EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü) ve ALK (Anaplastik Lenfoma Kinaz) mutasyonları, küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde (KHDAK) sıkça karşılaşılan genetik değişikliklerdir. Bu mutasyonların varlığı, tedavi yaklaşımını derinden etkileyebilir. Artık bu mutasyonlara sahip ileri evre akciğer kanserlerinin tedavisine hedefe yönelik akıllı ilaçlarla başlıyoruz. EGFR mutasyonu pozitif hastalarda, özel olarak hedef alınan tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ilk basamak tedavi seçeneği olarak ön plana çıkar. Benzer şekilde, ALK mutasyonlu hastalar için ALK inhibitörleri denilen oral ilaçlar ilk tercihtir. Ancak zamanla, bazı hastalar bu tedavilere direnç geliştirebilir. Direnç geliştikten sonra, tedavi yaklaşımı hastanın genetik ve klinik özelliklerine, hastalığın evresine ve diğer potansiyel mutasyonlara bağlı olarak belirlenir. Direnç mekanizmalarını aşmak ve hastalar için daha iyi sonuçlar elde etmek adına yeni tedavi stratejileri ve ilaç kombinasyonları sürekli olarak araştırılmaktadır.
ESMO Kongresi 2023'te (Madrid, 20-24 Ekim) sunulan ATTLAS faz III çalışmasından elde edilen umut verici veriler, TKİ'lere rağmen kanseri ilerleyen hastalar için potansiyel yeni bir tedavi yaklaşımını gösteriyor.
TKI'lere direnç gelişmiş KHDAK hastalarında atezolizumab, bevasizumab ve sisplatin-pemetrekset (ABCP) ile yapılan ilk randomize faz III deneme olan ATTLAS çalışması, ana hedefini karşıladı. ABCP ile tedavi edilen hastalarda, sadece kemoterapiye kıyasla anlamlı olarak daha uzun ortanca progresyonsuz sağkalım (PFS) saptandı: 8.5 ay karşılık 5.6 ay. (Tehlike oranı [HR] 0.62; %95 güven aralığı 0.45-0.86; p=0.004).
ATTLAS çalışması, TKİ tedavisi altında kanseri ilerleyen hastalar için yeni tedavi yöntemlerinin araştırılmasının bir devamı olarak öne çıkıyor. Bu çalışma, IMpower150'nin alt grup analizlerinden elde edilen başlangıç verilerini teyit ediyor. IMpower150 çalışması, EGFR mutasyonu taşıyan ve daha önce TKİ tedavisi almış hastalarda, bir PD-L1 inhibitörü ile bir VEGF inhibitörünün kombine edilmesiyle sağkalım oranlarında olumlu bir etki yaratıldığını göstermiştir.
ATTLAS denemesinde, PFS yararına uygun olarak, ABCP ile tedavi edilen hastalarda objektif yanıt oranları, kemoterapiye göre daha yüksekti (sırasıyla %69,5'a karşılık %41,9; p<0.001). Ek güvenlik sinyali rapor edilmedi. Deneme, önceki TKİ tedavisinde hastalık progresyonu yaşamış EGFR mutasyonları veya ALK translokasyonları olan 228 hastayı kaydetti.
PFS'nin (Hastalıksız Sağkalım) etkisinin PD-L1 ekspresyonuyla ilişkili olduğu görüldü. PD-L1'in %1 veya üzeri, %10 veya üzeri ve %50 veya üzeri ekspresyon gösterenlerde sırasıyla HR değerleri 0,47, 0,41 ve 0,24 olarak belirlendi. Bu bulgu dikkat çekicidir, çünkü önceki araştırmalarda, tetikleyici mutasyona sahip hastalarda PD-L1 ekspresyonunun kontrol noktası inhibitörlerine verilen yanıtla doğrudan bir ilişkisi olmadığına şahit olduk. Ancak bu gözlemin tam anlamıyla anlaşılması için gelecekteki çalışmalarda bu verilerin doğrulanması gerekmektedir.
Tetikleyici mutasyonlara sahip akciğer kanseri hastaları için TKİ'ler tedavi standardı haline gelmiştir. Ancak, birçok hasta zamanla bu tedavilere karşı direnç oluşturur. ATTLAS çalışması, bu dört bileşenli ilaç rejiminin, kemoterapiye kıyasla bazı avantajlar sunabileceğini ortaya koyan ilk prospektif araştırmadır.
Tetikleyici mutasyonları olan ve TKİ direnci gelişmiş hastalarda birçok ilginç çalışma devam ediyor; dördüncü nesil EGFR inhibitörleri, HER3 ve TROP2'ye yönlendirilmiş antikor–ilaç konjugatları ve c-MET inhibitörleri ile kombinasyon stratejileri bunlara örnektir. KHDAK tedavileri için tipik yanıt oranları genellikle %30-%50 arasında değişmektedir, bu nedenle anahtar zorluklar, tedavilerin en olası yanıt veren hastalara doğru hedeflenmesine izin verecek biyobelirteçler geliştirmek olacaktır. Ayrıca, olumsuz olaylar için potansiyel nedeniyle, TKİ'ler ve immünoterapi kombinasyonları arasındaki geçiş zamanını dikkate almalıyız. Bu nedenle, hastalar için tedavi faydasını optimize etmek için TKİ kesilmesinin uygun zamanlaması hakkında dikkatli bir değerlendirme yapılması gerekmektedir.