Massachusetts Genel Hastanesi’nden araştırmacılar, dişi memelilerle paralel ifade edilen X kromozomlarının genlerini korumak için yapısal protein SMCHD1‘in gerekli olduğunu keşfettiler.
Memelilerde her bir kromozomun biri anneden, diğeri babadan olmak üzere iki kopyası vardır. Hücre çekirdeğine sığması için bunların katlanması gerekir. Bu süreç ayrıca kromozomların aktif A bölmesine veya aktif olmayan B bölmesine sınıflandırılmasını da içerir.
A bölmesi, aktif olarak kopyalanmış birçok gen içerir. Oysa B bölmesi, kopyalanamazsa, nadiren birkaç gen içerir. A ve B bölmelerinin her ikisi de topolojik olarak ilişkili alanlara (TAD‘ler) göre düzenlenmiştir.
Dişi memeliler iki X kromozomunu miras alırlar. Her genin sadece bir kopyasının ifade edilmesi önemlidir. Böylece, embriyonik gelişimin erken aşamalarında X kromozomlarından biri inaktive edilir.
Bunun büyük RNA molekülü Xist tarafından elde edildiği bilinmektedir. Xist, kromozom boyunca iki büyük yapısal alanın katlanmasına neden olur.
Bu alanlar daha sonra yukarıda tarif edilen bölümlendirmeye sahip olmayan bir yapıya karışır. Sonuç olarak, bu kromozomdaki genler kopyalanamaz. Bununla birlikte, X kromozomunun inaktivasyonu sürecini düzenleyen faktörler hakkında çok az şey bilinmektedir.
SMC Proteinleri
SMC proteinleri olarak bilinen yapısal proteinler ailesinin, kromozom konformasyonunu düzenlediği bilinmektedir. Ayrıca, inaktive edilmiş X kromozomlarının SMCHD1 proteininin yüksek seviyelerine sahip olduğu gösterilmiştir. Bu proteinin X kromozomunun inaktivasyonunda bir rol oynayabileceği varsayılmıştır.
Araştırma ekibi, inaktif X kromozomundaki genlerin büyük bir alt kümesinin transkripsiyonunu baskılamak için fare hücrelerinde SMCHD1 varlığına ihtiyaç olduğunu göstermektedir.
Ayrıca, SMCHD1 tarafından gerçekleştirilen kritik rolün, inaktif X kromozomunu, genlerinin ifadesini bloke eden bir uyum sağlamaya ikna etmek olduğunu tespit etmişlerdir. SMCD1 proteini, Xist’in kromozom boyunca yayılmasını önleyerek kromozom katlanmasını etkilemiştir.
Sonuç olarak, iki büyük alan, tipik kompartmansız inaktif X kromozom yapısına karışmamıştır. SMCHD1‘in yokluğunda, iki bölüm kalıcıdır. ‘İnaktif’ kromozom üzerindeki genlerin yaklaşık% 40’ı ifade edilmiştir.
Baş yazar Chen-Yu Wang “SMCHD1 proteininin, inaktif X kromozomunun katlanışını, genlerinin ifadesini engelleyen kendine özgü konformasyonuna göre düzenleyerek, gen ekspresyonunu etkilediğini gösterdik. SMCHD1‘deki mutasyonlar, ciddi bir kas distrofisi ve bir bebeğin burnunun gelişemediği bir sendrom dahil olmak üzere çeşitli insan hastalıklarıyla ilişkilidir. ” dedi.
İnaktif X Kromozomu
Üst düzey yazar Jeannie T Lee, “Yeni ulaşılan bilgiler, nörogelişimsel bozukluklar Rett sendromu ve CDKL5 bozukluğu gibi bazı hastalıkları tedavi etmek için inaktif X kromozomunu yeniden aktive etmek için de kullanılabilir.” Dedi.
Ekip tarafından devam eden araştırmalar, SMCHD1‘in etki alanlarını birleştirdiği süreci ve hastalık ile ilişkili SMCHD1 mutasyonlarının X kromozom ifadesini nasıl etkilediğini daha fazla açıklığa kavuşturmayı amaçlamaktadır.
Sonuçta, X kromozom genlerinin anormal ifadesinin neden olduğu hastalıkların tedavi edilmesi için bir araç olarak spesifik X bağlantılı genlerin seçici olarak susturulması veya aktive edilmesinin mümkün olacağı umulmaktadır.
Chen-Yu Wang “Bulgularımız yanlış katlanmış kromatin – histon adı verilen proteinlerin etrafına sarılı DNA‘dan oluşan kromozomal yapının bu hastalıklarda rol oynayabileceğini düşündürmektedir.” Dedi.