Film, yıllar Grand Budapest Hotel'in yıkıntıları arasında başlar. Otelin eski bir müşterisi olan bir yazar, ziyaret ettiği zamanlarında yaşanan olayları hatırlar ve 1968 yılına geri döneriz. 1968 yılında, Grand Budapest Hotel'in genç bir çalışanı olan Zero Moustafa, otel sahibi Gustave H ile tanışır. Gustave, otelin en sevilen ve en etkileyici görevlisi olarak bilinir. Ancak, bir ziyaretçinin ölümüyle başlayan bir dizi olay, Gustave'i bir cinayetle suçlar. Gustave ve Zero, masumiyetlerini ispat etmek ve tehlikeli bir hırsızlık komplosunu açığa çıkarmak için birlikte çalışmak zorunda kalır. Film, Gustave ve Zero'nun maceralarını takip ederken, bir dizi renkli karakterle karşılaşırız. Bu karakterler arasında, kaçakçı Dmitri, otel müdürü M. Ivan, başkan yardımcısı Jopling ve olayları araştıran Dedektif Henckels gibi isimler bulunmaktadır.