RNA’daki değişiklikler öğrenme sürecine ve belleğe yardım eder. RNA değişir ve öğrenir: Farelerde indüklenen hafıza ve öğrenme açıklarının tersine çevrilebilir olduğu bulunmuştur. Araştırmacılar YTHDF1’i taşıyan bir virüsü knockout farelere (deney sırasında ayrılan-nakavt fare) enjekte ettiğinde, farelerin bellek ve öğrenme görevleri üzerindeki performansının önemli ölçüde iyileştiğini gözlemlemiştir.
RNA, bir hücrede yapılacak işi uygulayacak proteinlerin üretimini koordine etmek için DNA’da kodlanmış talimatların parçalarını taşır. Ancak süreç her zaman kolay değildir. DNA veya RNA’da meydana gelen kimyasal modifikasyonlar, genlerin gerçek genetik dizileri değiştirmeden ifade edilmesinin yolunu değiştirebilir. Bu epigenetik* veya epitranscriptome** değişiklikleri, bağışıklık sistemi yanıtı, sinir sistemi gelişimi, çeşitli insan kanserleri ve hatta obezite gibi birçok biyolojik süreci etkileyebilir. Bu değişikliklerin çoğu metilasyon*** yoluyla gerçekleşir, bir DNA veya RNA molekülüne metil grupları olarak adlandırılan kimyasal moleküllerin eklendiği bir süreçtir. Bir metil grubunu ekleyen proteinler “yazıcılar” olarak ve bir metil grubunu çıkaran proteinler ise “siliciler” olarak tanımlanır. Metilasyonun biyolojik bir etkiye sahip olması için, değişimi tanımlayabilen ve ona bağlanabilen “okuyucu” proteinler olmalıdır.
Memelilerde mesajcı RNA (mRNA) üzerinde en yaygın değişiklik N6-metiladenosin (m6A) olarak adlandırılır ve sinir sisteminde yaygındır. Bu, proteinlerin YTH ailesindeki okuyucu proteinleri ile çalışan çeşitli sinir fonksiyonlarını koordine etmeye yardımcı olur.
Chicago Üniversitesi‘ndeki bilim insanları, özellikle m6A’yı tanıyan YTH ailesinin bir üyesi olan YTHDF1’in öğrenme ve bellek oluşturma sürecinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. YTHDF1’in fareleri knockout etmek için CRISPR / Cas9 gen düzenleme araçlarını kullanarak, öğrenme aktivitelerine ve doğrudan sinir hücresi uyaranlarına yanıt olarak, m6A ile modifiye edilmiş mesajcı RNA’nın (mRNA) translasyonunu nasıl desteklediğini gösterdiler.
Chicago Üniversitesi Kimya, Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Profesörü Chuan He: “Bu çalışma gelecekteki öğrenme ve hafıza anlayışımızın kapısını açıyor. Uzun süreli hafızada farklılıklar gördük; normal ve knockout fareler arasında öğrenme yaparak, m6A metilasyonunun YTHDF1 ile kritik bir rol oynadığını gösterdik.”
2015 yılında YTHDF1’in m6A ile değiştirilmiş mRNA’ları nasıl tanıdığını ve proteinlere çevirilerini nasıl desteklediğini gösteren bir çalışma yayınlandı. Yeni çalışma, bu çevirinin, sinir sistemi stimülasyonuna yanıt olarak spesifik olarak nasıl arttığını da göstermektedir.
He’nin laboratuvarında yüksek lisans öğrencisi olan Hailing Shi, Çin’deki Şanghay Teknik Üniversitesi ve Pennsylvania Üniversitesi’nden meslektaşlarıyla birlikte çalışarak bu yeni çalışmaya öncülük etti. Farelerde, hipokampüs**** içerisindeki fazla YTHDF1 mRNA’lar, beyinde mekânsal öğrenme ve hafıza için çok önemli bir kısmını ifade ederler. Dolayısıyla araştırmacılar, deneyimlerden öğrenme yeteneklerini etkilemek için YTHDF1 olmadan normal fareler ve knockout fareler ile çeşitli deneyler yaptılar.
Morris, mekansal belleği test etmek için su labirenti olarak tanımlanan bir plan tasarlamıştır; bir farenin yüzmeden üzerinde durabileceği bir su altı platformu ile bir su tankı kullanılır. Fareler, platformların bulunduğu bir test odasında görsel ipuçlarına dayalı olarak nerede bulunduğunu öğrenmek için birkaç deneme yaptı. Daha sonra platform kaldırıldı. Normal fareler, platformun daha önce nerede olduğunu knockout farelerden daha iyi hatırladılar.
Araştırmacılar ayrıca, belirli ortamlarda belirli seslerle birlikte elektrik şoku uygulayarak farklı fare gruplarında bağlamsal ve işitsel korku hafızasını test etti. Yine, normal fareler knockout farelere göre daha iyi bağlamsal bellek gösterdi. Ancak sesleri farklı bir ortamda duyduktan sonra değil birbiriyle ilişkili sesler olmaksızın aynı yere tekrar yerleştirildikten sonra korku yanıtı verdiler.
Araştırmacılar YTHDF1’i taşıyan bir virüsle knockout fareleri enjekte ettiğinde, hafıza ve öğrenme eksikliklerinin tersine çevrildiğini gördü; bellek ve öğrenme görevleri üzerindeki performansları önemli ölçüde iyileşti. Ayrıca kültürlü fare nöronlarının yanıtlarını doğrudan laboratuvarda test ettiler. Normal hücreler uyarıldığında, YTHDF1 knockout hücrelerinde çok daha az aktivitesine kıyasla yeni protein üretimini arttırdılar.
Shi, “Proteinin kontrollü translasyona katkıda bulunabilecek nöronal uyaranlara nasıl tepki vereceğini göstermek için heyecan verici bir bulgudur. Bu çeviri stimülasyonuna bağlı bir upregülasyondur.***** Bu sadece öğrenme ve hafıza ile sınırlı değildir. Bu uyarım kaynaklı çeviri diğer birçok sisteme uygulanmalıdır. Bir enfeksiyon olduğunda veya bir hücre vücudun farklı bir bölümüne hareket ettiğinde aynı m6A modifikasyonunun bağışıklık sisteminde rol oynadığı bilinmektedir. Bunun genel bir kavram olduğunu düşünüyorum.”
Mevcut çalışma, YTHDF1 için önemli bir işlevi tanımlarken, diğer biyolojik süreçlerle ilgili birçok farklı işlevi de tanımlar.
*Epigenetik, biyolojide, DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan, ama aynı zamanda ırsi olan, gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır. Diğer bir deyişle, ırsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir ancak, DNA dizisinde hiçbir değişiklik gerçekleşmemektedir
**Moleküler biyoloji alanında, epitranscriptome bir hücre içindeki RNA’nın (transcriptome) tüm biyokimyasal modifikasyonlarını içerir.”Nükleotid sekansında bir değişikliği içermeyen genomda işlevsel olarak ilgili değişiklikler” tarif eden epigenetik analojisine göre, epitranscriptomikler, ribonükleotid sekansında bir değişikliği içermeyen transkriptomda işlevsel olarak ilgili tüm değişiklikleri içerir. Böylece, epitranscriptome işlevsel olarak ilgili değişikliklerin topluluğu olarak tanımlanabilir.
***Biyokimyada metilasyon daha spesifik olarak bir hidrojen atomunun bir metil grubuyla yer değiştirmesi anlamında kullanılır. Biyolojik sistemlerde metilasyon enzimler tarafından katalizlenir; bu reaksiyon, ağır metallerin modifikasyonunda, gen ifadesinin denetlenmesinde, protein işlevlerinin denetlenmesinde ve RNA metabolizmasında yer alır.
****Hipokampus, beynin medial temporal lobunda yer alan, hafıza ve yön bulmada önemli rolü olan bölge. Bir gri cevher tabakası olup, lateral ventrikülün alt boynuz tabanı boyunca uzanır. Filogenetik olarak en eski beyin kısımlarındandır.
*****Upregulasyon: Bir biyolojik süreç sırasında gelişim oranında gözlenen artış.