Altıncı His, Philadelphia'da yaşayan ve psikiyatrist olan Dr. Malcolm Crowe'nin hikayesiyle başlar. Dr. Crowe, bir gece, evine döndüğünde, bir zamanlar tedavi etmeye çalıştığı bir hasta olan Vincent Gray'in kendisini vurarak intihar ettiğini keşfeder. Olayın ardından, Dr. Crowe'nin kariyeri ve evliliği zor duruma girer. Birkaç ay sonra, Dr. Crowe, küçük bir çocuk olan Cole Sear adında bir hastayla tanışır. Cole, görünmeyen insanlarla iletişim kurma yeteneğine sahiptir ve bu durum onun yaşamını oldukça zorlaştırmaktadır. Dr. Crowe, Cole'un durumunu anlamaya ve ona yardım etmeye karar verir. Dr. Crowe, Cole'un annesi Lynn ile birlikte çalışarak, Cole'un yaşadığı doğaüstü deneyimleri anlamaya çalışır. Cole, özellikle ölülerle iletişim kurma yeteneğine sahiptir ve bu yeteneğin onu nasıl etkilediğiyle başa çıkmaya çalışmaktadır. Dr. Crowe, Cole'un yaşadığı bu deneyimleri anlamaya ve ona yardım etmeye çalışırken, kendi hayatındaki sorunları da gözden geçirmeye başlar.