Futbola Sporting Gijón'da başlayan Luis Enrique, kariyerinde iki büyük İspanyol kulübünde oynadı. 1991-96 yıllarında Real Madrid forması giydi. Daha sonra sözleşmesinin bitmesiyle FC Barcelona'nın yolunu tuttu. Barcelona'da ilk yıllarında taraftarlarca kuşkuyla bakılan Enrique, daha sonra taraftarın kalbini kazanmasını bildi ve takımda 8 yıl futbol oynadı. Barcelona'ya gelmeden önce daha defansif bir orta saha oyuncusuyken bu takıma transferinden sonra forvet olarak görev aldı ve gol krallığı unvanını yakaladı.
Takımıyla son maçına 16 Mayıs 2004 tarihli Racing Santander maçında çıkan Enrique, 10 Ağustos 2004'te emekliliğini açıkladı. Aynı yıl Pele tarafından yaşayan en iyi futbolcular arasında gösterildi.
Luis Enrique, 18 Haziran 2008 tarihinde Josep Guardiola'nın Barcelona'nın başına geçmesiyle 2008-09 sezonu başında Barcelona Atlètic ismi verilen FC Barcelona B'nin teknik direktörlüğüne getirildi. İlk açıklamasında: "Yuvama döndüm, burada oynamayı bitirdim, artık antrenörlük yapacağım." dedi.
İspanyol teknik direktör 20 Haziran 2011'de AS Roma ile iki yıllık sözleşme imzaladı.[1] Kulüpten yapılan açıklamaya göre, Enrique'nin 2011-12 sezonunda 2.9 milyon € ikinci sezonunda ise 3.1 milyon € alacağı belirtildi.[1] Fakat ilk sezonunda takım ligi 7. sırada bitirerek Avrupa kupalarına katılamayınca takımdan ayrıldı.