Pankreas bezi midenin altında bulunan bir organımızdır. Erişkinlerde boyu 15-20 cm, ağırlığı ise 70-100 gram arasındadır. Pankreas, hem bağırsaklara karbonhidrat, protein ve yağların sindirimi için gerekli enzim salgıları yapar (ekzokrin fonksiyon) hem de hormon salgısı (endokrin fonksiyon) yapar. Pankreas bezinin gıdaların sindirimiyle ilgili salgıladığı enzimler proteinazlar,tripsin, kimotripsin, elastaz, karboksipeptidaz, lipaz ve amilaz gibi enzimlerdir. Bu enzimler pankreasın Wirsung ve Santorini isimli kanallarıyla duodenuma (onikibarsarsak) dökülür.
Şekil: pankreas bezi ve kanalları (smart.servier.com’dan alınmıştır.)
Pankreasın bezinin hormonları ise bez içine dağılmış özel hücre grupları (Langerhans adacıkları) vasıtasıyla gerçekleştirilir. Bu adacıklar tüm pankreas bezinin % 5’ni oluşturur. Burada üretilen hormonlar (insülin, glukagon, vs.) dolaşıma katılır ve hedef dokulara ulaşarak etkilerini gösterirler.
Langerhans adacıkları erişkin pankreasında 0.5-1 milyon arasında değişen sayıdadır. Bu adacıkların toplam ağırlığı 1-2 gram kadar olup, pankreasın total ağırlığının %1-1.5’unu oluşturur. Langerhans adacıklarında başlıca 4 hücre tipi vardır:
Alfa hücreleri adacık hücrelerinin %15-20’sini oluşturur. Glukagon, proglukagon, glukagon-like peptid 1 ve 2 salgılar. Glukagon karaciğerdeki glikojeni yıkarak glukoz oluşturur ve kan şekerini yükseltir.
Beta hücreleri adacıklarda en fazla bulunan hücre tipidir (%65-80) ve bunlar insülin, C-peptid, proinsülin, amilin ve GABA isimli hormonları salgılar. İnsülin hücrelerin glukoz alımını artırarak kan şekerini düşürür. Amilin mide boşalmasını geciktir ve kan şekerin aşırı tavan yapmasını önler.
Delta hücreleri (%3-10) ise somatostatin hormonu salgılar. Somatostatin pankreastan salgılanan tüm hormonların salınımını önler.
F veya Gama hücreleri (%3-5) ise pankreatik polipeptid isimli bir hormon salgılar. Pankreatik polipeptit pankreasın hem ekzokrin (enzim salgılaması) ve hem endokrin (hormon) salgılamasını düzenler.
Epsilon hücreleri ise % 1’den azını oluşturur ve Ghrelin hormonu salgılar. Ghrelin açlık yaratır. Acıkmayı tetikler. Pankreas Adacık Hücre Hormonları Arasındaki Etkileşlm
İnsülin hormonu beta hücrelerini uyarır-aktive ederken alfa hücreleri bloke eder. Glukagon ise alfa hücreleri aktive ederken beta ve delta hücreleri de aktive eder. Somatopstatin ise alfa ve beta hücreleri bloke eder.
Pankreastan salgılanan hormonlar birlikte çalışarak kan şekerinin düzenlenmesine, iştah, metabolizma ve vücut ağırlığına etki ederler. Buradaki etkiye parakrin etki denir. Yani yanıbaşındaki hücrelere etki etmek demektir.
Şekil. Panklreas adacıkları
İnsülin Hormonu:
İnsülin hormonu pankreas beta hücrelerinden salgılanan, 51 aminoasidli, polipeptid yapılı bir hormondur. Birbirine disülfid (-S-S-) bağıyla bağlı, A (21 aa) ve B (30 aa) olarak adlandırılan 2 zincirden meydana gelmiştir.
İnsülin hormonu proinsülin denen bir hormonun parçalanmasından oluşur. Bu olay sırasında proinsülinden insülin ve C peptid oluşur. preproinsülin →→ proinsülin →→ insülin + C-peptid.
Proinsülin 86 aminoasidli tek zincirden oluşur. Bu zincirin prohormon konvertaz isimli bir enzim tarafından parçalanması sonucu insülin ve C-peptid meydana gelir. Proinsülinin az bir kısmı (%3-5) parçalanmadan kan dolaşıma karışabilir. Proinsülin karaciğer tarafından tutulmaz, yarı ömrü uzundur (3-4 saat). Biyolojik aktivitesi insülinin %7-8’i kadardır. Proinsülinden oluşan C-peptid ise insülinle eşit oranda dolaşıma salgılanır, yarı ömrü insülinden 3-4 kat uzundur. Biyolojik etkisinin olmadığı sanılmaktadır.
Başta glukoz olmak üzere, çeşitli uyaranlarla B hücrelerinden salgılanan insülinin plazmadaki yarı ömrü 3-5 dakikadır. Karaciğer ve böbrekte insülinaz enzimlerince yıkılır. Plazmada ölçülen insülin aktivitesinden şunlar sorumludur:
•İnsülin •Proinsülin •IGF-1 ve 2
Normal erişkinlerde pankreas B hücrelerinden günde ortalama 40-50 ünite insülin salgılanır (1 ünite insülin 2 kg ağırlığındaki tavşana uygulandığında kan şekerini 120 mg/dl’den 45 mg’a düşüren insülin miktarıdır). Açlıkta plazma insülin düzeyi ortalama 10 U/ml (0.4 ng/ml = 61 pmol/L) dolayındadır. Yemeklerden sonra nadiren 100 U/ml’ye çıkabilir.
Gıda alımına başladıktan 8-10 dakika sonra kanda insülin düzeyi artmaya başlar, salgılanma 30-45 dakikada en yüksek düzeylere ulaşır, sonra azalmaya başlayarak, 90-120. dakikalarda normale döner. Yani, insülin salgılanması iki fazlı bir seyir gösterir. Yemekten hemen sonra oluşan ilk faz, daha önceden yapılmış ve depo haldeki insülin salgılanmasından ileri gelir. İkinci fazda ise yeni yapılan insülin salgılanır.
Gıda alımı olmadan da belli bir düzeyde insülin salgısı devam etmektedir. Bu durumda plazma glukoz düzeyi 80-100 mg/dL arasındadır. Gıda alımını takiben insülin salgısı artmaya başlar. İnsülin salgısının en güçlü uyaranı glukozdur. Glisemi (kan şekeri) yüksekliği devam etmesine rağmen B hücrelerinden insülin salgısı azalmaya başlar. 24 saatten fazla devam eden kan şekeri yüksekliğinde B hücreleri glukoza karşı duyarsızlaşır ama diğer uyaranlara tepkisi devam eder. İnsülin salgısında glukozdan başka etkenlerin de rolü vardır:
İnsülin hormonunun salgılanmasını artıranlar
Kan şekeri (glukoz) fruktoz Uzun zincirli Yağ asitleri Mannoz L-glutamin, L-Lösin ve L-arginin gibi amino asitler Bağırsaktan salınan GLP, GIP, sekretin ve gastrin hormonları Parasempatik sistem, Vagal (sinir) uyarılar, asetilkolin Bazı ilaçlar (sulfonilüre) Arginin vozopressin hormonu (ADH) Oksitosin Çinko Büyüme hormonu Prolaktin Urolitin-A Yenen gıdanın türü: rafine şeker insülini hızlı artırır Bitkisel protein az, hayvansal protein çok artırır Yağ asiti bağlayan protein-4
İnsülin Salgısını azaltanlar:
Kortizol Sempatik sistem ve adrenalin Somatostatin hormonu Leptin isimli hormon Bazı İlaçlar (diazoksit, fenitoin, vinblastin, kolşisin) Pankreatik polipeptid Kısa zincirli yağ asitleri
Gebelikte büyüme hormonu ve prolaktin adacık hücrelerinde hiperplazi yani büyüme yapar. Prolaktin salgılanmasını önleyen bromokriptin o nedenle Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılmıştır . Ancak esas etkisi insülin üzerinden çok dopaminerjik etkisinden kaynaklanır. Ağızdan alınan glukoz damardan verilen glukozdan daha çok insülin salgılatır. Bunun nedeni bağursaklardan salgılanan GLP_1 in insülin salgısını iyice artırmasıdır.
GLP-1 insülin salgısını artırırken mide boşalmasını geciktirir, hipotalamusta arkuat nukleusa etki ederek iştahı azaltır
İnsülinin Dokularda Etkisi
İnsülin bir açlık hormonu olup iştahı artırır. İnsülin ayrıca yağ depolanmasını sağlayan bir hormondur. Glisemik indeksi yüksek gıdalar yenince aşırı insülin salgılanır. İnsülin yüksekse kilo vermek zorlaşır.
Pankreas Beta-hücresinden dolaşıma salgılanan insülinin esas hedef dokuları karaciğer, kas ve yağ dokusudur. İnsülin bu dokularda bulunan özel insülin reseptörlerine bağlanarak etkisini gösterir.
İnsülin esas rolü kandaki glukozun karaciğer ve kaslarda glukojene dönüşmesini sağlamaktır. İnsülin glukoneogenezi önler ve yağ dokusunda yağ depolanmasını artırır. Lipoliz denen yağ yıkımını önler.
İnsülin Karaciğerde glikojen denen depo şekerinin yapımını ve depolanmasını artırır, ve yine glikojen yıkımını azaltır. Karaciğerde protein ve trigliserid denen yağ yapımını artırır, VLDL’yi artırır. Aminoasit ve yağ asitlerinden şeker yapılmasını (Glukoneogenezi) önler. .Keton cisimlerinin yapımını azaltır.
Kas dokusunda aminoasitlerin hücre içine alınmasını ve yapımını artırır. Glikojen sentezini, K alımını ve keton kullanımını artırır.
Yağ dokusunda lipoprotein lipaz isimli bir enzimi uyarır ve yağ hücreleri içine glukoz alımını artırır. Yağ hücresi içinde bulunan lipazı (hormona duyarlı lipaz) önler. Yağ dokusunda trigliserid (yağ) depolanmasını artırır.
İnsülin ayrıca hücre büyümesini artırır, böbreklerden sodyum ve su tutulumunu artırır. İnsülin temel olarak toklukta etkin olan bir hormondur. Enerji depolanmasını sağlar.
İnsülin ve IGF-1 beyinde hippokampus ve amigdalaya etki ederek sistemik glukoz düzenlemesinde etkili olur.
Bağırsaktan Salgılanan İnkretin Hormonlar ve İnsülin
Bağırsaktan salgılanan glukagon like peptid-1 (GLP-1) ve gastrik inhibitöry polipeptid (GIP) ler i beta hücrelerinden insülin salgısını artırlar. Bu yüzden ağızdan alınan glukoz damardan alınana göre daha fazla insülin salgılatır ve buna artırıcı etki-incretin effect denir. Yemek sonrası salınan insülinin % 50-60ı bu hormonlar nedeniyle olur. GLP-1 ayrıca iştahı azaltır, beta hücrelerinin çoğalmasını sağlar, gıda ile oluşan bağırsak hareketini artırır, mide boşalma hareketini artırır. Bu peptid hormonlar dipeptil peptidaz 4 (DPP4) isimli proteaz enzimiyle çabukça parçalanır. O nedenle plazma yarı ömürleri çok kısadır. Obez ve tip 2 diyabetli hastalarda insülin sekresyonu bozuktur. Bu kişilede glukoz alımına GLP-1 cevabı azalmıştır. Diyabet ortaya çıkmadan önce bu bozukluk ortaya çıkar. Bu nedenle inkeratin temelli tedavi geliştirilmiş ve GLP-1 reseptör agonistleri ve dipeptil peptidaz 4 enzim inhibitörleri geliştrilmiştir.
Bağırsak Mikrobiyatası ve GLP-1
Bağırsaklarda sindirilmeyen, sindirme dayanıklı karbonhirdatlar (oligofruktoz) glukoz bozukluğuna faydalı olmaktadır. Bu kişilerde GLP-1 düzeyleri yüksek bulunmuştur. Bağırsakta sülfat azaltan bakteriler GLP-1 salgısını artırır. Lactobacillus reuteri SD5865 probiyotiğinin 4 hafta süreyle hastalarda GLP-1 cevabının % 76 arttığı saptanmıştır. Bu kişilerde insülin ve C peptid salgısı da artmıştır.
Amilin:
Pankreas Beta hücrelerinde üretilen, 37 aminoasitli bir hormondur. Beta hücresi uyarıldığında insülinle birlikte salgılanır. Uzun süren tip 2 diyabetiklerde Langerhans adacıklarında birikimi artar. Amilin glukagon salınımını , mide boşalmasını geciktir ve beyinde tokluk hissi uyandırır. Beta hücresinde amiloid polipeptid (Amilin) oligomer halinde çöker ve amilin depoları oluşursa bunlar beta hücresini tahrip eder. Tip2 diyabet gelişmesinde beta hücrelerinde amiloid depolanmasının önemli yeri vardır. Glukagon Hormonu:
Pankreas Alfa hücrelerinden salgılanan bir hormondur. Glukagonun esas etkisi karaciğerdedir ve etkisi esas itibarıyla insülin etkilerinin tersinedir. Karaciğerde depo şekeri (glikojen) yıkımını artırdığı gibi aminoasit ve yağ asitlerinden şeker oluşmasını (glukoneogenezi) ve keton cisimleri yapımını artırır. Glukagon kan şeker düzeyini yükseltir. Karaciğerde glukojen bir polisakkarit şeker deposudur ve glukandır. Karaciğerde glukojen yıkılıp bitince (glukojenoliz) yağ dokularındaki yağ yıkımı sonucu oluşan yağ asitleri ve proteinlerden ortaya çıkan amino asitler den glikojen yapması için karaciğer ve böbreği uyarır. Glukagon ayrıca karaciğerde glikolitik ara ürünlerin glukoneogeneze katılmasını sağlar; yani lipoliz yaparak yağlardan glukoz oluşumunu artırır. Demek ki açlık süresince araciğede glukojen deposu bitince yağ yıkımı başlamaktadır. Aralıklı açlık bu yüzden kilo vermede fayda sağlar.
Bazı şartlar altında (uzun süreli açlık veya uzun süren hipoglisemi) glukagon karaciğerden keton cisimciklerinin yapımını artırır. Ketonlar beyinde glukoz yerine enerji için kullanılır.
Başlangıçta proglukagon şeklinde üretilir; bunun parçalanmasıyla glukagon, glisentinle-ilgili peptid (GRP) ve glukagon-benzeri peptid (GLP 1,2) oluşur. GLP 1 ve 2 yemeklerden sonra artar. Gıda alımına bağlı insülin salgısını artıran en önemli enterik faktör (inkretin) GLP-1 (7-37)’dir. GLP-1(7-37) karışık bir yemek sonrası duodenum L-hücrelerinden salgılanır. İnsülin salgısı üzerindeki etkisi glukagondan daha fazladır.
Sağlıklı kimselerde açlıkta plazma glukagon düzeyi 75 pg/ml (25 pmol/L) kadardır. Bunun aslında %30-40’ı pankreatik glukagon olup, geri kalanı proglukagon, glisentin, GLP-1-2’den kaynaklanır. Glukagonun plazma yarı ömrü 3-6 dakikadır, karaciğer ve böbrek tarafından yıkılır.
Glukagon ayrıca kalp atım sayısını artırır ve kalbin daha çok kan pompalamasını sağlar.
Glukagon salgısı kan şekerince önlenirse de bunun mekanizması tam bilinmiyor.
Glukagon salgısını önleyenler:
İnsülin, Somatostatin GABA Çinko Amilin
Glukagon Salgısını Artıranlar: Bazı aminoasitler, katekolaminler, CCK, gastrin, GIP. glukokortikoidler
Somatostatin:
Somatostatin vücutta birçok dokuda yapılır, bunlar arasında pankreas D hücreleri de vardır. Pankreas B hücrelerinden insülin salgılatan her uyarı D hücrelerinden somatostatin salgılatır. Normalde plazma düzeyi 80 pg/ml’den azdır. Somatostatin mide boşalmasını geciktirir, mide asit yapımını ve gastrin salgısını önler. Pankreasın enzim salgısını azaltır, organlara giden kan akımını azaltır.
Pankreatid Polipeptid (PP)
Pankreas F (PP) hücrelerinden gıda alımı sonrası salgılanan bir hormondur. Mide boşalmasını geciktir; pankreas ekzokrin salgısını azaltır, safra kesesi hareketini azaltır, kolesistokininin salınımını artırarak v e hipotalamustaki Y4 reseptörlere bağlanarak gıda alımını azaltır. Ghrelin salınımını önler. Enerji harcanmasını artırarak zayıflamaya etkisi olur. İnsülin salınımını azaltır. Kronik pankreattitli hastalarda kanda seviyesi düşer. Karaciğerde glukoz regülasyonuna etkisi vardır. Karaciğerde insüline hassasiyeti artırır ve karaciğerden glukoz üretimi azalır. Pankreas kanserinde ve panklreasın endokrin tümörlerinde PP seviyesi artar.
Pankreas Bezinin Hastalıkları
Pankreas duktal hücrelerden kaynaklanan pankreas kanseri ve pankreasın iltihaplanması olan pankreatit hastalığı pankreas bezinin ekzokrin kısmıonın hastalıklarıdır.
Endokrin adacık hücrelerinden ise diyabet ve nadir görülen nöroendokrin tümörler kaynaklanır. Diyabet hastalarının ç.oğu tip 2 diyabetlidir ve bunlarda karaciğer, kas ve yağ dokusunda insülin direnci vardır. Tip 2 diyabetli hastalarda da beta hücrelerinde azalma görülür. Tip 1 diyabet ise diyabetli hastaların % 5-10’nu oluşturur. Tip 1 diyabet otoimmüm bir hastalıktır ve bunda beta hücreleri tahrip olduğundan insülin yetmezliği şiddetli olur. Bu nedenle insülin ile tedavi edilmek zorundadır. Her iki diyabet tipinde de kanda glukagon hormonu artar ve şekeri daha da yükseltir.
Pankreas Bezi Adacık Hücreleri Kendini Yenileyebilir mi? Hayvan çalışmalarıonda gebelik, obezite ve insülin direnci durumunda pankreas beta hücre kitlesinin büyüdüğü saptanmıştır. Bunun önceden mevcut pre-beta hücrelerinin büyümesiyle olduğu saptanmıştır. Ancak bu durum genç hayvanlarda olmakta yaşlı hayvanlarda olmadığı görülmüştür. İnsanlarda ise böyle bir yenilenme olmamaktadır. B u nedenle human embriyonik stem (kök) hücrtelerinden beta hücre çalışmaları yapılmıştır. Beta hücre proliferasyonu, beta hücre tekrar programlama çalışmaları hala devam etmektedir.
Pankreasta Amiloid Birikimi Tip 2 Diyabeti Tetikler
islet amiloid polipeptid (IAPP-amilin)’in yani amilin hormonunun beta hücresinde veya ekstasellüler aralıkta çökmesiyle Tip 2 diyabetin gelişimin hızlandığı gösterilmiştir. Bu amiloid birikimi reaktif oksijen parçaları üreterek, mitokondriyumu bozarak ve apoptozis (hücre olümü) mekanizmalarıyla beta hücre fonksiyonunu bozmaktadır. Bu durum ilginçtir ki Alzheimer da görülmektedir. methionine-ruthenium kompleksinin bu çökmeyi önlediği iddia edilmiştir.
Pankreasta Çinkonun Rolü
Çinko transporter 8 genindeki değişikliklerin tip 2 diyabete eğilim yarattığı gösterilmiştir. Çinko insülinin sentezi, kristalleşmesi, depolanması, salgılanması ve sinyalizasyonunda önemli rolü olan bir mineraldir. Çinkonun insülin salgısını artırdığı, kan şekerini düşürdüğü ve insülin salgılatan ve bağırsaklardan salgılanan incretin hormonların salgısını artırdığı saptanmıştır. Çinko yetmezliği obezitede ve diyabette çok sık görülür. Bu nedenle çinko eksikliğinin tamamlanması büyük önem taşır. Rastgeled çinko alımı ve fazlalığı da kan şeker ayarını bozar. Çinkonun Beyaz Yağ Dokusunun Kahverengi ve BEİJE Yağlara Dönüşmesindeki ROLÜ
Yağ dokusu enerji dengesinde önemli bir paya sahiptir. Beyaz ve kahverengi yağ dokularaı farklı etkilere sahiptir. Beyaz yağ dokusu enerji fazlalığını yağ olarak depolarken kahverengi yağ dokusu enerji harcanması sağlar. Kahverengi yağ dokusu ısı oluşturarak enerji harcar ve vücudu hipotermi ( vücut derecesinin çok düşmesi) den böylece korur. Kahvrengi yağ hücresinde çok sayıda mitokondium vardır ve bunlar glukoz ve yağı ATP değil ısı oluşturmak üzere yakar. Bu etkiyi UCP-1 sayesinde yapar. Yağ yakıcı özellikte 2 yağ hücresi saptanmıştır. Bunlardan biri klasik kahverengi yağ hücresi diğeri beige yağ hücresidir. Beige yağ hücreleri beyaz yağ hücrelerinden özellikle kasık bölgesinde egzersiz, kronik olarak soğuğa maruz kalma ve bariyatrik c errahi sonrası oluşur. Beige yağ hücresi arttıkça insülin direnci ve kan şekeri düzelir. Çinkonun beyaz yağ dokusundan beige yağ dokusu dönüşümde rol aldığı gösterilmiştir.
PAKNREAS YAĞLANMASI VE DİYABET
Çoğunlukla gözden kaçan durum pankreas yağlanmasıdır. Pankreas yağlanması insülin direnci ve diyabeti tetikleyen önemli bir nedendir. Pankreas yağlanması kaybolursa insülin direnci düzelir ve diyabet hastalığı ortadan kalkabilir.
Bağırsaktan Salgılanan Serotonin (5-Hidroksitriptamin) ve Karaciğer Yağlanması
Triptofan aminbo asitinden serotonin (5-hidroksitriptamin) oluşumu beyinde tripotofan hidroksilaz 2 enzimi ile olurken bağırsaklarda triptofan hidroksilaz 1 enzimi yardımı ile oluşur. 5-HT kan b eyin bariyerini geçemediği için beyindeki ve bağırsaktaki 5HT sistemleri fonksiyon olarak farklıdır. Beyin dışında oluşan serotoninin çoğu bağırsaktaki enterokromaffin hücrelerinden salgılanır. Bu salgı kana karışarak çoğu kanda trombosit hücrelerince alınır ve geri kalanı serbest olarak diğer dokulara ulaşır. Yağ dokusu, pankreas beta hücreleri , kemik ve karaciğerde etki eder. Periferde oluşan bu serotoninin inhibe edilmesi karaciğer yağlanmasını dolaylı yoldan önlemektedir. Serotonin inhibe edilmesi kahverengi yağ dokusunu aktive ederek yağ yakımını artırmaktadır. Ayrıca karaciğerde serotonin reseptör 2A nın sinyalizasyonu azalmaktadır.