Ayırıcı tanı, huzursuz bacak sendromu ile karıştırılabilecek olan durumları belirlemek için yapılan bir süreçtir. Bu durumlar arasında bacak krampları, pozisyonel rahatsızlık, lokal bacak yaralanması, artrit, bacak ödemi, venöz staz, periferik nöropati, radikülopati, alışılmış ayak vuruşu/bacak sallanması, anksiyete, miyalji ve ilaca bağlı akatizi bulunmaktadır. Ayrıca periferik arter hastalığı ve artrit de bacak ağrısına neden olabilir ancak bu genellikle hareketle daha da kötüleşir.
Miyelopati, miyopati, vasküler veya nörojenik klodikasyon, hipotansif akatizi, ortostatik titreme, ağrılı bacaklar ve hareketli ayak parmakları gibi daha az yaygın ayırıcı tanı koşulları da bulunmaktadır. Bu durumların hepsi huzursuz bacak sendromundan farklı olarak değerlendirilmelidir. Tanı koymak için bu belirtiler ve durumlar göz önünde bulundurularak hastanın detaylı bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu sayede doğru tanı konularak tedavi süreci başlatılabilir. Huzursuz bacak sendromu ile bağlantılı olabilecek bu durumlar göz ardı edilmemeli ve ayırıcı tanı prosedürüne uygun şekilde değerlendirilmelidir. Bu sayede hastalara en uygun tedavi yöntemi belirlenerek, semptomların hafifletilmesi ve yaşam kalitesinin artırılması sağlanabilir.