Yeni enzim antikanser ilaç geliştirmeye yardımcı olabilir
Kanseri ve bulaşıcı hastalıkları tedavi etmek için kullandığımız ilaçların çoğu doğal ürünlerdir veya bunlardan türemiştir, ancak doğanın bunları nasıl bir araya getirdiğini tam olarak bilmek zordur.
Doğanın adımlarını takip eden Rice Üniversitesi kimya mühendisi Xue Gao ve ekibi, bir deniz mantarının antikanser özelliklere sahip karmaşık bir molekül olan 21R-sitrinadin A'yı üretmek için kullandığı enzimle çalışan reaksiyonların tam serisini haritalandırdı.
Bu süreçte, Gao ve işbirlikçileri, Amerikan Kimya Derneği Dergisi'nde yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, bir amid bağını kırdığı bilinen türünün tek örneği olan yeni bir enzim olan CtdY'yi tanımladılar.
Gao, "CtdY, çeşitli farklı işlevleri yerine getiren ve endüstriyel ve farmasötik ortamlarda potansiyel kullanımları için çalışılan sitokrom P450'ler olarak bilinen geniş bir enzim ailesine aittir" dedi. "Bununla birlikte, şimdiye kadar belgelenen P450'lerin hiçbiri bir amid bağını kıramaz.
"Amid bağları tüm proteinlerde bulunur – amino asitleri birbirine bağlayanlardır. Bu temel, çok istikrarlı bir bağ türüdür."
Enzimin amid bağlarını ayırma yeteneği, onu yeni ilaçlar oluşturmak için yararlı bir araç haline getirebilir.
"CtdY'nin bunu yapabileceği gerçeği oldukça dikkat çekici," diyor Gao laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Qiuyue Nie, çalışmanın baş yazarlarından biri. "İlaç endüstrisi için önemli bir umut vaat ediyor" dedi.
Enzim sadece oldukça kararlı bir bağı kırabildiği için değil, aynı zamanda çok karmaşık bir moleküler yapı için bunu yaptığı için de dikkate değerdir.
Gao, "Bu yapının geri kalanını korumak istiyorsun ve sadece bu tek, kırılması zor bağı kırmak istiyorsun ⎯ bu çok özel ve zor bir görev" dedi.
CtdY, dairesel bir 3D yapıya sahip olan amid bağını kırdığında, diğer yedi enzimden oluşan bir grup, 21R-sitrinadin A molekülünün montajını tamamlamak için müdahale eder.
Gao, "Halkayı açtıktan sonra, diğer tüm enzimler oksidasyon gerçekleştirebilir ve oksijen-hidrojen gruplarını oldukça hassas bir şekilde kurabilir" dedi. "Sanki CtdY Noel ağacını eve getiriyor ve sonra bu diğer enzimler onu süslemek için bir araya geliyor."
Gao laboratuvarı, sıçanlarda ve insan boğaz kanseri hücrelerinde lösemiye karşı etkili olduğu gösterilen 21R-sitrinadin A bileşiğinin üretiminde yer alan tüm adımları ortaya çıkarmak için yıllardır çalışıyor, Shuai Liu'ya göre, çalışmanın baş yazarı olan Rice doktora sonrası araştırmacı.
Yeni tanımlanan enzim, kiraliteyi kontrol etmek ve Diels-Alder reaksiyonunu kolaylaştırmak gibi tekil katalitik işlevleri yerine getirebilen Gao laboratuvarı tarafından keşfedilen birkaç enzimden biridir.
"Bu gerçekten tam bir hikaye," dedi Gao. "Bu bileşiğin biyosentezindeki neredeyse her adımı çözmek için gen nakavtı, heterolog ekspresyon, mutagenez çalışmaları, enzimoloji vb. Kullandık. 20'den fazla enzim, molekülü üretmek için bir araya gelir ve koordine eder. Enzimlerin bu harika karmaşık molekülü üretmek için bu şekilde işbirliği içinde çalışmasını büyüleyici buluyorum. "