Akut Böbrek Hasarının Biyolojik Belirteçleri: Bugün Neredeyiz? Hangi Yöne Gitmeliyiz? Moderatör: John C. Lieske, 1,2* Uzmanlar: Lakhmir Chawla3,4, Kianoush Kashani5, John A. Kellum6, Jay L. Koyner7,8, Ravindra L. Mehta9 1 Tıp Profesörü, Nefroloji ve Hipertansiyon Birimi, ve 2Direktör, Böbrek Testleri Laboratuvarı, Tıbbi Laboratuvar ve Patoloji Bölümü, Mayo Kliniği, Rochester, MN; 3Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Doçenti ve 4Tıp Doçenti, George Washington Üniversitesi, Washington DC; 5İç Hastalıkları Yardımcı Doçenti, Nefroloji ve Hipertansiyon Birimi, Akciğer ve Yoğun Bakım Birimi, Mayo Kliniği, Rochester, MN; 6Profesör, Yoğun Bakım Bölümü, Pittsburgh Üniversitesi, Pittsburgh, PA; 7Direktör, Yatan Hasta Renal Replasman Tedavisi ve 8Tıp Yardımcı Doçenti, Nefroloji Bölümü, Chicago Üniversitesi, Chicago, IL; 9Tıbbi Bilimler Profesörü ve Klinik Araştırmalar Başkan Yardımcısı, Tıbbi Bilimler Bölümü, UCSD Tıp Merkezi, San Diego, CA. * Bu yazarın iletişim bilgileri: Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, 200 First St. SW, Rochester, MN, 55905. Faks 507-266-9315; e-posta [email protected] Standart dışı kısaltmalar: AKI, akut böbrek hasarı, CKD, kronik böbrek hastalığı; ICU, yoğun bakım ünitesi; PICARD, Akut Böbrek Hastalığında Bakımı İyileştirme; ADQI, Akut Diyaliz Kalite İnsiyatifi; AKIN, Akut Böbrek Hasarı Ağı; KDIGO, Böbrek Hastalığı: Bütünsel Sonucu İyileştirme (grup); NGAL, nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalin; IL-18, interlökin 18; KIM-1, böbrek hasarı Molekülü-1; L-FABP, karaciğer yağ asiti bağlayıcı protein; TIMP-2, doku önleyici metalloproteinaz inhibitörü-2; IGFBP7, insülin büyüme faktörü bağlayıcı protein-7; FDA, ABD Gıda ve İlaç Yönetimi; TRIBE-AKI, Biyolojik Belirteçlerin Sonlanım Noktalarını Araştıran Geçiş Çalışması-AKI (çalışma); EARLY-ARF, Eritropoietin ile Erken Müdahale Akut Böbrek Hasarının Sonucunu Etkilemez (çalışma); EMA, Avrupa İlaç Ajansı. Akut böbrek hasarı (AKI) önemli bir sağlık problemidir. AKI gelişen hastalarda hastane yatışı sırasındaki mortalite belirgin derecede yükselir. Eğer hastalar hayatta kalırsa uzun dönemdeki mortalite ve morbidite oranları da yükselme eğilimindedir. Günümüzde tedavinin temelini destekleyici bakım ve nefrotoksik ilaçlar ile kontrast maddeler gibi hasar oluşturma potansiyeline sahip ajanlardan kaçınma oluşturur. Hayvan modellerinde daha özgün tedavi şekilleri geliştirilmiş, ancak bu tedavi modelleri insan çalışmalarında etkili bulunmamıştır. Bunun nedeni olasılıkla akut böbrek hasarına organ işlevlerinin geri dönebilir noktada bulunduğu sırada tanı konmasının zor olmasıdır. Bu nedenle akut böbrek hasarına girişimlerin başarılı olacağı erken evrede tanı konmasını sağlayacak biyolojik belirteçler geliştirilmesi konusu ilgi çekmektedir. Hatta önleyici tedavilerin zamanında başlanmasını sağlamak üzere AKI riskinin yüksek olduğu hastaların derecelendirilmesi düşünülebilir. Bu sayının Soru-Cevap bölümünde AKI ve biyolojik belirteç geliştirlmesi konularında engin klinik deneyime sahip beş uzman bu alandaki mevcut durumu tartışmaktadır (bu başlıkla ilgili okuma önerileri için http://www.clinchem.org/content/vol 60/issue2 adresindeki veri ekleri bölümüne bakınız). Akut böbrek hasarının hangi yönleri ile ilgileniyorsunuz? Lakhmir Chawla: Yangı ve AKI, akut böbrek hasarının biyolojik belirteçleri, AKI riskinin öngörülmesi, kronik böbrek hastalığının bir nedeni olarak AKI ve AKI tedavisi üzerinde çalışıyorum. Kianoush Kashani: Akut böbrek hasarının öngörülmesi için risk derecelendirme modelleri, akut böbrek hasarının saptanması için yeni biyolojik belirteçler, bir böbrek anjinası modelinin geliştirilmesi ve geçerliliğinin sağlanması ve akut böbrek hasarının erken saptanması için elektronik sürveyans yöntemlerinin geliştirilmesi ve geçerliliğinin sağlanması üzerinde çalışıyorum. John Kellum: Akut böbrek hasarının tüm formları ile ilgilenmekle beraber listenin başında sepsis gibi kritik hastalıkların seyri sırasında gelişen AKI olguları bulunuyor. Akut böbrek hasarının epidemiyolojisi ve fizyopatolojisi üzerinde çalışıyorum ve hem hayvan, hem de insanlarda yeni belirtçler ve terapötikleri değerlendiriyorum. Jay Koyner: Günümüzde altın standart olarak kabul edilen serum kreatinin düzeyinde yükselme ya da idrar çıkışında azalma başlamadan AKI tanısının konmasını sağlayacak yeni biyolojik belirteçler üzerine odaklanmış durumdayım. Kalp cerrahisi uygulanacak olan ya da kritik hastalığı bulunan yoğun bakım hastalarını ileriye dönük olarak izleyerek hangilerinde daha ciddi/ilerleyici AKI geliştiğini gözlüyorum ve bu hastalarda bu gelişmeyi önceden belirleyecek biyolojik belirteçler bulunup bulunmadığını saptamaya çalışıyorum. Ravindra Mehta: Kritik hastalığı bulunan kişilerde akut böbrek hasarının epidemiyolojisi, tedavisi ve sonuçları ile ilgileniyorum. Yoğun bakım hastalarında akut böbrek hasarının doğal seyrinin izlendiği PICARD (diyaliz ve diyaliz dışı tedavilerin hastaların seyrine etkisinin araştırıldığı ileriye dönük gözlemsel çalışma) çalışmasının bir parçasıyım. ADQI ve AKIN faaliyetlerinin bunların ardından oluşturulan KDIGO oluşumunun kurucu üyesiyim. Birmingham’daki Alabama Üniversitesi ile işbirliği içinde Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) desteğinde araştırmacılara kaynak sağlayan O’Brien AKI Merkezi’ni oluşturduk. Bu çekirdek kaynağı kullanarak dünya üzerindeki 17 merkezde izlenen 1000’den fazla AKI hastasını kayıt altına aldık. Akut böbrek hasarının iyileşmesi sırasındaki epigenetik değişiklikleri inceleyerek değişik biyolojik belirteçlerle ilgili deneyler yaptık. Halen ilaca bağlı böbrek hasarının olası genetik dağılımının değerlendirildiği uluslar arası çok merkezli ileriye dönük bir çalışmanın baş araştırmacısıyım. AKI hastalarının bakımındaki yeni gelişmelerden en önemlisinin hangisi olduğunu düşünüyorsunuz? Lakhmir Chawla: Bence kesin olarak en önemlisi AKI tanısının daha erken konmasını ve böylece hastalığın gidişinin daha olumlu olmasını sağlayacak çok sayıda biyolojik belirtecin geliştirilmesi ve geçerliliğinin gösterilmesidir. İkinci bir yenilik AKI hastalarının gelecekte CKD geliştirme riskinin yüksek olduğunun belirlenmesidir. Bu bağlantı kapsamında pek çok hasar yolağı saptanmıştır. Ben kişisel olarak bir neden-sonuç ilişkisi bulunduğunu düşünüyorum. Üçüncü bir gelişme AKI hastalarında renal replasman tedavilerinin dozu ile ilgilidir. Çok sayıda klinik çalışma AKI hastalarının büyük çoğunluğunda uygun doz aralığının belirlenmesine yardımcı olmaktadır. Kianoush Kashani: Hem iyi, hem de kötü haberler var. Kötü haber, AKI tedavisinde önemli bir mesafe katedilemedi ve AKI gelişmesini önleyecek girişimler hayal kırıklığı ile sonuçlandı. İyi haber ise, gerek bilim insanları, gerek hekimler, gerekse hastalar arasında AKI farkındalığı son 10 yılda belirgin derecede arttı. AKI üzerine odaklanan çalışma sayısı belirgin derecede yükseldi ve bu durum bilimsel gelişme yolunda daha fazla şans yarattı. Farklı uzmanlık alanları bulunan pek çok hekim akut böbrek hasarını ciddi bir istenmeyen olay olarak kabul etti ve KDIGO gibi üzerinde uzlaşma sağlanan kılavuzları uygulamaya başladı. Bu kavramın özgül ağırlığını ve sorunun çözümüne yönelik çabaları arttırmanın yolu toplumun bilinçlenmesinden ve profesyonellerle siyasetçilerin bu yönde istekte bulunmasından geçer. Benim düşünceme göre AKI hastalarının bakımında iyileşme sağlamak için aşağıdaki önlemlerin ve belki daha başkalarının uygulanması gereklidir: 1. Akut böbrek hasarının erkenden saptanmasını sağlayacak yeni araç ve biyolojik belirteçlerin geliştirilmesi, 2. Akut böbrek hasarına yönelik profilaktik ve terapötik girişimlerle ilgili büyük ölçekli çalışmaların tasarlanması ve yürütülmesi, 3. Yukarıda sayılan girişimlere yanıt olarak ortaya çıkan iyileşmeyi gösterebilecek biyolojik belirteçler geliştirlmesi, ve 4. Yukarıda sayılan girişimlerin oluşturduğu etkinin değerlendirilmesi için büyük ölçekli epidemiyolojik çalışmaların sürdürülmesi. John Kellum: Bugün için en önemli gelişme akut böbrek hasarının ne olduğu ve nasıl tanımlandığı konusunda bir fikir birliği içinde olunmasıdır. Böbrek işlevlerindeki küçük değişikliklerin uzun vadeli sonuçları bulunan ciddi patolojilerin habercisi olabileceğini biliyoruz. Bu durum on yıl öncesine göre çok önemli bir gelişmedir. Böylece akut böbrek hasarının epidemiyolojisi ve nedenleri hakkında daha fazla araştırma yapılması mümkün olmuştur. Böylece yeni tedaviler geliştirilmesi de umut edilebilir. İkinci önemli gelişme akut böbrek hasarını gösteren yeni biyolojik belirteçlerin keşfedilmesi olmuştur. Bu belirteçler akut böbrek hasarının daha erken tanınmasını, hatta derecelendirmesini sağlamıştır. Bundan sonraki aşama bu gelişmelerin akut böbrek hasarını önleyebilecek, azaltabilecek ve/veya iyileşmeyi sağlayabilecek tedavilerin geliştirilmesi için kullanılmasıdır. Jay Koyner: Akut böbrek hasarının nefrologlar, yoğun bakım uzmanları ve diğer sağlık profesyonelleri tarafından uluslararası kabul gören bir tanımının bulunması hastalığın epidemiyolojisi, doğal öyküsü ve uzun vadeli sonuçları ile ilgili daha fazla bilgi sahibi olmamızı sağlamıştır. Bu tanımlar AKI araştırmalarını standardize etmiş, biyolojik belirteçlerin patlama yapmasını sağlayan çalışmaların önünü açmış, hacim yüklenmesini anlamamızı sağlamış ve AKI ataklarının uzun vadede hastanın böbrek işlevleri üzerindeki olumsuz etkilerinin anlaşılmasına yol açmıştır. Ancak bu gelişmelere rağmen hala AKI hastaları etkin profilaktik ve terapötik tedavi seçeneklerinden nispeten mahrum kalmaktadır. AKI hastaları akut diyaliz, nefrotoksinlerden kaçınma ve yeterli böbrek perfüzyonunun idame ettirilmesi gibi destek tedavileri almaktadır ve bu gerçek neredeyse 10 yıldır değişmemiştir. Büyük, randomize, çok merkezli çalışmaların sonucunda diyaliz dozu hakkındaki sorular yanıtlanmış olmakla beraber diyalize ne zaman başlanacağı ve hangi diyaliz yönteminin en iyi sonucu vereceğine dair kanıta dayalı veri bulunmamaktadır. AKI hastaları yalnızca sıvı-elektrolit dengesini düzenleyen destekler yerine tübüler hasar/disfonksiyonu düzeltecek tedavilere ihtiyaç duymaktadır. Ravindra Mehta: Akut böbrek hasarının dünya genelinde geçerliliği birçok kez gösterilmiş standart tanı ve evreleme kriterlerinin bulunması olumsuz sonuçları bulunan hastalık yükünün ne kadar büyük olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda AKI hastalarının belirlenmesi, tedavisi ve takip edilmesi konusunda çok büyük uçurumlar bulunduğu belirlenmiştir. Bu bulgular AKI farkındalığının arttırılmasına ve erken tanı ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine ne kadar fazla gereksinim olduğunu göstermesi açısından önemlidir. Teknolojik gelişmelere paralel olarak akut böbrek hasarının temel mekanizması ve yolakları hakkındaki bilgilerimiz hatırı sayılır ölçüde artmıştır. Klinik öncesi çalışmalar böbrek hasarını gösteren biyolojik belirteçlerin geliştirilmesi ve tedavi girişimlerinin potansiyel hedeflerinin belirlenmesi konularında kılavuzluk etmiştir. Böbreğe özgü çok sayıda biyolojik belirteç ileriye dönük çalışmalarda test edilmiştir; ancak bu belirteçler AKI hastalarının rutin klinik tedavisine bir katkıda bulunmamıştır. Biyolojik belirteçlerin yaygın kullanımına engel olan faktörler arasında yasal nedenlerle her ülkede bulunmaması, tetkiklerin standardize edilmemiş olması, her bir amaç için (risk değerlendirmesi, tanı, prognoz ve ayırıcı tanıya yönelik nedenin aptanması) en iyi biyolojik belirtecin hangisi olduğunun belirlenmemesi ve özellikle altta yatan kronik böbrek yetmezliği bulunduğunda eşik değerlerin bilinememesi sayılabilir. AKI tedavisindeki ilerlemeler erken tanı konmasını ve tedavi yanıtının belirlenmesini sağlayacak duyarlı ve özgün biyolojik belirteçlerin saptanması ile sağlanacak gibi görünmektedir. Akut böbrek hasarının saptanması için en fazla umut vaat eden biyolojik belirteçler hangileri? Lakhmir Chawla: Çok sayıda biyolojik belirteçin serum kreatinini ya da idrar çıkışından önce akut böbrek hasarını gösterdiği saptanmıştır. Umut vaat eden yenilerinin de geliştirilmekte olduğunu söylemekte yarar vardır. Geniş ölçekli çalışmalarda ortaya konan biyolojik belirteçlerden altı tanesi özellikle daha ön plana çıkıyor gibi görünmektedir: nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalin (NGAL), interlökin-18 (IL-18), böbrek hasarı molekülü 1 (KIM-1), karaciğer yağ asiti bağlayıcı protein (L-FABP), doku önleyici metalloproteinaz 2 (TIMP-2) ve insülin büyüme faktörü bağlayıcı protein 7 (IGFBP7). Bu belirteçlerin her biri akut böbrek hasarının değişik süreçleri ile ilgili bilgi vermektedir. Ancak ne yazık ki bu biyolojik belirteçlerin hiçbiri bu zamana kadar Amerikan Gıda ve İlaç Yönetimi (FDA) tarafından onaylanmadığından klinik kullanıma girmemiştir. Kainoush Kashani: Son 10 yılda akut böbrek hasarına yönelik pek çok biyolojik belirteç gelişitirilmiş ve çalışılmıştır. Bazıları gerçekten de erken tanı konması konusunda diğerlerine göre üstündür. Ancak takip çalışmalarında çoğunun AKI için özgün olmadığı gösterilmiştir. Benim görüşüme göre AKI için ideal bir biyolojik belirteçin şu özelliklere sahip olması gereklidir: 1. Sendroma özgün olmalıdır. Örneğin, AKI belirteci kronik böbrek yetmezliğinde yükselmemelidir. 2. Ayırıcı tanıda kullanılabilecek şekilde hastalığa özgü olmalıdır. Örneğin, tübüler hasara bağlı AKI glomerüler hasar ya da interstisiyel hastalıktan ayırt edilebilmelidir. 3. Hasara karşı yeterli derecede duyarlı olmalıdır. Bu dayarlılık klinikle bağlantılı olmalıdır. Yani, klinik açıdan önem taşımayan hasarları bile göstermesine gerek yoktur. Ancak, anlamlı hasarın saptanmasına olanak sağlamalıdır. 4. Hasarın boyutu hakkında fikir verebilmelidir. 5. Koruyucu ya da tedavi edici girişimlerden faydalanacak hastaların belirlenmesine olanak sağlayacak şekilde AKI sürecinin erken evrelerinde bilgi vermelidir. 6. Belirteç düzeyi, hasarı erken göstermesinin dışında, hasar düzeldiğinde ya da etken olan durum ortadan kalktığında düşmelidir. 7. Renal replasman tedavisi ihtiyacı ya da kaliteli yaşam süresi gibi uzun vadeli sonuçlar hakkında da bilgi sağlamalıdır. 8. Çalışmanın tamamlanma süresi kısa, değişkenlik katsayısı düşük olmalıdır. 9. Tetkik kolay olmalıdır. 10. Maliyeti makul olmalıdır. Ne yazık ki bugun için mevcut olan biyolojik belirteçlerden hiçbiri bu kriterlerin tamamına sahip değildir. Özellikle başka hastalıkları bulunan erişkinlerde bu belirteçler çok iyi işlev görmemektedir. Üzerinde en çok çalışma yapılan biyolojik AKI belirteci NGAL olarak ön plana çıkmaktadır ve kardiyopulmoner cerrahi gibi uzun süren bir hasardan sonra pediyatrik popülasyonda çok iyi iş görmektedir. Ancak başka hastalıkları bulunan erişkinlerde aynı düzeyde başarılı değildir. Üzerinde fazla çalışma yapılan diğer belirteçler KIM-1, IL-18 ve L-FABP’dir ve NGAL ile benzer sınırlılıklara sahiptir. Kısa süre önce IGFBP7 ve TIMP-2 olarak adlandırılan iki yeni biyolojik belirtecin geçerliliği büyük ölçekli çalışmalarda gösterilmiştir. Bu belirteçler hücre döngüsü içinde G1-S geçişindeki duraklamayı göstermektedir. Duyarlılık ve özgünlüklerinin iyi olduğu belirlenmiştir. Ancak son kararı vermeden önce bulguların başka bağımsız çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir. John Kellum: Biyolojik belirteçler yalnızca akut böbrek hasarını saptamakla ilgili değildir. Aslında hasar oluştuğunda zaten savaşın bir bölümünü kaybetmiş oluruz. Biyolojik belirteçlerin en önemli rolü risk öngörülen hastaların belirlenmesi ile hangi hastaların daha yakından izlenmesi ve hangi hastalarda daha pahalı, ancak güvenli tedavilerin seçilmesi gerektiğinin saptanmasıdır. TIMP-2 ile IGFBP7’nin bu konuda yarar sağlayacağına inanıyorum. Bir sonraki aşamada böbrek işlevleri bozuk olan bir hastada AKI bulunup bulunmadığını, hangi AKI olgularının ilerleme gösterip, hangilerinin düzeleceğini bilmeyi isteyeceğiz. Bu alanda da NGAL ve KIM-1 yararlı olur gibi görünmektedir. KIM-1 ilaç ya da toksinlere bağlı böbrek hasarını da erkenden göstermektedir. Sonuç olarak bu biyolojik belirteçlerin bir düzeyde subklinik akut böbrek hasarına uğramış ve ilerleme riski altında bulunan hastaların belirlenmesini sağlayabilir. Jay Koyner: Çok sayıda biyolojik belirteçle ilgili umut vaat eden bulgular vardır ve bu nedenle bir tanesini ayırt etmek çok kolay değildir. Bazıları kalp cerrahisinden sonra gelişen akut böbrek hasarının erken saptanmasını sağlarken (plazma NGAL, idrar IL-18), bazıları kritik hastalıklardakinin belirlenmesinde yarar göstermekte (idrar sistatin C, TMIP-2 ve IGFBP7), bazıları ise hasar klinik düzeye geldikten sonra ilerleme olup olmayacağını söylemektedir (plazma NGAL, idrar mikroalbümin). Serum kreatinin düzeyi yıllarca akut böbrek hasarını gösteren tek belirteç olarak kullanıldığından bazı klinisyenler yanlış olarak tek bir biyolojik belirteç bulunmasının gerektiğini düşünüyor olabilirler. Ancak yakın bir gelecekte hekimler farklı zamanlarda (acil servis başvurusu, yoğun bakıma yatış, AKI kliniğinin başlangıcı) ve farklı klinik durumlarda (sepsis, kalp cerrahisi, nefrotoksin) AKI tanısı koymak için geleneksel ve yeni yöntemlerden oluşan bir biyokimyasal belirteç paneli kullanmak durumunda kalacaklar gibi gözüküyor. Ravindra Mehta: Bu AKI tanısı koymak için hangi kriterleri kullandığınıza bağlıdır. Halen AKI tanısı işlevsel değişikliğin, yani serum kreatininde artış ya da idrara çıkışında azalmanın saptanması ile konmaktadır. Son birkaç yılda hasar gören böbrekten salınan veya böbrek işlevlerindeki değişikliği yansıtan moleküllerin belirlenmesi ile AKI alanındaki biyoloijk belirteçler konusunda hızlı bir gelişme ortaya çıkmıştır. Bu moleküller arasında hasar gören böbrekten salınan yapısal proteinler (α ve π glutatyon S-transferazlar, L-FABP), hasara yanıt olarak üst düzenlemeye tabi tutulan moleküller (KIM1 ve NGAL), ya da böbreklerde süzülen, emilen veya salgılanan başka dokulara ait ürünler (sistatin C) yer alır. Bunların her birinin kapsama bağlı olarak AKI tanısında yerinin olacağına inanıyorum. Örneğin, oligüri AKI için duyarlı ve özgün bir belirteçtir, ancak yalnızca idrar çıkışı doğru bir şekilde izlendiğinde, yani yoğun bakım ünitesinde sızdırmayan bir idrar sondası bulunan hastada saatlik idrar takibi ile anlaşılabilir. Benzer şekilde, idrar NGAL düzeyi serum kreatininden daha önce yükselir, ancak örneğin hastada piyelonefrit varsa özgünlüğü azalır. Bugün için hasarı ya da işlevi gösteren tüm belirteçlerin umut vaat ettiğini söylemek mümkündür; ancak hangisinin mevcut kriterlerin yerini alacağını söylemek için daha ayrıntılı değerlendirmelere gerek vardır. Biyolojik belirteçlerin AKI hastalarında kullanımının ne şekilde olacağını öngörüyorsunuz? Lakhmir Chawla: AKI için biyolojik belirteçler üç aşamada kullanılacaktır: erken tanı, erken prognoz değerlendirmesi ve iyileşme. Kianoush Kashani: Biyolojik belirteçleri kullanırken tekerleği yeniden keşfetmektense diğer uzmanlik alanlarında yapılanları uyarlamak başarı şansını arttıracaktır. Onkologlar her bir kanser türünün doğasını belirlemek ve hedefe yönelik bir tedavi planı oluşturmak için bir genetik belirteçpaneli kullanırlar. Böylece son yıllarda kanser hastalarının iyileşme oranlarında hatırı sayılır gelişme sağlanmıştır. Günümüzde mevcut olan ve ileride yeni keşfedilecek işlev ve hasara yönelik AKI belirteçlerini de benzer bir şekilde kullanmak mümkündür. Her belirteç hasar ve/veya iyileşme sürecindeki bir ya da daha fazla mekanizmayı temsil etmektedir. Tümünden elde edilecek bilgi, her birinden ayrı ayrı elde edilen bilgiden daha anlamlı olma potansiyeline sahiptir. Hasar sürecinin bir haritası oluşturulup bu belirteç panellerinden yararlanarak her bir hasta bu harita üzerinde uygun pozisyona yerleştirilebilir. Böylece her hasta için bireyselleştirilmiş bir bakım planı hazırlanabilir. Kardiyologlar miyokard kütlesini korumaya yönelik uygun girişimleri zamanında gerçekleştirmek üzere miyokard hasarını gösteren biyokimyasal belirteçlerden yararlanırlar. Bu belirteçlerin ölçülmesi ve bildirilmesi hususunda acil servis, yoğun bakım ve diğer bölüm hekimleri ile işbirliği yaparlar. AKI biyolojik belirteçlerinin daha etkin kullanımı için AKI riskinin yüksek olduğu hastaları izleyen hekimlerle benzer bir işbirliği kurmalıyız. Kardiyologlar risk derecelendirmesini yaptıktan sonra kendi belirteçlerini kullanırlar. Düşük riskteki hastalarda biyolojik belirteçlerin kullanılması maliyeti arttırmaktan başka bir yarar sağlamaz. John Kellum: Klinik belirsizliğin olduğu her zaman. Bazan AKI o kadar belirgindir ki, bir biyolojik belirtece ihtiyaç duyulmaz. Ancak sıklıkla klinik bir belirsizlik söz konusudur. Örneğin aligürisi olan ve sıvı tedavisine yanıt veren bir hastayı ele alalım. AKI riski ortadan kalkmış mıdır, yoksa gelecek 6-12 saat içinde kreatinin düzeyi yükselmeye devam edecek midir? Bu hasta güvenli şekilde taburcu edilebilir mi, yoksa izlenmesi mi gereklidir? Kreatinin düzeyi yüksek olan bir hasta için nasıl bir yol izlenmelidir? Böbrek işlevleri daha da bozulacak mıdır, yoksa düzelecek midir? Bu olgu akut böbrek hasarı mı, kronik böbrek yetmezliği mi, yoksa her ikisi birden mi? Prognoz ne olacaktır? Biyolojik belirteçler akut böbrek hasarının nedenini de ortaya koyabilir ve böylece doğru klinik kararın verilmesini sağlayabilir. Jay Koyner: Hekimler idrar çıkışında azalma ya da serum kreatininde yükselme gibi geleneksel bulgularda bir değişiklik görülmeden önce AKI tanısı koymak için biyolojik belirteçleri kullanacaktır. Ayrıca biyolojik belirteçler hastane mortalitesi ya da CKD gelişimi gibi uzun dönem sonuçları ile ilgili prognostik veriler de sağlayabilir. Klinik olarak AKI tanısı konduktan, yani idrar çıkışında azalma veya serum kreatininde azalma görüldükten sonra, biyolojik belirteçler sıvı yüklemesine yanıt verecek böbrek hipoperfüzyonuna bağlı olgularla gerçek intrarenal tübüler hasar bulunan (örneğin, böbrek iskemisine bağlı akut tübüler nekroz) olguların ayırt edilmesini sağlayacaktır. Bu ayrım bugün idrar çıkışı ve serum kreatinin düzeyi ile yapılamaz. Son olarak, ClinicalTrials.gov adresi hızlıca gözden geçirilerek hastanın klinik faktörler ve biyolojik belirteç düzeylerine bağlı olarak yürütülen ve araştırma aşamasında olan yeni tedavi seçenekleri için uygun olup olmadığı belirlenebilir. Ravindra Mehta: AKI belirtileri serum kreatinin düzeylerinde farkedilmeyen değişikliklerden anürik böbrek yetmezliğine kadar çok geniş bir aralıkta bulunabildiğinden, hastalığın seyri klinik durumdan kuvvetle etkilenir. Biyolojik belirteçler risk değerlendirmesi, tanı ve evreleme, ayırıcı tanı, olumlu ya da olumsuz prognozun önceden belirlenmesi ve doğru girişim zamanlamasının saptanması için kullanılabilirler. Ancak bu aşamaların tümünün tek bir biyolojik belirteç tarafından gerçekleştirilmesi pek mümkün görünmemektedir. Belli amaçlarla belli belirteçler kullanılabilir. Bence altta yatan işlev değişikliği, hasar ya da bu ikisinin bileşimini göstermek için biyolojik belirteçlerin bir arada kullanılması gerekecektir. Değişikliğin boyutu tablonun ciddiyeti hakkında bilgi verecektir. Örneğin, nefrotoksin bir antibiyotik kullanımından sonra serum kreatinini ile birlikte NGAL ve KIM-1 düzeylerinin ölçülmesi, böbrek hasarını tek başına kreatinin düzeyinin ölçülmesinden daha önce ortaya çıkaracaktır. Böylece işlevsel bozukluğa gidebilecek bir hasar klinik öncesi erken evrede yakalanabilecektir. Alternatif olarak, oligürik ve dehidrate bir hastada NGAL ve KIM-1 düzeyleri normalken kreatinin düzeyinin yüksek bulunması, geri dönme olasılığı yüksek bir işlevsel değişikliği düşündürecektir. Bu ölçümlerin düzenli aralıklarla tekrarlanması hastalığın ne yöne gittiğinin anlaşılmasını sağlayacak ve girimlere kılavuzluk edecektir. Ancak tedavi süreçlerine karar verilirken biyolojik belirteçler mutlaka klinik verilerle bir arada değerlendirilmelidir. Hangi biyolojik belirteçin hangi durum için (risk değerlendirmesi, tanı, ayırıcı tanı veya prognoz) uygun olduğunun belirlenmesi için büyük ölçekli, iyi tasarlanmış, ileriye dönük çalışmalara gereksinim vardır. Örneğin, yeni belirlenen ve hücre döngüsündeki duraklamayı gösteren iki biyolojik belirteç hastalığın ilerlemesini öngörmede NGAL ve KIM-1’e göre daha iyi iş çıkarmıştır. Biyolojik belirteçlerin kullanımının zaman içinde hekimlerin klinik deneyimleri paralelinde gittikçe artacağını ve standardizasyondan yarar sağlayacağını düşünüyorum. Akut böbrek hasarını gösteren biyolojik belirteçlerin geliştirilmesi ve kullanılmasının önündeki en önemli engeller neler? Lakhmir Chawla: ABD’deki en önemli engel şu anda piyasada bulunmaması. Ayrıca, bu biyolojik belirteçlerin yaygın kullanım alanı bulması için platform ve kesişim noktası konularının çözülmüş olması gerekli. Farklı laboratuvar platformları farklı sonuçlar veriyor. Klinisyenlerin ölçüm sonuçlarına güvenmesi için bu lojistik sorunlarının halledilmesi şart. Şansımıza işler Avrupa ve Japonya’da yolunda gidiyor ve bazı firmalar geçerlilik çalışmalarını tamamladı. Bu nedenle 12-18 ay içinde bazı belirteçlerin ABD piyasasına gireceğini tahmin ediyorum. Kianoush Kashani: AKI alanında başka hastalıklarda kaydedilen gelişmelerin görülmemesinin pek çok nedeni vardır: 1. Tıp camiasında AKI için biyolojik belirteç bulunmasına gerek olmadığı yolunda yanlış bir inanış vardır. 2. Yakın bir geçmişe kadar AKI için özgün bir tanım yoktu. 3. Tıp camiası böbreğin hayati bir organ olduğunu ve hasarının bağımsız bir mortalite ve morbidite nedeni olabileceğini son 10 yılda anlamıştır. 4. İleri derecede akut böbrek hasarının tedavisi son derece etkilidir; böbrek işlevleri ileri derecede bozulmuş olsa bile renal replasman tedavisi ile idame ettirilebilir. 5. Biyolojik belirteçlerin pratik kullanıma girmisi tedavi konusunda kültürel bir değişim olmasına bağlıdır. Bunun da bir zamanı ve maliyeti vardır. 6. Halen AKI için etkin bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Bu nedenle çok sayıda klinisyen biyolojik belirteçlere neden gerek olduğu konusunda kuşkuludur. 7. AKI olgularının çoğunda doku hasarı düzeyinin biyolojik belirteç konsantrasyonu ile karşılaştırılabileceği biyopsi örnekleri bulunmamaktadır. 8. Akut böbrek hasarının mekanizması ve düzelme süreci oldukça karmaşıktır. Bu nedenle, tek bir molekül üzerine odaklanmak tüm tabloyu temsil etmeyebilir. 9. AKI biyolojik belirteçlerinin çoğu böbreğe ya da hastalığa özgü değildir. 10. Olguların çoğunda biyolojik belirteçlerserum kreatinini ya da idrar çıkışı gibi işlevsel belirteçlerle karşılaştırılır. Ancak, tüm böbrek hasarlarında işlevsel değişiklik olmaz ve tüm işlevsel değişiklikler akut böbrek hasarına bağlı değildir. Bu nedenle yapılan elmalarla armutları karşılaştırmak gibidir. John Kellum: Gerçekte alanda çok hızlı bir değişim vardır. Tübüllerdeki etki bölgesine çok yakın olan idrara erişim çok kolaydır. Bu nedenle elimizde çok miyi belirteçler vardır. Sonraki aşama eğitimdir. Klinisyenleri belirteçlerin nasıl kullanılacağı hususunda bilgilendirmek gerekir. Bunu yapabilmek için bu testlerin anlamlarını bizim de daha iyi bilmemiz gerekir. Belirteçlerin ROC eğrileri ile ilgili çalışma sayısı çok azdır; ayrıca herşey ROC eğrisinden ibaret değildir. Jay Koyner: Çok sayıda küçük ve birkaç tane de geniş ölçekli, çok merkezli çalışma yayınlanmıştır [Biyolojik Belirteç Sonlanım Noktalarını Araştıran Geçiş Çalışması (TRIBE-AKI), Eritropoietin ile Erken Girişim Akut Böbrek Hasarı Seyrini Etkilemez (EARLY-ARF), Akut Böbrek Hasarı Riski Bulunan Akut Hastalarda Yeni Biyolojik Belirteçlerin Değerlendirilmesi (Astute Medical Sapphire)]. Bu çalışmalarda farklı klinik durumlarda gelişen akut böbrek hasarınının serum kreatininden önce doğru ve güvenilir bir şekilde gösterilebileceği saptanmıştır. Bu çalışmaların bazılarının geçerliliğinin gösterilmesi gerekirken, yaygın kullanıma hazır biyolojik belirteçler de vardır. Avrupa ve Asya’da piyasada bulunan biyolojik belirteçler vardır. Ne yazık ki bu belirteçlerden hiçbiri ABD’de bulunmamaktadır; ancak hekimler, bilim adamları, endüstri sponsorları, FDA ve yeni oluşturulan Böbrek Sağlığı İnsiyatifi’nin yakın işbirliği sonucunda kısa süre içinde be testlerin ABD’de de yapılabileceğine inancım sonsuz. Ravindra Mehta: Akut böbrek hasarında biyolojik belirteçlerin kullanımının önünde pek çok engel vardır. Mevcut biyolojik belirteçler farklı test karakteristiklerine sahiptir (serum ve idrarda), farklı platformlara ihtiyaç duymaktadır ve verilerin ifade edilişinde bir standardizasyon yoktur. Farklı ülkelerde onay süreci farklı yasal değerlendirmeler gerektirmektedir. Maliyet ve geri ödeme konusundaki çekinceler klinik uygulamaları olumsuz etkilemektedir. Büyük ölçekli çalışmalardan elde edilen kanıtlar bir belirteçin diğerine üstünlüğünü göstermekte, klinik kriterlere nasıl bir artı sağlandığı konusu havada kalmaktadır. Son olarak, hasta tedavisine optimal katkı sağlayacak özgün klinik öneriler yoktur. Yakın bir geçmişte yapılan akut böbrek hasarında biyolojik belirteç kullanımı ile ilgili ADQI konferansının sonuçları kısa bir süre içinde yayınlanacak ve klinik uygulamalarında biyolojik belirteçleri kullanmak isteyen hekimlere bir çerçeve oluşturacaktır. Bugün için kullanıma hazır bir biyolojik belirteç var mıdır? Lakhmir Chawla: Altı temel biyolojik belirteçten üçü, NGAL, TIMP-1 ve IGFBP7, erken AKI tanısı için kullanılabilir görüntüsü vermektedir. KIM-1, L-FABP ve IL-18’in de böbrek hasarı ve prognozunu göstermede önemli rolü vardır. Ancak klinik kullanıma girmeleri için her biri için platform ve kesişim noktaları değerlerinin belirlenmesi gereklidir. Kianoush Kashani: AKI belirteçleri ile ilgili kısa süre önce yayınlanan sistematik bir gözden geçirme çalışmasında yazarlar bu belirteçlerin ek hastalıkları bulunan erişkinlerde kullanım için henüz uygun olmadığı sonucuna varmıştır. Bu durum olasılıkla bu belirteçlerin bu gruplarda duyarlılık ve özgünlüğünün yeterli olmamasından kaynaklanmaktadır. Böbrek işlevleri ile ilgili olarak ülkede en yaygın kullanılan iki belirteç serum kreatinin ve sistatin C düzeyidir. İşlevselliği gösteren değerli ve duyarlı bir yöntem olan idrar çıkışı, sınırlılıkları nedeniyle çok geniş bir kullanım alanına sahip değildir. Veri elde etmenin güçlüğüne bağlı olarak çalışmaların çoğunda idrar çıkışı ile ilgili bir bilkdirim yer almamaktadır. Ayrıca hastaneler ve yoğun bakım ünitelerinde diüretiklerin yaygın kullanılması nedeniyle güvenilir bir gösterge de değildir. John Kellum: Olduğuna inanıyorum. En çok NGAL ve KIM-1 ile ilgili veriye sahibiz ve ben her ikisinin de tek başına klinik değerlendirmeye göre anlamlı derecede yarar sağladığı düşüncesindeyim. Her ikisinin de mükemmel olmamakla beraber değer taşıdığı kanısındayım. Daha yeni belirteçler olan TIMP-2 ve IGFBP7 risk derecelendirmesi için çok iyi görünmektedir. Bu moleküller hücrenin alarm sistemi olan G1 döngüsündeki duraklama ile bağlantılıdır. Bu belirteçler henüz hasar oluşmadan alarmı duymamızı sağlamaktadır. Jay Koyner: Avrupa ve Asya’da klinik kullanım onayı almış birkaç biyolojik belirteç mevcuttur. Devam eden araştırmalar bu testlerin kuvvetli ve zayıf yönlerinin daha iyi anlaşılmasını sağlayarak yakın gelecekte ABD pazarına girişlerine ön ayak olacaktır. Ravindra Mehta: Sayısız belirteç üzerinde çalışma yapılmakla birlikte hiçbirinin serum kreatininin yerini alacağını düşünmüyorum. Farklı klinik durumlarda amaçlarla kullanımlarına ilişkin deneyler devam etmektedir. FDA ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) nefrotoksisitenin saptanması için yedi biyolojik belirteçi ayırt etmiş ve Öngörülen Güvenliğin Testi Konsorsiyumu ve NIH Vakfı için büyük ilaç firmalarının da katılımıyla klinik çalışmalar başlatmıştır. Gelecekteki kullanımlarına ait standartları oluşturmak üzere kalp cerrahisi, kontrast nefropatisi ve kalp yetmezliği ile ilgili devam eden çok sayıda çalışma vardır. Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve gözden geçirilmesi; ve (c) yayımlanma için nihai onay. Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Yazarlar makalenin gönderilmesi esnasında beyan formunu doldurmuştur. Olası çıkar çatışması alanları: İstihdam veya Yöneticilik: Bildirilmemiştir. Danışmanlık: J. C. Lieske, IDEXX Laboratories; L. Chawla, Alere, Astute Medical, Abbott Laboratories, NxStage Medical ve Gambro; J. A. Kellum, Alere, Astute Medical, Abbott Laboratories ve Roche; R. L. Mehta, Astute Medical. Hissedarlık: R. L. Mehta, Astute Medical. Onursal Ücretler: R. Mehta, Abbott Laboratories ve Alere. Araştırma Desteği: J. C. Lieske, Bioporto ve Gentian; K. Kashani, Astute Medical and Alere; J. A. Kellum, Astute Medical and Alere; J. L. Koyner, Astute Medical ve Abbott Laboratories. Uzman Tanıklığı: J. L. Koyner, Smith Amundsen LLC, kalp cerrahisi sonrası akut böbrek hasarı gelişen olgu için. Patentler: Bildirilmemiştir.