Kopenhag Üniversitesi'nden araştırmacılar, beş yıllık bir deneyden sonra, beynin nörotransmiter taşıyıcıları ile aynı protein ailesine ait bakteriyel bir protein olan LeuT'un yeni bir konformasyonunu kristalleştirmeyi ve haritalamayı başarmışlardır. Bu taşıyıcılar hücre zarında oturan özel proteinlerdir ve bir tür elektrikli süpürge olarak, sinir hücrelerinin birbirlerine sinyal gönderirken serbest bıraktığı bazı nörotransmitterleri geri alırlar. Bazı ilaçlar veya maddeler, taşıyıcıları bloke ederek sinir hücrelerinin dışındaki belirli nörotransmiterlerin miktarını artırarak çalışmaktadır. Örneğin, antidepresanlar nörotransmitter serotoninin geri alımını engellerken, kokain gibi bir narkotik nörotransmitter dopaminin geri alımını engeller. Biyomedikal Bilimler Bölümünde ilk yazar ve Doçent Doktor olan çalışma sırasında da Nörobilim Bölümü'nde doktora yapan Kamil Gotfryd, taşıyıcıların beyindeki nöronlar arasındaki sinyali ve dolayısıyla tüm sistemin nasıl çalıştığını dengelemek için son derece önemli olduğunu çünkü onlarsız yapılmadığını ifade etmiştir. Gotfryd, yeni buluşun araştırmacılara karmaşık taşıyıcı proteinler hakkında ek temel bilimsel bilgi vermekle kalmadığını aynı zamanda, taşıyıcıların işlevini değiştirebilecekleri farmakolojik yöntemler geliştirme ile ilgili perspektiflere de sahip olduğunu ifade etmiştir. Başka bir deyişle, keşfin daha iyi ilaçlara yol açabileceğini de sözlerine eklemiştir. Evrimsel olarak taşıyıcılar, hayatta kalmak için onları amino asitler gibi besin maddelerini çevreden emecek şekilde geliştiren en ilkel bakterilerden türemiştir. O zamandan beri, çeşitli taşımacılar için özel taşımacılar geliştirilmiştir. Örneğin, nörotransmitterleri insan beynindeki nöronlara taşımak için özel taşımacılar geliştirilmiştir. Yine de temel prensip aynıdır, yani taşıyıcı sırayla bir hücrenin iç ve dışına dönüşümlü olarak açılıp kapanarak çalışır. Bir taşıyıcı dışa doğru açıldığında, verici maddeleri veya amino asitleri yakalayabilir. Daha sonra protein, yapısını değiştirmek için sodyum iyonlarını kullanır, böylece dışarıya doğru kapanır ve bunun yerine taşınan maddenin salındığı ve emildiği hücrenin iç kısmına açılır.
Taşıyıcı Mekanizmasının X-ışını Kristalografisi ile Dışa Açık, Dışa Tıkanmış ve İçe Doğru Açık Şekilde Haritalanmaları
Araştırmacılar son yıllarda, X-ışını kristalografisinin taşıyıcı mekanizmanı dışa açık, dışa tıkanmış ve içe doğru açık olacak şeklinde üç aşamasını haritalamalarını sağlamıştır. Araştırmacılar, döngünün tamamlanması için, uzun zaman proteinin içe doğru tıkanmış bir aşaması olması gerektiği sonucuna varmışlardır. Bununla birlikte, bu yapı dengesiz olduğundan, onu dondurmak ve böylece eşlemek çok zordur. Birçok denemeden sonra Kopenhag Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, tam olarak bu aşamada verici lösin yani bir LeuT için bir taşıyıcı tutmayı başarmışlardır. Ulrik Gether, uzun süredir devam eden gizemi çözmenin anahtarını kısmen taşıyıcının bir mutasyonu kısmen de madde lösini ile ilgili olduğunu ancak biraz daha büyük fenilalanin molekülü ile değiştirildiği şeklinde açıklamaktadır. Kombinasyon, araştırmacıların taşıyıcıyı yapısını saflaştırması, kristalleştirmesi ve haritalaması için istenen pozisyonda yeterince uzun tutmuştur. Aynı zamanda, Ulrik Gether, farklı taşıyıcı türleri arasındaki yüksek derecede benzerliğin, araştırmacıların çok çeşitli diğer nörotransmitterlerin taşıyıcılarına paralellik çizmesine izin verdiğini belirtmiştir. Araştırmacılar artık LeuT hakkında daha fazla şey bildikleri için sonucu nörotransmitterlerinden diğer taşıyıcılarına aktarılabilirler. Ulrik Gether, sırasıyla dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, depresyon ve epilepsiyi tedavi etmek için ilaçların hedefi olan dopamin, serotonin ve GABA taşıyıcılarını genelleştirip daha iyi modeller oluşturabileceklerine inandıklarını ifade etmiştir. Araştırmacıların bir sonraki adımı insan sinir hücrelerinde bulunan taşıyıcılarla çalışmaya devam etmek olacaktır.
Kamil Gotfryd, Thomas Boesen, Jonas S. Mortensen, George Khelashvili, Matthias Quick, Daniel S. Terry, Julie W. Missel, Michael V. LeVine, Pontus Gourdon, Scott C. Blanchard, Jonathan A. Javitch, Harel Weinstein, Claus J. Loland, Poul Nissen, Ulrik Gether. X-ray structure of LeuT in an inward-facing occluded conformation reveals mechanism of substrate release. Nature Communications, 6 March 2020+ Tüm Referansları Göster