Mutasyon, bir hücrenin genomunda bulunan DNA dizisinin çeşitli etkenlerle yanlış yazılımı sonucu genetik yapıda meydana gelen kalıcı değişimlerdir. Mutasyonlar, DNA kopyalanması veya onarımı ya da hücre bölünmesi sırasında herhangi bir nedenle oluşabileceği gibi virüsler, radyasyon, UV- ve X-ışınları, iklim değişikliği, mutajenik kimyasal maddeler, bazı ilaçlar ve metabolitleri gibi çeşitli etkenlerle de oluşabilir. Bu etkenlerin genetik yapıda oluşturduğu etkiye mutajenik etki ya da genotoksik etki denmektedir.
Genom hücre çekirdeği içinde bulunan ve organizmayı yaşamı boyunca inşa etmek ve sürdürmek için gereken bilgileri içerir. İnsan genomunda bulunan 23 çift kromozom, DNA dizinlerinden; DNA da 3 milyar çift Adenin-Timin ve Guanin-Sitozin nükleotid bazlarının her insana özgü bir kodla sıralanmasıyla oluşmuştur. Gen, hücreye belirli bir proteini oluşturmak için mesajcı-RNA aracılığıyla bilgi veren ve belirli bir işlevi yerine getiren DNA parçasıdır.
DNA dizisindeki mutasyon sonucu genetik yapının sentezlediği değişime uğramış protein ya da enzimler, hücrenin yapısının ve metabolizmasının bozulmasına sebep olur.
Mutasyonlar 2 şekilde gerçekleşir:
1. Gen (Nokta) mutasyonları: Mutasyonun en basit şeklidir, DNA dizimindeki tek bir baz çiftinde oluşan değişimdir. Örnek: Orak hücre anemisi, kistik fibrozis.
2. Kromozom mutasyonları:
a) Sayısal değişiklikler: Mitoz ya da mayoz bölünme sırasında kromozomlarda ayrılma olmaması veya bölünme hatalarından kaynaklanmaktadır. Örnek: Down sendromu, Turner sendromu.
b) Yapısal değişiklikler: Mayoz bölünmenin ilk evrelerinde kromozomdan kopan bir parçanın başka bir kromozoma katılması ya da kaybolması sonucu gerçekleşir. Örnek: Fanconi anemisi.
Mutasyonlar genel olarak iki gruba ayrılır. Üreme hücrelerinde gerçekleşen germ hattı mutasyonlarında değişim nesilden nesile aktarılır ve genellikle yer aldığı organizmayı doğrudan etkilemez. Üreme hücreleri dışındaki diğer somatik(bedensel) hücrelerde gerçekleşen mutasyonlar ise kalıtsal değildir, fakat ortaya çıktığı organizmayı doğrudan etkiler. Somatik mutasyonlar normal hücreleri kontrolsüz çoğalan kanser hücrelerine dönüştürebildiği gibi hücrelerin yaşlanma sürecinde ve parkinson gibi nörodejenaratif hastalıkların gelişmesinde de rol oynarlar.
Mutasyonlar organizmayı çeşitli şekillerde etkiler. Her koşulda, ya da belirli yaşam koşullarında öldürücü mutasyonlar olduğu gibi, bir genin fonksiyonunu kaybettiren veya azaltan ya da genin fonksiyonunu artıran mutasyonlar, değişen iklim koşullarına uyum göstermemizi sağlayan yararlı, bazen de etkisiz mutasyonlar olabilir.
Ames Testi: Bir ilacın ve metabolitinin mutajenik etkisinin incelenmesi amacıyla en çok yararlanılan yöntemlerden biridir, bu yöntemde ilaç, sıçan karaciğerinden hazırlanan mikrozomal fraksiyon ile birlikte mutajene duyarlı bakteri (genellikle Salmonella Thphimurium kullanılır) suşlarının inkübe edildiği histidin içermeyen bir ortama konur. Mikrozomal fraksiyon, test koşullarında ilaca ait metabolitin oluşumunu sağlamak amacıyla kullanılır. Bu test genetik bozuklukları nedeniyle histidin sentezleyemeyen bakterilerde histidin sentezleme yeteneği kazandıran bir geri mutasyon oluşturmaya dayanır.
Gen Tedavisi
Gen tedavisinde, genetik hastalıklar, kanser ve bulaşıcı hastalıklar dahil birçok hastalığı tedavi etmek ya da hastanın klinik durumunu iyileştirmek amacıyla genetik materyalin hücrelere transferi sağlanır. Bunun için birkaç yöntem kullanılır:
Çeşitli gen tedavisi ürünleri vardır:
Viral vektörler(araçlar): Virüsler kendi genomunu konakçı hücrelere iletme konusunda doğal bir yeteneğe sahiptir. Hastalık bulaştırma yetenekleri yok edilerek zararsız hale getirilmiş virüsler terapötik genleri insan hücrelerine taşımak için araç olarak kullanılabilirler. Adeno-assosiye virüs, retrovirüs, adenovirüs ve herpes virüs en çok kullanılan virüslerdir.
Bakteriyel vektörler ve plazmitler: Gen aktarımında viral vektörler gibi kullanılırlar.
Genom düzenleme araçları: Tasarlanmış nükleaz enzimi, bir DNA hedefleme sistemi ile ilişkilendirilerek genetik bir makas gibi DNA'yı belirli bir dizide keser. Hücrenin doğal olarak gerçekleştireceği bu kesiğin onarımı sürecinde DNA eklemek, çıkarmak ya da değiştirmek üzere düzenlemeler yapılabilir. İki bilim insanı, Emanuelle Charpertier ve Jennifer Doudna bu alanda geliştirdikleri CRISPR-Cas9 sistemi ile 2020 Nobel kimya ödülünü almışlardır.
Umut verici bir tedavi seçeneği olması yanında gen tedavisinde şimdilik öğrenecek çok şey ve aşılması gereken birçok zorluk bulunmaktadır.
Genomumuzdaki varyasyonlar hastalık geçirme riskimizi ve ilaçlara verdiğimiz yanıtları belirlese de DNA kaderimiz değildir. Beslenme, uyku, egzersiz, sigara, kilo, stres ve hayata bakışımız gibi yaşamımızı etkiyen faktörler genetik yapımızın da çalışma düzenini etkiler.
Sağlıkla yaşamanız dileğiyle...
Kaynaklar
1. Kayaalp SO, Akılcı Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 13. Baskı, 1.Cilt, Pelikan Yayıncılık,
Ankara, 2021.
2. Bejar R, Stevenson K, et al., Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes, N
Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2496-506.
3. García-de-Teresa B, Rodríguez A, Frias S., Chromosome instability in Fanconi Anemia: From
Breaks to Phenotypic Consequences, Genes (Basel), 2020 Dec 21;11(12):1528.
4. Reeve AK, Krishnan KJ, Turnbull D., Mitochondrial DNA mutations in disease, aging, and
neurodegeneration, Ann N Y Acad Sci. 2008 Dec; 1147:21-9.
5. Meyerson W, Leisman J, Navarro FCP, Gerstein M., Origins and characterization of variants
shared between databases of somatic and germline human mutations, BMC Bioinformatics. 2020
Jun 4;21(1):227.
6. Ferrua F, Aiuti A., Twenty-Five Years of Gene Therapy for ADA-SCID: From bubble babies to
an approved drug, Hum Gene Ther. 2017 Nov;28(11):972-981.
7. Herrera-Carrillo E, Berkhout B., Bone marrow gene therapy for HIV/AIDS, Viruses. 2015 Jul
17;7(7):3910-36.
8.Zhang F, Wen Y, Guo X., CRISPR/Cas9 for genome editing: progress, implications and
challenges, Human Molecular Genetics, Volume 23, Issue R1, 2014, Pages R40–R46.
9. https://www.genome.gov/About-Genomics/Introduction-to-Genomics
10. https://www.britannica.com/video/153751/Gene-therapy-mutations-introduction-genes
11.https://www.britannica.com/video/188832/CRISPR-Cas9-scientists-RNA-strand-order-DNAsequences