Systems biology is one of the fastest growing fields in the life sciences. But what is it all about? And does it have a place in the classroom? Les Grivell from the European Molecular Biology Organization (EMBO) in Heidelberg, Germany, investigates.
Ana biyomedikal literatür veritabanı PubMed’inw1 arama kutusuna ‘sistem biyolojisi’ terimini yazarsanız ve çıktıyı 2000 yılından önceki yıllarla sınırlarsanız, sorgunuz karşınıza sadece birkaç sonuç çıkaracaktır. Aynı işlemi 2008 yılı için yaparsanız, sonuç olarak bu hızla büyüyen biyolojik araştırma alanıyla ilgili birkaç yüz yayına bağlantılar elde edersiniz. Google’da aynı türden bir arama yapın ve sonucu (yaklaşık 36.9 milyon sonuç) yüksek enerji fiziği gibi alanlarla (yaklaşık 11.4 milyon sonuç) veya havacılık mühendisliği gibi alanlarla karşılaştırın (yaklaşık 2.5 milyon sonuç). Her durumda, araştırma sayısının ilgili alanlardaki devam eden faaliyetin bir yansıması olduğunu varsayarsak, sistem biyolojisi gerçekten de oldukça aktif bir yeni oyuncu gibi görünüyor.
Ancak Sistem Biyolojisi Nedir?
Skeptikler, ‘sistem biyolojisi’nin sadece bir başka moda kelime olduğunu söyleyebilir (araştırmacıların yeni finansman kaynaklarına ulaşmanın bir başka yolu). Fizyologlar, onun bu kadar da yeni bir şey olmadığını, sadece her zaman yaptıkları veya yapmaya çalıştıkları şeyi yapmanın yüksek teknolojili bir yolu olduğunu söyleyebilir. Sistem biyologları kendileri size, bunun biyolojiyi düşünmenin radikal bir yeni yolu olduğunu söyleyeceklerdir. Biyokimyacılar ve moleküler biyologların yıllardır yaptığı gibi sadece organizmaların ya da hücrelerin izole edilmiş bölgelerinin özelliğini keşfetmekten ziyade, sistem biyologları bütün sistemi ele alırlar.
Bir benzetme olarak bir radyoyu ele alalım: bir radyo, elektrik dalgalarını ses dalgalarına dönüştürür, ancak tam olarak nasıl olduğunu bilmiyoruz. Moleküler biyoloji, radyoyu parçalara ayırarak bu parçaları tanımlamaya çalıştı, ancak şimdi sistem biyolojisi, parçaların bir araya gelerek bir işlevi nasıl gerçekleştirdiğini anlamaya çalışacak.
Örneğin, bakterilerin bir besin kaynağının yönünü algılayarak ve o yöne hareket edebilme yeteneğini (kemotaksi) düşünün. Moleküler biyolog, kemotaksi mekanizmasının bireysel bileşenlerini ve her birinin nasıl çalıştığını karakterize etmeye çalışır (bu bileşikleri ve onları kodlayan genleri izole ederek ve her bir bileşen üzerindeki mutasyonların etkilerini inceleyerek). Buna karşılık, sistem biyologu sistemdeki mümkün olan en çok bileşenin etkilerini ve etkileşimlerini inceleyerek, hücreninw2 karmaşık yüzme ve sürünme deseninin nasıl kontrol edildiğini anlamak ister. Bu nedenle sistem biyologları bakteride besinlerle, ilgili reseptörler arasındaki ilk temastan, tüm sinyal iletim yolağı boyunca, bakteriyel itici motoruu (flagellum) kontrol eden mekanizmaya kadar her şeyi inceleyebilirler.
Seattlew3 (ABD)’deki dünyanın ilk özel Sistem Biyolojisi Enstitüsü’nün kurucusu Leroy Hood’a göre, sistem biyolojisi altı temel özellik aracılığıyla tanımlanabilir.
- Tüm organizma boyunca ölçümler: Bilim insanları, bireysel gen veya mRNA’larda ya da proteinlerde değil, tüm genlerdeki, tüm mRNA’lardaki ve tüm proteinlerdeki dinamik değişiklikleri ölçerler.
- Veri türlerinin entegrasyonu: DNA, RNA, proteinler ve etkileşimleri hakkındaki bilgiler, kompütasonel ve matematiksel olarak entegre edilir.
- Statik ölçümler yerine dinamik ölçümler: farklı gelişimsel, fizyolojik, hastalık ve çevresel alanlarda.
- Araştırma sadece biri değil hem keşif temelli hem de hipotez temelli olarak yapılır.
- Yapılan ölçümler nitelden çok niceldir (belirli koşullar altında bir proteinin ne kadar üretildiğini bilmek istersiniz, sadece protein miktarının arttığını değil).
- Verilerin bir interaktif döngüsü: veri ➔ model ➔ tahmin ➔ doğrulama ➔ değiştirme ➔ veri.
Moleküler düzeyde, sistem biyolojisi genellikle geniş çaplı DNA dizileme gibi yüksek kapasiteli teknolojilerden faydalanır ve incelenen sistemi karakterize eden kapsamlı veri setleri oluşturmak için hücre veya doku genelinde RNA, protein ve metabolit analizi gibi yöntemler kullanır. Ardından gen ifadesinin veya metabolitlerin zaman içinde nasıl değiştiği, genetik mutasyonlara ve/veya çevresel uyarılara nasıl yanıt verdiği gibi bilgiler, bu değişikliklerin temelinde yatan moleküler prensip ve stratejileri daha iyi anlamak için davranışı tahmin edebilen hesaplamalı modeller oluşturmak için kullanılır.
Bir sistemin bütün olarak vurgulanması önemli bir noktadır, çünkü bu, 19. yüzyılın sonlarından ve 20. yüzyılın ilk yarısından itibaren izole enzimler üzerine yapılan en erken biyokimyasal çalışmalarla başlayan güçlü bir indirgemeci araştırma yaklaşımının tersini işaret eder (Cornish-Bowden & Cárdenas, 2005). Bu dönemde indirgemeci yaklaşım gerekliydi: hücre bileşenlerinin izole edilmesi ve ayrı ayrı incelenmesi olmadan pek fazla ilerleme kaydedilemezdi. Ancak, tek bir hücrenin veya hücre popülasyonlarının davranışının, hem daha yüksek düzeydeki organizasyonlara doğru besleyen hem de bu hücrelerdeki bireysel moleküllere veya komplekslerine geri inen karmaşık etkileşimlerin bir sonucu olduğu giderek daha açık hale gelmektedir.
Bu tür karmaşıklığın iyi bir örneği, insan organlarından biri olan sanal kalpw4 (Noble, 2007) modellerine yol açan sistem biyolojisi çalışmalarıdır. Burada, kalp hücrelerinde belirli iyon kanalları üzerine yapılan biyofiziksel ve biyokimyasal çalışmalar önce tek hücre davranışı modellerine, ardından kalp atriyumu ve ventrikülündeki iki ve üç boyutlu doku bloklarının bağlantılı modellerine, sonunda ise her hücrenin komşularıyla birlikte belirli bir rol oynadığı ve kalbin tüm bir organ olarak attığı elektriksel ve mekanik davranışının simülasyonuna yol açtı.
Önceki PubMed aramalarının sonuçları, sistem biyolojisinin 1999 ile 2000 arasında aniden ortaya çıktığı ve hızla geliştiği izlenimini verebilir. Gerçekte ise, sistem biyolojisi farklı etiketler altında uzun süredir var olan bir kavramdır. Daha önce adı geçen fizyologlar bu alanın öncüleri olarak kabul edilebilir, çünkü fizyoloji ‘canlı organizmaların ve onların parçalarının incelenmesi’ olarak tanımlanır ve dolayısıyla sistem biyolojisinin kendisi gibi doğası gereği bütünleştiricidir (Strange, 2005).
Peki sistem biyolojisi bize ne söyleyebilir? Sonuçta, elbette, bu tür araştırmalar, ister etkileşim halindeki moleküllerden oluşan nispeten basit bir ağ, ister bir hücre, bir doku veya bir organ olsun, üzerinde çalışılan sistemin anlaşılmasını sağlar.
Canlı hücre düzeyinde, Cheong ve Levchenko (2008), NF-kappaB yolağı üzerinde derlenen son verileri analiz etmektedir. Bu moleküler sinyal iletim kaskadı, hücrelerin enfeksiyona karşı enflamatuar yanıtta yaygın olarak kullandığı bir yoldur. Sistem biyologları, sistem içindeki bütün yolağı nicel bilgisayar modellerine entegre etti ve ardından modelin yaptığı tahminlerin deneysel olarak doğru olup olmadığını test ettiler. Sonuçlar, hücrelerin enfeksiyonu tespit etmek ve mücadele etmek için kullandığı temel, son derece karmaşık moleküler devrelerin altında yatan önemli bilgileri ortaya çıkarmıştır. Bu bilgi, neden bireylerin enflamatuar yanıtlarının farklı olduğunu anlamamıza yardımcı olacak ve bu da daha etkili bir tedaviye yol açabilecektir.
Bir bütün insan düzeyinde, Nicholson (2006) bağırsak florasını da içeren bir sistem yaklaşımını içeren bir metabolizma modeli önermektedir. Hücresel metabolizma, metabolitlerin veya ilaç moleküllerinin şans eseri enzimler ve diğer moleküllerle etkileşimde bulunduğu bir oyun gibidir. Bu etkileşimler birçok sonuca yol açabilir, bunlardan bazıları hücresel hasara neden olabilir. Ve bu sadece bir hücre için geçerlidir (bir bütün insanın metabolik durumunu tahmin etmenin ne kadar karmaşık olduğunu düşünün!). Sadece sistemin bütünü üzerine yapılan çalışma ve matematiksel modelleme ile, bu tür yanıtların karmaşıklığını anlamayı umabilir ve herhangi bir bireyin sistem durumuna tam olarak uygun terapiler geliştirebiliriz.
Sistem biyolojisi, okul müfredatına dahil edilmeli mi? Benim görüşüme göre, evet. Bu, öğrencilerin yüksek verimli microarray (mikrodizin) veya proteomik tesislere erişime sahip olmaları gerektiği anlamına gelmez. Daha ziyade, sistem biyolojisinin temel prensiplerine maruz bırakılmalarının önemli olduğunu ve en önemlisi, biyolojik araştırmayı uzun süre domine eden indirgemeci yaklaşımların sınırlarını fark etmeyi öğrenmeleri gerektiğini düşünüyorum.
Örneğin ‘gen nedir?’ ‘Bir kendini sürdürebilen minimal bir organizma yapmak için kaç gen gerekir?’ ve ‘Bir biyolojik saat nasıl yapılır?’ gibi sorularla başlanarak, tipik sistem kavramlarını tanıtmak mümkündür. Bu kavramlar, örneğin geniş bir ancak önemli bir kavram olan biyolojik sistemlerin doğrusal olmamasını içerir: birçok metabolik ve sinyal yolağı, döngüsel, doğrusal olmayan bir düzende düzenlenmiştir. Bir hücre içinde negatif ve pozitif geri besleme döngüleri vardır ve genellikle birkaç seviyede birbirleriyle etkileşime gireceklerdir. Ayrıca, bir biyolojik sürece giriş ile çıkış arasındaki ilişkiler genellikle doğrusal olmayabilir. Bu nedenle, bir yolağın bir bileşenini hafifçe daha aktif veya daha az aktif hale getirirseniz ne olacağını ve bunun tüm diğer bileşenleri nasıl etkileyeceğini tahmin etmek oldukça zordur.”
Modülerlik, başka bir önemli kavramdır: yani biyolojik sistemler karmaşıktır, ancak tanımlanmış işlevleri gerçekleştiren daha küçük ve daha basit birimlerin (modüllerin) ağları olarak düşünülebilirler. Bir sistemin diğer merkezi temaları ise dayanıklılık (genetik veya çevresel bozulmalara rağmen işlevin devam etmesi) ve değişimdir (değişim potansiyeli).
Uluslararası Genetik Mühendislik Makineleri yarışması (iGEM)w5 üniversite öğrencilerine bir dizi sistem biyolojisi ilkesini, standartlaştırılmış biyolojik bileşenlerin tasarımı ve kullanımı yoluyla pratiğe dökme konusunda bir meydan okuma sunmaktadır. Bu bileşenlerin kaydıw6, aynı zamanda sistem ve sentetik biyolojinin eğlenceli olduğunu gösteren etkileyici bir web kaynağıdır! Günün saatine göre renk değiştiren modifiye bakteriler içeren basit bir deney tüpü (Paris ekibi) ilginç bir BacteriO’Clock’unw7 yanı sıra, mevcut iGEM takım projeleri arasında dişleri temizleyen yoğurt üretmekw8 için Lactobacillus‘ün genetic mühendislik araçları kullanılarak elde edilmesi (MIT ekibi), bir bakteriyel biyosensörü doğrudan bir elektrik devresine entegre edilmesiw9 (Harvard ekibi) ve içme suyundaki patojen bakterileri algıladığında parlayan bir E. coli hücresi (Sheffield ekibi) bulunmaktadır.
Son olarak, gelecek nesillerin, toplum için son derece önemli olacak canlı dünya hakkında çeşitli ilginç sorunları ele almak için muazzam fırsatlar olduğunu fark etmeleri gerekmektedir. Sistem biyolojisi, sistem biyologlarını gerektirir ve fizik, bilgisayar bilimi ve biyoloji disiplinlerindeki bilim insanlarının birlikte çalışmasına ihtiyacı vardır. Böylece, bu alan toplumun geneline fayda sağlamaya başlayabilecek bir aşamaya getirilebilir.
Teşekkür
Bu makale üzerine yaptığı yorumlar ve sistem biyolojisi hakkındaki çeşitli diğer tartışmalar için Dr. Thomas Lemberger (EMBO)’e teşekkür borçluyum.
References
- Cheong R, Levchenko A (2008) Wires in the soup: quantitative models of cell signalling. Trends in Cell Biology 18: 112-118.
- Cornish-Bowden A, Cárdenas ML (2005) Systems biology may work when we learn to understand the parts in the terms of the whole. Biochemical Society Transactions 33: 516-519.
- Nicholson JK (2006) Global systems biology, personalized medicine and molecular epidemiology. Molecular Systems Biology 2: 52.
- Noble (2007) From the Hodgkin-Huxley axon to the virtual heart. Journal of Physiology 580(1):15-22.
- Strange K (2005) The end of “naïve reductionism”: rise of systems biology or renaissance of physiology? American Journal of Physiology 288: 968-974.
Web References
Resources
- Westerhoff ve Palsson’ın (2004) sistem biyolojisinin evrimi üzerine yüksek sezgili bir tarihsel genel bakışında, moleküler ve hücresel kendini düzenleme üzerine fikirlerin daha sonra metabolik ağların modellenmesi ve nicel analizi için genişletildiği gösterilmektedir. Bu küçük ölçekli yaklaşımlar, günümüz sistem biyolojisinin gelişiminin önemli öncülerini oluşturur.
- Westerhoff HV, Palsson BO (2004) The evolution of molecular biology into systems biology. Nature Biotechnology 22: 1249-1252.
- http://blog-msb.embo.org/blog/2007/07/what_is_systems_biology_3.html adresindeki ‘Sistem Biyolojisi Nedir?’ başlıklı bloga göz atın.
- Biyolojiye daha indirgemeci ancak yine de son teknoloji bir yaklaşım olan protein kristalografisi için bir derleme:
Review
Fizyoloji, biyolojik sistemlerin nasıl çalıştığını inceleyen bir alandır. Bu makale, biyolojinin moleküler yaklaşımının hücrelerin ve hatta sistemlerin birlikte çalışarak sistem fonksiyonlarını nasıl gerçekleştirdiğini gösterdiğini açıklamaktadır. Alıntı yapılan web sitesindeki sanal kalp modeli izlemeye değer, çünkü hücrelerin nasıl bir sistem olarak çalıştığını gösteriyor. iGEM yarışması web sitesine erişerek genetik mühendislik ve sistem biyolojisinin yeni uygulamalarını incelemek mümkündür. Bu, ilginç bir tartışmaya neden olabilir ve bazı öğrencilerin kendi fikirlerini ortaya koymalarını teşvik edebilir.
Makale, şu konuları tartışmak için kullanılabilir:
- Kalbin yapısı ve fonksiyonu
- Genetik mühendislik: toplumsal, etik ve ticari uygulamalar (örneğin, diş temizleme yoğurtu gibi ürünler)
- Fizyoloji: sistemlerin entegrasyonu.
Öğrencilere yöneltilmesi muhtemel sorular şunlar olabilir:
- Sistem biyolojisinin amacı nedir?
- Moleküler sinyal iletim kaskadı ne demektir?
- Bireyler aynı iltihabi tepkileri sergiler mi?
- Sistem biyolojisinin, bireyin ilaç tedavilerine verdiği yanıtı tahmin etmede nasıl kullanışlı olabileceğini açıklayın.
License