Haçlı donanmasındaki gemiler ve kaptanlar arasındaki irtibatsızlıktan yararlanan Barbaros, 28 Eylül 1538’de Türk denizcilik tarihinin en büyük deniz zaferini kazandı. Barbaros, Preveze açıklarındaki Ayamavra Adası önünde donanmasını hilâl şeklinde dizmiş; merkeze kendisi geçerken sağ kanadı Salih Reis’e, sol kanadı da Seydi Ali Reis’e emanet etmişti. Yedek kuvvetlerin başındaysa Turgut Reis bulunuyordu. Andre Doria gemilerini sahip oldukları niteliklere göre üç kısma ayırmıştı. Ön saflara ateş gücü yüksek kalyonları koyarken, orta safa kadırgaları almış, üçüncü safta da yedek kuvvetlere yer vermişti. Cenevizli kaptanın amacı Türk donanmasının arkasına sarkarak kalyonların yoğun ateşinden istifade ile sonuca gitmekti. Fakat Barbaros’un manevra kabiliyeti yüksek donanması tek vücut halinde hareket etmiş, akşama doğruda Haçlı donanmasının içindeki insan ve gemiler arasındaki irtibatsızlıktan yararlanarak sonuca ulaşmıştı. Tabiat şartları da Barbaros’a adeta yardımcı olmuştu. Rüzgârın olmaması sebebiyle düşman kalyonları hareket edememişti. Barbaros, Osmanlı kaynaklarının ifadesine göre hiçbir gemisini kaybetmeden 30 kadar Haçlı gemisini ele geçirmiş ve 3 binin üzerinde Haçlı askerini de esir almıştı. Bu zafer, aynı zamanda Andrea Doria efsanesinin de sonuydu.