Germ hücreli maligniteler
Embrioner gonadın primitif germ hücrelerinden kaynaklanırlar. Overden başka primitif germ hücrelerinin yolk kesesinden genital çıkıntıya ulaşıncaya kadar katettiği yol üzerinde gelişebilirler.
Epidemioloji
Her ne kadar bening ve malign ovarian neoplazmaların %20-25’i germ hücreli olduğu halde bu tümörlerden % 3’ü maligndir. Batı ülkelerinde germ hücreli maligniteler tüm over kanserlerinin % 5’ini oluşturur. Epithelial overin kanserlerinin az olduğu Asya ve Amerikan toplumlarında germ hücreli maligniteler over kanserlerinin % 15’ini oluşturur.
Yaşamın ilk iki dekadında over tümörlerinin % 70’i germ hücreli orijinli ve 1/3’ü maligndir. Bu yaş grubundaki over malignitelerinin üçte ikisini germ hücreli tümörler oluşturur. Germ hücreli kanserler 3 dekatta da görülür ancak bundan sonra oldukça nadirdir.
Klinik Bulgular
Semptomlar
Yavaş büyüyen epithelial over kanseri tersine, hızlı büyürler ve genellikle kapsüler distansiyon, hemoraji ve nekroza bağlı olarak subakut pelvik ağrı oluştururlar. Hızla büyüyen pelvik kitle mesane veya rektumda bası ve menarş çağındaki hastalarda menstruasyon bozukluklarına neden olabilir. Bazı genç hastalarda neoplasmın erken bulguları hamilelik ile karıştırabilir ve tanıda gecikmelere neden olabilir. Torsiyon, rüptür gibi akut semptomlar görülebilir. Akut Apandisit ile karışabilir. Daha ileri evrelerde hastalarda asit ve abdominal distansiyon olabilir.
Bulgular
Palpabl adnexial kitleli uygulanacak prosedür şöyledir. Germ hücre tümörlü bazı hastalar premenarş döneminde olabilir ve anestezi altında muayene gerekebilir. Ultrasonografik araştırma sırasında eğer lezyon solid veya solid-kistik kombinasyonunda ise bir neoplasm olasıdır ve malign olabilir. Fizik muayene sırasında asit, plevral effüzyon ve organamegali bulgularının araştırılmasına gayret gösterilmelidir.
Tanı
Adnexial kitlesi 2 cm den büyük premenarş kızlarda ve 8 cm den büyük olan premenopozal hastalarda genellikle cerrahi eksplarasyon gerekir. Genç hastalar için kan testleri hCG, FP, tam kan, karaciğer fonksiyon testleri içermelidir. Toraks grafisi önemlidir çünkü germ hücreli tümürler akciğerler ve mediastuma metastaz yapabilirler. Disgenetik gonadlarda gelişme eğilimi nedeniyle tüm premenarş hastalarda preoperatif olarak karyotip bakılır. Preoperatif bilgisayarlı tomografi, magnetik rezonans retroperitoneal lenfadenopati ve karaciğer metastazını göstereceği için önemlidir. Ancak bu hastalarda cerrahi kaçınılmaz olduğu için bu pahalı ve zaman alıcı tetkiklerde zaman yitirilmeyebilir. Postmenapozal hastada 8 cm den küçük predominant olarak kistik lezyon varsa gözlem altına alınır veya 2 menstruasyon siklusu için oral kontraseptif verilebilir.
Disgerminoma
Disgerminoma malign germ hücreli tümörlerin en çok görülenidir, over kanserlerinin germ hücreli orijinli olanlarının % 30-40’ını oluşturur. Tüm over kanserlerinin % 1-3 ini oluşturur ancak genç 20 yaşın altındaki hasta grubunda bu rakam % 5-10 a kadar çıkabilir. Disgerminomların % 75’i 10-30 yaş arasında görülür,% 5 i 10 yaş altında görülür, 50 yaşdan sonra çok nadirdir. Genç kadınlarda görüldüğü için over tümörlerinin hamilelikle birlikte gözükenin % 20-30’u disgerminomdur.
Disgerminom büyüklükleri çeşitlidir, genellikle çapları 5-15 cm arasındadır. Kapsüller hafifçe yassıdır, kesim yüzeyi süngerimsi ve gri-kahverengidir.
Histolojik karakterleri çok farklı olabilir. Büyük oranı ovoid veya poligonal hücrelerdir. Berrak-pembe boyanmış sitoplazmalıdır. Geniş irregüler nükleuslu ve belirgin nukleolusu vardır. Bazı disgerminomlar sinsitiotrofoblastik dev hücreler içerebilir ve prekoks puberte ve virilizasyonla birlikte olabilirler.
Disgerminom germ hcreli bir tümör olduğundan ve daha immatür teratomların oluşumunda parthenogenez (temel germ hücresinin atipik bölünmeye stimlasyonu) en fazla kabul edilen teori olduğundan , bu iki tümörün birlikte görülmeleri mantıklıdır. Koriokarsinoma, endodermal sinus tümörü ve diğer ekstraembryoner lezyonlar sıklıkla disgerminom ile beraber bulunabilirler.
Disgerminomların yaklaşık %5’i anormal gonadlı fenotipik olarak dişi olanlarda saptanır. Bu malignite saf gonadal disgenezli (46XY, bilateral streak gonads),mikst gonadal disgenezli (45X/46XY,unilateral streak gonad, kontralateral testis), ve androjen insensitivite sendromlu (46XY,testiküler feminizasyon) hastalarlada görülebilir. Bu sebeple pelvik kitlesi olan premenarşal hastalarda karyotip belirlenmelidir.
Gonadal disgenezli bir çok hastada disgerminomlar gonadoblastomlardan gelişir. Bunlar germ hücreleri ve seks kord stromal hücrelerden oluşmuş benin ovaryan tümörlerdir.Eğer gonadoblastomlar gonadal disgenesisi olan hastalarda yerinde bırakılırsa bunların %50’den fazlasında ovaryan malignite gelişecektir.
Disgerminomların yaklaşık %75’i tanı koyulduğunda evre I’dir (yani,bir veya iki overde sınırlıdır. Evre I tümörlerin yaklaşık %85-90’ı bir overde; -15’ı ise bilateraldir. Gerçekte, disgerminomlar anlamlı olarak bilateral olabilen tek germ hücreli tümörlerdir, diğer germ hücreli tümörler nadiren bilateraldir.
Metastatik hastalıkla başvuran hastaların %25’inde tümör en sık lenfatik yolla yayılır. Aynı zamanda hematojen veya hücrelerin over kapsülünden eksfolie olup, peritoneal yüzeylere dissemine olarak direk ekstensiyon yoluyla da yayılabilir. Hiç bir yayılım bulgusu olmadığı halde karşı overde metastazlar olabilir. Sık olarak karşılaşılmayan bir metastatik bölge kemiktir. Buralara metastaz olduğunda lezyonlar en sık alt vertebralarda görülür. Akciğer, karaciğer ve beyin metastazları genellikle uzun süreli veya reküran hastalığı olanlarda görülür.Mediasten ve supraklaviküler lenf nodlarına metastazlar sıklıkla hastalığın geç bir manifestasyonudur.
Tedavi
Erken disgerminomu olan hastaların tedavisi temel olarak cerrahidir ve primer lezyonun rezeksiyonu ile birlikte uygun cerrahi evrelemenin yapılmasını içerir. Kemoterapi veya radyoterapi metastatik hastalığı olanlara uygulanır. Hastalık temel olarak kızları ve genç kadınları etkilediğinden mümkün olduğunca fertilietenin korunmasına özen gösterilmelidir.
Cerrahi
Ovaryan disgerminomun minimum operasyonu tek teraflı ooferektomidir. Eğer fertilite korunmak isteniyorsa, metastatik hastalığın varlığında bile, tümörün kemoterapiye duyarlılığından dolayı karşı over, fallop tüpü ve uterus yerinde bırakılmalıdır. Eğer fertilitenin korunması istenmiyorsa, ilerlemiş hastalığı olanlarda total abdominal histerektomi ve bilateral salpingooferektomi yapılması uygun olur. Karyotip analizinde Y kromozomu saptanan hastalarda her iki over de alınmalıdır. Uterus ise ileride embryo transferi düşünülebileceğinden bırakılabilir. Sitoredüktif cerrahinin değeri kanıtlanmamış olsa da, rezekte edilebilecek yaygın hastalığı olanlarda (omental cake görünümü gibi) ilk operasyonda bunlar alınmalıdır.
Radyasyon
Disgerminomlar radyoterapiye oldukça duyarlıdırlar ve 2500-3000 cGy dozları büyük metastatik kitlelerde bile küratif olabilir. Radyasyon tedavisinde fertilitenin kaybı önemli bir problemdir, bu sebeple radyoterapi birinci tedavi seçeneği olarak nadiren kullanılmalıdır.
Kemoterapi
Disgerminomu olan bir çok hasta tümörü bir overde sınırlı iken saptanır ve tek taraflı ooferektomi yapıldıktan sonra cerrahi evreleme yapılmadan refere edilir. Bu tip hastalarda tercih edilecek yol cerrahi evreleme için tekrar laparotomi yapılması, düzenli abdomino-pelvik bilgisayarlı tomografi taramaları ve adjuvan kemoterapidir. Disgerminomlar hızlı büyüyen tümörler olduğu için düzenli bilgisayarlı tomografi takipleri tercih edilmelidir. Gizli mikst germ hücre elemanlarının varlığı yönünden tümör belirteçleri (AFP ve hCG) taraması yapılmalıdır.
Metastatik disgerminomların sistemik kemoterapi ile başarılı olarak kontrol edildiğine dair sayısız raporlar vardır ve bu teknik artık tedavi seçeneği olarak kabul edilmelidir. Belirgin avantajı fertilitenin korunmasıdır.
Rekürren Hastalık
Rekürrenslerin yaklaşık %75’i ilk tedavi başladıktan sonra bir yıl içinde görülür ve en sık görülen bölgeler periton kavitesi ve retroperitoneal lenf nodlarıdır. Bu hastalar birinci tedavilerine göre ya radyoterapi ile yada kemoterapi ile tedavi edilmelidirler. Daha önce cerrahiden başka tedavi almamış olan rekürrens hastaları kemoterapi almalıdırlar. Alternatif olarak radyoterapi bu hastalıkta etkilidir; majör dezavantajı ise eğer pelvik ve abdominal radyasyon gerekirse fertilite kaybı oluşmasıdır.
Gebelik
Disgerminomlar genç hastalarda görülme eğiliminde olduğundan gebelikle birlikte görülebilir. Evre Ia kanser bulunduğunda tümör bütün olarak çıkarılabilir ve gebelik devam edebilir. İlerlemiş hastalığı olanlarda gebeliğin devamı gestasyonel yaşa bağlıdır. Kemoterapi ikinci ve üçüncü trimesterlerde gebe olmayan kadınlarda verilen dozlarda fetusa zararlı bir etki oluşturmadan verilebilir.
Prognoz
Başlangıçtaki hastalığı evre Ia olanlarda (yani, tek taraflı enkapsüle disgerminom), sadece tek taraflı ooferektomi yapıldığında 5 yıllık hastalıksız sağ kalım oranı %95’den fazladır. Rekürrense eğilimin sık görüldüğü durumlar içinde 10-15 cm. çapından büyük lezyonların olması, yaşın 20’nin altında olması, mikroskopik görünümde çok sayıda mitoz, anaplazi ve medüller paternin olması sayılabilir.
İmmatür Teratomlar
İmmatür teratomlar, içlerinde embryodan gelişen dokulara benzer elemanlar içerirler. İmmatür teratomatöz elemanlar mikst germ hücreli tümörler gibi diğer germ hücre tümörleri ile kombine olarak görülebilirler. Saf immatür teratom, tüm over kanserlerinin %1’den azını oluşturur, fakat ikinci en sık germ hücre malignitesidir. Bu lezyon 20 yaşından daha genç kadınlarda görülen tüm over malignitelerinin -20’sinden sorumludur, ve bu yaş grubundaki kadınlardaki over kanserine bağlı ölümlerin %30’unun sebebidir. Overin saf immatür teratomlarının % 50’si 10-20 yaş grubundaki kadınlarda görülür ve postmenopozal kadınlarda nadiren rastlanır.
Teratomların anlaşılmasındaki temel önemli nokta çeşitli elemanların matürasyonunun farkında olmaktır. Eğer matürasyon normal sırada devam ederse, matür veya yetişkin teratomuyla sonuçlanır, ve prognozu mükemmeldir. Tersine, bu elemanların anormal matürasyonları disiplinsiz büyümeyle sonuçlanır ve bu da ölümcül olabilir.
İmmatür teratomlar , diferansiyasyon derecesine ve immatür dokunun miktarını temel alan bir derecelendirme sistemine (grade1-3) göre sınıflandırılırlar. Diferansiye olmamış nöral dokunun miktarının prognostik önemi vardır. Grade 1 tümör < 1 düşük büyütmeli mikroskopik (DBA) alanda immatür nöral elemanlar içeren, grade 2 tümör 1-3 DBA’de immatür elemanlar içeren, grade 3 tümör ise >3 DBA’de bu elemanlardan içeren tümördür. Prognoz bu immatür nöral elemanların grade’i ile korele edilebilir, yani yüksek grade de daha kötü prognoz görülür.
Benin kistik teratomda malin değişiklik vakaların %1-2’sinde görülür ve bu da özellikle 40 yaşın üstündeki hastalarda oluşur. Başlangıçta bening olan teratomda en sık gelişen malignite skuamoz hücreli karsinomdur. Başka neoplaziler de rapor edilmiştir (deri veya retinal anlageden gelişen melanomlar, ve leiomyosarkom ve mikst mezodermal sarkomları içeren sarkomlar gibi). Karsinomlar herhangi bir epitelyal elemandan gelişebilirler.
Tanı
İmmatür teratomların preoperatif değerlendirilmeleri ve ayrıcı tanıları diğer germ hücreli tümörlerde olduğu gibidir. Bu lezyonların bazıları matür teratomlar gibi kalsifikasyonlar içerebilir ve bunlar da batın radyografileri veya ultrasonografi ile saptanabilirler. Nadiren steroid hormonları üretebilirler ve seksüel pseüdoprekosite ile birlikte olabilirler. Mikst germ hücreli tümör olmadıkça tümör belirteçleri negatifdir.
Tedavi
Cerrahi
Premenopozal bir hastada lezyon tek overde sınırlı görünüyorsa tek taraflı ooferektomi ve cerrahi evreleme yapılmalıdır. Postmenopozal hastalarda total abdominal histerektomi ve bilateral salpingo-ooferektomi yapılabilir. Kontralateral tutulum nadirdir ve karşı overe rutin rezeksiyon veya wedge biyopsi yapılması gereksizdir. Peritoneal yüzeylerdeki her lezyondan örnekleme alınmalı ve histolojik incelemeye gönderilmelidir. En sık disseminasyon bölgesi peritondur ve daha az olarakta retroperitoneal lenf nodlarıdır.
Kemoterapi
Evre Ia, grade 1 tümör olan hastalarda prognoz mükemmeldir ve adjuvan tedaviye gerek yoktur. Evre Ia ve grade 2 veya grade 3 tümör olan hastalarda ise adjuvan kemoterapi kullanılmalıdır. Batında asiti olan hastalarda da tümör grade’i dikkate alınmaksızın kemoterapi endikasyonu vardır.
Radyasyon
Radyasyon, kemoterapi sonrası lokalize persiste hastalığı olan hastalarda düşünülmelidir.
Prognoz
İmmatür teratomun prognostik olarak en önemli özelliği tümörn grade’idir. Ek olarak, tedavinin başlangıcındaki hastalığın evresi ve yaygınlığı da lezyonun tedavi edilebilirliğinin üzerine etkisi vardır. Genel olarak, saf immatür teratomu olan her evredeki hastanın 5 yıllık sağ kalım oranı %70-80’dir ve bu oran cerrahi evresi I olanlarda %90-95’dir.
Endodermal Sinüs Tümörü
Endodermal sinüs tümörleri (EST) aynı zamanda ‘yolk sac karsinomları’ olarak da bilinir, çünkü bunlar primitif yolk kesesinden köken alırlar. Bu lezyonlar overin üçüncü en sık görülen malin germ hücreli tümörüdür. Endodermal sinüs tümörlerinin ortalama görülme yaşı 16-18’dir. Hastaların yaklaşık üçte biri başvuru sırasıda premenarş dönemindedir. Abdominal veya pelvik ağrı en sık görülen semptomdur ve hastaların %75’inde vardır, fakat asemptomatik pelvik kitle hastaların sadece ’unda dökümante edilir.
EST’nin gros olarak görünümü yumuşak ve gri-kahverengidir. Bu hızlı büyüyen lezyonlarda dejenerasyona bağlı kistik alanlar vardır. Bir çok olguda kapsül bütünlüğü bozulmamıştır.
Endodermal sius tümörü olguların 0’ünde tek tarflıdır, bu nedenle karşı overden biyopsi alınması kontraendikedir. Bu lezyonların gonadal disgenez ile ilgileri açıklığa kavuşturulmalı ve premenarş dönemindeki kızlarda preoperatif kromozom analizi yapılmalıdır.
Mikroskopik olarak karakteristik özelliği endodermal sinüs veya ‘Schiller Duval cisimciği’dir.
EST lezyonlarının bir çoğu -fetoprotein (AFP) salgılarlar ve İmmunoperoksidaz tekniği ile tümör içindeki alfa-fetoprotein (AFP) gösterilebilir. Hastalığın yaygınlığı ile AFP seviyesi arasında iyi bir korelasyon vardır. AFP hastaların tedaviye cevabının monitorizasyonunda yararlıdır.
Tedavi
Cerrahi
Endodermal sinüs tümörünün tedavisi cerrahi eksplorasyon unilateral salpingo-oferektomi ve tanı için yapılan frozen sectiondan oluşmaktadır. Histerektomi ve kontralateral salpingo-ooferektominin tedaviye eklenmesi prognozu etkilemez. Saptanan tüm gros metastazlar mümkün olduğunca uzaklaştırılmalıdır. Ancak bütün hastalarda kemoterapiye ihtiyaç olduğundan cerrahi evreleme endike değildir. Hastaların çoğunluğunda erken evre hastalık mevcuttur. %71 evre 1, %6 evre2 , %23 Evre 3.
Kemoterapi
Endodermal sinüs tümörlü hastaların tümü adjuvan yada terapötik kemoterapi ile tedavi edilirler. Kombine kemoterapi rejiminin uygulanması ile birlikte 2 yıl survival oranı % 60-70 lere çıkmıştır. Dahası konservatif cerrahi ve adjuvan kemoterapi ile diğer germ hücreli tümörler de olduğu gibi fertilite korunmaktadır.
Embrional Karsinoma
<2>Overlerin embrional karsinoması oldukça ender rastlanan bir tümör olup, overlerin koriokarsinomasından sinsityo-trofoblastların v2 sito-trofoblastların yokluğu ile ayırdedilir. Hastalar çok gençtir, iki seride yaşları 4-28 arasında saptanmıştır. (ortalama yaş 14). Embrional karsinomlar estrojen sekrete edebilirler. Böylece pseudo puberte prekoks veya irregüler kanama şeklinde semptom ve bulgulara neden olabilirler. Diğer şekilde prezentasyon endodermal sinüs tümörlerine benzerlik gösterir. Primer lezyon büyük olma eğiliminde olup, 2/3’si prezentasyon anında tek bir over ile sınırlı olma eğilimindedir. Bu lezyonlar nadiren AFP ve hCG salgılarlar. Halbuki bu tümör belirteçleri tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde önemlidir. Embrional karsinomların tedavisi endodermal sinüs tümörleri ile aynıdır. (örneğin tek taraflı ooferektomi ve BEP ile kombinasyon kemoterapisi). Primer tedavide radyasyon yararlı bulunmamıştır.
Overin Koriokarsinomu
Overin saf nongestasyonel koriokarsinomu çok nadir rastlanan bir tümördür. Histolojik olarak overlere metastas yapmış gestasyonel koriokarsinomlarla aynı görünüme sahiptir. Hastaların çoğu 20 yaşın altındadır. hCG varlığı hastaların tedaviye yanıtının monitörizasyonunda önemlidir. Yüksek hCG düzeyleri varlığında lezyonları menarş öncesi ortaya çıkarılanların %50’sinde izoseksüel prekoksite görülebilmektedir.
Poliembrioma
Overin poliembrioması yine çok nadir görülen bir tümördür. Embrioid cisim içerir. Bu lezyon çok genç insanlarda özellikle menarş öncesi kızlarda oluşma eğiliminde olup pseudopuberte ve yüksek AFP ve hCG titreleri ile birliktedir. VAC kemoterapi rejimi bu vakalarda etkilidir.
Mikst Germ Hücreli Tümörler
Overin mikst germ hücreli tümörleri yukarıda bahsedilmiş olan lezyonlardan 2 veya daha fazlasının bir araya gelmesiyle oluşur. Mikst tümörlerin en sık rastlanan komponenti disgerminomadır. Ensık rastlanılan kombinasyon disgerminoma ve endodermal sinüs tümörü birlikteliğidir. Mikst lezyonlar AFP ve hCG salgılayabilirler. İkisini birlikte salgılayabilirler veya ikisini de salgılamazlar. Salgılama özelliklerini komponentlerini oluşturan tümöler belirler. Bu lezyonlar kombine kemoterapi ile özellikle BEP protokolü ile tedavi edilmelidirler.