Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.
GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir [açılan sayfada klavyeden ctrl+S yapmanız yeterli]
Önizleme ;
KARACİĞER
Karaciğer vücuttaki en büyük bez kütlesi ve en büyük iç organdır. Yaklaşık olarak 1500 g ağırlığındadır ve yetişkin vücut ağırlığının yaklaşık %2.5’ini oluşturur. Abdominal kavitenin sağ-üst ve kısmen sol-üst kadranlarında lokalizedir, ve kaburga kemiği tarafından korunur. Karaciğer, fibröz bağ dokusu bir kapsülle (Glison kapsülü) kaplıdır. Karaciğerin direk olarak diafram veya diğer organlara yapıştığı yerler dışında, kapsülü seröz bir kılıf (viseral periton) çevreler.
Karaciğer anatomik olarak derin yarıklarla iki büyük (sağ ve sol) lob ile iki küçük (kuadrat ve kaudat) loba ayrılır (Şekil 17.1). Bu tip anatomik bölmelendirme, karaciğer loblarının diğer abdominal organlarla ilişkisini belirlediğinden yalnızca topografik olarak önemlidir.
Fonksiyonel/cerrahi bölmelendirme, kan desteği ve safra drenajına göre belirlendiğinden klinik açıdan daha önemlidir.
Embriyoda karaciğer ön bağırsak duvarından hepatik divertikulumu oluşturmak üzere oluşmuş bir endodermal evajinasyondan gelişir. Divertikulum prolifere olarak hepatositleri oluşturur. Bunlar hücresel kordonlar şeklinde düzenlenmiştir ve bu şekilde karaciğerin parankimini oluştururlar. Hepatik divertikulumun orijinal sapı, genel safra kanalı haline dönüşür. Genel safra kanalından dışa doğru bir çıkıntı sistik divertikulumu oluşturur ve bu da safra kesesi ve sistik kanala sebebiyet verir.
Karaciğer fizyolojisi
Karaciğer tarafından pekçok plazma proteinleri üretilir ve sekrete edilir. Karaciğer, besin maddeleri ve vitaminlerin kan dolaşımından alınmasından, depolanmasından ve dağıtılmasından sorumludur.Aynı zamanda kan glikoz düzeylerini korur ve dolaşan çok düşük dansiteli lipoprotein (ÇDDL) düzeylerini düzenler. İlaveten, karaciğer çok sayıda toksik maddeleri indirger veya bağlar, fakat aynı zamanda böyle maddeler tarafından harap edilebilir. Karaciğer aynı zamanda bir ekzokrin organdır. Safra tuzları, fosfolipitler ve kolesterol içeren safra sekresyonu yapar. Son olarak karaciğer önemli endokrin benzeri fonksiyonlar gerçekleştirir.
Karaciğer dolaşan plazma proteinlerinin çoğunu üretir.
Karaciğerde üretilen dolaşan plazma proteinleri başlıca;
-
Albumin, plazma kolloit ozmotik basıncını koruyarak doku sıvı dengesinin ve plazma volümünün düzenlenmesiyle ilgilidir.
-
Lipoproteinler, karaciğerde çok fazla ÇDDL sentezlenir, bu trigliseritlerin karaciğerden diğer organlara transportuna iştirak eder. Karaciğer aynı zamanda az miktarlarda diğer plazma proteinlerini de sentezler, düşük dansiteli lipoprotein (DDL) ve yüksek dansiteli lipoprotein (YDL) gibi. DDL kolesterol esterlerini karaciğerden diğer dokulara transport eder. YDL kolesterolü periferik dokulardan alır ve karaciğere transport eder.
-
Glikoproteinler, demir transportu ile ilgili proteinler, haptoglobin, transferrin ve hemopeksin gibi..
-
Protrombin ve fibrinojen, kan pıhtılaşmasının önemli bileşikleridir.
-
Nonimmün α- ve β- globulinler, plazma kolloit osmotik basıncının korunmasına yardımcı olur ve değişik maddelerin taşıyıcı proteini olarak rol oynar.
Karaciğer çeşitli vitaminleri ve demiri depolar ve dönüştürür.
Çeşitli vitaminler kan dolaşımından alınarak karaciğer tarafından depolanır ve/veya biyokimyasal olarak modifiye edilir.
-
A Vitamini (retinol), görmede önemli bir proteindir. Gözde rodopsin sentezi için gereken retinalin prekürsörüdür. Karaciğer vitamin A’nın alınması, depolanması ve dolaşan düzeylerinin korunmasında önemli rol oynar. Kandaki vitamin A düzeyleri düştüğü zaman karaciğer İto hücrelerinde bulunan depo alanlarından Vitamin A’yı mobilize eder. Daha sonra A vitamini retinol bağlayıcı proteine (RBP) bağlı bir şekilde dolaşıma salınır. Karaciğer aynı zamanda RBP sentez eder. RBP sentezi plazma A vitamini düzeyleri ile düzenlenir. Gece körlüğü ve multiple deri hastalıkları A vitamini eksikliği ile ilgilidir.
-
D Vitamini (kolekalsiferol), kalsiyum ve fosfat mekanizmasında önemli bir vitamin. D vitamini diyetteki D3 vitamininden oluşturulur, ayrıca ultraviyole ışınlarına maruz kalan deride 7-dehidrokolesterolün konversiyonuyla da üretilir. A vitamininden farklı olarak D vitamini karaciğerde depolanmaz fakat iskelet kaslarına ve yağ dokusuna dağılır. Karaciğer D vitamini metabolizmasında önemli bir rol oynar, D3 vitaminini 25-hidroksikolekalsiferole dönüştürür, bu dolaşan D vitamininin predominant formudur. Böbrekte de daha ileri konversiyon aşaması gerçekleşir ve 1,25-hidroksikolekalsiferole dönüşür, bu D3 vitamininden 10 kat daha aktiftir. D3 vitamini iskelet sistemi ve dişlerin gelişimi ve büyümesi için esansiyeldir. D vitamini eksikliği riketsiya ve kemik mineralizasyonu bozuklukları ile beraber görülür.
-
K vitamini, protrombin ve çeşitli diğer pıhtılaşma faktörlerinin karaciğerde sentezi için önemlidir. Vücuda diyetsel olarak alınır ve ince bağırsaktaki bakteriyel flora tarafından sentezlenir. K vitamini şilomikronlarla karaciğere transport edilir. Burada hızlı bir şekilde absorbe edilir, ve sonra ÇDDL ile sekrete edilir. K vitamini eksikliği hipoprotrombinemi ve kanama bozuklukları ile beraberdir.
İlaveten, karaciğerin depolama, metabolizma, demir dengesinde fonksiyonları vardır. Demir transportu ve metabolizması ile ilgili hemen hemen bütün proteinleri sentezler, transferrin, haptoglobin ve hemopeksin gibi. Transferrin bir plazma demir transport proteinidir. Haptoglobin plazmadaki serbest hemoglobini bağlar, bu kompleks karaciğer tarafından depo demir olarak ortadan kaldırılır. Hemopeksin, kandaki serbest hem’in transportu ile ilgilidir. Demir hepatosit sitoplazmasında ferritin formunda depolanır veya hemosiderin granüllerine dönüştürülebilir. Yeni çalışmalar hepatositlerin uzun-dönem demir depolanması için majör alanlar olduğunu gösterir. Demir yüklenmesi hemokromatozise yol açar, hepatositlerde yaygın miktarlarda hemosiderinle karakterize bir karaciğer hasarı formudur.
Karaciğer ilaçları ve toksinleri indirger
Hepatositler, ilaçların, toksinlerin ve vücuda yabancı diğer proteinlerin (ksenobiyotikler) indirgenmesi ile ilgilidir. Pekçok ilaçlar ve toksinler hidrofilik değildir, bundan dolayı böbrekler tarafından dolaşımdan etkin bir şekilde elimine edilemeyebilirler. Karaciğer bu maddeleri daha soluble formlara dönüştürür. Bu proses hepatositler tarafından iki fazda gerçekleştirilir.
Faz 1, oksidasyon olarak isimlendirilir. Yabancı bileşiklere hidroksilasyon (OH grubu eklenmesi) ve karboksilasyonu (COOH grubu eklenmesi) içerir. Bu faz hepatosit düz endoplazmik retikulum ve mitokondrisinde gerçekleşir. Proteinleri sitokrom p450 olarak isimlendirilen bir seri biyokimyasal reaksiyonu içerir.
Faz II, konjugasyon olarak isimlendirilir. Glukuronik asitin, glisin ve taurinle konjugasyon gerçekleşir. Bu proses faz I ürünlerini daha suda eriyebilir hale getirerek böbrekler tarafından ortadan kaldırılmasına yardımcı olur.
Karaciğer pekçok diğer önemli metabolik yollarla ilgilidir.
Karaciğer karbonhidrat metabolizması için önemlidir çünkü hücre prosesleri için yeterli besin desteğini korur. Glukoz metabolizmasında karaciğer gastrointestinal yoldan absorbe edilen glikozu fosforile ederek glikoz-6-fosfata dönüştürür. Enerji isteğine bağlı olarak glikoz-6-fosfat ya karaciğerde glikojen formunda depolanır veya glikolitik yolda kullanılır. Açlık sırasında glikojen glikojenoliz ile kırılır ve glikoz kan dolaşımına verilir.
Karaciğer lipit metabolizmasında da rol oynar. Plazmadan köken alan yağ asitleri β- oksidasyon ile hepatositlerde işleme girer ve enerji elde edilir. Karaciğerde aynı zamanda diğer organlar için yakıt olarak kullanılan keton cisimleri üretilir. Karaciğer kolesterol metabolizmasında da önemli fonksiyon görür. Kolesterol, safra tuzlarının oluşumunda, ÇDDL sentezinde ve organellerin biyosentezinde rol oynar. Karaciğer, protein ve nükleik asit indirgenmesi ile oluşan amonyum iyonlarından üre sentezinin yapıldığı majör bir organdır. Son olarak karaciğer nonesansiyel aminoasitlerin sentezlendiği ve esansiyel amino asitlere çevrildiği bir organdır.
Safra üretimi karaciğerin ekzokrin bir fonksiyonudur.
Safra konjuge ve indirgenmiş atık ürünler içerir. Safra salgısı ince bağırsağa ulaştırılır. Safra karaciğer parankiminden safra kanalı ile taşınır, safra kanalları birleşerek hepatik kanalı oluşturur. Daha sonra sistik kanal safrayı safra kesesine taşır, safra burada konsantre olur. Safra daha sonra sistik kanal aracılığı ile genel safra kanalına verilir. Bu kanal safrayı karaciğer ve safra kesesinden duodenuma taşır.
Karaciğerde pekçok hormonun yapı ve fonksiyonu modifiye edilir.
-
D vitamini, karaciğerde 25-hidroksikolekalsiferole dönüştürülür.
-
Tiroksin, tiroit bezi tarafından tetraiodotironin olarak sentezlenir. Karaciğerde deiodinasyon ile biyolojik olarak aktif formu olan triiodotironine dönüştürülür.
-
Growth hormon, hipofiz bezi tarafından sentezlenen bir hormondur. GH’un aksiyonları karaciğer tarafından üretilen growth hormon-releasing faktör (GHRF) tarafından modifiye edilir ve gastrointestinal kanalın enteroendokrin hücreleri tarafından sentezlenen somatostatin tarafından inhibe edilir.
-
İnsülin ve glukagon, pankreatik hormonlardır, bu hormonlar pekçok organda indirgenirler fakat karaciğer ve böbrek en önemli indirgenme bölgesidir.
Karaciğere kan desteği
Karaciğer çift kan desteğine sahiptir; hepatik portal ven aracılığı ile olan venöz (portal) destek ve hepatik arter aracılığı ile olan arterial destek. Heriki damar karaciğere hilum veya porta hepatisten girer. Aynı alanda genel safra kanalı karaciğer tarafından sekrete edilen safrayı taşır ve lenfatik damarlar karaciğeri terkeder.
Karaciğer majör kan desteğini hepatik portal venden alan yegane organdır. Hepatik portal ven oksijenden büyük oranda yoksun venöz kan taşır. Hepatik portal venle karaciğere ulaştırılan kan büyük oranda sindirim kanalından ve pankreas, dalak gibi majör abdominal organlardan gelir.
Portal kan içeriği,
-
Bağırsaklarda absorbe edilen besin maddeleri ve toksik maddeler,
-
Kan hücreleri ve dalakta harap olmuş kan hücreleri,
-
Pankreasın endokrin sekresyonu ve gastrointestinal kanalın enteroendokrin hücrelerinin sekresyonu.
Hepatik arter celiac trunkusun bir dalıdır, karaciğere oksijenli kan taşır, kan desteğinin %25’ini karşılar. Çünkü iki kaynaktan gelen kan karaciğer parankiminin hepatositlerine perfüze olur, karaciğer hücreleri asla tam olarak oksijenli kana maruz kalmazlar.
Karaciğerde portal venin dalları, hepatik arter ve safra kanal sisteminin dalları ‘portal triat’ olarak adlandırılan bir oluşumda birarada bulunurlar. Bu elverişli bir terim olmasına rağmen, yanlış kullanımdır. Çünkü, karaciğerde bir veya daha fazla lenfatik drenaj sistemi arter, ven ve safra kanalı ile beraber bulunmaktadır. Hepatik arter, hepatositleri kanlandıran sinüzoidal kapillerleri destekler. Safra kanalı sistemi genel hepatik kanala ulaşır.
Sinüzoitler hepatositlerle sıkı ilişkidedir, kan ve karaciğer hücreleri arasında maddelerin değişimini tedarik eder. Sinüzoitler santral vene ulaşır, santral ven ise sublobular venlere boşalır. Kan karaciğeri hepatik venler aracılığı ile terkeder. Hepatik venler vena kava inferiora boşalır.
Karaciğerin yapısal organizasyonu
Karaciğerin yapısal bileşikleri,
-
Parankim, organize hepatosit tabakaları içerir. Erişkinlerde normalde bir hücre kalınlığındadır ve sinüzoidal kapillerle ayrılır. 6 yaşa kadar genç bireylerde karaciğer hücreleri iki hücre kalınlığındadır.
-
Bağ dokusu stroma, fibröz glison kapsülü ile devam eder. Bağ dokusu stroma içinde, kan damarları, sinirler, lenfatik damarlar ve safra kanalları bulunur.
-
Sinüzoidal kapillerler (sinüzoitler), hepatosit tabakaları arasındaki vasküler kanallardır.
-
Perisinüzoidal aralıklar (disse aralıkları), sinüzoidal endotel ve hepatositler arasında bulunur.
Karaciğer Lobülleri
Karaciğerin bir fonksiyonel ünitini tanımlayan, üç tabir bulunmaktadır, klasik lobül, portal lobül ve karaciğer asinusu. Klasik lobül karaciğer parankimi organizasyonunun geleneksel tanımıdır ve canlandırılması kolaydır.
Klasik hepatik lobül kabaca altıgen şeklinde doku kütlesidir
Klasik lobül bir hücre kalınlığında anastomozlaşan hepatosit tabakaları içerir ve hepatositleri karışık portal ve arteriyel kanla besleyen anastomozlaşan sinüzoit sistemleri ile ayrılır. Herbir lobül 2.0×0.7mm boyutlarındadır. Herbir lobülün merkezinde nispeten büyük bir venül bulunur ve terminal hepatik venül (santral ven) olarak isimlendirilir. Santral ven içine sinüzoitler direne olur. Santral venden perifere doğru hücre tabakaları ve sinüzoitler ışınsal tarzda yayılır. Altıgenin köşeleri portal alanlar (portal kanal) olarak isimlendirilir ve portal triat içeren gevşek bağ dokusu bulunur. Bu bağ dokusu sonunda karaciğerin fibröz kapsülü ile devam eder. Portal alan lobüllerin en dış hepatositleri ile sınırlıdır. Portal alanın kenarlarında bağ dokusu stroma ve hepatositler arasında küçük bir aralık bulunur ve Mall aralığı olarak isimlendirilir. Bu aralığın karaciğerde lenfatiklerin orijin aldığı aralıklardan biri olduğu düşünülüyor.
Bazı türlerde, örneğin domuzlarda, klasik lobül kolayca tanımlanır çünkü portal alanlar oldukça büyük bağ dokusu tabakası içerir. Bununla beraber, insanlarda normal olarak çok az interlobüler bağ dokusu bulunur.
Portal lobül karaciğerin ekzokrin fonksiyonunu vurgular
Karaciğerin majör ekzokrin fonksiyonu safra sekresyonudur. Böylece portal lobülün morfolojik ekseni klasik lobülün portal triadının interlobüler safra kanallarıdır. Onun dış kenarları portal triada yakın üç santral ven arasında çizilen hayali çizgilerdir. Bu çizgiler üç klasik lobülün kabaca üçgen şeklinde bloklarını içerir. Klasik lobülün bu parçalarında safra sekrete edilir ve aksial safra kanalına drene edilir. Bu konsept hepatik parankimal yapıların diğer ekzokrin bezlerle karşılaştırmalı olarak tanımlanmasına yardımcı olur.
Karaciğer asinusu kan perfüzyonu, metabolik aktivite ve karaciğer patolojisi arasında en iyi korelasyonu tedarik eden yapısal ünittir.
Karaciğer asinusu hepatik parankimin en küçük fonksiyonel ünitini gösterir. Asinusun kısa ekseni iki klasik lobül arasındaki sınır boyunca uzanan portal triadın terminal dalları ile belirlenir. Uzun eksen kısa eksene en yakın iki santral ven arasında çizilen hattır. Bundan dolayı iki boyut içinde karaciğer asinusu bitişik klasik lobüllerin bir bölümünü oluşturur.
Herbir karaciğer asinusundaki hepatositler, kısa ekseni çevreleyen üç konsantrik elips şeklinde zon içinde düzenlenmiş olarak tanımlanır.
Zon 1. Kısa eksene en yakındır ve kan desteği portal ven ve hepatik arterden gelir. Bu zon klasik lobülün periferine tekabül eder.
Zon 3. Uzun eksene en uzaktır ve santral vene en yakındır. Bu zon terminal hepatik veni çevreleyen klasik lobülün en santral bölümüdür.
Zon 2. Zon 1 ve 3 arasında bulunur fakat keskin sınırları yoktur.
Zonlara ayırma, karaciğer parankiminde hepatik hücrelerin vasküler perfüzyonunun derece ve kalitesiyle ilgili dejenerasyon, rejenerasyon ve spesifik toksik etkilerin tanımlanması ve yorumlanması açısından önemlidir. Sinüzoidal kan akışının bir sonucu olarak hepatositlerin oksijen gradienti, metabolik aktivitesi ve hepatik enzimlerin dağılımı üç zonda değişir. İskemi ve toksik maddelere maruz kalmaya bağlı oluşan karaciğer hasarının dağılımı bu zonal yorumlamayı kullanarak açıklanabilir.
Zon1’deki hücreler sinüzoidal kandan gelen oksijen, toksik maddeler ve besin maddelerini ilk alan hücrelerdir ve safra kanalı oklüzyonunu (staz) takiben oluşan morfolojik değişiklikleri ilk gösteren bölgedir. Bu hücreler, aynı zamanda sirkülasyon bozulursa en son ölen hücrelerdir ve ilk rejenere olan hücrelerdir. Diğer yandan, zon 3’teki hücreler azalmış perfüzyon durumunda iskemik nekrozu ilk olarak gösteren hücrelerdir ve yağ birikimini de ilk gösterirler. Bu hücreler toksik maddelere ve safra stazına ise en son yanıt verirler. Zon 1 ve 3 arasında aynı zamanda enzim aktivitesi, sitoplazmik organellerin sayı ve boyutları ve sitoplazmik glikojen depozitlerinin boyutları arasında normal değişiklikler bulunmaktadır. Zon 2’deki hücrelerin fonksiyonel ve morfolojik karakteristikleri, zon 1 ve 3 arasındadır.
Parankimin kan damarları
Portal alanlarda bulunan kan damarları interlobüler damarlar olarak isimlendirilir. Sadece en küçük portal triadı oluşturan interlobüler kan damarları kanı sinüzoitlere gönderir. Daha büyük interlobüler damarlar, dallanarak lobülün periferine dağılırlar. Bu dağılan damarlar sinüzoitlere başlangıç damarlar gönderirler. Sinüzoitlerde kan santral vene doğru merkezcil olarak akar. Santral ven klasik karaciğer lobülünün santral ekseninde devam eder, lobül boyunca ilerledikçe büyür ve bir sublobular vene boşalır. Çeşitli sublobular venler daha büyük hepatik veni oluşturmak için birleşir. Hepatik ven, vena kava inferiora boşalır.
Portal venin yapısı ve karaciğer içindeki dalları tipik olarak genel ven yapısı gibidir. Beraberindeki artere göre lümeni geniştir. Hepatik arter yapısı da diğer arterler gibidir, kalın, muskuler bir duvara sahiptir. Hepatik arter sinüzoitlere direk olarak kan desteğinden başka, bağ dokusuna ve daha büyük portal alanlardaki diğer yapılara kan desteği sağlar. Bu daha büyük portal alanlardaki kapillerler sinüzoitlere boşalmadan önce kanı interlobüler venlere boşaltırlar.
Santral ven, hepatik sinüzoitlerden kanı alan ince duvarlı bir damardır. Santral venin endotelial sınırı küçük miktarlarda spiral olarak düzenlenmiş bağ dokusu fibrilleri ile çevrelenir. Santral ven klasik lobülün santralinde olduğu için bu şekilde isimlendirilir. Aslında hepatik ven sisteminin terminal venülüdür. Bu yüzden terminal hepatik venül tabiri daha kullanışlıdır. Sublobular ven terminal hepatik venülden kanı alan damardır ve endotelin dışında kollajen ve elastik lifler içerir. Hepatik ven gibi sublobular ven de tek başına bulunur ve histolojik kesitlerde triadın bir parçası olan portal venden kolaylıkla ayrılır. Hepatik venlerde kapakçıklar bulunmaz.
Hepatik sinüzoitler ince, devamlı olmayan bir endotelle sınırlıdır.
Bu devamlı olmayan sinüzoidal endotel, devamlı olmayan bir bazal laminaya sahiptir. Bu endotel,
-
Diaframsız büyük pencereler içerir.
-
Komşu endotelial hücreler arasında büyük pencereler bulunur.
Hepatik sinüzoitler diğer sinüzoitlerden farklı bir hücre tipi içerir yıldızsı sinüzoidal makrofajlar (Kupfer hücreleri).
Kupfer hücreleri mononüklear fagositik sisteme aittir.
Diğer mononüklear fagositik sistem üyeleri gibi Kupfer hücreleri de monosit kökenlidir. Skaning elektron mikroskop ve transmisyon elektron mikroskop Kupfer hücrelerinin sinüzoit sınırının bir bölümü olduğunu açıkça göstermektedir. Öncelikle, Kupfer hücreleri komşu endotelial hücrelerle junctionlar oluşturmazlar.
Kupfer hücrelerinin uzantıları sinüzoidal lümene uzanır ve bazen lümeni tıkayabilir. Kupfer hücrelerinin sitoplazmasında kırmızı hücre fragmanlarının ve ferritin formunda demirin bulunması sebebiyle, bu hücreler, dalaktan karaciğere ulaşan hasarlı veya yaşlı kırmızı kan hücrelerinin son yıkımı ile ilgili olabilir. Ferritin demirin bazıları hemosiderin granüllerine çevrilebilir ve hücrelerde depolanır. Bu fonksiyon splenektomiden sonra büyük oranda artar.
Perisinüzoidal aralık (Disse aralığı)
Perisinüzoidal aralık kan ve karaciğer hücreleri arasında materiyallerin değişim alanıdır.
Perisinüzoidal aralık (Disse aralığı) hepatositlerin bazal yüzeyi ile sinüzoitleri çevreleyen endotelial hücrelerin ve Kupfer hücrelerinin bazal yüzeyi arasında bulunur. Bu aralığa hepatositlerin bazal yüzeyinden küçük, düzensiz mikrovilluslar uzanır.
Mikrovilluslar hepatositler ve plazma arasında materiyallerin değişimi için yüzey alanını 6 kez artırır. Endotelial tabakadaki büyük yarıklardan ve devamlı bir bazal laminanın yokluğundan dolayı sinüzoitlerdeki kan plazması ve hepatosit plazma membranı arasında önemli bariyer oluşmaz. Hepatosit tarafından sentezlenen protein ve lipoproteinler perisinüzoidal aralıkta kana transfer edilir, bu yol safradan ziyade karaciğer sekresyonları içindir.
Fetal karaciğerde kan damarları ve hepatositler arasındaki aralık kan oluşturan hücre adalarını içerir. Erişkinlerde kronik anemi durumlarında, perisinüzoidal aralıkta kan oluşturan hücreler tekrar görülebilir.
Hepatik yıldızsı hücreler (İto hücreleri) A vitamini depolarlar, bununla beraber patolojik şartlarda miyofibroblastlara farklanırlar ve kollajen sentezlerler
İto hücreleri (hepatik yıldızsı hücreler) perisinüzoidal aralıkta bulunan diğer bir hücre tipidir. Mezenşimal orjinli bu hücreler hepatik A vitamini için primer depo alanlarıdır. A vitamini sitoplazmik lipit damlacıklarında retinil esterleri formunda bulunur. A vitamini hepatik yıldızsı hücrelerden RBP(retinol bağlayıcı proteine)’e bağlı retinol şeklinde salınır. Sonra karaciğerden retinaya transport edilir. Burada stereoizomer 11-cis retinal opsin proteinine bağlanarak rodopsini oluşturur. Bu retinanın rod ve koni hücrelerinin pigmentidir. Yıllardır balık karaciğer yağları, A vitamininin medikal olarak ve ekonomik olarak önemli bir kaynağıdır. Kronik inflamasyon, siroz gibi belirli patolojik şartlarda İto hücreleri lipit ve A vitamin depolama yeteneklerini kaybederler ve miyofibroblast karakteristikleri olan hücrelere dönüşürler. Bu hücrelerin hepatik fibrogeneziste önemli rol oynadıkları görülüyor, tip I ve tip III kollageni sentezler ve perisinüzoidal aralıklarda depolarlar ve karaciğer fibrozisine yol açarlar. Bu kollagen portal aralığın bağ dokusu ile ve santral veni çevreleyen bağ dokusu ile devam eder. Artmış miktarlarda perisinüzoidal fibröz stroma karaciğerin toksik maddelere erken bir sinyalidir. İto hücrelerinin sitoplazması, desmin, düz kas α-aktin filamentleri gibi kontraktil elementler içerirler. Hücre kontraksiyonu esnasında sinüzoitler içinde vasküler kanalları daraltarak vasküler rezistansı artırırlar ve portal hipertansiyona yol açarlar. İlaveten, İto hücreleri karaciğer hasarından sonra ekstrasellüler matriksin yeniden yapılanmasında bir rol oynarlar.
Lenfatik yol
Perisinüzoidal aralıktan başlayan hepatik lenf periportal bağ dokusuna direne olur. Burası Mall aralığı olarak isimlendirilen küçük bir aralıktır, portal alan stroması ve en dış hepatositler arasında bulunur. Sıvı daha sonra bu toplayıcı alandan, portal tiadın diğer komponentleri ile beraber bulunan lenfatik kapillere girer.
Lenf safra ile aynı yönde daha büyük lenfatik damarlara ilerler. Örneğin hepatosit düzeyinden portal alanlara doğru ve daha sonra karaciğer hilumuna doğru. Hepatik lenfin yaklaşık %80’i bu yolu izler ve torasik kanala drene olur ve torasik kanal lenfinin büyük bölümünü oluşturur.
Hepatositler
Hepatositler karaciğer lobüllerinde anastomozlaşan hücre tabakaları oluştururlar. Hepatositler herbir boyutu 20-30μm ölçümünde büyük, poligonal hücrelerdir. Karaciğer hücre populasyonunun yaklaşık %80’ini oluştururlar.
Hepatosit çekirdeği büyük ve sferiktir ve hücre merkezinde bulunur. Erişkin karaciğerinde pekçok hücre çift çekirdeklidir. Erişkin karaciğerinde hücrelerin çoğu tetraploittir (4n miktarında DNA içerirler). Heterokromatin nükleoplazmada dağınık demetler şeklinde ve nüklear zarf altında ayrı bir bant şeklinde bulunur. Her bir çekirdekte iki veya daha fazla iyi gelişmiş çekirdekçik bulunur.
Hepatositler nispeten uzun yaşayan hücrelerdir. Hayat süreleri yaklaşık 5 aydır. İlaveten, karaciğer hücreleri, karaciğer dokusu hepatotoksik oluşumlar, hastalıklar veya cerrahi ile kaybedildiği zaman önemli rejenerasyon yeteneği gösterirler.
Hepatosit sitoplazması genellikle asidofiliktir. Rutin ve özel boyama prosedürleri ile spesifik sitoplazmik komponentler tanımlanabilir.
Bazofilik bölgeler, ribozomal ER ve serbest ribozomlar içerirler.
Vital boyama veya enzim histokimyası ile 800-1000 mitokondri gösterilebilir.
Spesifik boyamalardan sonra her hücrede çok sayıda küçük Golgi kompleksi görülebilir.
Büyük miktarlarda peroksizomlar immünohistokimya ile gösterilir.
Periyodik asit-Schiff (PAS) prosedürü ile boyanan glikojen depozitleri görülür. Bununla beraber iyi korunmuş H-E preparasyonlarında da glikojen düzensiz aralıklar şeklinde görülebilir. Genellikle sitoplazmaya iyi köpüklü bir görünüm verir.
Uygun fiksasyon ve Sudan boyamadan sonra değişik boyutlarda lipit damlaları görülür. Lipit damlalarının sayısı etanol gbi belirli hepatotoksinlerin verilmesinden sonra artar.
Lipofuskin lizozomlardaki bir pigmenttir. Rutin H-E boyamalarda değişik miktarlarda görülür. Sınırları belirli kahverengi granüller PAS metodu ile de görülebilir.
Karaciğer hücreleri polihedraldir, altı yüzey tanımlanmıştır, fakat daha fazla da olabilir. Yüzeylerinden ikisi perisinüzoidal aralığa bakar. Diğer yüzeylerin sitoplazma membranları ise komşu hepatositlere ve safra kanaliküllerine bakar. Perisinüzoidal aralığa bakan yüzey, diğer epitelial hücrelerin bazal yüzeyine tekabül eder. Komşu hepatositlere ve safra kanaliküllerine bakan yüzeyler ise diğer epitelial hücrelerin lateral ve apikal yüzeylerine tekabül eder.
Hepatositlerde çok sayıda peroksizomlar bulunur.
Herbir hepatositte en az 200-300 peroksizom bulunur. Bunlar nispeten büyüktür ve çapları 0.2-1.0 μm’dir. Peroksizomlar oksijen kullanımının majör alanlarıdır. Bu yolda mitokondriyonlara benzer bir fonksiyon geliştirirler. Toksik hidrojen peroksidi oluşturan büyük miktarlarda oksidaz içerirler. Peroksizomlarda aynı zamanda katalaz enzimi bulunur. Katalaz hidrojen peroksidi oksijen ve suya indirger. Bu tip reaksiyonlar karaciğerde oluşan pekçok detoksifikasyon prosesi ile ilgilidir, alkollerin detoksifikasyonu gibi. Gerçekte, sindirimle alınan etanolün yarısı karaciğer peroksizomlarında bulunan enzimler tarafından asetaladehite çevrilir. İnsanlarda peroksizomlarda, katalaz, D-amino asit oksidaz ve alkol dehidrogenaz bulunur. İlaveten peroksizomlar, yağ asitlerinin bozulması (β-oksidasyon), glikoneogenezis ve pürin metabolizması ile ilgilidir.
Hepatositlerde düz endoplazmik retikulum yaygın olabilir.
Hepatositlerde düz endoplazmik retikulum yaygın olabilir fakat bu metabolik aktivite ile değişir. Düz endoplazmik retikulum, toksinlerin, ilaçların ve, kolesterol ve lipoproteinlerin lipit bölümlerinin sentezinden sorumlu enzimlerin indirgenmesi ve konjugasyonu ile ilgili enzimler içerir. Hepatositlerin, ilaçlar, toksinler veya metabolik uyarıcılarla karşılaşması durumunda düz endoplazmik retikulum hücredeki dominant organel olabilir. Belirli ilaçlar ve hormonlar, düz endoplazmik retikulumu stimüle etmelerine ilaveten yeni düz endoplazmik retikulum membranlarının ve ilgili enzimlerin sentezini de indüklerler. Düz endoplazmik retikulum, alkol, çeşitli ilaçların (fenobarbital, anabolik steroitler ve progesteron gibi) ve kanser tedavisinde kullanılan kemoterapotiklerin uygulanmasını takiben hipertrofiye uğrar.
Etanol tarafından stimülasyon düz endoplazmik retikulumun, ilaçları, belirli karsinojenleri ve bazı pestisitleri detoksifiye etme yeteneğini artırır. Diğer yandan, düz ER tarafından oluşan metabolizma, hepatosit hasarı yapan CCl4 ve 3,4-benzpyrene gibi toksik bileşiklerin etkileriyle gerçekten artabilir.
Hepatositlerdeki büyük Golgi aparatusu 50 kadar çok Golgi üniti içerir.
Kalın kesitlerin ağır-metal preparasyonları (Golgi boyamaları) yaygın Golgi ağını gösterir. 50 kadar çok Golgi ünitinin herbiri 3-5 sıkıca paketlenmiş sisterna içerir. Ayrıca hepatositlerde büyük ve küçük veziküller bulunur. Bu ünitler, ağır-metal preparatlarında Golgi aparatusunun dalları olarak görülür. Golgi aparatusunun safra kanalikülüne yakın elementlerinin ekzokrin safra sekresyonu ile ilgili olduğuna inanılır. Hücrenin sinüzoidal yüzeyine yakın Golgi sisternaları ve veziküller 25-80 nm çapında elektro-dense granüller içerirler, bunların ÇDDL ve diğer lipoprotein prekürsörleri olduğuna inanılır. Bu maddeler hepatositlerin endokrin fonksiyonunun bir bölümü olarak sirkülasyona salınırlar. Düz endoplazmik retikulumun genişlemiş bölümlerinde benzer yoğun globüller görülür. Bazen de rER sisternalarının genişlemiş son kısımlarında, ki burası sentezlendikleri yerdir, görülebilir.
Lizozomlar safra kanaliküllerine yakın yoğundur, histolojik kesitlerde görülen peribilier yoğun cisimlere tekabül ederler.
Hepatosit lizozomları o kadar heterojendir ki, TEM düzeyinde bile histolojik anlamda sadece pozitif olarak tanımlanırlar. TEM normal lizozomal enzimlere ilaveten,
-
Pigment granülleri (lipofuskin),
-
Kısmen sindirilmiş sitoplazmik organeller ve
-
Miyelin figürlerini gösterir.
Hepatosit lizozomları aynı zamanda demir için normal depolanma alanları ve bazı depo hastalıklarında demir birikim alanları olabilir.
Lizozomları sayısı çeşitli patolojik şartlarda artabilir, basit obstriktif safra stazı, viral hepatit ve anemi gibi.
Safra yolları
Safra hepatositlerden safra kesesine ve sonra bağırsaklara akar. Bu sistemin en küçük dalı kanaliküldür, hepatositler buraya safrayı sekrete ederler.
Safra kanalikülleri hepatositlerin yüzeyinde bitişik oluklardan oluşan küçük kanallardır.
Safra kanalikülleri ideal 6 yüzlü hepatositlerin 4 yüzünde tam bir halka oluştururlar. Yaklaşık olarak 0.5 μm çapındadırlar ve sıkı bağlantılarla diğer intersellüler kompartmandan ayrılırlar. Buradaki bağlantı kompleksleri zonula adharens ve desmozomları içerir. İki bitişik hepatositin mikrovillusları kanaliküler lümene yayılır. Kanaliküllerin plazma membranında ATPaz ve diğer alkalin fosfatazlar lokalize edilebilir, yani bu aralığa safra sekresyonu aktif bir prosesdir. Safra akımı sentrifugaldir yani santral ven bölgesinden portal alana doğrudur (kan akışının tersi yönde). Portal alan yakınında fakat hala lobülün içindeyken safra kanalikülleri birleşerek kısa intrahepatik kanalları oluşturur, bunlar Hering kanallarıdır ve kübik nonhepatik hücrelerle döşelidir. Bu kanal epiteli, safra yollarının distal bölümü gibi devamlı bir bazal lamina ile sınırlıdır.
İntrahepatik safra kanalları safrayı hepatik kanallara taşırlar.
Kanallar 1.0-1.5 μm çapındadır ve safrayı lobül sınırından interlobüler safra kanallarına taşırlar. İnterlobüler safra kanalı portal triadın bir parçasıdır. Bu kanallar 15-40 μm çapındadır ve lobüllere yakın kübik epitelle, porta hepatise yakın büyük oranda prizmatik epitelle sınırlıdır. Prizmatik hücreler, ekstrahepatik safra kanalları ve safra kesesi gibi iyi gelişmiş mikrovilluslara sahiptir. Safra kanalları büyüdükçe çok sayıda elastik fibriller içeren yoğun bağ dokusuyla büyük oranda kuşatılırlar. Kanallar hiluma yaklaştıkça bu bağ doku düz kas lifleri içerir. İnterlobüler kanallar birleşerek sağ ve sol hepatik kanalları oluştururlar. Bunlar da birleşerek hilumda genel hepatik kanalı oluştururlar.
Bazı bireylerde, karaciğer ve safra kesesi arasındaki bağ dokusunda safra kesesinin boynuna yakın olarak Luschka kanalları bulunur. Bu kanallar safra kesesinin lümeni ile değil fakat sistik kanalla birleşirler. Histolojik olarak intrahepatik safra kanallarına benzerler ve embriyonik safra kanallarının kalıntıları olabilirler.
Ekstrahepatik safra kanalları safrayı safra kesesi ve duodenuma taşırlar.
Genel safra kanalı yaklaşık 3 cm uzunluğundadır ve safra kesesi epiteline çok benzeyen uzun prizmatik epitelle sınırlıdır. Kanalda muskularis mukoza hariç sindirim kanalının bütün tabakaları görülür. Sistik kanal genel hepatik kanalı safra kesesine bağlar, ve safrayı safra kesesinin içine ve dışına taşır. Sistik kanalla birleşme yerinin distalinde bağlanan kanal ise genel safra kanalıdır ve doudenumdaki water ampullasına kadar yaklaşık 7 cm uzunluğundadır. Duodenum ampullasındaki muskularis eksternanın kalınlaşması Oddi sfinkteri olarak isimlendirilir. Genel safra kanalı ve pankreatik kanalın açıldığı yeri çevreler. Duodenuma safra ve pankreatik sıvının akışı için bir kapak görevi görür.
Erişkin insan karaciğeri günde ortalama 1 L safra salgılar.
-
Safranın bir komponenti olan safra tuzlarının yaklaşık %90’ı bağırsaklarda absorbe edilir ve portal kan içinde karaciğere transport edilir. Daha sonra safra tuzları reabsorbe edilir ve hepatositler tarafından yeniden sekrete edilir. Hepatositler daha sonra kaybolanları yerine koymak için yeni safra tuzları sentezlerler.
-
Kolesterol, lesitin fosfolipiti, elektrolitlerin çoğu ve su safra ile bağırsaklara iletilir ve burada reabsorbe edilir ve resirküle edilir.
Bilirubin glukoronit, hasarlanmış hemoglobinin son ürünüdür, resirküle olmaz, son olarak feçesle sekrete edilerek feçesin rengini verir. Biluribin absorpsiyonunda veya sekresyonunda bozukluk veya glukoronit sekresyonu sarılık hastalığına yol açar.
Karaciğerden safra akışı hormonal ve nöral kontrolle düzenlenir. Karaciğere kan akışı oranı ve kandaki safra tuzlarının konsantrasyonu, safra akışı üzerindeki düzenleyici etkilerini açıklar. Sindirim esnasında enteroendokrin hücreler tarafından, kolesistokinin, gastrin ve motilin gibi hormonların sekresyonu ile safra sekresyonu artar. Steroit hormonlar (örn.gebelik esnasında östrojen) ile karaciğerden safra sekresyonu azalır. İlaveten, parasempatik stimülasyon safra kesesi kontraksiyonunu harekete geçirerek ve Oddi sfinkterini gevşeterek safra akışını artırır. Karaciğeri genel hepatik kanal aracılığı ile terkeden safra sistik kanalla safra kesesine akar. Safra kesesi safrayı depolar ve konsantrasyonunu 10 kat artırır. Stimülasyonla safra kesesi kasılır ve safrayı genel safra kanalı ile duodenuma iletir.
Karaciğer sempatik ve parasempatik stimülasyon alır.
Karaciğer ve safra kesesi sempatik ve parasempatik stimülasyon alır. Bu sinirler karaciğere porta hepatisten girer ve portal triadın üyeleri ile beraber portal alanlarda bulunurlar. Sempatik sinirlerin kan damarlarını inerve ettiğine inanılır; parasempatik sinirlerin ise duvarında düz kas içeren büyük kanalları ve olası kan damarlarını inerve ettiğine inanılır. Parasempatik sinirlerin hücre gövdeleri sıklıkla porta hepatise yakın bulunur.
SAFRA KESESİ
Safra kesesi armut şeklinde şişkin bir kesedir ve insanlarda yaklaşık 50 mL hacmindedir. Karaciğerin viseral yüzeyine bitişiktir. Embriyonik ön bağırsaktan gelişir. Primitif safra kanalının bir evajinasyonu olarak çıkar ve embriyonik karaciğere tutunur.
Safra kesesi safrayı konsantre eder ve depolar.
Safra kesesi boyun bölgesi aracılığı ile sistik kanala bağlanan kör bir kesedir. Bu kanal aracılığı ile hepatik kanaldan dilüe safrayı alır. Proksimal duodenumda yağ bulunmasına yanıt olarak ince bağırsağın enteroendokrin hücreleri tarafından sekrete edilen hormonlar safra kesesinin düz kasının kontraksiyonlarını stimüle eder. Kontraksiyon sonucu konsantre safra genel safra kanalına boşaltılır, bu safrayı duodenuma taşır.
Safra kesesi mukozasının çeşitli karakteristik özellikleri bulunur.
Boş veya kısmen dolu safra kesesinde çok sayıda derin mukozal katlantılar bulunur. Mukozal yüzey basit prizmatik epitelle kaplıdır. Uzun epitelial hücrelerin özellikleri şöyledir,
-
Çok sayıda iyi gelişmiş apikal mikrovillus içerirler.
-
Bitişik hücreler arasında apikal bağlantı kompleksleri bulunur ve lümen ve intersellüler kompartman arasında bir bariyer oluşturur.
-
Apikal ve bazal sitoplazmada mitokondriyonlar yoğundur.
-
Kompleks lateral plikalar gözlenir.
Bu hücreler bağırsaktaki absorptif hücrelere çok benzerler. Aynı şekilde lateral plazma membranlarında Na+/K- ATPaz pompası ve apikal sitoplazmada glikoproteinle dolu sekretuar granüller içerirler. Mukozanın lamina propriyası özellikle pencereli kapillerlerden ve küçük venüllerden zengindir, fakat bu tabakada lenfatik damarlar bulunmaz. Aynı zamanda lamina propriya çok hücreseldir, çok miktarda lenfositler ve plazma hücreleri içerir. Lamina propriyanın özellikleri, kolon ve su ve elektrolitlerin absorpsiyonu için özelleşmiş diğer organlara benzer.
Normal insan safra kesesinde lamina propriyada bazen mukus-sekrete eden bezler bulunur. Organın boyun bölgesine doğru bulunurlar fakat genellikle inflamasyonlu mukozada bulunurlar. Aynı zamanda bağırsağın enteroendokrin hücrelerine benzeyen hücreler de bulunmuştur.
Safra kesesi duvarında muskularis mukoza ve submukoza bulunmaz.
Lamina propriyanın dışında muskularis eksterna bulunur. Bu tabakada düz kas hücreleri arasında çok sayıda kollagen ve elastik lifler bulunur. Ön bağırsak kökenli bir tüpten köken almasına rağmen, safra kesesi muskularis mukoza ve submukoza içermez. Düz kas tabakaları bağırsakta olduğu gibi değildir, rastgele düzenlenmiştir. Düz kasın kontraksiyonu kesenin volümünü azaltır, içeriğin sistik kanala doğru iletilmesini sağlar.
Muskularis eksternanın dışında yoğun bir tabaka bağ dokusu bulunur. Bu tabaka büyük kan damarları, yaygın bir lenfatik ağ ve muskularis eksterna ve kan damarlarını inerve eden otonomik sinirler içerir. Bağ dokusu aynı zamanda elastik fibriller ve yağ dokusundan zengindir. Safra kesesinin karaciğer yüzeyine bitiştiği yüzeyi adventisya ile çevrilidir. Karaciğere bitişmeyen yüzeyleri ise seroza (viseral periton) ile kaplıdır.
İlaveten mukozanın Aschoff-Rokitansky sinüsleri olarak isimlendirilen derin divertikülleri, bazen muskularis eksternaya doğru yayılır. Bunların patolojik değişikliklerin ön belirtisi olabileceği düşünülüyor. Aynı zamanda bakterilerde bu sinüslerde birikerek inflamasyona yol açabilirler.
Safra konsantrasyonu tuz ve suyun beraber transportuna ihtiyaç duyar.
Safra kesesinin epiteliyal hücreleri, Na ve Cl’un her ikisini ve HCO3’ı sitoplazmadan epitelin intersellüler kompartmanına transport eder. Epitelial hücrelerin lateral plazma membranlarında ATPaz bulunur. Bu aktif transport mekanizması ince bağırsağın enterositlerinde ve kolonun absorptif hücrelerinde olana benzer.
Na , Cl ve HCO3’ın lateral plazma membranından intersellüler aralığa aktif transportu intersellüler aralıkta elektrolitlerin konsantrasyonunun artmasına yol açar. Artmış elektrolit konsantrasyonu, intersellüler aralıkla sitoplazma arasında ve intersellüler aralık ile lümen arasında bir ozmotik gradient oluşturur. Su ozmotik gradiyent nedeniyle sitoplazmadan ve lümenden intersellüler aralığa hareket eder. İntersellüler aralık ışık mikroskopta görülebilen bir derecede genişleyebilmesine rağmen bu genişleme yeteneği sınırlıdır. Elektrolitler ve suyun bu aralığa hareketi burada hidrostatik basınç oluşturur. Bu, hemen hemen izotonik sıvının intersellüler aralıktan subepitelial bağ dokusuna geçmesini sağlayan bir etkidir. Lamina propriyaya geçen sıvı, hızlı bir şekilde epitelin altında bulunan pencereli kapillere ve venüllere geçer.
PANKREAS
Pankreas bir baş bölümü ve bir kuyruk bölümü olan uzamış bir bezdir. Baş bölümü duodenumun C-şekilli kavisinde bulunan genişlemiş bir bölümdür. Bağ dokusu ile duodenuma bitişir. Santral olarak lokalize vücut bölümü insan vücudunun ortasında bulunur ve kuyruk bölümü dalak hilumuna doğru uzanır. Pankreatik kanal (Wirsung kanalı) bez uzunluğu boyunca uzanır ve hepatopankreatik ampulla (Vater ampullası)’dan duodenuma boşalır. Hepatopankreatik sfinkter (Oddi sfinkteri) ampullayı çevreler ve sadece safra akışını değil duodenuma pankreatik sıvı akışını da düzenler, fakat aynı zamanda intestinal içeriğin pankreatik kanala reflusunu engeller. Bazı bireylerde aksesuar bir pankreatik kanal (Santorini kanalı) bulunur. Santorini kanalı ön bağırsaktan evajine olan iki embriyonik endodermal primordiumdan köken alan bir pankreas kalıntısıdır.
İnce bir tabaka gevşek bağ dokusu bezin çevresinde bir kapsül oluşturur. Bu kapsülden beze septalar yayılır. Lobüller içinde gevşek bağ dokusu bir stroma parankimal ünitleri çevreler. Lobüller arasında daha büyük miktarlarda bağ dokusu büyük damarları, kan damarlarını ve sinirleri çevreler. Bundan başka pankreatik kanalları çevreleyen bağ dokusu içinde kanal içine boşalan küçük müköz bezler de bulunur.
Pankreas ekzokrin ve endokrin bezdir
Karaciğerden farklı olarak ekzokrin ve endokrin fonksiyonları farklı hücrelerde gerçekleşir. Bu ikili fonksiyon iki yapısal ayrı komponentte gerçekleşir.
-
Ekzokrin komponent, enzimleri sentezler ve duodenuma sekrete eder. Bunlar bağırsakta sindirim için esansiyeldir.
-
Endokrin komponent, insülin ve glukagon hormonlarını sentezler ve kana salgılar. Bu hormonlar vücutta glikoz, lipit ve protein metabolizmasını düzenler.
Ekzokrin pankreas organın tamamında bulunur. Ekzokrin pankreas içinde Langerhans adacıkları olarak isimlendirilen hücre kümeleri yayılmıştır ve bunlar endokrin pankreası oluştururlar.
Ekzokrin pankreas:
Ekzokrin pankreas seröz bir bezdir.
Ekzokrin pankreas parotis bezine çok benzer ve birbiriyle karıştırılabilir. Salgı üniti şekil olarak asiner veya tubuloasinerdir, piramidal seröz hücrelerin oluşturduğu basit epitel tarafından oluşturulur. Bu hücreler dar bir luminal yüzeye sahiptir ve geniş bir bazal yüzeye sahiptir. Asinuslar çevresinde bağ dokusu minimaldir.
Asinusların seröz salgı hücreleri sindirim enzimleri prekürsörlerini salgılarlar. Asinuslardan çıkan ilk kanal intercalated kanal’dır. Asinusların içinde lokalize olan kanal hücreleri ‘sentroasiner hücreler’ olarak isimlendirilir. Asiner hücrelerin bazal sitoplazmaları bazofiliktir ve apikal sitoplazmaları zimojen granüllerden dolayı asidofiliktir. Zimojen granüller oruç tutan insanların pankreasında çok sayıdadır. Yassı sentroasiner hücreler ergasitoplazma ve salgı granülü içermezler, dolayısıyla eozinle çok zayıf boyanırlar.
Zimojen granüller inaktif formda çeşitli sindirim enzimleri içerirler.
Pankreatik enzimler pekçok yiyecek maddelerini sindirebilirler. İnaktif enzimler veya proenzimler pankreatik zimojen granüller içinde bulunurlar ve aktive oldukları zaman sindirim yaparlar.
-
Proteolitik endopeptidazlar (tripsinojen, kimotripsinojen) ve proteolitik ekzopeptidazlar (prokarboksipeptidaz, proaminopeptidaz), proteinleri internal peptid bağlarını bozarak (endopeptidazlar) veya peptitlerin karboksil veya amino sonlarından aminoasitleri ayırarak sindirirler.
-
Amilolitik enzimler (α-amilaz), karbonhidratları glikoz polimerlerinin glikozidik bağlarını kırarak sindirirler.
-
Lipazlar, serbest yağ asitlerini üreten trigliseritlerin ester bağlarını kırarak lipitleri sindirirler.
-
Nükleolitik enzimler (deoksiribonükleaz ve ribonükleaz), nükleik asitleri sindirerek mononükleotitleri üretirler.
Pankreatik sindirim enzimleri sadece ince bağırsak lümenine ulaştıktan sonra aktive olurlar. Başlangıçta intestinal absorptif hücrelerin mikrovilluslarındaki glikokalikslerde bulunan enzimlerin (enterokinazlar) proteolitik aktivitesi ile tripsinojen tripsine çevrilir, bu potent proteolitik bir enzimdir. Tripsin daha sonra kimustaki proteinlerin sindirimini ve diğer inaktif enzimlerin konversiyonunu kataliz eder.
Pankreatik asiner hücrelerdeki yaygın bazofilinin rER ve serbest ribozomlardan kaynaklandığı daha sonra TEM ile gösterilmiştir. Bu çok sayıda organellerin varlığı asiner hücrelerin çok miktarda protein sentezi aktiviteleri ile ilgilidir. Apikal sitoplazmada iyi gelişmiş Golgi aparatusu bulunur ve salgı granüllerinin yoğunlaşması ve paketlenmesi ile ilgilidir. Mitokondriler hücrede baştanbaşa bulunur fakat küçüktür, rER sisternaları çevresinde yoğun gözlenirler. Asiner hücreler apikal kutuplarından birbirlerine bağlantı kompleksleri ile bağlanırlar. Böylece izole bir lümen oluştururlar. Lümene asiner hücrelerin apikal kutuplarından küçük mikrovilluslar uzanır. Zimojen granüller lümene ekzositozla salınır.
Ekzokrin pankreasın kanal sistemi
Sentroasiner hücreler ekzokrin pankreasın kanal sisteminin başlangıcıdır. Santral olarak yerleşimli düz çekirdek içerirler ve ince sitoplazmalı tipik yassı hücrelerdir.
İntercalated kanalların sentroasiner hücreleri asinus içinde yerleşiktir.
Sentroasiner hücreler asinusların içinde lokalizedir, daha sonra kısa intercalated kanal hücreleri asinusun dışında devam eder. Asinusların yapısal üniti ve sentroasiner hücreler içine içme kamışı itilmiş bir balona benzer. İntercalated kanallar kısadır ve intralobüler toplayıcı kanallara direne olurlar. Pankreasta çizgili kanal yoktur. İntralobüler kanallar daha büyük interlobüler kanallara direne olurlar. İnterlobüler kanallar prizmatik epitelle sınırlıdır ve epitel içinde enteroendokrin hücreler ve bazı goblet hücreleri bulunur. İnterlobüler kanallar direkt olarak ana pankreatik kanala açılırlar. Bezin uzun eksenine paralel uzanırlar. İkinci büyük kanal aksesuar pankreatik kanaldır. Pankreasın başından çıkar.
İntercalated kanallar ekzokrin sekresyona bikarbonat ve su eklerler.
Pankreas günde yaklaşık 1L sıvı üretir. Safra safra kesesinde konsantre edilir, halbuki pankreatik sekresyonun tamamı duodenuma iletilir. Asinuslar, proteinden zengin az miktarda sıvı üretirken, intercalated kanal hücreleri sodyum ve bikarbonattan zengin çok miktarda sıvı üretirler. Bikarbonat mideden duodenuma gelen kimus asiditesini nötralize eder ve majör pankreatik enzimlerin aktivitesi için optimal pH sağlar.
Pankreatik ekzokrin sekresyon hormonal ve nöral kontrol altındadır.
Duodenumun enteroendokrin hücreleri tarafından salgılanan, sekretin ve kolesistokinin ekzokrin pankreasın temel düzenleyicileridir. Asidik kimusun duodenuma girişi hormonların kana salgılanmasını stimüle eder.
-
Sekretin, polipeptit bir hormondur. Kanal epitel hücrelerini HCO3’ten zengin fakat çok az veya hiç enzim içermeyen sıvı üretmesi için stimüle ederler.
-
Kolesistokinin, asiner hücrelerin proenzimler salgılamalarına yol açan bir polipeptit hormondur.
Bu iki hormonun koordineli çalışması duodenuma büyük miktarda enzimden zengin alkalin sıvı salgılanmasını sağlar. Hormonal etkilere ilaveten pankreas aynı zamanda otonomik inervasyon alır. Sempatik sinir fibrilleri pankreatik kan akışının düzenlenmesi ile ilgilidir. Parasempatik lifler asiner ve sentroasiner hücrelerin aktivitesini düzenler. Hormonal etkilere ilaveten pankreas aynı zamanda otonomik inervasyon da alır. Nöronların hücre gövdeleri bazen parasempatik postganglionik nöronlar olarak pankreas içinde görülür.
Endokrin pankreas
Endokrin pankreas kan glikoz düzeylerini düzenleyen hormonlar sekrete eder.
Langerhans adacıkları pankreasın endokrin komponentini oluşturur. Değişen boyutlarda hücre grupları şeklinde pankreasta yayılır. Adacıklar pankreas volümünün yaklaşık %1-2’sini oluşturur. Kuyruk bölgesinde çok sayıdadır. Adacıklar sadece birkaç hücre içerebilirler veya binlerce hücre içerebilirler. Poligonal hücreleri kısa düzensiz kordonlar içerirler. Bunlar bol miktarda pencereli kapiller ağı ile kapatılmıştır. Adacıkların endokrin hücreleri 9-12. gebelik haftalarında tanımlanabilir.
H-E kesitlerinde Langerhans adacıkları soluk boyanan hücre kümeleri şeklinde görülür, daha yoğun boyanan pankreatik asinus hücreleri tarafından çevrelenmiştir. Rutin preparatlarda adacıklarda hangi hücre tiplerinin bulunduğunu saptamak güçtür. Bununla beraber, Zenker-formol fiksasyonu ve Mallory-Azanla boyamadan sonra üç hücre tipi tanımlanabilir; A (alfa), B (beta) ve D (delta) hücreleri. Bu metotla A hücreleri kırmızı boyanır, B hücreleri turuncu, D hücreleri mavi boyanır. Hücrelerin yaklaşık %5’i bu prosedürden sonra boyanmamış olarak gözlenir. TEM bu hücre tiplerinin boyut ve salgı granüllerinin yoğunluğuyla tanımlanmasını sağlar.
Üç temel adacık hücresine ilaveten TEM ve immünohistokimyasal yöntemler kullanılarak üç minör adacık hücre tipi tanımlanmıştır. Herbir hücre tipi spesifik bir hormon salgılar ve adacık içinde spesifik bir lokalizasyondadır.
B hücreleri, insanlarda total adacık hücrelerinin yaklaşık %70’ini oluştururlar, genellikle santral bölümde lokalizedir. İnsülin sekrete ederler. B hücreleri 300 nm çapında çok sayıda salgı granülü içerirler. Granüller yoğun polihedral bir merkez ve soluk bir matriks içerirler. Polihedral merkezin kristalize insülin olduğuna inanılır.
A hücreleri, insan adacık hücrelerinin yaklaşık %15-20’sini oluştururlar ve periferal lokalizasyonludurlar. Glukagon sekrete ederler. 250 nm çapında salgı granülleri içerirler. B hücre granüllerine göre daha uniform boyutta ve sitoplazmada daha yoğun paketlenmişlerdir. Granüller glukagon depo bölgeleridir.
D hücreleri, total pankreatik endokrin dokunun yaklaşık %5-10’unu oluştururlar ve adacıklarda periferal olarak lokalizedirler. D hücreleri somatostatin sekrete ederler. Somatostatin salgı granüllerinde bulunur. Salgı granülleri A ve B hücrelerinden büyüktür.
Minör adacık hücreleri adacık dokusunun yaklaşık %5’ini oluştururlar. Bunlardan PP hücreleri, pankreatik polipeptit salgılarlar. D-1 hücreleri VİP salgılar. EC hücreleri, sekretin, motilin ve substance P salgılar.
Bazı hücrelerin birden fazla hormon salgıladığına dair kanıtlar bulunmaktadır. A hücreleri sitoplazmasında glukagondan başka GIP, CCK, ACTH-endorfin immünohistokimyasal olarak lokalize edilmiştir. G hücreleri (gastrin hücreleri)nin varlığına dair açık morfolojik kanıtlar olmamasına rağmen, bir veya daha fazla adacık hücresi tarafından gastrin salgılanmaktadır. Belirli adacık hücre tümörleri büyük miktarlarda gastrin salgılarlar.
PANKREATİK HORMONLARIN FONKSİYONLARI
Endokrin pankreas tarafından üretilen hormonların tamamı metabolik fonksiyonları bölgesel olarak (GİS), sistematik olarak veya lokal olarak (adacıklarda) düzenlerler.
İnsülin adacık dokusunda salgılanan majör hormondur ve glukoz düzeylerini düşürür.
İnsülinin temel etkileri karaciğer, iskelet kası ve yağ dokusu üzerinedir. Bu dokuların herbirinde çeşitli aksiyonları gerçekleştirir. Aşağıdaki olayları stimüle eder,
-
Dolaşımdan glikoz alınması. Bu proseste spesifik hücre membran taşıyıcıları rol alır.
-
Glikojen sentaz aktivasyonu ile glikozun depolanması ve bunu takiben glikojen sentezi.
-
Fosforilasyon ve glikoz kullanımı.
İnsülin yetersizliği veya yokluğu kan glikoz düzeylerinin artmasına ve idrarda glikoz varlığına yol açar. Bu diabetes mellitus hastalığıdır.
Glikoz metabolizmasındaki etkilerine ilaveten insülin gliserol sentezini stimüle eder ve yağ hücrelerinde lipaz aktivitesini inhibe eder. Dolaşan insülin aynı zamanda hücreler tarafından alınan aminoasit miktarını artırır ve protein metabolizmasını inhibe eder. İnsülin normal hücre büyüme ve fonksiyonları için esansiyeldir. Bu doku kültür sistemlerinde gösterilmiştir.
Glukagon insülinden sonra çok miktarda salgılanan hormondur, kan glikoz düzeylerini artırır.
Glukagonun aksiyonları insüline zıttır. Kan dolaşımına glikoz salınımını stimüle eder. Glikoneogenezisi ve glikojenolizisi stimüle eder. Aynı zamanda yağ hücrelerinden yağı mobilize eder ve hepatik lipazı stimüle eder.
Somatostatin insülin ve glukagon sekresyonunu inhibe eder.
Somatostatin adacık D hücreleri tarafından sekrete edilir. Somatostatinin adacıklardaki özel rolü açık olmamasına rağmen insülin ve glukagon sekresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.
ADACIK AKTİVİTESİNİN DÜZENLENMESİ
Normalde 70 mg/mL’nin üzerindeki kan glikoz düzeyi beta hücrelerinden insülin salınımını stimüle eder, bu da glikozun karaciğer ve kas tarafından alınması ve depolanmasına yol açar. Kan glikoz düzeylerinde azalma insülin sekresyonunu durdurur. Aynı zamanda bazı amino asitler de tek başına veya artmış kan glikoz düzeyleri ile insülin sekresyonunu stimüle ederler. Artmış kan yağ asidi düzeyleri insülin salınımını stimüle ederler. A hücreleri tarafından salınan CCK ve glukagon B hücrelerinin insülin salgılamasını stimüle eden parakrin sekresyonlar olarak rol oynarlar.
Kan glikoz düzeylerinin 70 mg/mL’nin altında olması glukagon salınımını stimüle eder, kan glikoz düzeylerinin önemli derecede 70 mg/mL’nin üzerinde olması ise glukagon salınımını inhibe eder. Glukagon aynı zamanda kandaki yağ asidi düzeylerine yanıt olarak ta salınır. İnsülin, A hücreleri tarafından glukagon salınımını inhibe eder, fakat adacıklardaki sirkülasyon sebebiyle bu inhibisyon, insülinin genel sirkülasyondaki hormonal aksiyonu tarafından etkilenir.
Adacıklar hem sempatik hem parasempatik inervasyon alır. Adacık hücrelerinin yaklaşık %10’unun plazma membranında sinir sonlanmaları bulunur. Adacık hücreleri arasında iyi gelişmiş gap-junctionlar bulunur. Sinir sonlanmalarındaki sinaptik transmitterler tarafından tetiklenen iyonik olaylar, bu junction’lar vasıtasıyla hücreden hücreye iletilir. Otonomik sinirler, A ve B hücreleri tarafından hormon sekresyonu üzerinde direk etkilere sahip olabilir.
Parasempatik (kolinerjik) stimülasyon hem insülin hem de glukagon sekresyonunu artırır. Sempatik (adrenerjik) stimülasyon ise glukagon sekresyonunu artırır, fakat insülin salınımını inhibe eder.
Pankreasa kan desteği adacık ve asinusların kanlanmasını sağlar.
Çeşitli arterioller adacıkların periferine girerler ve pencereli kapillerlere dallanırlar. Kapillerler ilk olarak periferdeki A ve D hücrelerini kanlandırırlar daha sonra merkezdeki B hücrelerine ulaşırlar. Septalarda ilerleyerek adacıkların santral bölümüne penetre olan daha büyük damarlar da önce A ve D hücrelerine ulaşır, daha sonra B hücrelerine giderler.
Büyük eferent kapillerler adacıkları terkederler ve ekzokrin pankreas asinuslarını çevreleyen kapiller ağına dallanırlar. Bu diğer endokrin bezlerin (hipofiz, adrenal) portal sistemlerine benzer.
Adacık hücrelerinin sekresyonlarının asiner hücreler üzerinde düzenleyici etkileri bulunmaktadır.
-
İnsülin, VİP ve CCK ekzokrin sekresyonu stimüle eder.
-
Glukagon, pankreatik polipeptit ve somatostatin ekzokrin sekresyonu inhibe eder.