Waldenström makroglobulinemisi - Waldenström's macroglobulinemia
|Waldenström makroglobulinemisi|
|Diğer isimler||Lenfoplazmasitik lenfoma|
|uzmanlık||Hematoloji ve onkoloji|
Waldenström makroglobulinemisi ( / / ; WM ) bir tür kanser iki tür etkileyen ve B hücreleri lenfoplazmasitoid hücreler ve plazma hücreleri. Her iki hücre tipi de beyaz kan hücreleridir . WM, hastalığa dahil olan hücreler tarafından yapılan ve salgılanan yüksek seviyelerde dolaşımdaki bir antikor olan immünoglobulin M'ye (IgM) sahip olmasıyla karakterize edilir . WM, bir "tembel lenfoma"dır (yani, yavaş yavaş büyümeye ve yayılmaya meyilli olan) ve indolent Hodgkin olmayan lenfomalarla klinik özellikleri paylaşan bir lenfoproliferatif hastalıktır . WM, örneğin multipl miyelomaya yol açan diğer plazma hücre diskrazilerine benzer şekilde , yaygın olarak bir plazma hücresi diskrazisi formu olarak sınıflandırılır, WM'den önce genellikle klinik olarak asemptomatik ancak giderek daha fazla malignite öncesi faz gelir, önemi belirsiz IgM monoklonal gammopatisi (yani IgM MGUS) ve için için yanan Waldenström makroglobulinemisi . Displazilerin WM spektrumu, sadece anormal plazma hücrelerini değil, aynı zamanda anormal lenfoplazmasitoid hücrelerini de içermesi ve diğer plazma diskrazilerinin diğer antikor izoformlarını içermesi ile IgM içermesi bakımından diğer plazma hücre diskrazi spektrumlarından farklıdır .
WM, Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda sadece yaklaşık 1.500 vaka ile nadir görülen bir hastalıktır . WM yaşlı erişkinlerde daha sık görülür. Hastalık tedavi edilemez olsa da, tedavi edilebilir. Tembel doğası nedeniyle, birçok hasta aktif bir yaşam sürdürebilir ve tedavi gerektiğinde yıllarca semptomsuz remisyon yaşayabilir .
Belirti ve bulgular
WM'nin belirti ve semptomları, halsizlik , yorgunluk , kilo kaybı ve burun ve diş etlerinden kronik kan sızmasını içerir . Periferik nöropati hastaların %10'unda görülür. Lenf düğümlerinde , dalakta ve/veya karaciğerde büyüme vakaların %30-40'ında mevcuttur. Diğer olası belirti ve semptomlar arasında görme bulanıklığı veya kaybı, baş ağrısı ve (nadiren) felç veya koma bulunur .
nedenler
Waldenström makroglobulinemisi, terminal olarak farklılaşmış B lenfositlerinin kontrolsüz klonal proliferasyonu ile karakterizedir. 30 hastanın tüm genom sekanslama dayalı en sık ilişkili mutasyonlar, bir olan somatik mutasyona içinde MyD88 (hastaların% 90) ve bir somatik mutasyonu CXCR4 (hastaların% 27). Kromozom 6 üzerindeki lokus 6p21.3 ile bir ilişki gösterilmiştir . Kişisel geçmişi olan kişilerde WM bir iki için üç kat artmış risk vardır otoimmün hastalıklar ile otoantikorlar ve ilişkili özellikle yüksek risk karaciğer iltihabı , insan bağışıklık eksikliği virüsü ve riketsioz .
Orada genetik faktörler de hastalığa yakalanma oldukça riskinin yüksek olduğu gösterilmiştir WM hastalarının birinci derece yakınları ile. Çiftçiliğe, pestisitlere, odun tozuna ve organik çözücülere maruz kalma gibi çevresel faktörlerin WM gelişimini etkileyebileceğini gösteren kanıtlar da vardır .
Genetik
Sporadik bir hastalık olduğuna inanılmasına rağmen, çalışmalar, genetik bir bileşene işaret eden, ailelerde artan duyarlılığı göstermiştir. MYD88 geninde bir mutasyonun hastalarda sıklıkla meydana geldiği bulunmuştur. WM hücreleri sitogenetik ve gen ekspresyonu çalışmalarında sadece minimal değişiklikler gösterir . Ancak miRNA imzaları normal muadillerinden farklıdır. Bu nedenle epigenetik modifikasyonların hastalıkta çok önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır .
Karşılaştırmalı genomik hibridizasyon , aşağıdaki kromozomal anormallikleri tanımladı : 6q23 ve 13q14 delesyonları ve 3q13-q28, 6p ve 18q kazançları. FGFR3 aşırı eksprese edilir. Aşağıdaki sinyal yolları dahil edilmiştir:
- CD154 / CD40
- Akt
- ubiquitination , p53 aktivasyonu, sitokrom c salınımı
- NF-KB
- WNT / beta-katenin
- motor
- ERK
- HARİTA
- Bcl-2
Src tirozin kinaz proteini , kontrol B hücrelerine kıyasla Waldenström makroglobulinemi hücrelerinde aşırı eksprese edilir. Src'nin inhibisyonu, hücre döngüsünü G 1 fazında durdurur ve WM veya normal hücrelerin hayatta kalması üzerinde çok az etkiye sahiptir.
Waldenström'de yer alan mikroRNA'lar :
- miRNAs-363*, -206, -494, -155, -184, -542–3p'nin artan ifadesi.
- miRNA-9*'un azalmış ifadesi.
MicroRNA-155, MAPK/ERK, PI3/AKT ve NF-KB yollarını inhibe ederek WM hücrelerinin in vitro ve in vivo çoğalmasını ve büyümesini düzenler.
WM hücrelerinde, histon deasetilazlar ve histon değiştirici genler de-regüle edilir. Kemik iliği tümör hücreleri aşağıdaki antijen hedeflerini ifade eder: CD20 (%98.3), CD22 (%88.3), CD40 (%83.3), CD52 (%77.4), IgM (%83,3), MUC1 çekirdek proteini (%57,8) ve 1D10 (%50).
patofizyoloji
Semptomlar arasında bulanıklık veya görme kaybı, baş ağrısı ve (nadiren) felç veya koma , otoimmün fenomene veya kriyoglobulinemiye neden olabilen IgM paraproteininin etkilerinden kaynaklanır . WM'nin diğer semptomları , hastaların %6-20'sinde bulunan hiperviskozite sendromundan kaynaklanır . Bu, IgM monoklonal proteininin birbirine agregalar oluşturarak kanın viskozitesini arttırmasına, karbonhidrat bileşenleri aracılığıyla suyu bağlamasına ve kan hücreleriyle etkileşimlerine atfedilir.
Teşhis
Waldenström makroglobulinemi tanısı, kan testlerinde belirgin monoklonal IgM artışına ve kemik iliği biyopsi örneklerinde hastalıkla uyumlu malign hücrelere bağlıdır . Kan testleri, kandaki IgM seviyesini ve WM'nin temel belirtileri olan proteinlerin veya tümör belirteçlerinin varlığını gösterir. Bir kemik iliği biyopsisi, genellikle pelvis kemiğinin alt kısmından bir kemik iliği örneği sağlar. Numune bir iğne ile çıkarılır ve mikroskop altında incelenir. Bir patolog , WM'yi gösteren belirli lenfositleri tanımlar . Akış sitometrisi , hücre yüzeyindeki veya lenfositlerin içindeki belirteçleri incelemek için kullanılabilir.
Göğüs, karın ve pelvisi, özellikle lenf düğümlerinin, karaciğerin ve dalağın şişmesini değerlendirmek için bilgisayarlı tomografi (BT veya CAT) taraması gibi ek testler kullanılabilir. Bir iskelet araştırması, WM ile multipl miyelom arasında ayrım yapılmasına yardımcı olabilir . Anemi tipik olarak WM'li hastaların %80'inde bulunur. Bir düşük beyaz kan hücresi sayımı ve düşük trombosit sayısı kanda gözlenebilir. Bir nötrofillerin düşük seviyede (beyaz kan hücresinin belirli bir şekli), aynı zamanda WM bazı kişilerde de bulunabilir.
Kimya testleri arasında laktat dehidrojenaz (LDH) seviyeleri, ürik asit seviyeleri, eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), böbrek ve karaciğer fonksiyonu, toplam protein seviyeleri ve bir albümin-globuline oranı bulunur. ESR ve ürik asit seviyesi yükselebilir . Kreatinin bazen yükselir ve elektrolitler bazen anormaldir. Bir yüksek kan kalsiyum düzeyi, hastaların yaklaşık% 4 not edilir. LDH seviyesi sıklıkla yükselir, bu da Waldenström makroglobulinemisi ile ilişkili doku tutulumunun derecesini gösterir. Romatoid faktör , kriyoglobulinler, direkt antiglobulin testi ve soğuk aglutinin titre sonuçları pozitif olabilir. Beta-2 mikroglobulin ve C-reaktif protein test sonuçları Waldenström makroglobulinemisi için spesifik değildir. Beta-2 mikroglobulin, tümör kütlesiyle orantılı olarak yükselir. Pıhtılaşma anormallikleri mevcut olabilir. Protrombin zamanı , aktive parsiyel tromboplastin zamanı , trombin zamanı ve fibrinojen testleri yapılmalıdır. Trombosit agregasyon çalışmaları isteğe bağlıdır. Serum proteini elektroforezi sonuçları, monoklonal bir yükselmenin kanıtını gösterir, ancak çiviyi IgM olarak belirleyemez. Beta-gama hareketliliğine sahip bir M bileşeni, Waldenström'ün makroglobulinemisini oldukça düşündürür. İmmünoelektroforez ve immünfiksasyon çalışmaları, immünoglobulin tipini, hafif zincirin klonalitesini ve paraproteinin monoklonalitesini ve miktarını belirlemeye yardımcı olur. Monoklonal IgM paraproteininin tanımlanmasına ve karakterize edilmesine yardımcı olmak için yüksek çözünürlüklü elektroforez ve serum ve idrar immünfiksasyonu önerilir. Monoklonal proteinin hafif zinciri genellikle kappa hafif zinciridir. Waldenström makroglobulinemisi olan hastalar zaman zaman birden fazla M proteini sergileyebilir. Plazma viskozitesi ölçülmelidir. Üriner immünoglobulinlerin karakterizasyon çalışmalarından elde edilen sonuçlar, idrarda genellikle kappa tipi hafif zincirlerin ( Bence Jones proteini ) bulunduğunu göstermektedir. İdrar toplama konsantre olmalıdır.Bence Jones proteinüri hastaların yaklaşık %40'ında gözlenir ve hastaların yaklaşık %3'ünde 1 g/gün'ü geçer. Periferik nöropati bulguları olan hastalarda sinir iletim çalışmaları ve antimiyelin ilişkili glikoprotein serolojisi yapılmalıdır.
Waldenström makroglobulinemi tanısı için kriterler şunları içerir:
- Kronik lenfositik lösemi ve Mantle hücreli lenfomayı dışlayan IgM monoklonal gammopati
- Altta yatan bir lenfoproliferatif bozukluğa bağlanabilecek anemi, yapısal semptomlar, hiperviskozite, şişmiş lenf düğümleri veya karaciğer ve dalak büyümesi kanıtı .
Tedavi
WM için kabul edilmiş tek bir tedavi yoktur. Hastalığın moleküler temeli hakkındaki bilgi eksiklikleri nedeniyle klinik sonuçlarda belirgin farklılıklar vardır. Objektif yanıt oranları yüksektir (> %80), ancak tam yanıt oranları düşüktür (%0-15). İlaç ibrutinib , Bruton'un tirozin kinazının MYD88 L265P mutasyonunun neden olduğu aktivasyonunu hedefler . Daha önce tedavi görmüş hastalardan oluşan bir kohort çalışmasında, ibrutinib hastaların %91'inde yanıtları indükledi ve 2 yılda hastaların %69'unda hastalık ilerlemesi olmadı ve %95'i hayattaydı. Bu çalışmaya dayanarak, Gıda ve İlaç İdaresi , 2015 yılında WM'de kullanılmak üzere ibrutinib'i onayladı.
Farklı tedavi akış şemaları vardır: Treon ve mSMART.
WM hastaları, genel popülasyondan daha yüksek ikinci kanser geliştirme riski altındadır, ancak tedavilerin katkıda bulunup bulunmadığı henüz net değildir.
dikkatli bekleyiş
Semptomların yokluğunda, birçok klinisyen hastanın basitçe izlenmesini önerecektir; Waldenström, bu tür hastalar için "hayırlı olsun" demiştir. Bu asemptomatik vakalar şimdi art arda iki pre-malign faz olarak sınıflandırılmaktadır, önemi belirsiz IgM monoklonal gammopatisi (yani IgM MGUS) ve için için yanan Waldenström makroglobulinemisi .
Ancak, 1974'te görevdeyken ölen Fransa cumhurbaşkanı Georges Pompidou'da olduğu gibi, bazen hastalık ölümcül olabilir . İran Şahı Muhammed Rıza Şah Pehlevi de Waldenström makroglobulinemisinden muzdaripti ve bu da onun talihsizliğine yol açtı. İran rehine krizine yol açan 1979'da terapi için Amerika Birleşik Devletleri'ne gitti .
İlk satır
Tedaviye başlanırsa, hem paraprotein düzeyine hem de lenfositik B hücrelerine yönelik olmalıdır.
2002'de, Waldenström'ün Makroglobulinemisi üzerine Uluslararası Çalıştay'da bir panel, tedavinin başlatılması için kriterler üzerinde anlaşmaya vardı. Tekrarlayan ateş , gece terlemeleri , anemiye bağlı yorgunluk , kilo kaybı , ilerleyici semptomatik lenfadenopati veya dalak büyümesi ve kemik iliği infiltrasyonuna bağlı anemi gibi yapısal semptomları olan hastalarda tedaviye başlamayı önerdiler. Hiperviskozite sendromu, semptomatik sensorimotor periferik nöropati, sistemik amiloidoz , böbrek yetmezliği veya semptomatik kriyoglobulinemi gibi komplikasyonlar da tedavi endikasyonları olarak önerilmiştir.
Tedavi , bazen klorambusil , siklofosfamid veya vinkristin gibi kemoterapötik ilaçlarla veya talidomid ile kombinasyon halinde monoklonal antikor rituksimab'ı içerir . Kortikosteroidler gibi, prednizon , kombinasyon halinde de kullanılabilir. Plazmaferez , altta yatan hastalığı ele almasa da, paraproteini kandan uzaklaştırarak hiperviskozite sendromunu tedavi etmek için kullanılabilir. İbrutinib , bu durumda kullanım için onaylanmış başka bir ajandır. Ibrutinib ve Rituximab ile kombinasyon tedavisi, sadece Rituximab tedavisine göre önemli ölçüde daha yüksek hastalık progresyonsuz sağkalım gösterdi .
Otolog kemik iliği nakli bir tedavi seçeneğidir.
kurtarma tedavisi
İlaç boru hattı
Ekim 2010 itibariyle, Waldenström makroglobulinemisi üzerinde transplantasyon tedavileri hariç olmak üzere toplam 44 klinik çalışma yapılmıştır. Bunlardan 11'i daha önce tedavi görmemiş hastalarda, 14'ü nüks eden veya refrakter Waldenström hastalarında uygulandı. Waldenström'ün makroglobulinemisini araştıran klinik araştırmalardan oluşan bir veri tabanı , ABD'deki Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından sağlanmaktadır .
Hasta sınıflandırması
prognoz
Mevcut tıbbi tedaviler, bazılarının 10 yıldan daha uzun süre hayatta kalmasıyla sonuçlanmaktadır; kısmen bunun nedeni, daha iyi teşhis testinin erken teşhis ve tedavi anlamına gelmesidir. Daha eski tanı ve tedaviler, tanı anından itibaren yaklaşık 5 yıllık medyan sağkalıma ilişkin yayınlanmış raporlarla sonuçlanmıştır. Şu anda, medyan sağkalım 6.5 yıldır. Nadir durumlarda, WM multipl miyelomaya ilerler .
Waldenström'ün Makroglobulinemisi (IPSSWM) için Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi, uzun vadeli sonuçları karakterize etmek için öngörücü bir modeldir. Modele göre, sağkalımın azalmasını öngören faktörler şunlardır:
- Yaş > 65 yıl
- Hemoglobin ≤ 11,5 g/dL
- Trombosit sayısı ≤ 100×10 9 /L
- B2-mikroglobulin > 3 mg/L
- Serum monoklonal protein konsantrasyonu > 70 g/L
Risk kategorileri şunlardır:
- Düşük: yaş hariç ≤ 1 olumsuz değişken
- Orta: 2 olumsuz özellik veya yaş > 65
- Yüksek: > 2 olumsuz özellik
Bu kategoriler için beş yıllık sağkalım oranları sırasıyla %87, %68 ve %36'dır. Karşılık gelen medyan sağkalım oranları 12, 8 ve 3.5 yıldır.
IPSSWM'nin güvenilir olduğu gösterilmiştir. Ayrıca rituksimab bazlı tedavi rejimindeki hastalara da uygulanabilir. Ek bir öngörücü faktör, yükselmiş serum laktat dehidrojenazdır (LDH).
epidemiyoloji
WM, Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda 1.500'den az vakanın meydana geldiği nadir bir hastalıktır. WM'nin medyan başlangıç yaşı 60 ile 65 arasındadır ve bazı vakalar geç ergenlik döneminde ortaya çıkar.
Tarih
WM ilk olarak 1944 yılında Jan G. Waldenström (1906–1996) tarafından ağız ve burun kanaması, anemi , kanda fibrinojen düzeylerinde azalma (hipofibrinojenemi), şişmiş lenf düğümleri , kemik iliğinde neoplastik plazma hücreleri olan iki hastada tanımlanmıştır. ve makroglobulinler olarak adlandırılan bir ağır protein sınıfının artan seviyelerine bağlı olarak artan kan viskozitesi .
Bir süre için, monoklonal gamopatinin varlığı ve kemik iliği ve diğer organların plazmasitoid lenfositler tarafından infiltrasyonu nedeniyle WM'nin multipl miyelom ile ilişkili olduğu düşünülmüştür . Bununla birlikte, yeni Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırması, WM'yi, kendisi indolent (düşük dereceli) Hodgkin olmayan lenfomaların bir alt kategorisi olan lenfoplazmasitik lenfomalar kategorisine yerleştirir. Son yıllarda, WM'nin anlaşılması ve tedavisinde önemli gelişmeler olmuştur.
Araştırma
Yakın tarihli bir araştırma, hem B hücresi hem de plazma hücresi belirteçlerinden yoksun bir hücre popülasyonunun, Waldenström makroglobulinemisinde kanser başlatan hücrelerin özelliklerine sahip olduğunu gösterdi.
Ayrıca bakınız
Referanslar
|sınıflandırma|
|Dış kaynaklar|