Tümörü istila eden bakterilerden alınan protein parçaları, kanser hücresi yüzeyinde sunulabilir ve bağışıklık sistemi tarafından tanınabilir. Bu keşif, kanser immünoterapileri için yeni bir hedef anlamına gelmektedir.
İnsan tümörleri, toplu bir şekilde tümör mikrobiyotası olarak adlandırılan ve tümör mikro çevresini etkileyebilen mikroorganizmalar tarafından koloni haline getirilir. Bu da vücudun bağışıklık sisteminin tümöre nasıl yanıt vermesinde değişikliklere yol açabilir ve tedaviye yanıtları değiştirebilir. Peki tümör-içi bakterilerin kendileri bağışıklık sistemi tarafından tanınır mı?
Bağışıklık hücrelerine sunulan peptitler
Kalaora ve arkadaşları Nature makalelerinde, peptitler olarak adlandırılan bakteriyel protein parçaları, tümör hücreleri üzerinde bağışıklık sistemine sunulabildiğini ve T hücreleri olarak adlandırılan bağışıklık hücreleri tarafından tanındıklarını gösterdi. Bu keşif, kanser immünoterapilerinin yararına kullanılabilir.
Tümör antijenleri olarak adlandırılan moleküller, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerini sağlıklı hücrelerden ayırt etmesine olanak sağlar. Her hücre, antijen türevi peptilerin, hücre yüzeyindeki insan lökosit antijenleri (HLA’lar) olarak adlandırılan özelleşmiş moleküller tarafından bağışıklık sistemine sunulmasına olanak sağlayan antijen işlem mekanizması içerir. Bağışıklık hücreleri tarafından tanınan HLA’lar tarafından sunulan peptitler, epitoplar olarak adlandırılır.
Kişiselleştirilmiş immünoterapiler mümkün müdür?
Tümör antijenleri iki temel kategoriye ayrılır:
- tümör ilişkili antijenler ve
- tümöre özgü antijenler
Tümör ilişkili antijenler normal dokularda olduğu kadar tümörlerde de eksprese (ifade) edilir ve bu yüzden bağışıklık yanıtları kolayca aktive etmez. Fakat bağışıklık yanıtları artarsa, antijen ifade eden normal dokulara karşı zararlı otoimmün reaksiyon riski olur. Yine de tümör ilişkili antijenler genellikle kanseri olan birçok kişide ve birçok tümör tipinde bulunduğu için geniş ölçüde uygulanabilir immünoterapiler için iyi bir hedef olabilirler.
Aksine, tümöre özgü antijenler yalnızca tümör hücrelerinde ifade edilir ve bu yüzden antijenlere karşı belli bir bağışıklık saldırısı artırmak için ideal hedeflerdir bunlar. Bir alt tür, neoantijenler, tümöre özgü gen mutasyonlarından kaynaklanır ve bu yüzden neoantijenler genel olarak tümöre ve hastaya özgüdür. Neoantijen türevi peptitleri (neopeptitplar olarak adlandırılırlar) hedeflenmek, tamamen kişiselleştirilmiş immunoterapiler gerektirir.
Melanom olarak adlandırılan bir cilt kanserinin tümörle ilişkili bilinen üç antijen sınıfı vardır ve hücreleri genel olarak birçok genetik mutasyon taşır, bu da neoantijenlerin yüksek bir olasılığı ile sonuçlanır. Bu nedenle, tümör – antijen keşfinin ve kanser – immünoterapi gelişiminin ön tarafında yer almıştır. Bu yüzden de Kalaora ve arkadaşları, tümör antijeninin potansiyel başka bir sınıfını tanımlamak için melanom örnekleri kullanması uygun olur.
Araştırmacılar, 9 kişide 17 melanom metastazının bakteriyel kompozitinin araştırılmasına başladılar. Bakterilerin kompoziti, – faklı kanser türlerine özgü tümör mikrobiyotasını bildiren önceki bir çalışma ile paralel olarak – aynı bireyden elde edilen farklı metastazlarda ve bazen farklı kişilerden elde edilen örneklerde yüksek bir şekilde benzer olduğunu buldular. Bu bulgu belli bakteri türlerinin melanoma özgü olduğunu gösterir. Araştırmacılar ayrıca bu bakterilerin, tümörü çevreleyen hücre dışı mikroçevreden ziyade melanom hücrelerinde var olduğu doğruladı.
Kalaora ve meslektaşları, bu hücre içi bakterilerden elde edilen peptitlerin diğer hücre içi antijenlerle aynı şekilde bağışıklık sistemine sunulup sunulmadığını araştırmaya devam ettiler. Bu amaçla, HLA’lar tarafından sunulan peptitlerin doğrudan tespitine izin veren ve immünopeptidomikler olarak adlandırılan kütle spekrometresine dayalı bir yaklaşım kullandılar. Aynı örneklerdeki 33 bakteri türünden 300’e yakın peptit buldular. Birkaç peptidin, aynı kişiden elde edilen bir tümörden ve farklı kişilerden elde edilen tümörlerden daha fazla olduğu bulundu.
Araştırmacılar bir sonraki adımda, bakteriyel peptitlerin, patojenleri tespit eden, alan ve onları bağışıklık sisteminin diğer hücrelerine sunan antijen tarafından sunulan hücreler (APC’ler) olarak adlandırılan bağışıklık hücreleri yerine gerçekten melanom hücreleri tarafından sunulup bunulmadığını sordular. Hücreleri, iki melanom örneğinden elde edilen hücreleri APC’ler ve tümör hücreleri olarak ayırmak için bağışıklık hücreli bir marker proteinini kullandılar.
İmmünopeptidomikler, her iki grubunda bakteriyel peptitler sunduğunu ortaya çıkardı. Peptitlerin bir alt kümesi hem APC’ler hem de tümör hücreleri tarafından sunuldu, ki bu da aynı peptidin hem APC’ler üzerinde sunulması yoluyla bağışıklık yanıtı başlatabileceği hem de tümör hücreleri üzerinde bağışıklık saldırısı için bir hedef olabileceğini göstermektedir. Araştırmacılar, daha sonra melanomlardan izole edilen T hücrelerinin (HLA’lar tarafından sunulan peptitleri tanıyan), tümörler ve bireyler arasında paylaşılan peptitlerin bazılarını da içeren tanımlanmış bakteriyel peptitlere tepki verdiğini gösterdi.
Sonuç
Kalaora ve meslektaşlarının sonuçları birlikte ele alındığında, tümör tarafından gösterilen bakteriyel peptitleri, tümör antijeninin önceden tanımlanmamış bir sınıfı olma olasılığına işaret ediyor. Ancak, akılda birkaç soru kalıyor. Gerçek tümör antijenleri olmak için tanımlanmış bakteri türleri, tümör olmayan dokuları istila etmemeli ve onların peptitleri, tümör olmayan hücreler üzerindeki HLA’larda sunulmamalıdır. Bu sunum eğer tespit edilirse, peptitler immünoterapi hedefleri olarak nitelendirilemez.
Ek olarak, bakteri peptitleri oldukça fazla miktarda görünmektedir (en azından, tanımlanmış melanom neopeptitlerinin sayısı ile karşılaştırıldığında), dolayısıyla neden vücut, melanomlara karşı etkili bir bağışıklık yanıtı oluşturmuyor? Hasta bilgileri ile kombine bir şekilde tümör tarafından gösterilen bakteriyel peptitler ile ilgili daha fazla çalışmaya, peptitlerin potansiyel klinik rolünü açıklamak için ihtiyaç duyulacaktır. Bu tür veriler, araştırmacıların kanser – immünoterapi yaklaşımları için uygun bakteri hedeflerini seçmelerine yardımcı olur.
Şekil: Bakteriler tarafından tetiklenen anti tümör bağışıklığı için bir yol. Kalaora ve arkadaşları belli bakterilerin melanom olarak adlandırılan bir tür tümörden gelen hücreleri istila edebileceklerini bildirdi. Bakteri türevi moleküllerden elde edilen peptit parçaları insan lökosit antijenleri (HLA’lar) olarak adlandırılan proteinler tarafından tümör hücre yüzeylerine sunulur. T hücreleri olarak adlandırılan bağışıklık hücreleri sunulan bu peptitleri tanır ve aktive edilir. Bu yüzden bakteri peptitleri, T hücrelerinin, tümör hücrelerini normal hücrelerden ayırt etmesini sağlayan bir tür molekül olan önceden tanımlanmamış bir tümör antijen sınıfı olabilir.
Sonuç olarak, Kalaora ve arkadaşları tarafından tanımlanan bakteri peptitleri immünoterapi için göz alıcı hedefler olabilir. Bakteriyel peptitler “öz olmadıkları” için, onlara karşı güçlü bağışıklık yanıtları meydana çıkartmak için nispeten kolay olmalıdır ve eğer herhangi bir normal doku üzerinde sunulmadıkları belirlenebilirse, otoimmünite hakkında hiçbir endişe olmayacaktır. Bu yüzden, tümör tarafından gösterilen peptitler, insanlar arasında paylaşılan tümöre özü antijenler olarak sunabilir – terapötikler için nadir ve kullanışlı bir kombinasyondur. Şimdiye kadar sadece viral olarak uyarılmış tümörlerde görüldü, burada epitoplar viral kansere neden olan proteinlerden türetilebilir. Son veriler tümörü istila eden bakterilerin yaygın bir olay olabileceğini gösterir. Bu sebeple, Kalaora ve meslektaşlarının çalışması, çok miktarda tümör tiplerinde paylaşılan tümöre özgü antijenleri tanımlamanın temelini oluşturabilir.