Hemoglobin molekülü, birbirinden bağımsız dört polipeptit zincirinden oluşan bir globülin proteinidir. Bu dört zincirin her biri, merkezinde bir demir atomu bulunan ve “hem” adı verilen karmaşık bir prostetik gruba sahiptir. Hayvanların tetramerik hemoglobini, bazı bakterilerde ve bazı (belkide tüm) bitkilerin köklerinde bulunan monomerik ve dimerik formlardan evrimleşmiş gibi görünmektedir. En azından bazı bitki hemoglobinleri, kök nodüllerinde bulunan simbiyotik bakterilerdeki azot fikse edici enzimlerin çevresinden oksijeni uzaklaştırmakta kulanılırlar.
Bakteriyel hemoglobinin oksijen tutmada ya da düzenlenmesinde nasıl işlev gördüğü henüz bilinmemektedir.
İnsan hemoglobini, protein yapısının analizi için geliştirilen yöntemlerde kullanılan proteinlerden bir tanesiydi. Dört zincirdeki (iki çift, biri alfa, diğeri beta tipinde) amino asit sırası, Almanya’da Münih’deki Max Planck Biyokimya Enstütüsünde çalışan Gerhardt Braunitzer ve New York’daki Rockefeller Enstitüsü’nden William H. Konigsberg ile Roberti Hill tarafından saptandı. Diğer omurgalıların hemoglobinleri için yapılan benzer saptamalar, bunların birbirlerinden amino asitlerin sayısı ve diziliş sırası bakımından farklı olduğunu ortaya çıkardı. Buna karşın, Cambridge Üniversitesi’nden Nobel Ödülü sahibi M. F. Perutz, X- işini kristallografi çalışmaları sonucunda, tüm normal hemoglobinlerin temelde aynı üç boyutlu yapıya sahip olduklarını gösterdi. Yine de, bazı kalıtsal kan hastalıklarında, sadece bir ya da iki amino asitteki değişiklik, hemoglobin molekülünün oksijen taşımasını ciddi biçimde aksatan yapısal değişikliklere yol açar.
Orak hücreli anemiye yol açan işlevsel bozukluk, tek bir amino asidin bir başkasıyla yer değiştirmesiyle ortaya çıkar (polar bir amino asit olan glutamatın yerine hidrofobik bir amino asit olan valin geçer). Bu değişiklik, hemoglobinin çözünürlüğünü azaltır ve böylece molekül belirli bazı pH düzeylerinde kristalleşme eğilimi gösterir. Bir kere kristalleşirse, hemoglobin artık ne oksijen yükleyebilir ne de oksijeni bırakabilir. Daha da kötüsü, alyuvarlar çökerek, orak biçimini alırlar ve kümeler oluşturarak kılcal damarları tıkarlar.
Bekleneceği gibi, iki hayvan birbirlerine akrabalık açısından ne kadar yakınlarsa, bunların hemoglobinleri de o kadar benzerdir. Örneğin insan ve maymun hemoglobinleri, insan ve balık hemoglobinlerine göre çok daha benzerdir. Günümüzde artık açıkça anlaşılmış olan nedenlerle aynı türün ernbriyosundaki hemoglobin erişkindekinden bir miktar farklıdır.
Bir hemoglobin molekülündeki dört demir atomundan her biri, molekülün içindeki yapısal ilişkilerden dolayı, bir oksijen molekülüne gevşek olarâk bağlanır. Bir hemoglobin (kısaca Hb) molekülünün dört molekül oksijen bağlamasıyla (Hb + 402) oluşan bileşiğe oksihemoglobin adı verilir.
Hemoglobin, bir allosterik molekül içindeki işbirliğine örnek oluşturur. İlk oksijen molekülünü bağladığı zaman, oksijene olan afinitesini arttıran ve diğer üç oksijen molekülünün bağlanmasını kolaylaştıran yapısal değişiklikler meydana gelir. X-ışınları analizleri göstermiştir ki önemli değişiklikler, dört polipeptit zincirinin üç boyutlu yapısına (tersiyer yapı) bağlıdır. İki beta zincirinin hem grupları birbirlerinden uzaklaşırken, alfa zincirininkiler birbirlerine yaklaşırlar. Bu yapısal değişikliklerin, hemoglobinin oksijene afinitesini nasıl etkilediği henüz tam olarak açık değildir. Muhtemelen, hem gruplarının komşu amino asitlerin R gruplarına göre değişen konumları, O’2’nin demir atomlarına ulaşmasını kolaylaştırmaktadır.
Oksihemoglobinin oluşması ve bu sırada meydana gelen yapısal değişikliklerin etkisiyle, kanın rengi daha da kırmızılaşır. Oksihemoglobinin varlığı nedeniyle arteriyel kanı, venöz kana göre daha kırmızıdır.
Oksijenin Hemoglobin Tarafından Tutulması ve Bırakılması
Hemoglobinin oksijenle yaptığı kombinasyonun zayıf olduğunu söylemiştik. Bazı koşullar altında bu kombinasyon oluşur, diğer bazı koşullarda ise bozulur. Akciğerlerdeki koşullar oksihemoglobin oluşması yönünde olmalıdır. Sistemik dolaşımın kılcal damar ağında ise O2’i yükleyeceğini ya da bırakacağını belirleyen kritik koşul, hemoglobinin bulunduğu ortamdaki 02’nin kısmı basıncıdır. O2’nin kısmi basıncı yüksekse hemoglobin O2 bağlar; O2’nin kısmi basıncı düşükse hemoglobin O2’i serbest bırakır. Bu, çevrede nisbeten yüksek O2 yüzdesi olduğunda hemoglobinin O2’i yüklediğini ve bu yüzde düşük olduğundan da bıraktığını söylemenin bir diğer yoludur. Kuşkusuz akciğerlerin alveollerinde nisbeten yüksek bir O2 kısmi basıncı varken, sistemik dolaşımın kan götürdüğü ve O2’nin hücresel solunumda kullanılmakta olduğu dokulardaki kısmi O2 basıncı nisbeten düşüktür. Bunun sonucunda akciğer kılcallarındaki hemoglobin O2’i tutma eğilimi gösterirken, sistemik dolaşım kılcallarındaki ise O2’i serbest bırakır.
Kısmi basınç düştükçe, oksihemoglobinin hemoglobin ve O2’e ayrışma eğilimi de artar. Bu yüzden bu tip bir grafiğe “ayrışma eğrisi” adı verilir. Kan pH’sı normalken hemoglobin, akciğerlerdeki doku sıvısındaki kısmi O2 basıncına eşit basınçta (100 mm Hg) O2’ce yaklaşık yüzde 98 doymuştur. Buna karşın, dinleme durumunda dokulardaki kısmi O2 basıncında (40 mm Hg) ise sadece yaklaşık yüzde 68 doymuşluk gösterir. Aradaki fark (yüzde 30) hemoglobin tarafından dinlenme durumundaki dokulara taşınıp serbest bırakılan yaklaşık O2 yüzdesini temsil eder. Bu durumda, gördüğümüz gibi, bu gibi koşullar altında oksihemoglobin, O2’ninin yarısından azını dokulara bırakmakta, buna karşın venöz kan hala çok miktarda O2 içermektedir. Egzersiz sırasında, kas hücreleri tarafından O2 kullanılmasının daha da hızlanması, O2’nin dokulardaki kısmi basıncının 20 mm Hg, hatta daha da altındaki düzeylere inmesine yol açar. Bunun sonucunda oksihemoglobin, O2’nin daha fazlasını dokulara bırakır ve venöz kanın doymuşluğu yüzde 25’e kadar düşebilir ki, bu da, bu koşullar altında oksijenin yüzde 75’inin dokulara verilmiş olduğu anlamına gelir.
Hemoglobin ayrışma eğrisinin S biçimi, 02 bağlamadaki işbirliği faktörünün bir sonucudur. Çok düşük O2 basınçlarında eğri yavaşca yükselir; çünkü ilk O2 molekülünün bir hemoglobin molekülüne bağlanması zordur. Fakat bu ilk moleküller bağlandıktan sonra, sonraki O2’lerin bağlanması kolay olur ve eğri dik bir biçimde yükselerek, hemoglobin, O2’ce neredeyse tamamen doyunca, bir platoya erişir. S şeklindeki bir eğriye göre, hemoglobin doymuşluğunun O2’nin kısmi basıncına göre değişmesi gerektiği, O2’nin dokulara bırakılması bakımından önemli işaretler taşır. Eğrinin en dik bölümünün doku sıvısındakine eşit kısmi O2 basıncı aralığında olduğuna dikkat ediniz. Bu aralıkta, basınçtaki sadece küçük bir düşüş bile (dinlenme durumundan egzersiz durumuna geçişte olduğu gibi), oksihemoglobinden büyük miktarlarda O2’nin serbest bırakılmasıyla sonuçlanır. Örneğin bir önceki paragrafta tartışıldığı gibi, basıncın 40 mm’den 20 mm’ye düşmesi, serbest bırakılan toplam O2 yüzdesinin 30 civarından 73 civarına çıkması demektir.
Hemoglobinin O2’ye afinitesi, pH’dan oldukça etkilenir; çünkü H+iyonları hemoglobin için negatif allosterik düzenleyiciler gibi etki ederler. Hücreler tarafından metabolik atık olarak üretilen CO2, vücudun büyük bölümünde doku sıvısı içinde bol miktarda bulunur. Suyla birleşerek karbonik asit (H2CO3) oluşturur; bu da H+ ve bikarbonat (HCO3) iyonlarına ayrışır. Alyuvarlarda su ve CO2 arasındaki reaksiyonu önemli ölçüde hızlandıran bir enzim olan karbonik anhidraz bulunduğundan, bikarbonatın çoğu eritrositlerde yoğunlaşmıştır. Sonuç, asitlikte artıştır- yani alyuvarlarda konsantrasyonunda artış:
CO2 + H2O —-] H+ + HCO3-
Bu nedenle, sistemik dolaşımın kılcalları içindeki hemoglobin, asit bir çevreyle karşılaşır. Böyle bir ortamda 02’ne afinitesi azalır ve dolayısıyla taşıdığı 02’i kolaylıkla serbest bırakır. Böylece, atık ürün CO2, hemoglobinin akciğerlerde O2 yüklemek ile diğer dokularda bunu bırakmak arasında değişmesini sağlamakta önemli bir düzenleyici rol oynar. pH’nın olduğu kadar sıcaklığın da kan pigmentlerinin O2 afinitesi üzerinde etkisi vardır. Şekil 30.32’de gösterildiği gibi, hemoglobin, O2’i yüksek sıcaklıklarda daha kolay bırakır. Örneğin fazla O2’ne ihtiyaç duyulan ağır egzersiz sırasında, kaslarda olduğu gibi.
Farklı Hemoglobinlerin Özellikleri
Memelilerin hemoglobin ayrışma eğrileri arasında türe bağlı farklılıklar görülür. Küçük hayvanlar için olan eğriler, daha büyük hayvanlar için olanların genellikle sağındadır. Kuşkusuz, daha yüksek bir metabolik hıza sahip olan ve dolayısıyla dokuları birim zamanda daha fazla O2’ye ihtiyaç duyan küçük hayvanlar için, oksihemoglobinlerinin daha kolay ayrışması bir avantajdır.
Metabolik hızı çok yüksek olan kuşlar için olan eğri, böyle aktif hayvanlarda bekleneceği gibi memelilerin eğrisinin sağında yer alır. Soğukkanlı hayvanların eğrileri ise genellikle sıcakkanlı hayvanlarınkinin solundadır. Bunlarda metabolik hızın düşük olması nedeniyle dokularının O2’ye ihtiyaç duyma hızı daha düşüktür ve çok kolay ayrışabilen bir oksihemoglobine daha az ihtiyaç duyarlar. Balıklar için bir başka sorun daha vardır. Bu da, sudaki oksijen derişiminin havadakinden çok daha düşük olmasıdır. Bir hayvanın hemoglobininin oksijen afinitesi, çevredeki oksijenin elde edilebilirliği (ki hemoglobin oksijen tutabilsin) ile dokulardaki düşük derişim (ki hemoglobin burada oksijeni bıraksın) arasında bir yerde olmalıdır. Dolayısıyla eğer su havaya göre daha düşük bir oksijen derişimine sahipse, balıkların (ve sucul amfibilerin) hemoglobinlerinin oksijen afiniteleri yüksek olacaktır ve dokulardaki oksijen derişimi, ister istemez çevredeki sudakinden de düşük olacaktır. Dokulardaki bu oksijen azlığı, balıkların ve deri solunumu yapan amfibilerin metabolik hızlarını sınırlayan faktördür.
İnsan fetal hemoglobini, kimyasal olarak ergin hemoglobinden biraz farklıdır. Bu farklılığın adaptasyon yönünden önemi açıktır. Fetüs, 02’yini doğrudan havadan değil, annenin kanından alır. Eğer fetusun hemoglobini 02’yi annenin hemoglobininden alacaksa, daha yüksek bir 02 afinitesine sahip olmalıdır. Annenin hemoglobininin oksijeni kolaylıkla bıraktığı kısmi basınçlarda 02’yi tutabilmelidir.
İnsan fetüsü, 02’sini düzenli olarak soluduğumuz havadakinden daha düşük bir kısmi 02 basıncına sahip bir ortamdan sağlamak zorunda olan bir organizma örneği oluşturur. Güney Amerika laması ve vikunya gibi hayvanlar, kısmi 02 basıncının deniz düzeyindekine göre önemli ölçüde düşük olduğu yüksek dağlarda (eğer yüksek yerlerde nefes darlığı çekmişseniz bilirsiniz) yaşarlar. Dolayısıyla, bu hayvanların, insan fetüsünde olduğu gibi, nisbeten yüksek 02 afinitesi olan hemoglobine sahip olduğunu bilmek sürpriz olmaz. Bunların ayrışma eğrileri, ortalama memelilerinkinin solunda yer alır. Bu da, bunların hemoglobinlerinin daha kolay oksijen bağlayabilmesi demektir.
Lama ve vikunya, kendilerini yüksek irtifalarda yaşamaya uyum sağlayan genetik olarak belirlenmiş bir hemoglobin tipi evrimleştirmişlerdir. Fakat bir insan, bir koyun, bir köpek ya da bir tavşan gibi, yüksek irtifaya çıkartılan bir hayvan için durum ne olacaktır? Biliyoruz ki böyle bir hayvan, sonunda yeni ortamına uyum sağlayacak ve bundan sonra, başlangıçta karşılaştığı ciddi nefes darlığı sorununu yaşamayacaktır. Acaba böyle bir hayvanın hemoglobini değişir mi? Cevap “hayır” dır. Bir hayvanın genleri ve bunların belirlediği hemoglobin, sadece çevre değiştirmekle değişmez; uyum sağlamak, başka işlemleri içerir. Yüksek irtifalara uyum sağlamış insan, koyun, köpek ve tavşanların, kanın birim hacmi başında, normalde deniz düzeyinde taşıdıklarından daha fazla eritrosit taşıdıkları gerçektir. Bu, görünürde, vücudun dokulara ulaşan O2’deki azalmaya karşı gösterdiği en azından iki farklı tepkinin bir sonucudur. Bunlardan birincisi, dalak ve deri kılcalları gibi bölgelerde depo edilmiş olan eritrositlerin genel dolaşıma sokulmalarıdır. İkinci olarak, böbrekler tarafından üretilen hormon benzeri bir maddeye cevap olarak, kırmızı kemik iliği daha aktif hale gelir ve daha yüksek bir hızda eritrosit üretir. Böylece bu hayvanlar, alyuvar sayısında artış sağlamak yoluyla, yüksek irtifalardaki düşük kısmi 02 basıncı sonucunda hemoglobin doymuşluğunda meydana gelen düşüşü kısmen karşılarlar. Bu arada, yüksek irtifalara uyum yapmış hemoglobine sahip olan vikunyanın, alyuvar sayısı bakımından, deniz düzeyi ile yüksek irtifa arasında az fark gösterdiğine dikkat edin.
Oksijenin yanısıra, hemoglobine gevşek olarak bağlanan başka gazlar da vardır. O2’den bile kolay bağlanan bir tanesi karbon monoksittir (CO). Isıtma ve pişirmede kullanılan kömür dumanında, otomobillerin egzos gazında ve tütün dumanında bulunan bu gaz, tehlikeli bir zehirdir; çünkü, havadaki kısmi basıncı nisbeten düşük bile olsa, o kadar yüksek yüzdede bir hemoglobin bağlar ki, geri kalanlar dokulara yeteri kadar 02 taşıyamazlar. Dolayısıyla, karbon monoksite maruz kalma sonucunda, ciddi asfiksiyasyon (görmede, işitmede ve düşünmede bozukluklar) belirtileri ve hatta ölüm meydana gelebilir. Kalıcı beyin hasarı da sık görülen bir sonuçtur.
Kaynakça:
https://www.sciencedirect.com
Yazar: Taner Tunç