2011’den bu yana, kanser tedavisine bağışıklık sistemi üzerinden etki eden bir yaklaşım olan immünoterapilerin önemi ve kullanımı oldukça hızlı bir şekilde artış göstermektedir. Pek çok tümör hücresi bağışıklık sisteminden kaçmak için kontrol noktası moleküllerini kullanarak T hücrelerinin etkinliğini azaltmaktadır. Bu baskılayıcı durumu ortadan kaldırmak ve bağışıklık sistemini yeniden aktif hale getirmek için kullanılan yöntemler immünoterapilerin bir çeşididir. Bu tedavi yöntemlerinin büyük bir kısmını T hücrelerinin tümör hücrelerini tanıması ve yok etmesi için harekete geçmesini hedefleyen immün kontrol noktası baskılayıcıları oluşturmaktadır.
Günümüzde Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan ve farklı kanserleri tedavi etmek için kullanılan 7 immün kontrol noktası baskılayıcısı bulunmaktadır; atezolizumab, avelumab, cemiplimab, durvalumab, ipilimumab, nivolumab ve pemprolizumab. Avelumab ve cemiplimab hariç diğer baskılayıcı ajanlar, genetik anormalliklerin olmadığı (EGFR veya ALK genleri gibi) ileri evre akciğer kanserlerinin tedavisi için onaylanmıştır.
2020 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), immün kontrol noktası baskılayıcı ajanlarının kombine tedavilerini ileri evre akciğer kanserinin tedavisi için onayladı.
Akciğer kanserinde 2020'de FDA onayı alan immünoterapiler
- İleri evre küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) birinci basamak tedavisi için durvalumab (Imfinzi), etoposid ve karboplatin ya da sisplatin kemoterapileri ile birlikte (Mart 2020).
- Metastatik, küçük hücreli dışı, PD-L1 ≥ %1 olan akciğer kanserli hastaların birinci basamak tedavisi olarak nivolumab (Opdivo) artı ipilimumab (Yervoy) kombinasyonu (Mayıs 2020).
- Yüksek PD-L1 düzeyine sahip metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ilk basamak tedavisinde tekli tedavi olarak atezolizumab (Tecentriq) onaylandı. PD-L1, tümör hücrelerinin ≥ % 50'sinde boyanmalı [TC ≥ 50%] veya tümör içine sızan bağışıklık sistemi hücreleri tümör bölgesinin ≥ % 10'unda PD-L1 boyanmalı [IC ≥ 10%] (Mayıs 2020).
- Nivolumab artı ipilimumab ve 2 döngü platin-bazlı ikili kemoterapi kombinasyonunu, metastatik veya tekrarlayan KHDAK birinci basamak tedavisi olarak FDA onayı aldı (Mayıs 2020).
Bu immünoterapilere ek olarak, belli genetik sapmaların bulunduğu akciğer kanserlerinin tedavisinde hedefe yönelik akıllı ilaçlar da kullanılmaktadır. Temmuz 2020 itibari ile FDA tarafından onaylanan ve ileri evre KHDAK veya KHAK tedavisinde kullanılan 10 farklı yöntem aşağıdaki tabloda özetlenmiştir;
*
Kullanılmakta olan pek çok immünoterapi yöntemi olmasına rağmen, akciğer kanseri tedavisi için şimdiye kadar sadece immün kontrol noktası baskılayıcı türündeki immünoterapiler onay almıştır. Bu alanda yapılan çalışmalar hızla devam etmektedir.
İmmün kontrol noktası baskılayıcı ajanların dışında üzerinde çalışılan yöntemler
Hastanın bağışıklık sistemini harekete geçirerek tümörün tanınmasını ve yok edilmesini amaçlayan pek çok tedavi yöntemi diğer solid tümörlerde (organ kanserleri) olduğu gibi akciğer kanseri için de denenmektedir.
Adoptif hücre tedavisi
Adoptif hücre tedavisinde, tümör hücrelerinin tanınırlığını arttırmak için hastanın kendi bağışıklık sistemi hücreleri veya genetik olarak değiştirilen hazır hücre s hücreler kullanılmaktadır. Farklı yöntemler olmakla birlikte, akciğer kanserinde denenen yöntemler CAR T hücre tedavisi, T hücre reseptörü (TCR) immünoterapisi ve tümöre infiltre lenfosit (TIL) tedavisidir.
TIL tedavisinin temelini oluşturan tümöre infiltre eden lenfositler bağışıklık sistemine ait bir hücre grubu olmakla birlikte tümör çevresinde bulunmaktadır. Bu hücreler kişiden izole edilerek laboratuvar ortamında tümörü tanımak üzere aktifleştirilir. Aktif hale getirilen bu hücreler, hastaya kemoterapi uygulaması yapıldıktan sonra geri verilir. Böylece yapay olarak harekete geçirilen bu hücrelerin tümörü tanıyarak yok etmesi hedeflenir.
Bazı kan kanserlerinin tedavisinde kullanılan ve olumlu sonuçlar veren CAR T hücre tedavisinde amaç, hastadan izole edilen T hücrelerinde genetik değişiklikler yaratarak kimerik antijen reseptörlerinin (CAR) üretilmesini sağlamaktır. Bu reseptörler tümör antijenlerine özgü olup, doğrudan tümörü tanımakta ve yok etmektedir. Genetik olarak laboratuvar ortamında değiştirilen CAR T hücreleri hastaya geri verilerek tümör üzerinde etkinliğini göstermesi sağlanır.
Gelişiminin erken aşamalarında olan T hücre reseptörü (TCR) immünoterapisinde, hastadan elde edilen T hücrelerinin sergilediği reseptörler tümöre özgü antijeni tanımak üzere değiştirilerek hastaya geri verilir.
Kişiye özgü kanser aşıları
Kanser aşılarının temel amacı, kişinin bağışıklık sistemini tümör hücrelerine karşı daha duyarlı hale getirerek, daha güçlü bir yanıtın oluşmasını sağlamaktır. Bu aşılar, kişide zaten aktif olan bağışıklık sistemini daha da güçlendirebileceği gibi, yeni bir yanıtın oluşmasını da tetikleyebilir.
Akciğer kanseri için yürütülen hücresel immünoterapi klinik çalışmaları
Adoptif hücre tedavisinin ve kişiye özgü kanser aşılarının geliştirilmesinde temel sorun, tümöre özgü antijenlerin bulunmasında yaşanan güçlükler nedeni ile istenilen tedavi yanıtının alınmaması ve istenmeyen yan etkilerin ortaya çıkmasıdır. Bu nedenle, tek başına veya diğer tedavi yöntemleri ile birlikte akciğer kanseri tedavisi için yürütülen pek çok klinik çalışma bulunmaktadır;
- Nivolumab ile birlikte TIL tedavisinin kombine kullanımı faz 1 klinik çalışmasında denenmektedir.
- Mezotelyoma (akciğer zarı kanseri) tedavisi için CAR T hücre tedavisi faz 2 klinik çalışma aşamasındadır.
- KHDAK tedavisinde TCR immünoterapisi faz 1 klinik çalışma aşamasındadır.
- KHDAK tedavisinde peptit aşısı faz 1 ve 2 klinik çalışmalarında denenmektedir.
Sonuç
Farklı immünoterapilerin denendiği ve kullanıldığı immüno-onkoloji, teknolojinin de gelişmesi ile birlikte pek çok yenilik sunmaktadır. Standart tedavilerin dışında, kişiye özgü tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi ve FDA tarafından onaylanması ile daha az yan etkili ve daha uzun sağkalım sağlayan yöntemler amaçlanmaktadır.
*