Serebral kreatin eksikliği sendromu nedir?
Serebral kreatin eksikliği sendromları (CCDS), kreatinin oluşumunu veya taşınmasını kesintiye uğratan kreatin metabolizmasının doğuştan gelen hatalarıdır. Vücuttaki tüm hücrelere enerji sağlayan adenozin trifosfatı (ATP) artırmak için kreatin gereklidir. Kreatin, kas ve beyin gelişimi için gereken yüksek enerji seviyelerini sürdürmek için gereklidir.
Üç tip CCDS vardır: kreatin taşıyıcı eksikliği (CTD), guanidinoasetat metiltransferaz eksikliği (GAMT) ve arginin: glisin amidinotransferaz eksikliği (AGAT).
Serebral kreatin eksikliği sendromu belirtileri
CCDS’nin şiddeti hastadan hastaya değişir. Küresel gelişimsel gecikmeler, bu bozuklukları olan tüm çocukları etkiler ve diğer belirtilerden önce ortaya çıkan ilk belirti olabilir. Konuşma gecikmesi özellikle şiddetli olabilir ve etkilenen tüm çocuklarda bulunur. Değişken şiddette zihinsel engellilik tipik olarak tüm büyük çocuklarda ve yetişkinlerde bulunur.
Ek semptomlar arasında nöbet bozuklukları, kas zayıflığı, davranış bozuklukları, otizm benzeri davranışlar, hareket bozuklukları, gastrointestinal sorunlar ve gelişme geriliği sayılabilir.
Serebral kreatin eksikliği sendromu nedenleri
kreatin taşıyıcı kusuru (CTD)
CTD’ye, kreatin taşıyıcı gen SLC6A8’deki bir değişiklik (mutasyon) neden olur. Bu mutasyon, kreatinin beyne ve kasa taşınmasında bir tıkanıklığa neden olur. CTD en yaygın CCDS’dir. Etkilenen bireyler MR spektroskopisinde serebral kreatin eksikliği, idrarda normal GAA ve idrarda yüksek kreatin:kreatinin oranı gösterebilir. Bireyler tipik olarak zihinsel engelli ve ciddi ifade edici konuşma gecikmeleri, nöbetler ve otistik davranışlarla ortaya çıkar. Tanı yaşı 2 ile 66 arasında değişmekte olup, yaşam beklentisinin normal olabileceğini göstermektedir. Hastalık artık tanınmaya başladığından ve tarama yapılabildiğinden, tanının öncelikle yaşamın ilk 3 yılında ortaya çıkması beklenmektedir.
CTD için kalıtım modeli X’e bağlıdır. X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerinde çalışmayan bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde ortaya çıkan durumlardır. X kromozomlarından birinde çalışmayan bir gen bulunan dişiler, bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu bulunur ve sadece bir tanesi çalışmayan geni taşır. Erkeklerin annelerinden miras kalan bir X kromozomu vardır ve bir erkek çalışmayan bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa hastalığı geliştirir.
X’e bağlı bir bozukluğu olan kadın taşıyıcıların her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğu olma olasılığı %25, taşıyıcı olmayan kız çocuğu olma olasılığı %25, hastalıktan etkilenen bir erkek çocuk sahibi olma olasılığı %25 ve Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25.
X’e bağlı bozukluğu olan bir erkek üreyebilirse, çalışmayan geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına geçirecektir. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına geçiremez çünkü erkekler her zaman erkek yavrularına X kromozomu yerine Y kromozomlarını aktarır.
guanidinoasetat metiltransferaz eksikliği (GAMT)
GAMT, kreatin oluşturan enzimi yapan ve kreatin eksikliğine neden olan GAMT genindeki bir mutasyonun neden olduğu bir hastalıktır. Kreatin eksikliğine ek olarak guanidinoasetatın (nörotoksik olan) yükselmesi nedeniyle üç CCDS’nin en şiddetlisidir. Etkilenen bireyler, MR spektroskopisinde serebral kreatin eksikliği ve idrarda yüksek GAA gösterebilir. GAMT eksikliği olan kişilerde tipik olarak ciddi zihinsel engeller, nöbet bozuklukları ve otistik davranışlar görülür. Semptomların başlangıcı 3 ay ile 3 yaş arasındadır.
GAMT için kalıtım modeli otozomal resesiftir. Çekinik genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras aldığında ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir çalışan gen ve bir çalışmayan gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olur, ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve bu nedenle etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Erkekler ve kadınlar için risk aynıdır.
arginin: glisin amidinotransferaz eksikliği (AGAT)
AGAT, kreatin üretiminin ilk adımıdır ve kreatinin hemen öncüsü olan guanidinoasetat oluşumuyla sonuçlanır. GATM geninde bulunan mutasyonlar vücudun kreatin üretimini bozar. Üç CCDS’den AGAT en az rapor edilendir. Etkilenen bireyler, MR spektroskopisinde serebral kreatin eksikliği ve idrar ve plazmada düşük GAA gösterebilir. AGAT’li kişiler tipik olarak hafif ila orta derecede zihinsel engellidir. AGAT için kalıtım modeli otozomal resesiftir.
Serebral kreatin eksikliği sendromu tedavisi
Tedaviler
CCDS teşhisi konan kişiler, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. Tedaviye kapsamlı bir yaklaşım sağlamak için bir çocuk doktoru veya yetişkin birinci basamak hekimi, nörolog, genetikçi, diyetisyen ve metabolik bozukluklara aşina olan bir doktorun birlikte çalışması gerekebilir. Mesleki, konuşma ve fizyoterapistler, davranış problemlerini ele almak için gelişimsel engelleri ve davranış terapisini tedavi etmek için gerekli olabilir.
Tedaviler her CCDS hastasına göre değişir. GAMT ve AGAT için erken başlanırsa oral takviye mevcuttur ve etkilidir. Bugüne kadar, bu tür bir tedavinin CTD’li bireylerde sonuçları iyileştirdiği gösterilmemiştir. CTD için ek tedaviler araştırılmaktadır.
GAMT ve AGAT’li bireylerde beyin ve diğer dokulardaki kreatin seviyelerini yenilemek için oral kreatin monohidrat verilir. GAMT’li bireylerde toksik guanidinoasetat düzeylerini azaltmak için düşük arginin/protein diyeti, L-ornitin takviyesi ve sodyum benzoat kullanılır. Kreatin monohidrat, L-arginin ve glisin ile tedavi edildiğinde CTD’li bir grup birey için bazı klinik faydalar olabilir. Kreatin monohidrat ile tedavi edilen CCDS hastaları için, olası kreatin ile ilişkili böbrek hastalığını (nefropati) saptamak için böbrek fonksiyonunun rutin bir ölçümü düşünülmelidir.
Birincil Belirtilerin Önlenmesi
GAMT ve AGAT hastalarında semptomların ilk belirtisinde erken tedavi, hastanın yaşam kalitesini iyileştirmede etkilidir. GAMT veya AGAT’li bireylerin yeni doğan kardeşlerinde tedavinin hastalık tezahürünü önlediği gösterilmiştir.