Hücrelerimizin enerji üretmesini sağlayan organeller olan mitokondrinin, eskiden serbest yaşayan, oksijene bağımlı mikroorganizmalardan evrimleştiği düşünülmektedir.1. Bununla birlikte, lipid membranlarla çevrelenmiş bir organel kullanılarak oksijene bağımlı enerji üretiminin bir bedeli vardır. Bu tür solunum genellikle hücresel yapılara zarar verebilecek ve işlevlerini tehlikeye atabilecek reaktif oksijen türleri (ROS) üretir. Örneğin, ROS, lipid peroksidasyonu adı verilen bir süreçte membran lipidleriyle reaksiyona girer ve sonuçta ortaya çıkan anormal lipid peroksitler, nihayetinde ferroptoz adı verilen demire bağlı bir düzenlenmiş hücre ölümü biçimini tetikler.2. Hücreler, bu modifiye membran lipidlerinin toksik etkileriyle savaşmak için çoklu koruma ve onarım sistemleri kullanır. Yazma Doğa, Mao et al.3 mitokondriyal lipidleri oksidatif hasardan koruyan bir sistemin keşfini rapor edin.
Memeli hücreleri, lipid peroksitleri onarmak için üç ana sisteme güvenir. Üç sistemin temelini oluşturan temel proteinler sırasıyla GPX4, FSP1 ve DHFR’dir.2,4–6. Bu antioksidan onarım düğümlerinin her biri, kimyasal olarak indirgenmiş ve oksitlenmiş hallerde bulunan bir metabolit molekülünü de içerir. Bunların arasında ubiquinone (koenzim Q olarak da bilinir)10) hem mitokondriyal zarlarda hem de hücre zarında işlevleri olan bir lipiddir. Ubiquinol olarak adlandırılan indirgenmiş ubikinon formu, antioksidan özelliklere sahiptir ve lipid peroksitleri onarabilir.
Hücrelerin, membran lipidleri için bu koruyucu işlevi sürdürmeleri için ubikinolü sürekli olarak yenilemeleri gerekir. FSP1 enzimi, ubikinondan ubikinol üreterek ferroptoza karşı koyar, ancak FSP1 aktivitesi hücre zarı ile sınırlıdır.4,5. Bu bulgu, mitokondrinin ubikinol üretmek için benzer bir mekanizmadan yararlanıp yararlanmadığı ve böylece mitokondriyal membran lipidlerine oksidatif hasarı onarıp onarmadığı sorusunu gündeme getirdi.
Mao ve meslektaşları, lipid peroksidasyonunu azaltan bir sistemin mitokondride de var olduğunu varsaydılar. Hücresel metabolizma ve ferroptoz arasındaki yakın ilişki göz önüne alındığında, yazarlar, kanser hücrelerinde lipit peroksidasyonu üzerinde değişen metabolit moleküllerine odaklandılar. Şaşırtıcı bir şekilde, peroksidasyonun, DNA ve RNA’nın bir bileşeni olan pirimidin bazlarını sentezleyen yoldaki metabolitlerin bolluğundaki önemli değişikliklerle ilişkili olduğunu gözlemlediler. Yazarlar, bu gözlemi temel alarak, bu sentez yolunun bir bileşeninin ferroptozu önlemeye dahil olma olasılığını araştırdılar.
Bu yolun bileşenlerinin çoğu sitoplazmada bulunur, ancak mitokondride bir enzim olan DHODH bulunur. DHODH, dihidroorotat molekülünün, ubikinon kullanan ve böylece ubikinol üreten bir oksidasyon reaksiyonu yoluyla orotata dönüşümünü katalize eder. Mao’nun diğer deneyleri et al. DHODH’nin ubikinolü yenileyerek hücreleri lipid peroksidasyonuna karşı koruduğunu ve ubiquinol aracılı mitokondriyal lipidlere oksidatif hasarın onarımını sağladığını ortaya çıkardı (Şekil 1). Hücrelerin pirimidin sentez yolunun son ürünleri ile takviye edilmesi, lipid peroksidasyonunu etkilememiştir, bu da DHODH’nin bu anti-ferroptotik rolünün, pirimidin sentezindeki işlevinden bağımsız olduğunu göstermektedir.
Bu bulgular, Ubiquinol üretiminin DHODH aracılı düzenlemesini, FSP1 sisteminin yankılarına sahip bir mekanizmada, yalnızca mitokondride lipid peroksidasyonunun hafifletilmesi için etkili bir sistem olarak kurar. İlginç bir şekilde, GPX4 proteininin bir versiyonu bazı hücrelerin mitokondrilerinde bulunur ve ekspresyon seviyesi farklı kanser türlerinde değişiklik gösterir. Bu mitokondriyal olarak yerelleştirilmiş GPX4, farelerin hayatta kalması için gerekli değildir7gereksiz bir role sahip olduğunu gösterir. Aksine, DHODH her yerde eksprese edilir ve nükleotid sentezindeki işlevi nedeniyle hücre proliferasyonunda rol oynar. Kanser hücreleri gibi hızla bölünen hücreler, bu nedenle, lipid peroksidasyonunu engellemenin bir yolu olarak bu aktif yoldan faydalanabilir.
Gerçekten, Mao ve meslektaşları, düşük seviyelerde GPX4 eksprese eden insan tümör hücrelerinin bir DHODH inhibitörü ile tedavi edilen farelere nakledilmesi durumunda, sonuçta ortaya çıkan DHODH fonksiyon kaybının hücrelerde ferroptoza ve bozulmuş tümör büyümesine yol açtığını buldu. Etki, DHODH’nin pirimidin sentezindeki rolünden bağımsızdı. Bu mitokondriyal ferroptozu bloke eden antioksidan sistemin, kanser hücrelerinin metastaz yoluyla yayılmasına katkıda bulunup bulunmadığı henüz belli değil.8 veya radyoterapiye tümör cevabına9. Bunlar, ferroptoz indüksiyonunun tümör ilerlemesini engellemeye yardımcı olabileceği süreçlerdir. Güçlü DHODH inhibitörleri, antikanser ajanlar olarak geliştirilmekte ve şu anda klinik deneylerden geçmektedir. Belki de düşük seviyelerde GPX4 ekspresyonuna sahip kanser hücrelerinde özellikle etkili olacaklar.
Mao ve meslektaşlarının, mitokondriyal zarların özel olarak korunması için bir sistem keşfi, diğer hücre altı bölmelerde lipid peroksidasyonuna karşı koymak için özel mekanizmaların var olabileceğini düşündürmektedir. İlginç bir şekilde, biyosentetik yolda kolesterol üreten bir ara molekül olan skualen, lenfoma adı verilen kanserleri lipid peroksidasyonundan korur ve lipid damlacıklarında yüksek konsantrasyonlarda bulunur.10. Bununla birlikte, skualenin koruyucu işlevinin damlacıklara olan bu spesifik lokalizasyondan kaynaklanıp kaynaklanmadığı açık değildir.
Endoplazmik retikulum ve peroksizomlar gibi organeller de ROS üreten reaksiyonları barındırır. Glutatyon ve tetrahidrobiopterin, (diğer moleküllerin oksidasyon durumunu değiştirebilen) redoks-aktif moleküllerdir ve bu nedenle, bu gibi durumlarda lipit peroksidasyonu ile savaşmak için alternatif yollar sunabilir. Bununla birlikte, bu moleküllerin organellere taşınmasını sağlayabilecek kesin mekanizmalar ve bileşenler tam olarak anlaşılamamıştır. Organellerin moleküler ve protein bileşimlerini metabolomik ve proteomik gibi tekniklerle değerlendirme yollarındaki gelişmeler, bu temel konuya içgörü sağlamalı ve antioksidanların tümör ilerlemesindeki rolüne ilişkin anlayışımızı geliştirmelidir.