Futbola Charlton Athletic'de başladı. Daha sonra West Ham United'de oynadı. O zamanlar kendini göstermeye başladı. Bournemouth adlı bir takıma kiralandı. 2005'te ise Tottenham Hotspur'a geçerek kariyerinin zirvesine oturdu. Millî takıma çağrıldı. 2007 yılında Porsmouth'a transfer oldu. 2009 yılının Ocak ayında tekrar eski takımı Tottenham Hotspur ile sözleşme imzaladı. Tottenham Hotspur'da oynarken Portsmouth'a kiralanan, geçen yıl Ocak ayında da bu takımla resmen anlaşan Defoe, eski takımı ile yeniden sözleşme imzaladı. İngiltere medyasında yer alan haberlerde, transfer ücreti 16,2 milyon Avro olarak telaffuz edilse de her iki takımdan da herhangi bir açıklama gelmedi. 26 yaşındaki İngiliz futbolcu, Portsmouth'da çıktığı 36 maçta 17 gol kaydetmişti.
22 Kasım 2009 tarihinde Wigan Athletic karşısında 9-1 kazanılan karşılaşmada 5 gol atarak kariyer rekoru kırmıştır.