FIP için GS-441524 Tedavisinin Özeti
Niels C. Pedersen, DVM PhD, Değerli Profesör Emeritus
Evcil Hayvan Sağlığı Merkezi
Veteriner Tıp Fakültesi, UC Davis
Tedaviyi izlemek için JFMS saha deneme raporunda açıklanan aynı kriterleri kullanıyoruz. Hasta sahiplerinden günlük veya haftalık aralıklarla ateş, kilo, hareket, iştah ve orijinal hastalığın klinik belirtilerini takip etmeleri istenir. Tedavinin başlangıcında ve daha sonra her 4 haftada bir minimum CBC (hemogram) ve serum kimyası paneli (serum protein değerleri -toplam protein, albümin, globulin, A:G oranı dahil) dahil olmak üzere kan testleri. Bu değerlerin ağırlık ile birlikte bir grafik biçiminde güncellenmesi her zaman yararlıdır. Amaç; özellikle hematokrit, total protein, globulin, albümin ve A:G oranı için 12 haftalık tedavi sonunda normal kan testi değerlerine sahip sağlıklı, atik ve zinde bir kediye sahip olmaktır. Gözle görülür bir kilo artışı da iyi bir işarettir; özellikle de aşırı zayıflamış kediler olmak üzere bazı genç kediler tedavileri sırasında kilolarını iki katından fazla artırabilirler. Elbette bu idealleştirilmiş bir tedavidir ve yavaş bir yanıt varsa veya tedavi sırasında oküler veya nörolojik tutulum gibi komplikasyonlar ortaya çıkarsa dozajın artırılması gerekebilir.
En yaygın tedavi şekli olan GS enjeksiyon formuyla tedavi, enjeksiyon bölgesinde yaralar ile de komplike olabilir. Enjeksiyonlar ağrılı olabileceğinden, tedavi hem hasta sahipleri hem de kediler için zordur. Bazı kedilerde, özellikle nörolojik tutulumu olanlarda, dozajın arttırılmasını gerektiren kısmi ilaç direncinin gelişmesi ile ilgili bir sorun da gözlemlenebilmektedir. Tedaviye genellikle 24-72 saat içinde yanıt gelmektedir ve çoğu kedi 2-4 hafta içinde normale veya normale yakın duruma dönmektedir, ki bu da iyiye işarettir. FIP’in yanlış teşhisi, yetersiz dozaj, karmaşık hastalık koşulları ve ilaç direnci nedeniyle ortaya çıkan tedavi başarısızlıkları göz önünde bulundurulduğunda GS-441424 ile FIP’in iyileşme oranının %80’in üzerinde olduğunu düşünüyoruz. Genç kedilerin tedavisi daha kolaydır ve 7 yaşın üzerindeki yaşlı kedilerden daha yüksek bir iyileşme oranı mevcuttur; ıslak veya kuru FIP’li kediler, nörolojik veya oküler hastalıkla komplike olmayan kediler, nörolojik FIP’li kedilerden daha kolay tedavi edilmektedir.
Islak veya kuru FIP’li ve oküler veya nörolojik hastalık belirtileri olmayan kediler için başlangıç dozu, 12 hafta boyunca günde 4-6 mg/kg’dır; daha genç ve ıslak vakalar alt uca, kuru vakalar ise üst uca doğru gitme eğilimindedir. Oküler lezyonu olan ve nörolojik bulguları olmayan kediler 12 hafta boyunca günde 8 mg/kg ile başlar. Nörolojik belirtileri olan kediler, 12 hafta boyunca günde 10 mg/kg ile başlar. Başlangıçta ıslak veya kuru FIP’i olan kedilerde oküler veya nörolojik belirtiler gelişirse, uygun oküler veya nörolojik doza geçiş yaparlar. Çin dışındaki en az iki kaynaktan (Aura, Mutian) temin edilebilen oral bir GS formu bulunmaktadır. Ben onu kullanmadığım için dozları karşılaştırma konusuna hâkim değilim. Ancak enjekte edilebilir dozaj günde 10 mg/kg’ın üzerine çıkıyorsa bunu tavsiye etmiyorum, çünkü bu yüksek dozajlarda oral emilimin etkinliği düşüyor.
Dozun haftalık kilo kontrolleri yapılarak ayarlanmasını tavsiye ediyorum. Başlangıçta çok zayıfladıklarından veya gittikçe büyüdüklerinden ve/veya her ikisi de gerçekleştiğinden bu kedilerin çoğunda muazzam derecede kilo alımı gerçekleşebilir. Tedavinin başlangıcında bir miktar kilo kaybı olursa, dozajı düşürmüyorum ve orijinal dozajda tedaviyi sürdürüyorum. Tedavi sırasında yeterli miktarda kilo alamamak kötü bir işaret olarak kabul edilir. İyileştirme başarısızlığı veya kan testleri, yavaş iyileşme, zayıf hareket seviyeleri, orijinal klinik belirtilerin kaybolmaması veya hastalık formunun oküler veya nörolojik belirtiler içerecek şekilde değiştirilmesi gibi önemli bir neden olmadıkça dozu yükseltmiyorum. Sanat tam da burada devreye giriyor, çünkü çok normal olmayan ve kedinin genel sağlık durumunu ihmal eden kan değerlerine takılıp kalmak istemiyorsunuz. Örneğin, globulin hala biraz yüksek olabilir, ancak diğer kritik kan testi değerleri ve sağlık durumu çok iyidir. Dozu artırmak için iyi bir sebep varsa her zaman günlük +2 ile +5 mg/kg arasında ve minimum 4 hafta süreyle yapılmalıdır.Eğer bu 4 haftalık süre 12 haftalık tedavi süresini uzatıyorsa, tedavi süresi de uyum sağlamak için uzatılır. Dozdaki herhangi bir artışa olumlu bir yanıt beklenmelidir. İyileşmenin görülmemesi, dozajın hala yeterince yüksek olmadığını, ilaç direncinin oluştuğunu, GS markasının olması gerektiği gibi olmadığını, kedinin FIP’e sahip olmadığını veya tedaviyi etkileyen başka hastalıklar olduğunu gösterir.
En zor kararlardan biri, tedavinin ne zaman durdurulacağını belirlemektir. Tedavinin ne zaman tamamlandığını gösterecek basit bir test yoktur ve nüks etme kaygısı genellikle hastasahiplerini, tedavi danışmanlarını ve veteriner hekimleri tedavileri 84 günün ötesine uzatmaya yönlendirir. Nüks etme kaygısı; karar sürecine dahil olan kişilerin biraz anormal olan tek kan değerleri (örneğin, biraz yüksek globulin veya biraz düşük A: G oranı), şüpheli şekilde genişlemiş abdominal lenf düğümleri izlenimi veren terminal ultrason bulguları, az miktarda abdominal sıvı ve böbrekler, dalak, pankreas veya bağırsak gibi organlarda gelişen çeşitli düzensizlikler konusunda aşırı temkinli olmasına da sebep olacaktır. Kan değerleri için normal bir aralığın çoğu hayvan için geçerli olduğu, ancak bunun çan şeklinde bir eğri olduğu ve bu eğrilerin kenarlarındaki değerlere sahip olacak birkaç istisnai hasta olacağı unutulmamalıdır. Ultrasonografi uzmanlarının, FIP hastalığı olan bir karında meydana gelebilecek patolojinin derecesini ve başarılı bir şekilde tedavi edilen kedilerde yara izi ve kalan diğer etkilerin normal görünümleri nasıl değiştirebileceğini dikkate almaları gerekir. Bu tür soruların ortaya çıktığı durumlarda, küçük bir kısma değil, genel resme odaklanmak daha iyidir. Tedavinin en önemli sonucu normal sağlığa dönüştür ki bununda iki bileşeni vardır – dışa dönük sağlık işaretleri ve iç sağlık işaretleri. Dış sağlık belirtileri arasında normal hareket seviyelerine dönüş, iştah, yerinde kilo alımı ve/veya büyüme ve tüyün kalitesi yer alır. İkincisi, bir kedi için en iyi sağlık ölçümlerinden biridir. İç sağlık işaretleri, periyodik tam kan sayımlarına (CBC) ve serum kimyası profillerine dayalı belirli kritik değerlerin normale dönmesiyle kendini gösterir. CBC’deki en önemli değerler hematokrit ve nispi ve mutlak toplam beyaz kan hücresi, nötrofil ve lenfosit sayımlarıdır. Serum kimyası panelindeki (veya serum elektroforez panelindeki) en önemli değerler toplam protein, globulin, albümin seviyeleri ve A: G oranıdır. Bilirubin, efüzif FIP’li kedilerde sıklıkla yükselir ve iltihabın ciddiyetini ve süresini izlemede faydalı olabilir. Bir CBC’de ve serum kimyası panellerinde birçok farklı değer vardır ve bazılarının normalden biraz daha yüksek ya da düşük olması olağandışı değildir ve önemli ölçüde yükselmedikçe ve ayrıca klinik belirtilerle ilişkili olmadıkça bu değerleri göz ardı etmek en iyisi olacaktır; örneğin, artan su tüketimi, aşırı idrara çıkma ve idrar analizinde anormalliklerle ilişkili olan yüksek BUN ve kreatinin gibi. Makineye göre trombosit sayıları, kan toplama ve trombosit kümelenmesinden kaynaklanan travma nedeniyle kedilerde çok düşüktür ve her zaman kan yaymaların manuel olarak incelenmesiyle doğrulanmalıdır. Çeşitli test prosedürlerinden kaynaklanan belirsiz şüphelerle karşılaşıldığında tedaviyi durdurma veya uzatma konusundaki nihai karar, her zaman tek bir test sonucundan çok, sağlığın dışa dönük tezahürlerine dayanmalıdır.
FIP nüksü, tedavi sonrasında 12 haftalık gözlem döneminde meydana gelir ve iyileşmenin ne zaman tam olarak gerçekleştiğini veya nüksetmenin ne zaman olabileceğini tahmin etmek için basit bir kan testi yoktur. Nüksler genellikle, nörolojik veya oküler belirtilerin eşlik etmediği ıslak veya kuru FIP tedavisi sırasında merkezi sinir sistemine (beyin, omurga, gözler) kaçan enfeksiyonlarda ortaya çıkar. Bu FIP biçimlerini tedavi etmek için kullanılan GS-441524 dozajı, kan-beyin bariyeri veya kan-göz bariyerinin etkili bir şekilde üstesinden gelmek için genellikle yetersizdir. Kan-beyin bariyeri, kan-göz bariyerinden daha etkilidir, bu da göz lezyonlarının neden beyin ve/veya omurga enfeksiyonlarından daha kolay tedavi edilebileceğini açıklar. Tedavi sonrası dönemde meydana gelen ve gözleri, beyni veya omurgayı ilgilendiren nüksler, genellikle birincil tedavi sırasında kullanılan dozajdan en az 5 mg/kg daha yüksek bir günlük başlangıç dozajında en az 8 hafta süreyle yeniden tedavi edilir (örneğin günlük 10, 12, 15 mg/kg). Yüksek oral konsantrasyonlarda bağırsak emiliminin etkinliği azaldığından, enjekte edilebilir formun dozu günlük 10 mg/kg’ı aştığında oral GS formlarının kullanılmaması tavsiye edilir. Günlük 15 mg/kg kadar yüksek dozlarda enfeksiyondan kurtulamayan kedilerin, GS-441524’e çeşitli derecelerde direnç geliştirmiş olmaları muhtemeldir. Kısmi direnç, hastalık belirtilerinin kontrolüne izin verebilir ancak tam bir tedavinin gerçekleşmesinin önüne geçer. Toptan bir direnç ise tedavi sırasında klinik belirtilerin değişen şiddeti ile kendini gösterir.
GS-441524’e direnç, tanı sırasında da mevcut olabilir, ancak bu oldukça nadirdir. Bundan ziyade direnç tedavi sırasında ortaya çıkma eğilimindedir. Genellikle ilk başta kısmidir ve bunun üstesinden gelmek için daha yüksek bir dozaj gerekir. Bazı kedilerde ise toptan bir dirence dönüşebilir. Direnç, nörolojik hastalığı olan kedilerde, özellikle nörolojik hastalığı mevcutken tedavisi başlayan veya tedavi sırasında nörolojik hastalığa yakalanan veya başarılı bir tedavi gibi görünüp tekrar nükseden ardından da beyin enfeksiyonları geliştirenlerde en büyük sorundur. Kısmi ilaç direnci olan birçok kedinin hastalık belirtileri tedavi edilebilir, ancak tedavi durdurulursa en kısa sürede nüksedecektir. Bir yıldan fazla süredir tedavi olmaksızın FIP ile yaşayıp “tedavi edilen” kediler vardır, ancak sonuç olarak direnç daha da kötü bir hâl alır veya hasta sahibinin parası biter.
Şaşırtıcı bir şekilde, GS-441524 tedavisi sistemik yan etkiler içermez. Bazı kedilerde küçük böbrek hasarına neden olabilir, ancak bu açık böbrek hastalığına ilerlemez. Vaskülit tipi sistemik ilaç reaksiyonları birkaç kedide görülmüştür ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ile karıştırılabilir. Bununla birlikte, bu ilaç reaksiyonları enjeksiyon olmayan bölgelerdedir ve genellikle kendi kendini sınırlar veya kısa vadeli düşük doz steroidlere iyi yanıt verir. GS tedavisinin başlıca yan etkisi, enjeksiyon yerlerinde kediden kediye ve tedaviyi yapan kişinin (genellikle sahibi) enjeksiyon yeteneğine göre değişen ağrıdır. Enjeksiyon bölgesi yaraları bazı hasta sahipleri için bir sorundur ve genellikle enjeksiyon bölgesi vücut çevresinde hareket ettirilmediğinde (omuzlar arasından uzak durulduğunda) ve subkutisin altındaki kas ve sinir katmanlarına verilmediğinde ortaya çıkar. Kürek kemiğinin 1 inç arkasından başlayarak, arka taraftan kuyruk başından 1-2 inç öncesi ve göğüs ve karın bölgesinin üçte biri ila yarısı kadar aşağısına kadar olan bölgeleri seçmenizi öneririm. Çoğu insan, ağrıyı hafifletmek için enjeksiyonlardan önce gabapentin kullanır. Enjeksiyon bölgesi yaraları çevreleyen tüylerden temizlenir ve 1:5 oranında ev tipi hidrojen peroksit ile ıslatılmış steril pamuk topları ile günde 4 veya daha fazla kez nazikçe temizlenir. Genellikle daha sofistike bir tedavi gerektirmezler ve 2 hafta içinde iyileşirler.
GS-441524’ün yasal bir biçiminin yakında hazır olacağına yönelik umutlar var. Remdesivir adlı bir ilaç elimizdeki en iyi umuttur çünkü Remdesivir; insanlara, farelere, primatlara ve kedilere intravenöz olarak uygulandığında hemen GS’ye bölünür. Remdesivir’e ABD’de FDA tarafından tam onay verildi ve benzer bir onay muhtemelen diğer ülkelerde de gelecektir. Eğer öyleyse, lisanslı herhangi bir insan doktoru tarafından ve, varsayım olarak, veterinerler tarafından reçete edilebilir. Bununla birlikte, ABD’de Remdesivir’in kullanımı, Covid-19 hastalarının belirli bir alt kümesiyle sınırlı kalmıştır ve yalnızca kontrollü koşullar altında ve sürekli veri toplama ile sınırlıdır. Tüm kısıtlamalar kaldırılıncaya kadar, insan kullanımı için bile tamamen hazır olmayacaktır. GS-441524 yerine Remdesivir ile kedileri tedavi etme deneyimimiz yok. Remdesivir’in molar bazda dozajı teorik olarak GS-441524 ile aynıdır. Bununla birlikte, insanlarda Remdesivir ile hem karaciğer hem de böbrek toksisitesinin hafif belirtileri görülmüştür. GS-441524, kedilerde hafif ve ilerleyici olmayan böbrek toksisitesine neden olur ve Remdesivir verilen insanlarda görülen renal toksisitenin, aktif bileşeninden mi (yani GS-441524) yoksa antiviral aktiviteyi artırma amaçlı tüm kimyasal ilavelerinden mi kaynaklandığı belirsizdir. Kediler (ve insanlar) için GC376 onayı Anivive tarafından sürdürülüyor, ancak yine de iki ya da daha fazla yılı var.