Diyaliz Hastalarında Fosfor Bağlayıcı Tedaviler
Fosfor, Turuncu-kırmızı renkte bir ametaldir. Fosfor sözcüğü Yunanca ışık-saçan anlamına gelmektedir.
Normalde kanda iyonize kalsiyumun düşmesi durumunda parathormon (PTH) salgılanması artar ve bu hormon renal tubuler kalsiyum reabsorbsiyonunu arttırır, fosfor reabsorbsiyonunu azaltır, böylece kalsiyumu arttırıcı fosforu azaltıcı yönde etki eder. Artmış olan PTH, ayrıca bir diğer faktörün, vitamin D'nin, karaciğerde 25 OH Vitamin D ve böbreklerde aktif form olan1-25 OH Vitamin D şekline dönüşerek barsaklardan Ca ve P absorbsiyonunu arttırması yolu ile de hipokalsemiyi düzeltici yönde etki eder. PTH'nın bir diğer etkisi kemikler üzerinedir. Kemiğin yapım-yıkım hızı demek olan kemik dönüşüm hızını arttırır, bu hız artışı da kan serum Ca ve P'unu arttırıcı yönde etki eder. Tüm bu etkilerle artmış olan kalsiyum ise PTH salgılanımını baskılayarak sistemin kontrolünü sağlar. Normal insanda tüm bu etkilerin toplamı kan Ca ve P'unu istenen fizyolojik düzeylerde tutabilmektedir.
Böbrek yetmezlikli hastalarda ise sistemden böbrek çıkmış durumdadır. Aktif D vitamini sentez edilemez ve barsaklardan kalsiyum absorbsiyonu azalır. Ortaya çıkan hipokalsemi PTH salgılanımı artırmakta ancak kalsiyumu arttırıcı yönde etki etmesi gereken böbrekle ilintili yukarıdaki mekanizmalar çalışmamaktadır. Aktif D vitamini sentez edilemez, tubuler kalsiyum reabsorbsiyonu aratamaz. Renal klirens düşüklüğü nedeni ile yükselen fosfor düzeyleri PTH salgılanımını daha da arttırır, kontrolsüz olarak artan PTH'nın en yıkıcı etkisi kemikler üzerinde görülür ve hiperparatiroidiye bağlı yüksek döngülü kemik hastalığı ve buna bağlı kemik problemleri ortaya çıkar. Hızla yıkılan kemiklerden serbest kalan kalsiyumun hipokalsemiyi düzelmesi mümkün olamayacağından kısır bir döngü oluşarak PTH gittikçe artar. Alüminyum, diyabet , yaşlılık gibi etkenler devrede ise PTH'nın artamadığı, kemiklerin hücresel elemanlarının ve mineralizasyonunun giderek azaldığı düşük döngülü ya da adinamik kemik hastalığı ortaya çıkar.
Günlük normal beslenen bir kişinin diyetinde 1.1.8 gr kadar fosfor içeriği bulunur.GFR 25-30 ml/dk civarına indiğinde ya da kalsiyum-fosfor-PTH ekseninde sorular ortaya çıkmaya başladığında diyetteki fosfordan zengin gıdaların kısıtlanması günlük alımı 650-1000 mg'a düşürecektir. Ancak bu kısıtlama çoğu kez yeterli olayacağından fosforu gastroentestinal kanalda bağlayan ve emilimini engelleyen fosfor bağlayıcı adı verilen ilaç grubunun desteğine gerek duyulur. Kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat bu grubun en yaygın kullanılan ucuz ve hiperkalsemi yaratma riski dışında yan etkileri nisbeten az üyeleridir. Alüminyum intoksikasyonu riski nedeni ile 1 aylık kısa kullanımlar dışında alüminyum hidroksit ve sukralfat gibi alüminyum kapsayan fosfor bağlayıcıların kullanımı sınırlanmıştır. Hiperkalsemi riski taşımayan ve kullanımına ülkemizde yeni başlanan bir fosfor bağlayıcı olan sevelamer de grubun yeni bir üyesidir.
Lantan karbonat, grubun bir diğer yeni üyesi olarak dünyada yeni kullanıma giren bir diğer fosfor bağlayıcılardır.Mağnezyum ve demir tuzları ise yan etkileri ve entolerans sorunları nedeni ile yaygın bir kullanım alanı bulamamışlardır.
Hiperfosfateminin tedavisinin bir fosfor bağlayıcı seçimi sorununa indirgenmesi yanlış olacaktır. Hiperfosfateminin en tedaviye dirençli olgularda nedeninin diyaliz yetersizliği, damarsal erişim sorunları, diyalizör seçimindeki eksik ve yanlışlar olabileceğini göz ardı etmemeliyiz. Örneğin Fransa'daki Tassin örneğinde haftada 3 gün sekiz saat diyalize giren hastalarda fosfor bağlayıcı kullanımı yok denecek kadar azdır. Günlük ev hemodiyalizi modalitesinde ise fosfor açığını kapamak için diyaliz solüsyonuna fosfor eklenmesi gerekmektedir.Bu nedenle hiperfosfatemi tedavisi diyaliz makinesinden başlamalıdır.
Kabul gören kılavuzlarda diyaliz hastalarında fosforun 5.5 mg/dl, CaXP çarpımının 50 nin altında olması ve kalsiyum'un 10.0 mg/dl'yi aşmaması önerilmektedir.
Acaba bu hedeflere ulaşmakta ne kadar başarılıyız? Dünya'da yapılmış geniş kitle çalışmaları hastaların yarısına yakın kısmının istenilen fosfor düzeylerine ulaşamadığını gösteriyor.
Türkiye, Kanada ve Yunanistan'dan 28 merkezi katılımı ile gerçekleştirilen Compare PD çalışmasında ise kontrolsüz hiperfosfatemi oranı çok daha iyi, %25 kadardır.
Ancak aynı çalışmada kalsiyum bazlı fosfor bağlayıcı kullanan hastalarda hiperkalsemi oranının ise %40 'a yaklaştığını görüyoruz.
Compare-PD çalışmasında CaXP oranının 50'yi aştığı hastaların oranı ise %24 olarak bulunmuştur. Ancak çalışmaya Türkiye'den katılan hastalarda bu oran % 58'e ulaşmaktadır. Kabaca artık hiperfosfatemiyi en azından PD hastalarında daha iyi kontrol edebildiğimizi ancak CaXP çarpımı ve hiperkalsemi ile ilgili yeni sorunlar yaşamaya başladığımızı söyleyebiliriz.
Acaba bu hiperkalsemi ve yüksek CaXP çarpımının yarattığı riskler nelerdir. Klasik bilgimizle metastatik kalsifikasyonları en başta sayabiliriz. Ancak metastatik kalsifikasyonların, özellikle vasküler kalsifikasyonların özellikle diyaliz hastalarında en büyük ölüm nedeni olan kardiyovasküler mortalite açısından taşıdıkları önemi yeni yeni anlıyoruz.
Mitral kapakçık baz alındığında kalsifikasyon derecesi arttıkça kardiyovasküler nedenlerle ölümün 0.0001 gibi çok anlamlı bir şekilde arttığını görüyoruz.
Kalsifikasyon deyimi kalsiyumun basit bir çökelmesinden söz ettiğimizi düşündürüyor. Daha yakından bakarsak metastatik kalsifikasyonun bir kimyasal madde çökelmesinden çok bir "kemikleşme" olayı olduğunu görürüz. Kalsifikasyonlar kemiğe çok benzeyen hücresel elemanlar kapsayan bir doku görünümü taşımaktadır.
Elimizdeki veriler üremik ortam ve yüksek CaXP çarpımının yan yana geldiği üremik hastalarda damar düz kas hücrelerinin osteoblastlara dönüştüğünü ve kalsiyumu matrix proteinleri üzerine absorbe ederek kemik dokusunu oluşturduğunu göstermektedir. Sık olarak CRP yüksekliği ile birlikte seyreden serum kalsifikasyon inhibitörü maddelerin serum düzeylerini düşüklüğü de kalsifikasyon eğilimini arttırır. Fetuin-A, osteoprotogerin,matrix Gla proteini, ank, klotho gibi kalsifikasyon inhibitörlerinin bireylerde farklı farklı düzeylerde olması kalsifikasyon eğiliminin de kişiden kişiye farklılaşmasına neden olur.
Vasküler kalsifikasyon riski diyaliz tedavisini sürtesi, hastanın yaşı, hipertansiyonun şiddeti, CaXP çarpımı, hiperfosfateminin derecesi ile doğru oranlı olarak artmaktadır. Diğer önemli bir risk faktörü kalsiyum bazlı fosfor bağlayıcıların kullanımıdır.
Bu sorunlar diyaliz hastalarında kalsiyum kapsamayan fosfor bağlayıcılarının klinik uygulamaya girmesi için sürdürülen çabaları hızlandırmıştır. Bu tür ilaçların ilk örnekleri lantan karbonat ve diğeri kalsiyum kapsamayan sentetik bir polimer olan sevelamerdir. Ülkemiz piyasasında bulunan bir ilaç olduğundan sevelamerin özelliklerini tanımaya öncelik vereceğiz.
Chertow tarafından yapılan 7 ABD ve 9 Avrupa merkezini kapsayan çalışmada kalsiyumlu fosfor bağlayıcılar ile sevelamerin etkileri 1 yıl boyunca karşılaştırılmıştır.
Hastaların 1 yıllık serum fosfor düzeyleri karşılaştırıldığında her iki tür fosfor bağlayıcı da etkin olarak hiperfosfatemiyi kontrol altına alabilmişlerdir.
Serum kalsiyumları açısından ise aradaki fark anlamlıdır. Kalsiyum bazlı fosfor bağlayıcı kullanan hastaların serum kalsiyumları belirgin ve anlamlı olarak yüksek seyretmiştir.
Hiperkalsemisi olan hastaların yüzdeleri karşılaştırıldığında aradaki fark daha belirginleşmektedir.
Benzer şekilde CaXP çarpımları kalsiyum temelli fosfor bağlayıcı kullananlarda yüksek seyretmektedir.
Çalışmanın enteresan bir diğer sonucu sevelamer grubunda serum total ve LDL kolesterol düzeylerini etkin biçimde düşürmesi olmuştur. Bir diğer önemli kardiyovasküler risk faktörü olan lipid profili sevelamer kullanan hastalarda olumlu yönde değişmektedir. Bu etkinin sevelamer'in safra tuzlarının enterohepatik siklusunu bozarak total kolesterol ve LDL kolesterol kapsayan lipidlerin absorbsiyonunu azaltması yolu ile olduğu düşünülmektedir.
Bleyer ve arkadaşları tarafından yapılan bu çalışmada da kalsiyum asetat kullanan hastalarda hiperkalsemi riski %27 iken sevelamer kullananlarda % 5 kadar bulunmuştur.
Aynı çalışmada sevelamer grubunda PTH'nın biraz daha yüksek seyrettiği görülmektedir. Özellikle adinamik kemik hastalığı riski yüksek olan düşük PTH'lı hastalarda bu durum bir avantaj olabileceği gibi çok yüksek PTH'lı hastalarda dezavantaj sayılabilir. Ancak kalsiyum kapsayan fosfor bağlayıcılarda görülen bu etkinin bedelinin yüksek CaXP çarpımları olmamamasına dikkat etmek gerekir.
Ucuz ve etkin bir ilaç grubu olan kalsiyum asetat ve karbonatı tamamen bırakıp pahalı bir ilaç olan sevelameri her hastada ve sınırsız bir şekilde kullanmalımıyız? Bu konuda Dünya'daki uygulamayı NKF kılavuzlarından inceleyelim. Maliyet hesabı yapılmaz ise hem kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılar hem de sevelamer başlangıç tedavisinde kullanılabilir. Herhalde ülkemiz şartlarında tedaviye kalsiyum asetat gibi bir fosfor bağlayıcı ile başlamak daha uygun olur. Eğer hiperkalsemi (sınır 10.2 mEq/L ) gelişirse kalsiyumlu fosfor bağlayıcı dozu azaltılarak tedaviye sevelamer eklenmesi ya da sadece sevelamerle tedavi uygun olacaktır. Özellikle fosforu zor kontrol edilen hastalarda tedaviyesadece sevelamer ile devam edilecek ise dozun yüksek tutulması (3X1600 mg) fosforun kontrolden çıkmasını engelleyebilir. Hiperkalsemi gelişmese dahi diyetle alınan kalsiyum 2000 mg/gün'ü ve kalsiyum kapsayan fosfor bağlayıcı dozu ise 1500mg/gün'ü aşmamalıdır.
Bunun dışında kalsiyum fosfor çarpımı yüksek hastalarda ve PTH'sı düşük hastalarda tedaviye sevelamerle devam etmek uygun olacaktır.
Sevelamer hafif olgularda 3X800 mg'dan başlayarak 3X2400'mg'a kadar kullanılabilir.
Sevelamerin hipofosfatemi dışında kontrendikasyonu bulunmamaktadır. Bildirilmiş ilaç etkileşimi yoktur.