"İsa'nın Vaftiz Edilmesi", Piero della Francesca'nın bir pano resmi, y. 1440-45; Ulusal Galeri, Londra.
Varlıklı bir ailenin çocuğuydu ve iyi bir eğitim görmüştü. Siena okulundan etkilenen bazı yerel ustaların yanında yetiştiği sanılır. 1439'da Floransa'da Sta. Maria Nuova Hastanesi'nin fresklerini yapmakta olan Domenico Veneziano'nun yanında çalışmaya başladı. Onun aracılığıyla tanıdığı erken Rönesans Floransa sanatı, üslubunun biçimlenmesinde önemli rol oynadı.
1442'de Sansepolcro'ya döndükten sonra belediye meclisine seçildi. Üç yıl sonra Confraternità della Misericordia'dan bir altar panosu siparişi aldı. Çok kanatlı (poliptik) bu pano Donatello ve Masaccio gibi Floransalı sanatçıların etkilerini ve Piero'nun geometrik biçimlere olan düşkünlüğünü yansıtır. Çok ağır ve titiz çalışan Piero bu yapıtı ancak 1462'de bitirebildi.
Bicci di Lorenzo 1447'de Arezzo'daki San Francesco Kilisesi fresklerini yapmaya başlamıştı. 1452'de onun ölümü üzerinde Piero bu işi devraldı ve "Kutsal Haçın Efsanesi" adlı diziyi 1466'da tamamladı. Yalın ve açık kompozisyon düzeni, aşırıya kaçmayan perspektif kullanımı ve ağırbaşlı atmosferi ile bu resim onun olgunluk döneminin en yetkin örneklerinden biri oldu. Piero aynı dönemde Arezzo Katedrali için "Magdalene" ve Sansepolcro'daki Halk Sarayı (Palazzo Comunale) için "Ölümden Sonra Diriliş" adlı freskleri yaptı. 1454'te Sansepolcro belediye başkanı tarafından S. Agostino Kilisesi altar panosunu yapmakla görevlendirildi. Ancak 1469'da tamamlanan yapıt Piero'nun anıtsal figürlere olan düşkünlüğünü yansıtıyordu.
Piero 1459'da Roma'da II. Pius için Vatikan fresklerini (bugün mevcut değildir), gene 1450'lerin sonlarında Urbino Katedrali'nin sakristiası için "İsa'nın Kamçılanması"nı (Marche Ulusal Galerisi, Urbino) yaptı. 1472-74 arasına tarihlenen S. Bernardino Kilisesi altar panosu ile (Brera Resim Galerisi, Milano) Rönesans'ın figür-mekân ilişkisinin en yetkin örneklerinden birini ortaya koydu. Bu yapıt Kuzey İtalya ve Venedik'teki anıtsal dinsel resimlerin kompozisyon düzeni üzerinde de etkili oldu.