PIHTILAŞMAYI ÖNLEYEN ve KANAMAYI DİNDİREN İLAÇLAR Prof. Dr. Ayhan FİLAZİ Çok çeşitli ilaç ve doku özütü kanama ve pıhtılaşmayı etkiler. Bunlardan birçoğu küçük damarlardan sızma şeklindeki kanama ve damarlardaki pıhtılaşmanın önlenmesinde kullanılırlar. - Trombin, tromboplastin, fibrin ve fibrinojen kan kesici. - Heparin, sodyum sitrat ve kumarin türevleri ise pıhtılaşmayı önleyici ilaçların başlıcalarıdır. Sınıflandırma Kanamaya yol açanlar (pıhtılaşmayı önleyenler, antikoagulanlar), Tromboz oluşumunu engelleyenler (antitrombositer ilaçlar), Tromboz ve fibrini eritenler (trombolitik ve fibrinolitik ilaçlar), Fibrinin erimesini önleyenler (antifibrinolitik ilaçlar), Kanamayı dindirenler (hemostatikler) KANAMAYA YOL AÇANLAR (Pıhtılaşmayı engelleyen ilaçlar) Bunlar pıhtılaşma proteinlerinin sentezini veya etkinliğini bozarak kanın pıhtılaşma yeteneğini azaltırlar. Arteriyel tromboz olaylarında pek etkili değildirler; ama, venöz trombozun engellenmesinde başarıyla kullanılırlar. Pıhtılaşmayı engelleyen ilaçlar – Doğrudan engelleyenler (Pıhtılaşma proteinlerinin etkinliğini engellerler; heparin gibi), – Dolaylı yoldan engelleyenler (Pıhtılaşma proteinlerinin etkinleşmesinde son basamağı engellerler; kumarin vb maddeler) diye iki alt gruba ayrılırlar. Heparin • Heparin vücutta mast hücreleri ve bazofil lökositlerde bulunur. • Sağaltımda kullanılan heparin sığır akciğeri ve domuz ince bağırsaklarından elde edilir. • Heparin sodyum ve kalsiyumlu tuzları şeklinde kullanılır; bunlar beyaz renkte, şekilsiz, nem çekici ve suda kolay çözünen tozdurlar. • Sulu çözeltileri nötral tepkimelidir. Heparin Birimi Heparin ünite ile birimlendirilir; – 1 ünite heparin, 0.2 ml %1'lik kalsiyum klörür katıldıktan sonra, 1 ml koyun kanının pıhtılaşmasını 1 saat süreyle engelleyen miktardır. Heparin sodyumun 100 ünitesi 1 mg'a denktir. Heparin • Ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından emilmez. • Sadece parenteral olarak uygulanır; Dİ yol tercih edilir. Heparin hem tüpte, hem de vücutta etkilidir; etkisi hemen ortaya çıkar. • Heparin etkisini bir plazma yardımcı-faktörü aracılığında oluşturur. • Heparin-yardımcı faktörü veya antitrombin III 'ü etkileyerek veya onunla birleşerek etkinleştirir; • Etkinleşen AIII birer protein ayrıştırıcısı enzim olan etkin pıhtılaşma proteinlerinin (Faktör XIIa, XIa, Xa, XIIIa, VIIa, IIa, trombin, Ka) etkinliğini engeller; bunların intihar substratı olarak etkir. • Düşük dozlarda heparin lipoprotein lipazı da etkinleştirir. Heparin • aldosteronun salıverilmesini azaltır, • plazmada serbest tiroksin düzeyini artırır, • plazminojen etkinleştiricisinin etkinliğini engeller, • yara iyileşmesini geciktirir, • hücre-aracılı bağışıklığı baskı altına alır, • güneş ve ısı ile olan yanıkların iyileşmesini hızlandırır, • hastalarda grefe karşı tepkimeleri baskı altına alır. Heparin Kullanılmaması gereken durumlar Fazla alkol içenlerde, heparine duyarlı olanlarda, kanamalı, hemofili, trombosit sayısı az, beyin kanaması, bakteriyel kalp zarı iltihabı, verem, kapillar damar geçirgenliği artışı, mide-bağırsak kanalında ülser, ciddi kan basıncı yükselmesi, yavru atma tehdidi, kanser olanlarda Heparin İlaç etkileşmeleri • Kanın pıhtılaşmasını değiştiren ilaçlarla (salisilatlar, pirazolon türevleri ve diğer ağrı kesiciler, varfarin gibi) birlikte dikkatle kullanılmalıdır. • Heparin insülin, kortikotropin ve kortikosteroidlerin etkilerini tersine çevirebilir; diazepamın plazma düzeyini yükseltebilir. • Antihistaminikler, digoksin ve tetrasiklinler heparinin etkisini kısmen engelleyebilir. Heparin Kullanılması Heparin veteriner hekimlikte pek kullanılmaz. İnsanlarda venöz tromboz ve akciğer embolisinin önlenmesi ve sağaltımı; arterlerde ve kalp ameliyatlarında pıhtılaşmanın önlenmesi; embolili kulakçık fibrilasyonunun sağaltımı; DİK’in sağaltımına yardımcı olunması; ve kan nakillerinde pıhtılaşmanın engellenmesi için kullanılır. Heparin antagonisti Protamin sülfat Solmonidae ailesindeki balıkların sperma veya testislerinde bulunur. Heparinin pıhtılaşmaya olan etkisini önler Protamin verilen hastalarda kan basıncında düşme oluşabilir. Kumarin ve türevleri • Vitamin K antagonistleri veya ağızdan pıhtılaşmayı engelleyici maddeler olarak da bilinirler. • Ağızdan verilebilmeleri ve sentezle hazırlanmaları heparine üstünlükleridir. • Etkilerinin gecikmeli olarak (en erken 24 saatte) ortaya çıkması ve vücut dışında etkili olmamaları olumsuz yönleridir. Kumarin ve türevleri Kumarin türevlerinin başlıcaları varfarin (koumadin), dikumarol (bis-hidroksikumarin), etilbiskum asetat (tromeksan), fenprokuman ve asenokumarin; İndandion türevlerinin ise fenindion, difenadion ve anisidiondur. Kumarin ve türevleri Etki şekilleri ► Vitamin K'nın etkisini tersine çevirirler. ► Bazı pıhtılaşma proteinleri (Faktör II, VII, IX, X) ve pıhtılaşmayı önleyici proteinlerin (protein C ve protein S) etkinleşmelerinde indirgenmiş vitamin K'nın yardımcı-faktör olarak girdiği gamma-karboksillenme tepkimesini engellerler Kumarin ve türevleri Kullanılmaları Veteriner hekimlikte pek kullanılmazlar. Beşeri hekimlikte derin ven trombozları, romatizmal kalp kapağı hastalıkları, kalp kası enfarktüsü, beyin damarı hastalıkları, kulakçık fibrilasyonu esnasında ve gebelikte oluşacak tromboembolileri önlemek ve sağaltmak için sık kullanılırlar. Tüpte pıhtılaşmayı engelleyici maddeler ► Sodyum okzalat Bu madde %20 çözeltisi şeklinde 0.01 ml/ml kan miktarında (2 mg/ml) kullanılır. ► Sodyum sitrat Bu %25 çözeltisi şeklinde ve 0.01 ml/ml kan miktarında (2.5 mg/ml) kullanılır. ► Disodyum EDTA Bu madde kana 0.2 mg/ml miktarında katılarak kullanılır. ► Heparin sodyum Heparin kana 7.5 Ü/ml miktarında katılarak kullanılır. TROMBOSİTLERİN ETKİNLİĞİNİ ENGELLEYENLER - Ana etki yerlerini PG'lerden TxA2 ve PGI2'nin sentez basamakları oluşturur. - İlaçların başlıcaları şunlardır. Aspirin, Sülfinpirazon, Dipiridamol, Dekstran 70 ve 75, Klofibrat, Hidroksiklorokuin, Glukokortikoidler, Klotrimazol, Propranolol, Burimamid, Siproheptadin. Aspirin • Aspirin PG sentetazın etkinliğini engeller ve PG'lerin sentezini azaltır. • İlaca, trombositlerdeki enzim damar duvarında bulunandan daha duyarlıdır; günde 160-320 mg aspirin trombositlerdeki siklooksijenazın etkinliğini tümüyle engeller. • TxA2 sentezindeki azalma PGI2'ninkinden daha fazladır. • Bu etkisi sonucu aspirin trombositlerin kümeleşmesini ve damar duvarına yapışmasını engeller. • Trombositlerden ADP'ın salıverilmesini de azaltır. • Köpeklere günde 3-4 kez 3 mg/kg dozda verilebilir. TROMBOZU ve FİBRİNİ ERİTEN İLAÇLAR • Fibrin protein yapılı bir maddedir. • Bu maddelerin etkisiyle kendisini kuran amino asitlere kadar parçalanır. • Fibrinin parçalanmasını, plazmin (fibrinolizin) gerçekleştirir. TROMBOZU ve FİBRİNİ ERİTEN İLAÇLAR • Plazmin normalde plazmada ön enzim halinde (plazminojen veya profibrinolizin) bulunur. • Bazı maddeler (androjenler, kortikosteroidler, büyüme hormonu, streptokinaz, stafilokinaz, urokinaz, trombin, adrenalin gibi) plazminojenin plazmine çevrilmesini sağlayarak fibrinin erimesine yol açarlar. TROMBOZU ve FİBRİNİ ERİTEN İLAÇLAR Plazmada plazmin bulunması vücudun herhangi bir yerinde pıhtılaşmanın olduğunu ve bunun parçalandığını gösterir. Aminokaproik asit, kalsiyum, streptokinaz ve stafilokinaz-antikorları plazminojenin plazmine çevrilmesini, 1-, ve 2-antiplazmin plazminin etkisini engelleyerek fibrinin erimesini önlerler. TROMBOZU ve FİBRİNİ ERİTEN İLAÇLAR Kullanılmaması gereken durumlar Ameliyatları izleyen 10 gün süreyle, 3 ay içinde mide-bağırsak kanaması geçirmiş olanlarda, yüksek tansiyonda, etkin kanama veya bozukluklarda, beyin kanaması veya kazası geçirenlerde, akut perikardit ve aorta diseksiyonu geçirenlerde kullanılmamalıdırlar. Streptokinaz Kullanılması Akut akciğer embolisi ve derin ven trombozlarının sağaltımında kullanılır. Streptokinaz, – – – – – – – – – Antibiyotiklere cevap vermeyen yaralar ile yanıklar, ülserler, kronik ekzema, kulak hematomu, dış kulak yangısı, sinüzit, kist, fistüllü kırıklar, kemik-kemik iliği hastalıklarında da kullanılır. Yerel olarak toz veya yıkama şeklinde ve parenteral yollarla uygulanır. Enzim müstahzarları her zaman antibiyotiklerle birlikte kullanılmalıdır. Dİ veya DA yolla küçük hayvanlarda 5000-10.000 ünite, büyük hayvanlarda da 110-220 ünite/kg dozlarda kullanılır. FİBRİNİN ERİMESİNİ ENGELLEYEN İLAÇLAR Gerek fibrin eritici ilaçlarla oluşacak doz aşımı hallerinde, gerekse bazı hastalıklarda (şok, karaciğer sirozu, kan bozuklukları, akrep-yılan sokmaları, akciğer ameliyatlarını takiben gibi) oluşabilen aşırı fibrin eritici etkinliğin baskı altına alınması veya önlenmesi gerekir. Fibrin eritici etkinliğin arttığı durumlarda kullanılan aminokaproik asit ve aprotinin (trasylol) isimli iki madde vardır. KANAMAYI DİNDİREN İLAÇLAR Kanama, çarpma, yaralanma veya cerrahi girişim sırasında dokularda küçük veya kılcal damarların yırtılması ya da kesilmesi sonucu görülen bir olaydır. Büyük damarların işe karıştığı durumlarda bunların bağlanmaları veya dikilmeleri ile kanama kolayca dindirilebilir. Sızma şeklindeki kapillar kanamalarda aşağıda anlatılacak olan ilaç veya tamponların uygulanması gerekir. KANAMAYI DİNDİREN İLAÇLAR Sınıflandırma Emilebilir-Yerel etkili maddeler Sistemik etkili kan kesici maddeler Emilebilir-yerel etkili kanama dindiriciler Kapillar damar kanamalarının denetiminde başarıyla kullanılırlar. Kanın pıhtılaşması veya fibrinin erimesinde bir bozukluğun olduğu hallerde bu maddelerin etkileri zayıftır. Emilebilir-yerel etkili kanama dindiriciler Bunlar yapay pıhtılaşma faktörleri sağlayarak veya pıhtılaşma olayları ve pıhtının şekillenmesi için yapısal bir destek oluşturarak kanamayı denetim altına alırlar. Kan basıncının yüksek olduğu hallerde etkileri ve yararlılıkları oldukça sınırlıdır. Emilebilir-yerel etkili kanama dindiriciler Tromboplastin, Trombin, Fibrinojen, Fibrin köpüğü, Jelatin süngeri (gel-foam), Yükseltgenmiş selüloz (hemo-pak), Mikrokristalize kollajen, Adrenalin vb -mimetik ilaçlar, Demir-3-klörür, Sülfat tuzları, Şap, Tannik asit, Gümüş nitrat, Çinko klörür, Sistemik etkili kanama dindiriciler Vitamin K, Protamin, Pıhtılaşma proteinleri karışımı, Desmopressin, Dondurularak çöktürülmüş plazma, Antihemofilik faktörler, Kan, Fenilpropanolamin ANEMİ ve TEDAVİSİ Kan hücreleri ve plazmadan yapılmış olan kan, bir vücut dokusu olarak kabul edilir. Vücut ağırlığının yaklaşık %8'ini teşkil eder; hücresel kısmını alyuvarlar, akyuvarlar ve trombositler oluşturur. %99'dan fazlasını alyuvarlar oluşturur. ANEMİ ve TEDAVİSİ ► Anemi, Çeşitli sebeplerle kan dolaşımında toplam alyuvar sayısının, Kan hacmine göre nispi alyuvar sayısının, Hb miktarının azalmasıyla seyreden bir kan hastalığıdır. ► Anemi, Demir, bakır, vitamin B12, folik asit, pridoksin, riboflavin gibi bazı temel besin unsurlarının noksanlığı sonucu, Kan kaybı, alyuvar yıkımının artması veya yapımının azalmasıyla şekillenebilir. ► Anemilerin sağaltımı ve önlenmesinde sebebin giderilmesine ve noksanlıkların tamamlanmasına yönelik uygulamalar yapılır. Demir ve hemoglobin (Hb) ► Demir dokularda ferritin isimli proteine bağlı halde depolanır. ► Ferritin moleküllerinin kümeleşmesinden hemosiderin oluşur. ► Demir vücuda girişi ve çıkışı son derece sınırlı ve kontrollü olan bir maddedir; vücutta bulunan demir sanki kapalı bir devrede tekrar tekrar kullanılır. ► Midenin asit ortamında (besinlerden salıverilen asitler ve amino asitlerin katkısıyla) bağlı haldeki demir serbest veya kolay ayrılabilir üç değerli (Fe+3) şekle gelir. Demir ve hemoglobin (Hb) ► Fe+3 ortamda bulunan indirgeyici maddelerle (sistein, askorbik asit gibi) kısmen iki değerli şekle indirgenir. ► Demirin çözünebilirliği ve emilebilirliği früktoz, sorbitol gibi şekerler, amino asitler ve birçok organik asit (laktik asit, askorbik asit, sitrik asit, süksinik asit gibi) tarafından artırılır. ► Demirin emilmesi pH'ya da bağımlıdır; demirle sağaltım sırasında antasidlerin kullanılmasından kaçınılmalıdır. Demir ve hemoglobin (Hb) ► Mukoza epitel hücrelerinde demirin emilmesi etkin taşımayla ama hız sınırlayıcı şekilde gerçekleşir; emilme vücudun ihtiyacına göre ayarlanır. ► Mide-bağırsak kanalındaki epitel hücrelerinde faaliyet gösteren ve demirin emilmesini sınırlandıran bu mekanizma mukozal blok diye bilinir. Demir ve hemoglobin (Hb) ► Mukoza epitel hücrelerine giren iki değerli demirin bir kısmı ihtiyaca göre mukozadaki kapillar damarlara geçerken, kalanı epitel hücreleri içinde üç değerli hale yükseltgenip apoferritinle birleşerek ferritin halinde depolanır. ► Dolaşımda demir, transferin ile birleşir ve tüm vücuda dağılır. ► Demir noksanlığı halinde başlangıçta normositik-normokromik, ilerledikçe de mikrositik-hipokromik tipte anemi gelişir. Vitamin B12 ► Vitamin B12 ribonükleotidlerinin deoksiribonükleotidlere çevrilmesi için gereklidir. ► Hücre bölünmesinde gerekli temel maddelerden birisidir; noksanlığı halinde hücre bölünmesi azalır ve dokuların gelişmesi yavaşlar. ► Vitamin B12 kemik iliğinde akyuvarlar ve trombositlerin öncüleri olan hücrelerin gelişmelerinde de rol oynar. ► Vitamin B12 alyuvarların şekillenmesinde önemli bir olgunlaşma faktörüdür; noksanlığı halinde alyuvarların olgunlaşamamalarıyla kendisini gösteren anemiye (megaloblastik anemi) sebep olur. Folik asit ► Alyuvarların şekillenmesinde, folik asite de gerek duyulur; ► Folik asit en fazla yeşil yapraklı bitkilerde bulunur ve sindirim kanalındaki bakteriler tarafından da sentezlenir. ► Noksanlığı halinde oluşan anemi, vitamin B12'de olduğu gibi, megaloblastik ve makrositer niteliktedir. Folik asit ► Folik asitin noksanlığına bağlı durumlarda vitamin B12 etkisiz kalırken, vitamin B12’nin noksanlığı ile ilgili olanlarda folik asit etkilidir. ► Besinlerde yeteri miktarda bulunması sebebiyle, atlar dışındaki hayvanlarda folik asit noksanlığıyla ilgili anemilerle seyrek olarak karşılaşılır. Tablo . Anemi tipleri ve başlıca sebepleri. Anemi tipleri Sebepleri Makrositik anemiler Makrositiknormokromik Kobalt ve vitamin B12 noksanlığı, doğuştan porfiri olayı (glikoz-6-fosfat dehidrojenaz noksanlığı gibi). Makrositik-hipokromik Kan kaybı ve alyuvarların yıkımlanmasını takiben, onların hızla çoğaldığı dönemde oluşur; başlıca, pıhtılaşmayı zehirlenmeler, leptospiroz, anaplazmoz, piroplazmoz, sırasında rastlanır. engelleyici basiller maddelerle hemoglobinuri Normositik anemiler Normositiknormokromik Kemik iliğinin aşırı derecede uyarılmasının eşlik etmediği kan kayıpları, subakut ve kronik yangılarda görülür. Normositikhipokromik Mide kurtlarının yol açtığı anemidir ve lösemide de görülür. Mikrositik anemiler Mikrositiknormokromik Radyasyon, trikloroetilenle yağı çıkarılmış soya küspesi, eğrelti otu zehirlenmesi. Mikrositik-hipokromik Kronik kan kaybı, kan emici sinek ve parazitlerden ileri gelen ağır infestasyonlar sonucu gelişen demir noksanlığı; bakır noksanlığı ve molibden zehirlenmesinde vücuttaki demir depolarının kullanılmasındaki bozukluklar. Hipoplastik anemiler Kemik iliğinin baskı altına alınması, demir noksanlığı, hem sentezinin azalması, eritropoietin noksanlığı, hemle birleşerek Hb sentezini sağlayan ve -globin sentezi bozukluğu, kemik iliğini baskı altına alan viral hastalıklar, çeşitli ilaçlar; anemi mikrositik-normokromik tiptedir. Kan yapımı için gerekli veya kan yapımını uyaran maddeler Mineraller Aneminin sağaltımı ve önlenmesinde en fazla kullanılan maddeler demir, kobalt, bakırdır; diğer bazı iz elementlerden de yararlanılabilir. Vitaminler Aneminin sağaltımı ve önlenmesinde, folik asit, kobalaminler, pridoksin, riboflavin gibi vitaminler sık kullanılırlar. Kan yapımı için gerekli veya kan yapımını uyaran maddeler Anabolik maddeler Kan yapımını teşvik etmek için kullanılan maddelerin başlıcaları testosteron, stanozolol, nandrolon, oksimetolon vb'dir.