Yavuz Sultan Selim'in Mısır-Suriye Türk-Memlük İmparatorluğunu ortadan kaldırmak üzere giriştiği ikinci seferinde kazandığı ilk zaferdir; bu zafer sonunda Suriye Osmanlı İmparatorluğu topraklarına katılmıştır. Çaldıran'da İran ezildikten sonra devletler dengesi Osmanlı lehine dönmüştü. Mısır'daki Memlük Devleti derhal askeri tedbirler aldı. Yavuz'un gizli haber alma teşkilatı, bu Türk imparatorluğunda olup biten herşeyi hemen öğreniyordu. Bu arada Memlükler'in Halep Beylerbeyi Hayrbay padişaha gizlice sadakat mektubu göndermişti. Yavuz ise, İran üzerine yeniden sefere çıkacağı propagandası ile Avrupa'yı, Asya'yı uyutuyor, İstanbul'da en yakınlarına bile Mısır seferinden söz açmıyordu; üstelik Mısır Memlük Sultanı Kansu Guri'ye saygı dolu mektuplar, değerli armağanlar gönderiyordu. Vezir-i azam Sinan Paşa 40.000 kişilik bir ordu ile Fırat'ı aşınca, Kahire tehlikeyi anladı. Sultan Kansu, yeğeni Tumanbay'ı saltanat naibi olarak Kahire'de bıraktı, acele Şam'a geldi. Beraberinde Yavuz'un yeğeni Şehsade Kasım da vardı ki, bu, açıkça Osmanlı hükümdarını tehtit demekti. Az bir zaman sonra Halep'e gelen Sultan Kansu, Şah İsmail'e bağlaşma teklif ettiyse de, İran, Çaldıran'da uğradığı yenilgiden henüz toparlanamamıştı, çeyrek yüzyıl daha bu darbeden silkinecek duruma gelemeyecekti. Abbisi Halifesi de Sultan Kansu'nun yanındaydı. Yavuz, 5 haziran 1516'da ikinci ve sonuncu seferine çıktı. 24 ağustosta Halep yakınlarında Mercidabık'ta iki büyük ordu karşılaştı. Memlük kuvvetleri 80.000, Osmanlı kuvvetleri 60.000'di; Osmanlılar'ın 300 topu vardı. Memlükler çok kahramanca çarpışıyorlardı. Yalnız, Yavuz isabetli bir taktik kullanarak, sağ ve sol cenahlarını birleştirdi, çemberi kapatarak, Memlükleri imha etti. Ölenler arasında 80 yaşlarındaki Memlük Sultanı Kansu da bulunuyordu. Osmanlılar, 4 gün sonra, nüfusu İstanbul'unkine yakın olan Halep'e girdiler, 19 eylülde Hama, 21'de Humus, 27'de Şam alındı. Yavuz üç ay burada kaldı. Suriye'de Osmanlı düzeni kuruldu. Lübnan da alındı, sancak teşkilatı kuruldu. Filistin'i işgale başlayan Osmanlılar, Sina Yarımadası'na yaklaştılar. Kudüs sancakbeyliğine Evrenoszade İskender Bey, Gazze sancakbeyliğine de İsa Beyzade Mehmet Bey getirildi. 30 aralıkta, müslümanlar'ın 3. kutsal şehri olan Kudüs, 2 ocak 1517'de de Mısır'ın kapısı sayılan Gazze alındı. Yavuz, 12.000 kandille aydınlatılan Mescid-i Aksa'da namaz kıldı. Sonra, iyice dinlenen ordusu ile, en büyük cihangirlerin bile başaramadığı, Timur'un geçmeyi göze alamadığı Sina Çölü'nü aşıp Mısır'ı almaya karar verdi.