Osmanlı hâkimiyetindeki dönemde (1430 -1912) Hristiyanlara ait hemen hemen tüm kiliseler, şapeller ve manastırların merkez kiliseleri, camiye dönüştürülür. Kent artık doğulu bir havaya bürünür. Mahallelerine inşa edilen camiler, yeni konutlar, dini okullar, Bedesten ve hamamlar, artık Selanik’in yeni çehresini oluşturur. Yer altı ve tepe sarnıçlarıyla, hâlihazırda var olan su tedarik sistemi güçlendirilir ve genişletilir.
Yerlilerin ve yoldan geçenlerin susuzluğunu gidermesi için Ano Poli’nin (Yukarı Şehir) labirent gibi sokaklarına ve bayırlarına, süslü oymalarla bezeli çeşmeler inşa edilir. Surlar ya yeniden inşa edilir ya da Vardari Kalesi’ndeki gibi ilavelerle takviye edilir.
Genellikle ovalık bölgede yaşayan, kentin Hristiyanları, kiliselerini tipik Bizans sonrası dönem tarzında inşa ederler: Alçak iki seviyeli çatısı ve sundurması olan üç koridorlu bazilika türü. Özellikle 1500 yılında İspanya’dan gelen Yahudi mültecilerin de yerleşmesiyle artık Selanik, bağımsızlığını elde edene kadar koruyacağı çok kültürlü ve çok dinli bir özelliğe sahip olur.