmemiş genler (genes of unrealized potential) olarak tanımlamış ve bu genlerin gerçekleşecek muhtemel enfeksiyonlara karşı hızlı bir yanıt için görev yaptığını düşünmüştür. Yapılan analizlerle bu genlerin ürünlerinin bağışıklık ilişkili olduğu ve bu genlerin deri, akciğer, böbrekteki yapısal hücrelerde daha belirgin şekilde ifade edildiği gösterilmiştir.
Verileri doğrulayabilmek ve in vivo ortamdaki sonuçlarını görebilmek için, LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus) enjekte edilerek enfekte edilmiş fareler kullanılmıştır. LCMV enfeksiyonuna maruz kalan farelerin farklı organlarında bulunan yapısal hücrelerin RNA sekansları analiz edilmiştir. Enfeksiyondan 8 gün sonra potansiyeli farkedilmemiş genlerin (genes of unrealized potential) %57.9'unun yapısal hücrelerde aktive olduğu ve bu genlerin aktivasyonunun akciğer, böbrek, karaciğer ve kalın bağırsaktaki endotel ve fibroblast hücrelerinde daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Araştırmacılar bu durumun viral enfeksiyon durumunda daha belirgin olduğunu, enfekte olmuş ve enfekte olmamış fareleri karşılaştırarak gösterebilmiştir. Enfekte olmuş canlıların yapısal hücrelerinde daha yüksek transkripsiyon faktörü ve salındıkları ortama bağışıklık hücrelerini çağıran kemokin ifadesi görülmüştür. Bu araştırmacılar açısından beklenmedik bir sonuç olmuştur, çünkü kemokin adı verilen bağışıklık ilişkili sinyal proteinlerinin yüksek oranda bağışıklık hücreleri ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu bilgilerin ışığında araştırmacılar makrofajlar, monositler, B hücreleri ve benzeri bağışıklık hücrelerinin yapısal hücrelerle artan ilişkilerinin viral enfeksiyona bağlı olduğunu öne sürmüştür.
Son olarak, LCMV enfeksiyonun sinyalizasyon cevabını görmek için, antiviral yanıtta saptanan bireysel sitokinler (individual cytokines) LCMV ile enfekte edilmemiş farelerin kanına enjekte edilmiştir. Daha önce LCMV enfeksiyonuna yanıt veren organlardaki yapısal hücrelerin RNA sekanslaması yapılmıştır. Sonuç olarak, gen ifadesi değişikliğinin fibroblast ve endotel hücrelerde epitel hücrelere karşın daha yüksek olduğu bulunmuştur. Her sitokine karşı değişen gen ifadesinin incelenmesi antiviral enfeksiyonun kontrol ettiği kısımları ortaya çıkarmıştır. Örneğin, in vivo'da bağışıklık hücreleri tarafından üretilen IL-6 ve IFN-γ'nın, dalakta bulunan endotel hücrelerindeki potansiyeli farkedilmemiş genlerin ifadesini yöneterek antiviral yanıtı oluşturulmaktan ileri derecede sorumlu olduğu anlaşılmıştır.
Yapılan daha önceki çalışmalar bazı yapısal hücrelerin bağışıklık yanıtına dahil olduğunu göstermiş olsa da, Krausgruber ve arkadaşları bu çalışmayla yapısal hücrelerin organa özgü ve organizma çapındaki bağışıklık yanıtlarını koordine etmedeki belirleyici rolünün altını çizmiştir. Bu çalışma alanının nihai hedeflerinden biri, bağışıklık yanıtlarını düzenleyen hücre tiplerine yönelik olan terapi yöntemleri geliştirmek olabilir.
Referanslar
1) Chaplin DD. (2010). Overview of the immune response. The Journal of allergy and clinical immunology, 125(2 Suppl 2), S3–S23. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.12.980 2) Pober JS, Sessa WC. (2007) Evolving functions of endothelial cells in inflammation. Nat. Rev. Immunol. 7, 803–815
3) Sawai CM, Babovic S, Upadhaya S, Knapp D, Lavin Y, Lau CM, ..., Reizis, B. (2016). Hematopoietic Stem Cells Are the Major Source of Multilineage Hematopoiesis in Adult Animals. Immunity, 45(3), 597–609. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.08.007
4) Krausgruber T, Fortelny N, Fife-Gernedl V., Senekowitsch M, Schuster LC, Lercher A, ..., Bock C. (2020). Structural cells are key regulators of organ-specific immune responses. Nature.;583(7815):296-302. doi:10.1038/s41586-020-2424-4
5) Gomes T, Teichmann SA. (2020). An antiviral response beyond immune cells. Nature;583:206-207