Engel ve Hipomani Nelerdir, Iyi mi Tedavi Edilir?
Yaklaşık 10 yıl önce, Memphis’teki St Judes Children’s Araştırma Hastahanesi’nde çalışan nörobiyolog Richard Smeyne tuhaf davranan bir ördeğin videosunu izledi. Beyaz tüylü, turuncu gagalı kuş, Laos’taki bir çiftlikteki sürüsünden tamamen ayrı duruyordu. Daireler çizerek yürüyor, kanatlarını kaldırıyor, dengesini kaybediyor ve düşüyordu. Sonrasında kalkıp, kanat çırpmayı deniyor ve tekrar düşüyordu.
Smeyne, David Boltz ve hastanede grip araştırmalarını yöneten Boltz’un danışmanı Robert Webster tarafından verilen seminerde ördek videosunu izledi. Boltz ve Webster’in açıkladığına göre, ördek 2005 ve 2006 yıllarında binlerce kuşu ve insanı hasta edip öldüren H5N1 kuş gribi virüsü ile enfekte oldu. Farede Parkinson hastalığının nörobiyolojisini çalışmakta olan Smeyne, hayvandaki motor (hareketle ilgili) belirtileri tanıdı. Onun düşüncesine göre hayvan, Parkinson hastalığına yakalanmıştı.
Smeyne, hayvandaki anormal davranışın altında yatan nöral mekanizmaları merak etmişti. Laboratuvarda H5N1 virüsü ile enfekte olan ördeklerin, Parkinson benzeri nörodejenerasyon (nöronların zarar görmesi ve ölmesi) belirtilerini gösterip göstermediğini merak etmişti. St. Jude’un biyogüvenlik seviyesi 3 olan laboratuvarında o ve meslektaşları, ördekleri virüsle enfekte ettiler ve bu kuşların beynini çıkardılar. Aktif virüsü öldürmek için, beyni üç hafta boyunca formaldehitte tuttular.
Smeyne enfekte olmuş ördek beynini ayrıştırdığında, Parkinson hastalarında sıklıkla hasar gören substantia nigra adlı beyin bölgesine odaklandı. Ördeğin beyni açıldığında substantia nigra kısmındaki nöronlar ölmüştü. Bu durumda ördekte Parkinson hastalığı olduğu söylenebilirdi.
Kuşta aynı zamanda grip de olduğu için, Smeyne viral enfeksiyon ve gözlediği aşırı dejenerasyon arasında bir bağlantı olup olmadığını merak etti. Webster’e H5N1 ile enfekte olmuş hastaların belirtileri hakkında sorular sordu. Webster’in cevabı ise, Parkinson hastalığın belirtileri ile birebir örtüşmüyordu.
Literatürü incelediğinde Smeyne, influenza virüsünün (grip virüsü) beyni etkileme kapasitesi ile ilgili daha fazla ipucu buldu. İnfluenza ve nöral bozuklukla ilgili ilk bağlantılardan biri; H1N1 virüsünün neden olduğu 1918 ispanyol gribi ve birkaç yıl sonra dünya çapında görülen Parkinson hastalığı arasında bir bağlantı vardı.
Kanıtlar, influenza enfeksiyonunun nörodejeneratif hastalıklara daha hafifçe neden olduğunu gösteriyordu ama Smeyne’in daha fazla araştırması için korelasyon yeterliydi. Meslektaşları ile birlikte, H5N1 ya da H1N1’in ölümcül olmayan dozlarını, 6-8 haftalık farelere enjekte etti ve virüsün hayvanın sinir sistemine nasıl yayıldığını takip etti. Sonuçlar şaşırtıcıydı. Bazı virüsler beyne girerken kan-beyin bariyeri (vücuttaki kan dolaşımı ile merkezi sinir sistemini birbirinden ayıran, yarı geçirgen bir hücre tabakası) tarafından bloklanmıyordu. Örneğin; H5N1 sinir sistemindeki beyin hücrelerine sızarak onları öldürebiliyordu ve özellikle substantia nigradaki dopamin üreten hücreleri hedef aldığı görülüyordu. H1N1 virüs ırkı kan-beyin bariyerini geçemezken, mikroglia adı verilen merkezi sinir sistem bağışıklık hücrelerinin substantia nigra ve hipokampüs kısımlarına sızmasına neden olur. Böylece bu bölgelerde inflamasyon ve hücre ölümü ortaya çıkar. İki farklı mekanizmaya yol açan iki farklı grip virüsü aynı etkiye neden olur. Parkinson hastalığında dejenere olduğu görülen bölgelerde inflamasyona ve ölüme neden olurlar.
Smeyne’in deneyi, viral enfeksiyonların nörodejeneratif hastalıklara yol açtığını gösteren tek deney olmamakla birlikte bu bağlantı, influenzayla da sınırlı değildi. Kızamık ve herpes dahil birkaç farklı virüs, sıçanlarda multiple skleroz belirtilerine yol açabiliyor. Alzheimer hastalığı nedeniyle hayatını kaybeden kişilerin beyninde de herpes virüs seviyesi daha yüksekti. Bazı HIV hastalarının da demans geliştirdiği görüldü.
Beynin İşgali
1385’e döndüğümüzde Avrupa’daki doktorların influenza enfeksiyonu ve psikoz arasındaki bağlantıları kaydettiği biliniyor. 1918 İspanyol gribi salgını sırasında ve sonrasında beyin ile grip arasındaki bağlantı daha belirgin hale geldi. Virüs- beyin bağlantısı ile ilgili daha doğrudan kanıtlar ise 1970’li yıllarda ortaya çıktı. Columbia Üniversitesi’nde nörolog Eugenia Gamboa ve arkadaşları tarafından yürütülen çalışmada encephalitis lethargica (uyku hastalığı) hastalığından ölmüş kişilerin beyninde viral antijenler buldular. Yüksek ateş, baş ağrısı ve çift görme gibi belirtiler encephalitis lethargica ile ilişkiliydi. Sonrasında 1997 yılında bir araştırma grubu, Japon encephalitis virüsüne maruz kalan sıçanların, insan Parkinson hastalığına benzeyen belirtiler geliştirdiğini gözlemlediler.
Viral enfeksiyon ve beyin hastalığı arasındaki ilişkiye itiraz edildi. Washington’daki Armed Forces Institute of Pathology’deki araştırmacılar, 2000’li yılların başında encephalitis lethargica kurbanlarının beyin dokusunda H1N1 genom fragmantlerini aramak için PCR adlı bir yöntem kullandı. Fakat beyin dokusunda virüse rastlanmadı.
Smeyne H5N1 ile enfekte edilmiş ördeklerde, ciddi Parkinson hastalığına benzeyen beyin hasarına rastladı. Bir fareyi H5N1 virüsü ile enfekte edene ve substantia nigrada ciddi hasara rastlayana kadar kimse virüsün Parkinsona neden olma yeteneğini test etmedi. Sonuçlar aynı zamanda, virüsün vücuttan beyne ulaşabileceği olası bir bağlantıyı da ortaya çıkardı. Smeyne’in söylediğine göre substantia nigra virüsün başlangıç hedefi değildi. Virüs ilk önce bağırsaktaki nöronları enfekte eder. Sorasında virüs vagus sinirine iner ve temelde vagus sinirini beynin arka kapısı olarak kullanılır.
Bahsedilen yol, Parkinson hastalığının da vücutta nasıl ortaya çıktığı ile ilişkiliydi. 2003 yılında Alman nöropatolog Heito Braak tarafından ortaya atılan ve yaygın şekilde kabul edilen bir hipoteze göre, Parkinson hastalığı bağırsakta başlar ve beyne yayılır. Hastalığın bağırsaktan ön beyne ilerlemesi bir insanın vücudunda 25-30 yıl arası vakit alabilir. Fakat farelerde bu süre daha kısadır. Kemirgenlerde grip virüsü benzer şekilde hareket eder ve birkaç haftada Parkinson belirtilerini ortaya çıkarır. Smeyne ve arkadaşları H1N1 ile enfekte edilmiş farelerin, virüsün beyne girememesine rağmen ciddi iltihabı tetikleyerek nörodejenerasyonun bir bölümünde rol oynayabildiklerini görmüşlerdir.
Bazı araştırmalar, viral enfeksiyon ve beyin hasarı arasındaki ilişkiyi ararken başarısızlığa uğramıştır. Örneğin; Atlanta’daki Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi’nde çalışan araştırmacılar, 1918 İspanyol gribine neden olan influenza ırkının etkilerini çalıştı. Fakat enfekte edilen farenin beyinde herhangi bir inflamasyon (iltihap) belirtisi görülmedi. Mikrobiyolog Terrence Tumpey’e göre bu konuda daha fazla çalışmaya gerek vardır.
H1N1 ve Parkinson arasındaki ilişkiyi daha iyi incelemek için araştırmacılar, virüs enfeksiyonu sonrası iyileşen fareye MPTP adlı bir toksin verdi. Farelerde hastalık belirtileri gelişti ve enfeksiyon geçirmeden MPTP toksini almış farelere kıyasla substantia nigrada %25 daha fazla nöron kaybetti. Bu çalışmaya göre H1N1 enfeksiyonu sadece Parkinson hastalığına neden olmuyordu aynı zamanda da sinir sistemini diğer etkenlere karşı da daha savunmasız hale getiriyordu.
Virüsler ve Nörodejenerasyon Arasındaki Bağlantı
Grip-Parkinson bağlantısı, araştırmacıların virüsler ve nörodejenerasyon arasında bulduğu tek bağlantı değildi. 1990’ların başında araştırmacılar, kızamık ve herpes gibi virüslerle enfekte olan farelerin oligodendrositlerinde (sinir sisteminde nöronların çevresindeki miyelin kılıfı üreten hücreler) hasar olduğunu gözlemlediler. Virüslerin oligodendrositleri istila edip etmediği ya da bağışıklık sistemini oligodendrositlere saldırması için teşvik edip etmediği henüz bilinmiyor. Oligodendrositlerin hasar görmesi ise MS hastalığına yol açar.
Farede MS belirtilerini tetikleyen virüs ırklarından biri herpes virüsü 6’dır. Bu virüs aynı zamanda Alzheimer hastalığının gelişmesiyle de ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda beyindeki dört anahtar bölgede, insan herpesvirüs 6 ve 7’nin artmış seviyeleri Alzheimer hastalarında görüldü. Genetik ve proteomik verilere dayanarak, araştırmacılar herpes virüs 6’nın Alzheimerda görülen amiloid plakların gelişimini arttırabileceğini buldu. Böyle bir korelasyon, virüsün hastalığa neden olduğunu kanıtlamaz ama patojenlerin nörodejeneratif hastalıklarda bir rol oynadığını gösterir.
HIV ise araştırmacıların Alzheimer ya da Parkinson benzeri bir beyin hasarından şüphelendiği diğer bir virüstür. 1990’lı yıllarda bilim insanları HIV’in kan beyin bariyerini geçebildiğini gözlemlediler ve daha sonra beyne ulaşan virüsün nöronal ölüme neden olduğu ve sinaptik bağlantıları zayıflattığı görüldü.
Enfeksiyon için aşılama grip enfeksiyonunun nörodejeneratif yan ekilerini önleyebilir. Grip, MPTP toksini ve Parkinson hastalığının arasındaki bağlantı ortaya çıktıktan sonra bilim insanları, yaklaşımlarını fare üzerinde test ettiler. Hayvanları virüsle enfekte etmeden 30 gün önce araştırma grubu, bir grup fareye H1N1 aşısı verdi. Aşı olmayan ve enfekte olan fareler Parkinson’a benzeyen belirtiler geliştirirken, aşı olan farelerde nörodejenerasyon bulgusuna rastlanmadı.
Viral enfeksiyonların beyne doğrudan zarar verip vermediğinin kesin olarak bilinmesi için daha fazla bulguya ihtiyaç vardır. Fakat şu ana kadar elde edilen bulgulara göre, virüsler çeşitli beyin hastalıklarına neden olabilir.
Kaynakça:
https://www.the-scientist.com/features/can-the-flu-and-other-viruses-cause-neurodegeneration–65498