Hücrelerin yüzeyine şekerle yazılmış kodu deşifre ederken, tamamen yeni bir tıp türünü geliştiriyoruz. Hayley Bennett, bildiriyor.
Birçok insan bunu bilmez, fakat bebekler bir el sıkışma ile yapılır. Doğru, hepsi bu kadar da değil. Genellikle süreç iki kişinin birbirine aşık olmasıyla başlar. Fakat bir noktada biyoloji olayı devralır ve bir sperm bir yumurtanın içine girer. Bununla birlikte, hikâyenin dahası da var.
Sperm, yumurtaya ulaştığında zona pellucida ile buluşur. Zona pellucida, tutunmak için sadece sperm hücrelerinin doğru biyokimyasal araçlara sahip olduğu kalın bir şeker örtüsüdür. San Diego’daki Kaliforniya Üniversitesi’nden Kamil Godula’nın “moleküler el sıkışma” şeklinde belittiği bu olay, insan hayatını başlatan proses içindeki en önemli adımdır.
Şekerli el sıkışmaları, sadece bebek yapımına dahil olmazlar. Vücudumuzdaki her hücre tipinin kendine özgü bir şeker kaplaması olduğu ortaya çıktı. Ve herhangi bir şey her ne zaman bir hücre ile etkileşime girerse, o şeker kodunu tanımalı ve uygun gizli anlaşmayı kullanmalıdır. Bakteriler ve virüsler bizi enfekte ettiğinde, büyüyen bir beyin hücresi komşularını geçtiğini hissettiğinde ve kök hücrelerimiz hangi tür dokuları oluşturacağını tanımlayan ilerleme emirlerini aldığında, bu olay meydana gelir.
Dolayısıyla bu şekerli dili okumayı ve yazmayı öğrendiğimizde; hastalıkları kontrol etmek ve daha fazlası için, hücre aktivitelerine müdahale etmenin güçlü bir yolunu elde etmiş olacağız. Kolay olmayacak. DNA’dan farklı olarak, bu kod son derece karmaşıktır. Ama nihayet hücrelerin dilini tam olarak öğrenmeye başlıyoruz.
İngiltere’deki Leeds Üniversitesi’nde kimyager olan Bruce Turnbull, şeker kodunun neden bu kadar önemli olduğunu anlamak için, bir bakteri olduğunuzu hayal etmeyi deneyin, diyor. Bir konak hücreye yaklaşıyorsunuz ve adeta hücre yüzeyindeki bir biyomolekül ormanı üzerine paraşütle atlıyorsunuz. Karşılaştığınız ilk şey, hücre zarına protein gövdeleriyle bağlanan şeker dallarıdır. Turnbull, “Bu ormanınızın kubbesi gibidir”, diyor. İçeri girmek isteyen her şey, tutamaç olarak kullanmak için dallarla eşleşen bir tutuş şekline sahip olmalıdır.
Dallar şekil olarak karmaşık olduğundan, bu gerçeklenmesi zor bir iştir. Genetik kod, satırlara dizilmiş sadece dört biyokimyasal harfe sahiptir. Ancak, glikom (glycome) olarak bilinen şeker kodu, glikanlar adı verilen dallanmış diziler halinde birbirine geçmiş onlarca farklı şekeri içerir (bkz. makale sonundaki “Şeker Kodu”). Şeker kodunu okumak, harf harf kodunu çözme meselesi değildir. Şeker kodunu okumak, her şekerin şeklini tanımak ve ne anlama geldiğini anlamaktır. Bu zor bir iş. Godula, “Genom bilimi için araçlar oluştururken, DNA kodu üzerine geliştirme yapmak çok daha kolaydı” diyor.
Tabiatı gereği hücre yüzeyi şekerine bağlanan şeyler – tutma işlemini yapan eller – lektin’ler olarak adlandırılan proteinlerdir. Lektin proteinleri, belirli şekerlerin etrafını güvenli ve rahat bir şekilde saran iç oyuklara sahiptir. 100 yıldan fazla bir süredir lektinlerin varlığından haberdarız ve son zamanlarda yapay versiyonlarını yapmaya başladık (bkz. makale sonundaki “Diyabeti yenmek”). Fakat sadece farklı lektinleri kataloglamak şeker kodunu anlamamızı kendi içinde ilerletmedi.
Kimyacılar belirli şekerleri izole ettiklerinde ve şekerlerin yapılarını çözdüklerinde daha çok şey öğrendik. Şaşırtıcı derecede büyük ve karmaşık olduklarından, bunu yapmanın en iyi yolu, onları kütle spektrometresi adı verilen bir makineden geçirmektir. Bu işlem onları küçük parçalara böler ve bize algoritmalar yardımıyla ana molekülü yeniden oluşturabileceğimiz bir dizi parça verir.
2000’lerin başlarında, bazı hücre tiplerini donatan birkaç şekeri tanımladık. Hangi lektinlerle eşleştiklerini belirlemeye başladıkça işler daha da ilginçleşti. 2002’de, Londra’daki Imperial College London’dan Ten Feizi ve meslektaşları, yüzlerce ayrı şekeri bir levhaya sabitleme fikrini ortaya attılar, ardından hangilerinin bağlandığını görmek için, levhanın üzerindeki her türlü lektin ve diğer molekülleri yıkadılar. Bu mikrodiziler, glikomun anlaşılması için otomatikleştirilmiş bir yaklaşımın başlangıcına işaret ediyordu. Çok geçmeden insanlar onları, HIV ve H1N1 domuz gribi virüslerinin enfeksiyon sırasında insan hücrelerinin yüzeyindeki hangi şekerleri yakaladığını bulmak için kullanıyorlardı.
Yine de hala tüm cevaplara sahip değiliz. Vücudumuzdaki proteinlerin yarısından fazlasının şekerli eklentilere sahip olduğu düşünülmektedir, ancak tam olarak neye benzediklerini bilmiyoruz. Bu yüzden 2018 yılının sonlarında İnsan Glikom Projesi başlatıldı. Harvard Tıp Okulu’ndan biyokimyacı Richard Cummings ve Hırvatistan’daki Zagreb Üniversitesi’nden biyokimyacı Gordon Lauc tarafından kurulmuştur ve bireysel olarak finanse edilen birçok proje için bir şemsiye organizasyondur ve insan şekerlerinin tümünü sıralama girişiminde bulunacaktır.
Bu gerçekten devasa bir iştir. Bir tane insan genomu vardır, ancak glikom bir organdan diğerine farklılık göstermektedir. Cummings, “Bunu, vücudun şeker atlası gibi düşünebilirsiniz. Bu atlasın bölümlerini çevirdiğinizde, biri insan beyni üzerindedir, diğeri insan dalağının, vb.”, diyor.
“Her organın kendine ait bir şeker kümesi vardır. Bu farklılıkları haritalamak, insan vücudunun bir şeker atlasını yapmak gibi büyük bir iştir”
Tamamen Yenide Yazma
Birkaç bölüm tamamlandı sayılır. Örneğin, anne sütündeki şekerlerin çoğunu biliyoruz – serbest yüzer olmaları onları analiz etmeyi kolaylaştırıyor – ve bu zaten bebek maması tarifini etkiliyor. Cummings, kütle spektrometresi datalarını daha iyi sıralayarak işleri hızlandırabilecek algoritmaların çıkmasını umuyor ve bu algoritmalar şuan geliştirilmekteler. Cummings, “Teknolojinin henüz tam olarak hazır olmadığını söylemeye devam edebiliriz” diyor. Fakat şeker haritalamanın, üstesinden gelmek zorunda olduğumuz bir iş olduğu konusunda ısrar ediyor.
Glikom datalarını okuma konusunda her şey yolunda, peki yazma ya da yeniden yazma konusunda ne dersiniz? Bu, bireysel şeker yapı taşlarını bir arada ilmek ilmek dokuyarak glikanları oluşturmak anlamına gelir. Vücutta bu işi enzimler yürütmektedir. Yıllardır laboratuvarda bunu taklit ediyoruz, ancak her şekeri kimyasal olarak doğru şekilde reaksiyona sokmaya hazırlamak zahmet gerektiren bir iş oldu.
Almanya Potsdam’da yer alan Max Planck Kolloidler ve Arayüzler Enstitüsü’nün direktörü Peter Seeberger, 2001’de, büyüyen bir glikan zincirinin katı bir yüzeye yapıştırılması ve üzerindeki şeker çözeltilerinin ardışık olarak yıkanması işlemlerini içeren daha iyi bir yöntem buldu. İşe yaradı, ancak o zamanlar ticari olarak sadece az miktarda şeker mevcuttu. Şimdi Seeberger’in ortak bir kuruluşu olan GlycoUniverse, kullanıma hazır 80 şeker yapı taşı sağlıyor ve kullanıcının bunları istediği gibi bir araya getirmesini sağlayan Glyconeer adlı bir makine icat etti. Laboratuvarda altı şekerli bir glikanı elle yapmak birkaç hafta sürüyor, ancak makineyle, “programlıyor ve başlatıyorsunuz, eve gidiyorsunuz – ve ertesi sabah tamamlanmış oluyor”, diyor GlycoUniverse CEO’su Mario Salwiczek.
Sonuç olarak, bu makinelerden birine sahip olan herkes kendi şeker kodlarını yazabilir. Bunun yararlı olmasının bir nedeni aşı yapmak olabilir. Turnbull, hastalık yapıcı mikropların kabuklarındaki glikanlar “aşı geliştirmek için iyi bir başlangıç noktasıdır”, diyor. Bu tür aşılar, bu glikanları tespit etmek ve mikropları öldürmek için bağışıklık sistemini hazırlar. Grip ve menenjit için bazı aşılar zaten şeker bileşenleri içermekte ve eğer şekerler yeterince kolay yapılabilirse, bu yaklaşımın sıtma dahil diğer hastalıklar için de etkili olacağı umulmaktadır.
Aynı zamanda, şeker kodunu anlama ve kendi çıkarlarımız için kullanmanın, diğer yollarla tıbbi olarak nasıl yararlı olabileceğini göstermek için, tüm bu bilgileri bir araya getirmeye başlıyoruz.
Kanseri ele alalım. Kanser hücrelerinin üzerindeki şekerlerin değiştiğini on yıllardır biliyoruz ve bu değişim, örneğin kanser hücrelerinin ilaçlar tarafından daha az tanınmasını sağlıyor. Londra’daki Westminster Üniversitesi’nden Miriam Dwek, “Bu, Herceptin adıyla satılan trastuzumab ilacına cevap vermesi gereken bazı kimselerin neden fayda göremediğini açıklayabilir”, diyor.
Dwek’in ekibi, şeker ormanının büyümesini engelleyen bir kimyasal madde kullanarak kanser hücrelerini dozladı ve ardından Herceptin’i uyguladı. Test tüplerinde uygulama etkili oldu: şekerin bir kısmının geri alınması, Herceptin bağlanımının daha iyi olmasına yol açtı. Bu kavram kanıtlama çalışmalarında kullanılan kimyasallar oldukça toksikti, bu nedenle Dwek insanlarda test etmek için alternatifler arıyor. Meme kanserinde işe yaramasını sağlayabilirse “o zaman umarım ki diğer her türlü tümör türüne de uygulanabilir” diyor. Ekip, tedaviye cevap vermeyen tümörlere sahip olan köpeklerde bu yaklaşımı test etmek için klinik bir deney yürütüyor.
Kanser sadece başlangıç olabilir. Almanya’daki Freiburg Üniversitesi’nden Winfried Römer, insan hücreleri ve onları işgal eden mikroplar arasında meydana gelen moleküler el sıkışmalar üzerine çalışmakta. Önceleri, virüsler ve bakterilerdeki şeker bağlayan lektinlerin, virüs ve bakterileri hücrelerimize tutunduran yapıştırıcılar olduğu düşünülmüştü. Ancak Römer’in grubu, kolaylıkla incelenebilen doğal glikanları ve lektinleri yapay(sentetik) zarlar kapsamına dahil etti ve el sıkışmaların hücre zarında fiziksel bir reaksiyonu tetiklediğini, böylelikle de hücre zarının istilacı etrafında bükülmesine ve istilacıyı sarmalayıp yutmasına neden olduğunu gösterdi.
Römer, bu şeker-lektin etkileşimlerini bloke etmenin yollarını bulabilirse ve mikropların hücrelerimize girmesini durdurabilirse, elinde antibiyotiklere güçlü alternatifler olabileceğini fark etti. Kendisi ve ekibi, çok sayıda antibiyotiğe karşı dirençli bir hastane enfeksiyonu olan Pseudomonas aeruginosa için lektin engelleyicilerini aradı. Bakterinin lektinini tıkayıp sıkıştırarak insan hücrelerine bağlanmasını durdurmak için, kendi doğal glikan hedefini yanlış anlayacak (karıştıracak) bir şey bulmaları gerekiyordu. Böylece, o glikanın önemli moleküler bileşenlerinden bazılarını aldılar, çeşitli permütasyonlarda 625 farklı glikana dönüştürdüler, sonra test ettiler. Bir glikan bakteri lektinini gerçekten iyi bağladı. Ardından ekip bunu insan hücreleri ve P. aeruginosa karışımına eklediğinde, bakteri girişini % 90 oranında engelledi. “Hayal edemezsiniz: Bu bileşeni dünyanın dört bir yanından talep eden doktorlar vardı”diyor Römer. Bir sonraki adım klinik çalışmalar olacak.
El sıkışma
Şeker kodunu içine alan en heyecan verici çalışma kök hücre tedavileri ile ilgilidir. Kök hücreler, herhangi bir hücre tipi olabilen boş tuvallerdir. Rejeneratif (onarıcı) tıpta kök hücrelerine büyük potansiyel verilmektedir. Ancak onları belirli bir yöne doğru geliştirmek ustalık gerektirir. Bilim insanları kök hücrelerini genellikle, gelişimlerini belirli bir rotaya doğru yönlendiren büyüme faktörleri adı verilen proteinlerle birlikte işlerler. Fakat vücutta, hücrelerin yüzeyindeki şekerler, etki edebilmeleri için bu büyüme faktörleriyle el sıkışmak zorundadır. Yani şuan Godula bunu kopyalamaya çalışıyor.
O’nun girişimi, Kaliforniya’daki Stanford Üniversitesi’nden Carolyn Bertozzi’nin çalışmalarına ilham verdi. Bertozzi, 1990’lı yıllarda hücreleri doğal olmayan şekerlerle besledi ve hücrelerin bu doğal olmayan şekerleri yüzeylerine dahil ettiklerini buldu.
Godula da aynısını yapmakta, ancak farklı olarak, belirli büyüme faktörleriyle el sıkışmaları için tasarlanan şekerlerle hücrelerine banyo yaptırmakta. Şekerlerin hücrelerin yüzeyine yapışması sadece bir saat almakta ve kısa sürede yıkanıp temizlenmekte. Godula, “Ancak uzun vadeli etkiler görüyoruz” diyor. Ekibi kısa süre önce gösterdi ki, fare kök hücrelerinde, kısa bir programlama banyosundan sonra bile, hücreler kasları ve kırmızı kan hücrelerini oluşturan dokulara doğru 10 gün sonra hala yola çıkmaktaydı. Kök hücrelerin şekerli örtülerini, belirli büyüme faktörlerini karşılayacak şekilde uyarlamak, bilim insanlarının hücrelerin gelişimleri üzerinde daha fazla kontrol sahibi olmalarını sağlamalıdır. Hayal edilen şey bu çalışmayı yaşayan bir insanın içine aktarmaktır. Böylelikle kök hücrelerine, kasları, organları veya prensip olarak hemen hemen her şeyi yeniden üretmeleri için talimatlar verilebilecek.
Yıllardır biliyoruz ki şeker, DNA ve proteinler kadar biyolojimizin bir parçasıdır. Ancak hücrelerin şekerli dili, sadece son zamanlarda hak ettiği ilgiyi görmeye başladı. Godula, “Artık şekerleri bilimin ana akımına geri getirme konusunda büyük ilgi var, uzun süredir özlenmekteydi” diyor. Tıp bu konuda çok şey kazandığında, şaşırmamak gerek.
Şeker Kodu
Hücreler birbirlerini şekerler ile yazılmış bir kod kullanarak tanırlar. Bu, DNA’nın genetik kodundan çok daha karmaşıktır.
DNA, bir çizgide uçtan uca bağlanabilen dört biyokimyasal “harften” oluşmaktadır.
Ancak 100’den fazla farklı şeker vardır ve bunlar genellikle birbirleriyle en az beş farklı şekilde bağlanabilir. Birçok şeker zincir oluşturmak üzere bir araya getirildiğinde, hücreler için belirleyici işaretçiler olarak işlev gören şaşırtıcı şekiller dizisi oluştururlar.
Diyabeti yenmek
Dünya çapında şeker hastası olan 422 milyon insan için, şeker tehlikelidir. Kandaki çok fazla glikoz ile birlikte uzun süreli sağlık sorunları riski artmıştır. Kandaki glikoz çok az olduğunda ise ölebilirsiniz.
Buna karşı korunmak için, bilim insanları uzun süredir şeker metabolizmasını düzenleyen doğal enzim olan insülinin yerine geçebilmeyi hayal etmişlerdir. Bu konudaki zorluğun en önemli kısımlarından biri, glikozu tanıyabilecek iç boşluğu olan bir reseptör molekülü tasarlamaktır. Bu şeytani bir şekilde zorludur, çünkü glikoza benzeyen başka şekerler de vardır ve de su molekülü kümeleri de bunu yapmaktadır.
Bununla birlikte, birkaç on yıl önce, İngiltere’nin Bristol Üniversitesi’ndeki kimyager Anthony Davis, bir glikoz reseptörü yapma işine girişti. 2012 yılında, yıllarca süren zahmetten sonra ekibi nihayet bir tane yapabildi. Ürettikleri reseptör, mükemmel bir seçicilikle glikoz bağlayabilmekteydi. Ancak bunu kanda test ettiklerinde, aynı zamanda DNA parçalarına da bağlanıyordu ve bu yüzden işe yaramaz hale gelmişti.
Davis yakın zamanda bilgisayar modelleme kullanarak daha iyi bir tasarımla ortaya çıktı. “Bilgisayarda bu şeyi görür görmez,“ bu işe yarayacak ”diye düşündüm”, diyor. Haklıydı. Ekibi yeni tasarımı test ettiğinde, glikozun reseptöre tam oturması, diğer şeylere bağlanmasını engelliyordu.
Patent almak için acele ettiler ve Ağustos 2018’de diyabet konusunda uzmanlaşmış sağlık şirketi Novo Nordisk ile 620 milyon £ ‘luk bir anlaşma yaptılar. Şirket, kan şekerinde tehlikeli düşüşlerden kaçınmaya yardımcı olacak glikoza duyarlı insülin yapmak için bu çözümü kullanmayı umuyor.
Kimyasal detaylar henüz çözülmedi, ancak fikir, Davis’in reseptörünün kandaki glikoz konsantrasyonuna bağlı olarak insülini açıp kapatacağı yönünde. Diyabetle yaşayan birçok insan için, hayat değişiyor olabilir.