Parkinson hastalığı; uzuvları kontrol etmede zorluğa, vücutta titremelere ve bilişsel bozukluklara yol açan bir sinir sistemi hastalığıdır. En yaygın görülen nörodejeneratif hastalıklardan biri olan bu hastalık için henüz kesin bir tedavi yöntemi yoktur. Klinikte rutin olarak hastalara verilen ilaçlar, sadece hastalığın belirtilerini hafifletebilir. Bu nedenle tedavi yöntemlerini araştırmaya yönelik deneysel çalışmalar ve klinik denemeleri devam etmektedir.
Parkinson hastalığında beyin onarımı için başlıca iki deneysel yöntem üzerine yoğunlaşıldı. Bu yöntemler; gen terapisi ve hücre transplantasyonudur. Bu yöntemlerin klinik denemelerinde hızlı sonuçlar alınamasa da, eğer denemeler başarılı olursa etkisi çok büyük olacaktır. Buna ek olarak, Parkinson hastalığının altında yatan moleküler mekanizmaların aydınlatılmasıyla ilgili son gelişmeler, farmakolojik terapiler için güncel terapi hedefleri ortaya çıkarır.
Gen Terapisi
Parkinson hastalığında iki ana gen terapisi stratejisi; viral vektörler (hücrelere gen aktarımında kullanılan araçlar) aracılığıyla büyüme faktörlerinin ya da nörotransmitter (örneğin dopamin gibi) sentezleyen enzimlerin üretilmesidir. Çok sayıda deneysel kanıt; GDNF adlı büyüme faktörlerinin hücrelere aktarıldığında, dopamin sentezleyen nöronları ölümden koruduğunu ve hasarın ardından aksonlarda yenilenmeyi teşvik ettiğini gösterdi. Yapılan bir denemede, Parkinson hastası kişilerin beyinlerine GDNF enjekte edildi ve hastalık belirtilerinde iyileşme görüldü. Az miktarda GDNF enjekte edilen plasebo grubunda ise klinik açıdan iyileşme gözlemlenemedi. Yapılan denemelerde AAV virüsünün vektör olarak kullanımının ile neurturinin vektör aracılığyla aktarımının da güvenli olduğu ve iyileşme sağladığı gözlemlendi.
Viral vektörler kullanılarak dopamin sentez yolağındaki anahtar enzimlerin virüsler aracılığıyla anlatımı klinik denemelerde kullanılır. Böylece farklı çalışmalarda lentiviral ve AAV vektörleryle tirozin hidroksilazın hücrelerde üretildiği uygulamaların güvenli olduğu yayınlandı. Bu stratejide substantia nigradaki (orta beyinde dopamin üreten nöronların bulunduğu kısım) hücreler genetik açıdan modifiye edilir (tiroksin hidroksilaz geninin hücrelere vektörler aracılığıyla aktarılması yoluyla) ve böylece bölgesel olarak dopamin salgılar. Yapılan hayvan deneyleri bu yaklaşımların uygulanabilir olduğunu gösterir ve bu strateji sadece dopamine bağlı motor belirtilerin iyileşmesini sağlar.
Fetal Hücre Transplantasyonu
1990’lı yıllarda hücre transplantasyonu, Parkinson hastalığında beyin onarımı için umut verici bir yaklaşım olarak değerlendirildi. Yapılan denemelerde düşük embriyo ya da fetüslerden elde edilen olgunlaşmamış nöronların, dopamin üretimini arttırdığı ve motor fonksiyonları iyileştirdiği gözlemlendi. Buna rağmen 2001 ve 2003 yıllarında klinik denemeler askıya alındı. Çünkü klinik denemelerde hastaların, transplantasyonun indüklediği diskinezi (uzuvları kontrol edememe) geliştirdiği görüldü. Klinik denemelerin durdurulmasına rağmen, yan etkilerin altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatmaya yönelik yapılan çalışmalarla birlikte, rejeneratif kök hücre tedavi yöntemleri doğdu. Bugün hayvan deneyleri ve klinik gözlemlere dayanarak, nakledilecek dokudaki seratonin sentezleyen nöronların sayısı minimuma indirildiğinde, diskinezi gelişmeyeceği tahmin ediliyor. 2008 yılında hücre naklinin geleceği ile ilgili, fetal hücre transplantasyonundan 10 yıl sonra transplante edilen hücrelerde Lewy cisimcikleri (Parkinson’a neden olan alfa sinüklein molekülü birikimleri) görüldüğü için, bu konuda endişeler arttı.
Donör Doku Olarak Kök Hücre
Geçtiğimiz 10-15 yılda Parkinson hastalığının hayvan modellerinde, deneysel kök hücre terapisi uygulamaları büyük oranda gelişti. Günümüzde iki tür pluriptent kök hücreden (insan embriyonik kök hücreleri ve uyarılmış pluripotent kök hücreleri) dopamin sentezleyen nöronlar üretmek mümkündür. Son yıllarda yapılan çalışmalar, bu tür hücrelerin hayvanlara aktarıldığında beyin onarımını sağladığını gözlemledi. Şu anda yapılan araştırmalar; hücre üretiminde endüstriyel ölçeğe geçmeye, hücrelerin güvenilirliğini garanti etmeye ve artan talebi karşılamaya yönelik sorunları çözmeye odaklıdır. Birkaç ticari kuruluş Parkinson hastalığı için çeşitli şekillerde kök hücre terapilerinin reklamını yapsa da, önerilen hücre tiplerinin altındaki bilimsel alt yapı çoğunlukla sağlam değildir. Kök hücre temelli denemelerin gelişimi, International Society for Stem Cell Research’ün rehberini takip etmelidir. Kök hücre türevli ürünlerin kullanıldığı hücre transplantasyonu klinik denemelerinden beklenen, bilimsel olarak iyi şekilde valide olması ve üzerinde iki üç yıl çalışılmasıdır. Bu alandaki ilerlemeler, G-Force-PD adında bilim insanlarından oluşan uluslar arası bir konsorsiyum tarafından teşvik edilir. Bu konsorsiyum, Parkinson hastalığı için kök hücre terapilerinin kliniğe uygulanmasına adanmıştır ve teknik gelişmelerin paylaşıldığı rutin toplantılar düzenler.
Hastalığın Modifiye Edilmesi İçin Yeni Hedefler
Parkinson hastalığında ortaya çıkan alfa sinüklein adlı proteinin beyinde birikimi, alfa sinükleini hastalığın tedavisi için ana hedef yapar. Bu hedef için iki tane immünolojik yaklaşım üzerinde çalışılmaktadır. Bu yaklaşımlardan birincisi; alfa sinüklein molekülünün küçük bir kısmını içeren bir aşının uygulanarak vücuttaki antikorları uyarması ve antikorlarların alfa sinüklein agregatlarını temizlemesidir. Fareler üzerinde yapılan bir deneyde bu aşının, agregatları temizlediği görüldü. 28 hastayla yapılan klinik denemede aşının, uygulandıktan itibaren üç yıla kadar etkisini koruduğu gözlemlendi.
İkinci yaklaşım ise, doğrudan alfa-sinükleini hedef alan bir monoklonal antikordur. Şu ana kadar üç tane aday bileşen, klinik denemeler için söz konusudur. Bu bileşenlerden biri olan PRX002 ile ilgili klinik denemeler başladı ve önümüzdeki beş yılda bu alanın gelişeceği tahmin ediliyor.
Alfa sinükleini hedefleyen diğer bir yaklaşım; hücreler arasında biriken alfa sinükleinin bağlanma bölgesine, alfa sinükleinin agregasyonunu (aynı türden moleküllerin birbirine bağlanarak dokuda birikmesi) önleyen mekanizmalara ya da alfa sinüklenin parçalanmasına odaklanmıştır. Fakat bu yaklaşımlar henüz klinik gelişim aşamasına gelememiştir. Özetle; Parkinson hastalığının tedavisi için yapılan çok sayıda deneysel çalışma vardır ve bu çalışmalar için klinikte denemeler yapılmaktadır. Önümüzdeki yıllarda hastalar üzerinde yapılan denemeler başarılı ve güvenilir olursa, Parkinson hastalığı da tarihe karışan hastalıklardan biri olabilir.
Kaynakça:
Poewe ve ark. Parkinson disease. NATURE REVIEWS. doi:10.1038/nrdp.2017.13
Yazar: Ayça Olcay