Nurhayat Kayar - Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
Hücreler Değişen İhtiyaçlara Cevap Vermek İçin Gen İfadelerini Düzenlerler
Mevcut proteinlerin aktivitelerini düzenlemesine ek olarak, hücreler sık sık değişen koşullara ve diğer hücrelerden gelen sinyallere içerdikleri protein tiplerini veya miktarını değiştirerek yanıt verirler. Genetik bilginin seçici olarak okunması ve kullanılması süreci olan gen ifadesi genellikle proteinlerin yapılmasındaki ilk basamak olan transkripsiyon seviyesinde kontrol edilir. Böylece, hücreler belli bir protein sadece gerekli olduğu zaman, onun mRNA’sını üreterek enerji kaybını minimize etmiş olurlar. Ancak, bir genden aktif bir protein ürününün yapılıp yapılmayacağına karar verilmesinde mRNA’nın sentezi, düzenleyici olaylar zincirinin sadece ilk halkasını oluşturur[1].
Gen ifadesinin transkripsiyonel kontrolü ilk olarak bir bağırsak bakterisi olan E.coli ‘nin farklı şeker kaynaklarına gösterdiği tepki ile kesin biçimde ortaya konmuştur. Bakteri hücreleri gibi tek hücreli ökaryotlarda çoğunlukla hücresel yapı ve işlev açısından kapsamlı değişiklikler gerektiren çevre koşullarına maruz kalabilirler. Örneğin, açlık koşullarında maya hücreleri büyümelerini durdurur ve dormant sporlar oluştururlar. Ancak, çok hücreli organizmalarda, çoğu hücrelerin çevresi nispeten sabittir. Bizde ve diğer kompleks organizmalarda gen kontrolünün başlıca amacı çeşitli hücre tiplerinin özelliklerini tüm hayvan veya bitkinin yararına olacak şekilde bir arada uyarlamaktır[1].
Ökaryotik hücrelerde gen aktivitesinin kontrolü genellikle transkripsiyonel aktivatörler ve represörler arasındaki bir dengeyi içerir. Aktivatörlerin, etki arttırıcılar adı verilen spesifik DNA düzenleyici dizilere bağlanması transkripsiyonu aktive ederken, represörlerin susturucular denilen diğer düzenleyici dizilere bağlanması transkripsiyonu durdurur. Ekstrem bir durum olarak; belirli bir genin ifadesi sadece beynin bir kısmı, sadece akşam saatleri, sadece gelişimin belirli bir aşaması, sadece büyük bir yemek sonrası gibi durumlar sırasında meydana gelir[1].
Gen İfadesinin Düzenlenmesine Örnek Uygulamalar
Gen ifadesinin A vitamini düzenlemesi, gen ifadesinin doğrudan besin düzenlemesinin iyi karakterize edilmiş bir örneğidir. Retinol, all-trans ve 9-cis retinoik asitlerin aşağı akış metabolitleri, aynı kökenlerini bağlayan ve aktive eden biyoaktif bileşenlerdir. Çoklu retinoid reseptör alt tipleri ayrı genler tarafından kodlanmıştır ve her biri alt tipinin farklı izoformlarına sahiptir. Bu reseptörler, nükleer reseptörlerin tiroid/retinoid/D vitamini üst ailesinin Sınıf II üyeleridir. Retinoidlerin temel düzenleyici mekanizması aynı kökten gelen reseptörleri ile etkileşime girmeleri, nükleer proteinler olan koaktivatörlerin ve koruyucuların etkileşimi ile daha da karmaşık hale gelir. Sırasıyla transkripsiyonun aktivasyonu veya baskılanmasında yer alır. Bu ortak düzenleyicilerin çoğu, kromatin ve kromatinin gevşediği veya yoğunlaştığı ve yukarı akış arttırıcı alanlar ve transkripsiyon ön-başlatma kompleksi arasında köprüdür. Hedef genlerin transkripsiyon hızının ve retinoidin süresinin retinoid regülasyonu yanıt, retinoid reseptörlerinin koaktivatör birlikteliğinde yer alan fosforilasyon ile kovalent modifikasyonu ve retinoid reseptörlerinin degradasyonunda yer alan ubikitinilasyon ile daha da karmaşıklaşır. Metabolik genin retinoid regülasyonunun spesifik bir mekanizmasının bir örneği olarak fosfoenolpiruvat karboksikinaz (PEPCK) genini kodlar. Moleküler biyoloji ile beslenme arasındaki araştırma bağlantısı besin maddelerinin doğrudan gen ekspresyonunu nasıl düzenlediğine dair yeni anlayışlar üretiyor. A vitamini ve biyoaktif metabolitlerin tüm dokularda hücresel gelişim, çoğalma, farklılaşma, metabolizma ve apoptoz pleiotropik etkileri vardır. Retinoidlerin biyoaktivitelerinin yaygın doğasından dolayı, büyük bir kısmı, hedef genlerin ekspresyonu regüle etme kabiliyetine sahiptir [2].
MikroRNA'lar: gen ekspresyonu ve hücre farklılaşmasının düzenleyicileri
Şekil 1- miRNA'lar ve siRNA'lar: biyogenezdeki farklılıklar ve özellikleri. siRNA'lar (solda) uzun endojen dsRNA'dan türer uzun saç tokaları veya bimoleküler dubleksler oluşturan moleküller. Bu dsRNA öncüllerinin işlenmesi birçok her iki zincirden de farklı siRNA'lar. Buna karşılık, işlenen ön miRNA'lar olarak bilinen daha kısa saç tokası yapıları (sağda), firkete öncüsünün bir kolundan tek bir miRNA molekülü üretir. siRNA'lar hedef transkriptlerini mükemmel sekansla tanır tamamlayıcılık (solda), miRNA'lar tipik olarak sınırlı bir mRNA hedef dizileriyle uyumsuzluk sayısı (sağda).Küçük düzenleyici RNA moleküllerinin her iki sınıfı da transkripsiyon sonrası protein kodlayan genlerin susturulması[3].
MikroRNA'lar (miRNA'lar) küçüktür, genellikle filogenetik olarak korunur, protein kodlamayan RNA'lar protein translasyonunu inhibe ederek veya hedef transkriptleri destabilize ederek transkripsiyon sonrası gen baskısına aracılık eder. miRNA'ların çeşitli biyolojik süreçler ve bir genetik yakınsama, biyokimyasal ve yapısal çalışmalar yoluyla sentezlerini ve moleküler mekanizmalarını anlamak hızlı bir büyümeye yol açmıştır. miRNA fonksiyonlarının genişliğini anlamak türlerde bir hücredeki toplam miRNA geni sayısı hakkında güvenilir tahminlere sahip olmak için faydalı olacaktır.Ayrıca , RNA'lar (siRNA'lar) uzun çift sarmallı RNA'dan (dsRNA) türetilir ve küçük müdahaleci olarak bilinirler. Bazı türlerde tekrar elementleri, heterokromatin veya transpozonlardan kopyalanabilirler. Post-genomik çağda birçok uygulamada önemli olmuştur [3].
Görüldüğü gibi gen ekspresyonunu düzenleyen gerek iç ve gerekse dış faktörler vardır. Bu faktörlerin birbirine etkisi de ayrı çalışma konularıdır. Genler bizim karakteristik özelliklerimizi taşımaktadır. Anlaşılmaktadır ki genlerin ifadesini etkileyen faktörler çalışıldıkça gerek beslenme ve gerekse yaşam biçimimiz değişikliğe uğrayacak ve bütün bunların insan yaşamına yansıması farklı olacaktır. Gen ifadesini değiştirerek insan yaşamına yapılan her katkı bireyin sağlığını ve yaşamını adım adım değiştirecektir.
Referanslar: 1. Harvey Lodish,Arnold Berk,Chris A.Kaiser,MOnty Krieger,Mattew P.Scott, Anthony Bretscher, Hidde Ploegh, Paul Matsudaira,( 2011)Moleküler Hücre Biyolojisi,(Altıncı baskı)(Pr.Dr. H. Geçkil, Prof.Dr. H. Geçkil, Prof.Dr. M. Özmen, Prof.Dr.Ö. Yeşilada ,Çev.)Ankara: Palme Yayıncılık
2. Mary M. McGrane, Vitamin A regulation of gene expression:molecular mechanism of a prototype gene, 23 September 2006
3. Ramesh A. Shivdasani, MicroRNAs: regulators of gene expression and cell differentiation, 2006