14 Kasım 1930'da, Belçika Kongosu'nun Lisala şehrinde doğdu. Doğum adı Joseph-Desire Mobutu'dur. Hristiyan Kardeşler Okulu'nda yatılı okudu. Spor derslerinde başarılı oldu. Yaramaz bir öğrenci olduğu için isyankâr öğrencilerin ceza maksatlı gönderildiği koloni ordusuna sevk edildi ve yedi yıl orada kaldı.
Mobutu orduda disiplinli davranmayı öğrendi. Boş vaktini gazete ve kitap okuyarak değerlendirdi. Fransa devlet başkanı Charles de Gaulle, İngiltere devlet başkanı Winston Churcill ve İtalyan rönesans filozofu Machiavelli'nin yazdıklarından etkilendi. 'Afrika Haberleri' gazetesinde takma adla yazılar yazmaya başladı. Ordudan 1956'da ayrıldı ve günlük yayımlanan L'Avenir gazetesinde tam zamanlı gazeteci olarak çalışmaya başladı.
İki sene sonra, Brüksel Dünya Fuarı'nı görmek üzere Belçika'ya gitti. Orada gazetecilik eğitimi aldı. Koloni karşıtı Kongolu aydınlarla tanıştı. Patrice Lumumba'yla yakınlaşarak, Lumumba'nın Ulusal Kongo Hareketi'ne katıldı ve onun asistanı oldu.
Kongo 30 Haziran 1960'ta bağımsızlığını kazandı. Joseph Kasa-Vubu devlet başkanı oldu, Lumumba da hükûmeti kurmakla görevlendirildi. Fakat ordunun başına kimin geçeceği tartışma konusu oldu. Maurice Mpolo ve Mobutu iki adaydı. Kabine bu kararsızlık sebebiyle ikiye bölündü. Lumumba iki adamı da kabinede tutmak istedi. Mobutu ordunun başına alındı. Bu esnada Kongo'nun güneyinde ayrılıkçı bir isyan başladı ve isyan şiddete döküldü. Birleşmiş Milletler durumdan endişelenip oraya bir birlik gönderdi; fakat bu bir işe yaramadı. Lumumba, Sovyetler Birliği'nden yardım istedi. Sovyetler'in yardımıyla Afrika'da sosyalizmin yayılmasından endişelenen Amerika ise devlet başkanı Kasa-Vubu'yu kullanarak Lumumba'nın Hükûmet'ten ihraç edilmesini savundu.
Lumumba ve Kasa-Vubu, Mobutu'dan, yek diğerini tutuklamasını istedi. Batılı devletlerin elçileri de Mobutu'ya baskı yaptı. Amaç, Sovyetler'in Afrika'dan atılmasıydı.
Mobutu 14 Eylül 1960'ta Lumumba ve Kasa-Vubu'yu etkisiz bırakacağı kansız bir darbe yaptı ve üniversite mezunlarından oluşan yeni hükûmetin kurulmasını istedi. Lumumba bunu reddedince emekli edildi. Daha sonra da öldürüldü.
Mobutu, Kasa-Vubu tarafından 23 Ocak 1961'de tümgeneral yapıldı. Mart 1965 seçimlerini Moise Tshombe'un partisi kazandı ama Cumhurbaşkanı Kasa-Vubu, kabineyi Evariste Kimba'ya kurdurdu. Fakat parlamento bu atamayı kabul etmedi. Böylelikle bir hükûmet krizi yaşandı ve Mobutu 25 Kasım 1961'de darbe yaptı.
Mobutu ülkeyi beş yıl boyunca tek başına yönetti. Tüm partileri yasakladı. İl sayısını azaltarak merkezîleşmeyi sağladı. 1967'de Popüler Devrim Hareketi'ni kurdu ve bu parti 1990'a kadar ülkenin tek partisi olarak kaldı. Tüm yurttaşlar doğar doğmaz bu partinin üyesi yapıldı. Partinin sloganı 'ne sağ, ne sol, ne de merkez' idi.
Bağımsız ticari birlikler yasaklandı ve hepsi Zairian İşçilerinin Millî Birliği çatısı altında toplatılıp Hükûmet'in kontrolü altına alındı. Hükûmet'i tehdit eden unsurlar ortadan kaldırıldı. 1970'de Anayasa ve başkanlık seçimleri yapıldı. Seçimlerde sadece Mobutu'nun partisi yarıştı. Tek aday da Mobutu'ydu. Seçimleri Mobutu kazandı.
Seçimlerden sonra, koloni şehirlerinin adını Afrikanca yaptı. Leopoldville, Kinshasa; Elizabethville, Lubumbashi; Stanleyville ise Kisangani oldu. Ekim 1971'de ülkenin adı Zaire Cumhuriyeti olarak değiştirildi. Vatandaşlardan, Avrupalı olan adlarını Afrikanca yapılması istendi. Zaireli bir çocuğu Avrupa ismiyle vaftiz eden papazlar beş yıl hapisle tehdit edildi. Batılı tavırlar ve ilişkiler yasaklandı. Mobutu kendi adını ise unvanlarla yenileyerek 'Mobutu Sese Seko Nkuku Ngbendu Wa Za Banga' yaptı.
İktidarı süresince kendisini tehdit eden unsurları ekarte ederek tüm gücü elinde topladı. İbret olması bakımından bazı isimler halkın önünde idam edildi. Darbe planı yapanlarla görüştüğü tespit edilen eski Başbakan Kimba ile üç bakan, Mayıs 1966'da yargılandı ve elli bin kişinin gözleri önünde darağacında asıldı. Mobutu 1972'de kendisini ömür boyu devlet başkanı ilan etti.
Koloni kaynaklarından gelir elde etmek için yabancı firmaları millîleştirdi ve Avrupalı yatırımcıları ülkeden kovdu. Bu şirketlerin yönetimine kendi akrabalarını ve yakın arkadaşlarını getirdi. Fakat bu durum ekonomiyi çökertince, Mobutu yabancı yatırımcıları geri çağırmak zorunda kaldı.
Mobutu salt kendisinin yarıştığı 1977 ve 1984 seçimlerini de kazandı. Kendi servetini artırmakla meşgul oldu. 1984'te, serveti beş milyar doları buldu. Paralarının çoğu ise ülkesinde değil, İsviçre bankalarındaydı. Ülkenin tamir edilmeyen altyapısı gittikçe çöktü. Memurlar aylarca maaşını alamadı. Zira paralar Mobutu'ya, ailesine ve üst düzey siyasetçi ve askerlere gitmekteydi. Bu durum, maaşını alamayan memurlar arasında yolsuzluk ve rüşveti artırdı.
Soğuk Savaş sonrasında dünyanın politik seyri değişti ve ekonomik karışıklıklar yaşanmaya başlandı. Mobutu diğer partilerin yarış yasağını sonlandırdı. Geçici bir koalisyon hükûmeti kuruldu. Bu dönemde Tutsiler, Zaire'nin doğusunu ele geçirmeye başladı. 1994'ta yaşanan Ruanda soykırımı sırasında Hutuları desteklediği için Tutsilerin tepkisini çeken Mobutu, Kasım 1996'da, ülkenin doğusundaki Tutsileri sınır dışı etmeye çalıştı. Uganda ve Ruanda hükûmetlerinin desteğini alan Laurent-Desire Kabila liderliğindeki Tutsiler ve diğer Mobutu muhalifi gruplar, başkent Kinşasa'ya yürüdü. Mayıs 1997'de Kinşasa'yı ele geçiren muhalif gruplar Mobutu iktidarını devirdi.
Mobutu sürgün olarak Fas'a gitti. 7 Eylül 1997'de orada öldü.