Karmaşık Bir Düzen
Fotoğraf: KAUST araştırmacıları, kanser terapötikleri için en güçlü adayların biri olan UHRF1 proteini hakkında yeni bilgilere ulaşmışlardır. Kaynak: KAUST; Anastasia Serin
Gen ifadesindeki ana regülatörün, aktivatörüne nasıl bağlandığına dair ayrıntılar, kanser ilâcı gelişimine katkı sağlayabilecek potansiyeldedirler.
Bulgular, aktivatörün, regülatör protein UHRF1’in iki farklı bölgesi ile aynı anda nasıl etkileştiğini ortaya koymaktadır. Aktivatör ise PI5P adı verilen küçük bir hücresel metabolit ve sinyal molekülüdür. Karmaşık proteinlerin modülasyonu söz konusu olduğunda, bu, bağlanma düzenlemelerinin nasıl çok parçalı formlar alabileceğini göstermektedir.
PI5P ve UHRF1 arasındaki etkileşim şu felsefeyi desteklemektedir “Bütün, parçalarının toplamından fazladır.” Kral Abdullah Bilim ve Teknoloji Üniversitesi (KAUST) biyokimyacısı ve çalışma yazarı Wolfgang Fischle’nin belirttiği gibi, “Çok domainli bir proteinin domainlerini birbirlerine bağlayan bölgeler, bir başka proteinin genel yapısını ve işlevini organize etmede ve dolayısı ile regülasyonunda önemli işlevselliğe sahip olabilir.”
Dahası, Fischle’nin KAUST’taki laboratuvar çalışmaları, UHRF1’e yönelik ilâç arayışlarına yeni bir soluk getirebilir.
Fischle’nin grubundaki doktora sonrası araştırmacı Papita Mandal, “Bu protein, kanser terapötikleri için en güçlü adaylardan biridir. Bulgularımız, ilâç geliştirmede stratejik planlamaya yardımcı olacaktır,” demiştir.
Genomlarımız, belli zamanlarda hangi genlerin etkinleştirilmesi veya susturulması gerektiğini belirleyen kimyasal etiketlerle dağınık olarak işaretlenmişlerdir. Bu epigenetik süreç yanlış yönetildiğinde tümör büyümesini tetikleyebilmektedir. UHRF1, hücre bölünmesi sırasında bu kimyasal etiketlerin uygun şekilde düzenlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır ancak aktivitesi PI5P’ye bağlanmasına bağlıdır.
Fischle ve meslektaşları 2014 yılında UHRF1 ve PI5P’nin bağlandıklarını ortaya çıkarmışlardır. Fakat o bulgulardan sonra Fischle, “bu regülasyonun moleküler düzeyde nasıl çalıştığı belirsizliğini koruyor,” demiştir.
Moleküler detayları ortaya çıkarmak büyük bir başarıdır. Fosfolipid olan PI5P ile çalışmak son derece zordur. Araştırmacılar, UHRF1 ile sinyal ortağı arasındaki etkileşimi gözlemleyebilmek için bir dizi farklı deneysel teknik (biyokimyasal, biyofiziksel, yapısal) kullanmak zorunda kalmışlardır.
KAUST yapısal biyoloğu Łukasz Jaremko, proteomikist Dalila Bensaddek ve diğerleri ile yapılan ortak çalışma nihayetinde PI5P hedeflerinin, proteinin farklı domainlerini birbirine bağlayan UHRF1’in iki uzak bağlayıcı bölgesi olduğunu keşfetmişlerdir. Bu şekilde iki bağ yaptıklarında, UHRF1, işlevsel aktivasyon ile sonuçlanan bir konformasyonel değişim geçirmektedir.
Mandal, “Bundan sonra ele alınması gereken birçok önemli soru var. İlki, bu düzenlemenin fizyolojik önemini bulmaktır.” Bu keşif ile birlikte araştırmacılar bu epigenetik kontrol mekanizmasını hedefleyebilecek ilçları keşfetmeyi ummaktadırlar.
Makaleyi görüntülemek için “PI5P ile bağlanan sinerjik histon modifikasyonu için hUHRF1 allosterik aktivasyonunun moleküler temeli” buraya tıklayın.
Kaynak: phys.org