10.8: Negative Regulator Molecules
10.8: Negatif Regülatör Molekülleri
Positive regulators allow a cell to advance through cell cycle checkpoints. Negative regulators have an equally important role as they terminate a cell’s progression through the cell cycle—or pause it—until the cell meets specific criteria.
Three of the best-understood negative regulators are p53, p21, and retinoblastoma protein (Rb). The regulatory roles of each of these proteins were discovered after faulty copies were found in cells with uncontrolled replication (i.e., cancer). These proteins exert most of their regulatory effects at the G1 checkpoint early in the cell cycle.
P53 strongly influences a cell’s commitment to divide. It responds to DNA damage by discontinuing the cell cycle and summoning enzymes to repair the damage. If the DNA damage is irreparable, p53 can prevent the cell from proceeding through the cell cycle by inducing apoptosis, or cell death.
An increase in p53 triggers the production of p21. P21 prevents the cell from transitioning from the G1 to the S phase of the cell cycle by binding to CDK/cyclin complexes, inhibiting their positive regulatory actions.
Rb negatively regulates the cell cycle by acting on different positive regulators, mainly in response to cell size. Active (dephosphorylated) Rb binds to transcription factors, preventing them from initiating gene transcription and, hence, protein production.
When Rb is bound to the transcription factor E2F, it inhibits the synthesis of proteins needed to transition from the G1 to the S phase. As the cell becomes larger, Rb is gradually phosphorylated until it is inactivated and detaches from E2F. E2F can then activate genes that produce the proteins needed to proceed to the next cell cycle stage.
Pozitif düzenleyiciler hücre döngüsü kontrol noktalarında ilerlemek için bir hücre sağlar. Negatif düzenleyiciler, hücre döngüsü boyunca bir hücrenin ilerlemesini sona erdiren veya hücre belirli ölçütleri karşılayana kadar duraklattıkları için eşit derecede önemli bir role sahiptir.
En iyi anlaşılan negatif regülatörlerden üçü p53, p21 ve retinoblastom proteinidir (Rb). Bu proteinlerin her birinin düzenleyici rolleri, kontrolsüz çoğalmış hücrelerde (yani kanser) hatalı kopyalar bulunduktan sonra keşfedildi. Bu proteinler hücre döngüsünün başlarında G1 kontrol noktasında düzenleyici etkilerinin çoğunu uygularlar.
P53, bir hücrenin bölünme kararlılığını güçlü bir şekilde etkiler. Hücre döngüsünü durdurarak ve hasarı onarmak için enzimler çağırarak DNA hasarına yanıt verir. DNA hasarı onarılamaz ise, p53 apoptosis indükleyerek hücre döngüsü boyunca devam etmesini hücre önleyebilir, ya da hücre ölümü.
P53'teki artış p21 üretimini tetikler. P21, hücrenin CDK/siklin komplekslerine bağlanarak hücre döngüsünün G1'den S fazına geçişini önler ve olumlu düzenleyici eylemlerini engeller.
Rb, hücre büyüklüğüne yanıt olarak farklı pozitif düzenleyiciler üzerinde hareket ederek hücre döngüsünü negatif olarak düzenler. Aktif (fosforilatlı) Rb transkripsiyon faktörlerine bağlanır, gen transkripsiyonuna ve dolayısıyla protein üretimini başlatmalarını önler.
Rb transkripsiyon faktörü E2F'ye bağlandığında, G1'den S fazına geçiş için gerekli proteinlerin sentezini engeller. Hücre büyüdükçe, Rb yavaş yavaş inaktive olana ve E2F'den ayrışana kadar fosforilasyona neden olur. E2F daha sonra bir sonraki hücre döngüsü aşamasına geçmek için gerekli proteinleri üreten genleri aktive edebilir.