Homolog rekombinasyon eksikliği (HRD= Homologous Recombination Deficiency), hücrenin homolog rekombinasyon yolu ile DNA hasarını tamir edememesi anlamına gelir. HRD sonucunda hücrede genomik kararsızlık oluşur ve bu durum çeşitli kanserlerde tetikleyici rol oynamaktadır.
Homolog Rekombinasyon Nedir?
Homolog rekombinasyon, DNA'daki kopma ve onarım işlemlerinde kullanılan hücresel bir yoldur. Bu yol, hücrelerin genetik bilgilerinin doğru bir şekilde korunmasını sağlar. Homolog rekombinasyon sırasında, hücrenin kendine benzer kopyası olan homolog kromozomlar arasında rekombinasyon gerçekleşir. Bu işlem sonucunda, hücrelerde genetik materyal değişimleri veya onarımlar gerçekleşir. Bu yol, genetik hastalıkların oluşumunu önleyebilir ve hücrelerin normal olarak çoğalmakta olduğu süreçlerde önemli bir rol oynar.
Homolog rekombinasyon, DNA rekombinasyonu çeşitlerinden biridir.
DNA rekombinasyonu, hücre içinde DNA'nın yeniden düzenlenmesi veya değiştirilmesi olarak tanımlanır. Bu süreç, hücrenin genetik materyalini yeniden düzenlemek veya düzeltmek için kullanılır.
Birkaç farklı türü vardır:
-
Homolog rekombinasyon: Bu, hücrenin iki homolog kromozom arasındaki eşleşen DNA bölgelerini değiştirmek için kullanılan bir yoludur. Bu süreç, hücrenin genetik materyalini yeniden düzenlemek veya düzeltmek için kullanılır.
-
Site-directed rekombinasyon: Bu, hücrenin belirli bir geni veya DNA bölgesini belirli bir yerde değiştirmek için kullanılan bir yoludur. Bu süreç, genetik mühendisliği veya gen tedavisi amaçları için kullanılır.
-
Non-homolog rekombinasyon: Bu, hücrenin iki farklı DNA bölgesini karıştırmak için kullanılan bir yoludur. Bu süreç, hücrenin genetik materyalini değiştirmek için kullanılır ve genetik hastalıklara neden olabilir.
Aşağıda, homolog rekombinasyon yolu ile DNA tamirinin basitleştirilmiş şeması. BRCA1, RPA, RAD51, BRCA2 ve PALB2, homolog rekombinasyon tamir yolunda görevli moleküllerdir.
Homolog Rekombinasyon Eksikliği nedir? Hangi Kanserler için Önemlidir?
Homolog rekombinasyon eksikliği (HRD), hücrelerin normal olarak gerçekleştirdiği homolog rekombinasyon sürecinin bozulmasıdır. Bu durumda, hücreler genetik materyalinde hatalar oluşur ve bu DNA hataları biriktiğinde hücrelerin normal çoğalmasını veya ölümünü tetikleyebilir. HRD, özellikle over (kadın yumurtalık) ve meme kanserinde önemlidir. Çünkü bu kanserler için BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyonlar önemli tetikleyicilerdir ve bu genler homolog rekombinasyon için gereklidir. Bu nedenle, BRCA1 ve BRCA2 genlerinde kalıtsal ve/veya somatik mutasyonları olan kişilerde HRD oluşur ve bu kişilerde meme ve over gibi kalıtsal olabilecek kanserlerin riski artar. HRD'nin diğer tümör tiplerinde de rolü olabilir. Örneğin, endometrial (rahim), prostat ve pankreas kanserleri için de HRD durumu önemlidir.
Özetle, çeşitli sebeplerle DNA'mız sürekli mutasyonlara uğrar ve normal çalışan bir homolog rekombinasyon (HR), hasar gören DNA'yı tamir etme yollarından biridir. Ama eğer BRCA1-2 gibi genlerde zararlı değişimler varsa, homolog rekombinasyon yolu işlevini göremez, bu duruma HRD denir ve bu, DNA tamirinin zorlaştığı anlamına gelir. Bu sebeple HRD taşıyan tümörler, PARP inhibitörlerine daha duyarlıdır.
Bir Kanserde HRD Durumunu Tespit Etmek Neden Önemlidir?
HRD testi, over ve üçlü-negatif meme kanseri olan tüm hastalarda PARP inhibitörleri denilen yeni nesil kanser ilaçlarının kullanımının uygunluğunu anlamak için önerilir.
PARP inhibitörleri, DNA tamir bozukluğu durumlarında etkili olan ilaçlardır ki DNA tamir bozukluğuna en çok yol açan hücresel süreçler BRCA1 ve BRCA2 genlerinde görülebilen mutasyonladır.
Over kanserli hastaların yaklaşık %50'sinin, üçlü (triple) negatif meme kanserli hastaların %35-40'ının PARP inhibitörlerden fayda görebileceği çok sayıda klinik çalışma ile kanıtlanmıştır.
2014'ten beri dört PARP inhibitörü (PARPi) FDA tarafından onaylanmıştır: olaparib, niraparib, rucaparib ve talazoparib. PARP inhibitörleri 4 kanser türü için onaylanmıştır: yumurtalık, prostat, pankreas ve meme kanseri.
HRD Nasıl Test Edilir?
Homolog rekombinasyon eksikliği (HRD), çeşitli testlerle tespit edilebilir.
- RediScore®, tümörün genomik kararsızlığının analizi yoluyla HRD'nin varlığını tahmin etmek için geliştirilmiş bir genetik testtir. Homolog rekombinasyon eksikliği sonucu oluşan anormal kromozomal yapıların analizi için standart yöntem olan SNP (Tek Nükleotid Polimofizmleri) teknolojisine dayanmaktadır. Tümördeki BRCA1 / 2 genlerinin mutasyonlarının analizi ile birleştiğinde, bize HR yolunun işlevselliği hakkında kapsamlı bilgi verir.
RediScore® testinde HRD'nin hesaplanması için üç biyolojik parametre kullanılır (bunlara "genomik skarlar" da denir):
» LOH - Heterozigot Kaybı (Loss of Heterozygosity)
» TAI - Telomerik Alelik Dengesizlik
» LST - Büyük Ölçekli Geçişler
-
DNA hassasiyeti testleri: Bu testler, hücrelerin DNA hassasiyetini ölçer. HRD olan hücrelerde, DNA hassasiyeti artar. Bu nedenle, DNA hassasiyeti testleri HRD oluştuğunda pozitif sonuç verir.
-
Replikasyon sınırlandırma enzimli genomik analiz (REGA): REGA, hücrelerin genomunda rekombinasyon işlemlerini analiz etmek için kullanılan bir tekniktir. HRD olan hücrelerde, REGA sonuçları anormaldir.
-
İmmunohistokimyasal (IHK) analiz: Bu testler, hücrelerde BRCA1 veya BRCA2 proteinlerinin varlığını veya yokluğunu belirler. HRD olan hücrelerde, BRCA1 veya BRCA2 proteinleri eksik olabilir.
-
Fluorometrik in situ hibridizasyon (FISH): FISH testleri, hücrelerdeki BRCA1 veya BRCA2 genlerinin kopya sayısını belirler. HRD olan hücrelerde, BRCA1 veya BRCA2 genlerinin kopya sayısı az olabilir.