Pandemik virüs tarafından kullanılan protein cephaneliği ile tanışın:
- Nsp1, Nsp2, Nsp3, Nsp4, Nsp5, Nsp6, Nsp7, Nsp8, Nsp9, Nsp10, Nsp11, Nsp12, Nsp13, Nsp14, Nsp15, Nsp16
- Spike, ORF3a, ORF3b, Envelope (Zarf), Membran, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, Nükleokapsid, ORF10
Alfa, Beta, Delta, Omicron, BA.5. Her yeni SARS-CoV-2 varyantı veya alt varyantı ile koronavirüs, insanları enfekte etme ve insanlara bulaşma yeteneğini geliştiriyor gibi görünüyor. Aşılar, ilaçlar ve önceki enfeksiyonlara karşı bağışıklık, giderek daha fazla insanın ciddi COVID-19 vakalarından kaçmasına izin veriyor olsa da, Dünya Sağlık Örgütü’ne göre koronavirüs şimdiden 6 milyondan fazla insanı öldürdü ve gerçek ölü sayısı 18 milyonu geçiyor olabilir. Bazı virologlar, SARS-CoV-2’nin adenovirüsler ve soğuk algınlığına neden olan diğer koronavirüslerin yaptığı gibi insanları yılda bir veya daha fazla hasta etme olasılığı ile COVID-19’un kalıcı olacağından endişe ediyor.
Virüsün başarısının anahtarlarından biri, protein cephaneliği sayesinde vücudun bağışıklık tepkisini nötralize etme yeteneğidir. Son 3 yılda, araştırmacılar bu viral karşı önlemleri araştırmaya başladılar. SARS-CoV-2’nin birçok molekülünün, virüsü en azından geçici olarak konak bağışıklığından korumayı başardığını ve istilacının çoğalıp daha fazla insana yayılmasını sağladığını gösterdiler.
SARS-CoV-2, savunmasız vücut hücrelerini istila ederek onları virüs fabrikalarına dönüştürdüğünde, virüs ve konakçı arasında zorlu bir savaş patlak verir.
Virüs üzerindeki sivri uçlu proteinler hücresel hedeflere kilitlendiğinde başlatılan saldırı, bir alarmı tetikleyerek çok yönlü bağışıklık sistemi tarafından kapsamlı bir karşı saldırıyı tetikler.
ALARMI ÇALMAK
Saldırı altındaki hücreler, koronavirüse karşı direnci artıran interferonlar (mavi) adı verilen güçlü bağışıklık proteinleri salmaya başlar. İnterferonlar, bir virüsün enfeksiyon döngüsündeki her adımı engelleyebilen yüzlerce geni çalıştırır. Bazıları hücrelerin dış savunmasını güçlendirir ve içeri girmeye çalışan virüsleri geri püskürtmelerini sağlar. Diğerleri, virüs bulaşan hücrelerin iç savunmasını güçlendirir, viral moleküllerin üretimini veya yeni viral parçacıklar oluşturmalarını engeller. Yine diğer interferonla uyarılan genler, yeni oluşan virüslerin enfekte olmuş bir hücreden ayrılmasını engeller.
ARA VE YOK ET
İnterferonlar ayrıca çeşitli bağışıklık hücreleri üzerindeki alıcıları (reseptör) devreye sokarak onları vücudun virüsle savaşına dahil eder. T hücreleri (mavi) olarak adlandırılan belirli bağışıklık koruyucuları, enfekte olmuş hücreleri (gri) avlayıp yok ederek daha fazla virüs üretimini azaltır.
VİRÜSÜ ENGELLE
Bağışıklık sisteminin B hücreleri de aktive olur ve Spike (kırmızı) gibi viral proteinleri hedef alan antikor adı verilen proteinleri salgılar. Bu antikorlar, virüs parçacıklarına yapışarak onları hücrelerin dışına kilitler. Ancak virüsler çoğaldıkça sivri uçları mutasyona uğrayarak bu tür nötrleştirici antikorlardan kaçan versiyonlar oluşturabilir. Örneğin, mevcut SARS-CoV-2 varyantları, orijinal COVID-19 aşıları veya önceki bir enfeksiyon tarafından oluşturulan birçok antikor savunmasını alt edebilir.
Birçok virüs gibi, SARS-CoV-2 de bağışıklık sistemimizi çeşitli şekillerde bloke etme, kaçınma ve aldatma konusunda ustadır. Kısaca, virüsler genellikle ev sahibiyle (yani hücrlerimizle) silahlanma yarışı içindedir.
Araştırmacılar, belirli bir SARS-CoV-2 proteininin (molekülün) bağışıklık savunmamızı nasıl alt üst ettiğini araştırmak için tipik olarak hücreleri alışılmadık derecede büyük miktarlarda o molekülü üretecek şekilde tasarlar. Daha sonra interferon çıktısı gibi hücresel tepkiler üzerindeki etkileri kataloglarlar. Bu tür çalışmalar, virüsün cephaneliğinin çoğunun bağışıklık sistemini baskılayıcı roller oynadığını gösteriyor. Yeni viral parçacıkların bir araya gelmesine yardımcı olan zar proteini ve yeni yapılmış proteinleri kesip biçen düzenleme enzimleri gibi olası olmayan aktörler bile bu işte rol oynar.
Bununla birlikte, bu işlevlerin tümü teyit edilmemiştir. Araştırmacılar, SARS-CoV-2’nin kurbanları olan hücrelerin ne kadar protein çeşidi ürettiği konusunda hemfikir değiller. Tahminler bu sayının 26 ile 30 arasında olduğu yönünde. Ancak yeni virüsümüzün diğer RNA virüslerinin çoğundan daha fazla silaha sahip olduğu açık. Örneğin Ebolavirüs sadece yedi proteinle yetiniyor.
SARS-CoV-2, genomu olan bir dizi RNA’yı bir hücreye aktararak protein cephaneliğini oluşturmaya başlar.
Virüsün 15’ten az tanınmış geni (renklier) vardır ve bunlar açık okuma çerçeveleri (ORF) olarak da adlandırılır. Ancak bunların kodladıkları amino asit dizileri daha fazla sayıda protein yapmak için bölünür. Örneğin ORF1a bölünerek yapısal olmayan 11 protein (Nsp1-11) üretir.
Virüs, genlerini proteinlere çevirmek için hücrenin kendi mekanizmasından yararlandığında, bazı proteinler (spike, membran, nükleokapsid, zarf) yeni virüslerin yapısını oluşturmaya (inşaya) devam eder. Çoğu viral protein, hücrenin etrafında dolaşmaya, işlevini yerine getirmeye veya bağışıklık sistemini kendi yollarıyla sabote etmeye devam eder.
Örneğin SARS-CoV-2, en azından bazı araştırmalara göre hücresel savaşta önemli olan interferonları hedef alıyor. Şiddetli COVID-19 hastalarının önemli bir yüzdesinde interferon yanıtları hatalıdır. Araştırmacılar, en hasta insanların %20 kadarının kendi interferonlarına tutunan ve onları etkisiz hale getiren antikorlar taşıdığını buldu.
Grip, Ebola ve hepatit C’ye neden olan virüsler de dahil olmak üzere diğer birçok patojen de interferon yanıtını hedefler. Ancak bu konuda, SARS-CoV-2’nin daha da öne çıkıyor. SARS-CoV-2’nin çeşitli proteinleri, bir hücrenin viral RNA tespiti, uyarı sinyalinin çekirdeğe iletilmesi, interferonların sentezi ve interferonla uyarılan genlerin aktivasyonu dahil olmak üzere birçok adımı bozar. Ayrıca, birden fazla koronavirüs proteini aynı adımı bloke edebilir.
Bununla birlikte, SARS-CoV-2 sadece interferon yanıtını bloke etmez. Ayrıca diğer bağışıklık savunmalarını da etkileyebilir. Bazı araştırmalar, ORF3a, ORF7a ve zarf proteini gibi viral proteinlerin, otofaji adı verilen, enfekte olmuş hücrelerin kendi kendilerini yedikleri ve bu süreçte virüsleri ve bireysel viral proteinleri parçaladığı bu süreci aksattığını düşündürüyor. SARS-CoV-2, istilacının parçalarını enfekte olmuş hücrelerin yüzeyinde görüntüleyen ve T hücrelerini çağıran bir protein olan MHC-I’in işlevini de bozabilir. ORF6 ve ORF8 gibi viral proteinler, hücrelerin MHC-I üretimini kısıtlayabilir veya hücre yüzeyine transferini engelleyerek T hücrelerinin enfekte hücreleri tanımasını ve öldürmesini engelleyebilir.
Diğer bir deyimle…
Virüs,
- Hücresel protein sentezini (örn. interferonları) bloke eder
- İnterferon yanıtını engeller
- Otofajiyi bozar
- T hücresi algılamasını önler
- Ve diğer koruyucu mekanizmaları allak bullak eder
Virüsle savaşmak için hücrelerin harekete geçip interferonların ve diğer proteinlerin sentezini yapması gerekir. SARS-CoV-2, hücresel proteinlerin ana üretim makineleri olan ribozomları zamklayarak kitler. Bu ablukaya rağmen enfekte hücreler hala viral proteinler yapabilir.
Araştırmacılar, SAR-CoV-2’nin anti-bağışıklık taktikleri hakkındaki bilgilerini virüse karşı dönüştürebilir. Örneğin, birkaç araştırmacı grubu Nsp15’e karşı aktivite için mevcut bileşikleri ve ilaçları taradı. Bu protein (yani Nsp15) yeni yapılmış viral RNA moleküllerinde bazı özel dizileri keser. Böylece, bu dizleri tanıyan dedektörler olan interferonlar artık viral RNA tanımaz ve böylece virüs bağışıklık sisteminden gizlenmiş olur. Ancak şimdiye kadar hiç kimse, SARS-CoV-2’nin anti-bağışıklık etkilerini engellemek için özel olarak tasarlanmış ilaçlar üretmedi. (Pfizer’in daha çok Paxlovid olarak bilinen nirmatrelvir ve ritonavir ilaç kombinasyonu, bağışıklık sistemini bozan özelliklere sahip viral bir enzim olan Nsp5’i hedefler, ancak Pfizer’in amacı bunun yerine proteinin SARS-CoV-2’nin replikasyonundaki merkezi rolünü engellemekti).
Bilim adamları henüz SARS-CoV-2’nin vücudun savunmasını atlatmak için yaptığı manevraların tam resmine sahip değiller.