Karar, ABD’de ALS hastalığının tedavisi için ilk koşullu onaydır
ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), SOD1 genindeki mutasyonlarla ilişkili amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) tedavisi için Biogen’in Qalsody olarak adlandırılan ilacına koşullu onay verdi. İlaç daha önce Tofersen (BIIB067) olarak biliniyordu.
Ülkede ALS için ilk koşullu onayı gösteren karar, düzenleyici kurumun hızlandırılmış onay yolu kapsamında inceleme başvurusunu kabul etmesinden yaklaşık sekiz ay sonra geldi. Bu yol, FDA’nın, olası bir faydayı düşündüren erken klinik araştırma verilerine dayalı olarak ilaçlara koşullu pazarlama yetkisi vermesine olanak tanıyor.
Qalsody’nin raporu Faz 1/2/3 VALOR klinik çalışmasından (NCT02623699) ve onun açık etiketli uzatma çalışmasından (NCT03070119) alınan biyobelirteç verilerine dayanıyordu. Bu veriler, tedavinin, sinir hücresi hasarının bir belirteci olan nörofilament hafif zincirin (NfL) kan seviyelerinde belirgin düşüşlere yol açtığını gösterdi.
Avrupa’daki düzenleyiciler şimdi AB ülkeleri için Qalsody başvurusunu değerlendiriyor
Geçen ay FDA’nın Periferik ve Merkezi Sinir Sistemi İlaçları Danışma Komitesi üyeleri, mevcut verilerin Qalsody’nin SOD1-ALS’li kişilerde etkili olduğuna dair önemli kanıtlar sağlayıp sağlamadığı konusunda karışık görüşlere sahipti.
Bununla birlikte, uzmanlar oybirliğiyle NfL(nörofilament) seviyelerinde azalma görülmesini, ilacın etkinliğinin iyi bir belirteci olarak kabul ettiler. Bu kanıt, muhtemelen erken onayı destekledi.
FDA duyurusuna göre tedavi, önerilen 100 mg dozda onaylanmıştır. 15 mL çözelti içeren ilaç, intratekal enjeksiyon adı verilen spinal kanala (beyin omurilik sıvısına) bir enjeksiyon yoluyla verilir. İlk üç doz iki hafta arayla verilir ve ardından idame dozları aylık olarak uygulanır.
Qalsody’nin liste fiyatı ve ne kadar zamanda satışa sunulacağı hakkında henüz bir bilgi yok.
İlaç onayı için benzer bir başvuru Avrupa İlaç Ajansı tarafından incelenmektedir.
Biogen, bu arada tedavinin 34 ülkede erken erişim programları (EAP) aracılığıyla sunulduğunu söyledi.
SOD1 genindeki mutasyonlar, ailesel ALS’li kişilerin %20’sinde ve sporadik ALS vakalarının %2 kadarında bulunur. Bu tür mutasyonlar, SOD1 proteininin sinir hücrelerine zarar veren hücre içi kümelenmeleri oluşturan toksik bir formuyla sonuçlanır.
Tofersen (Qalsody) nedir?
Tofersen, ALS’ye neden olduğu bilinen SOD1 olarak bilinen spesifik bir genetik mutasyonu hedefleyen bir antisens oligonükleotittir (ASO).
İntratekal enjeksiyon yoluyla uygulanan Qalsody, SOD1 düzeylerini düşürmek ve sinir hücresi işlevini korumak için tasarlanmıştır. Bunu, protein üretimini yönlendiren DNA’dan türetilen bir ara molekül olan SOD1’in haberci RNA’sının (mRNA) bozulmasını hedefleyerek yapar.
Tedavi, hücrelerde üretilen SOD1 protein miktarını azaltarak hastalığın ilerlemesini yavaşlatma ve hayatta kalma süresini uzatma potansiyeline sahiptir.
(Nfl) Nörofilament hafif zincir nedir?
Nörodejeneratif hastalıklarda, özellikle ALS hastalığında hastalığın potansiyel bir belirtecidir. Beyin omurilik sıvısında ve kanda sinir hücrelerinin yıkımını gösterir.
Qalsody’nin ABD’deki onayı, sağlıklı gönüllülerde yürütülen Faz 1 çalışmasından (NCT03764488) elde edilen verilere ve ayrıca VALOR çalışmasından ve onun ALS hastalarında açık etiketli uzatma çalışmasından elde edilen bulgulara dayanıyordu.
VALOR’un Faz 1/2 bölümü, artan tekli ve çoklu dozlarda verilen Qalsody’nin genel olarak iyi tolere edildiğini ve beyin ve omuriliği çevreleyen sıvı olan beyin omurilik sıvısındaki SOD1 ve NfL düzeylerini düşürebildiğini buldu.
Yapılan analizler sonucu ayrıca, tedavinin ALS ilerlemesini yavaşlatabileceğini öne sürülüyor. Şu anda onaylanmış 100 mg doz verilen hastalarda, plasebo alanlara kıyasla 12 hafta boyunca fonksiyonel işlev, akciğer fonksiyonu ve kas gücünde daha yavaş düşüşler yaşandı. Faydalar özellikle hızla ilerleyen hastalığı olan hastalarda belirgindi.
Qalsody ile ilgili ek çalışmalar zaten devam ediyor
VALOR’un Faz 3 bölümü, ilacın faydalarını daha geniş bir hasta grubunda doğrulamak için tasarlandı. Altı ay boyunca 100 mg Qalsody veya bir plasebodan oluşan sekiz intratekal enjeksiyon uygulaması için rastgele atanan 108 katılımcı çalışmaya kaydedildi.
Ana amaç, 28 hafta veya yaklaşık yedi ay sonra hızla ilerleyen ALS’si olan 60 katılımcı arasında Revize Edilmiş ALS İşlevsel Derecelendirme Ölçeği (ALSFRS-R) ile ölçülen işlevsel yetersizlikteki değişiklikleri değerlendirmekti.
Bu amaç karşılanmasa da araştırmacılar akciğer fonksiyonunda ve kas gücünün azalmasında daha yavaş bir gidişata yönelik bazı eğilimler gördüler. Ayrıca, Qalsody verilen hastaların SOD1 ve beyin omurilik sıvısında NfL seviyelerinde belirgin düşüşler görüldü.
VALOR’un 3. aşama bölümünü tamamladıktan sonra toplam 95 katılımcı, hepsinin yedi yıla kadar Qalsody aldığı açık etiketli bir uzatma çalışmasına katılmayı seçti. Bu çalışmanın Haziran 2024’te sonuçlanması bekleniyor.
Faz 3 denemesini ve uzatma çalışmasını kapsayan bir yıllık veriler, tedavinin ALS ilerlemesinde önemli ve klinik olarak anlamlı bir yavaşlama ile sonuçlandığını gösterdi.
Başlangıçta plasebo verilen ve ardından uzatma çalışmasında Qalsody’ye geçen hastalarla karşılaştırıldığında, bir yıl boyunca her zaman Qalsody kullananların ALSFRS-R puanlarında daha az bir düşüş yaşadı.
Akciğer fonksiyonu ve kas kuvveti ölçümlerinde de bu gruplar arasında önemli farklılıklar gözlendi. Erken başlangıç grubu ayrıca hayatta kalma ve ölüme kadar geçen süre veya kalıcı ventilasyona geçme süresinde önemli uzama yaşadı.
Ek analizler, tedavinin ilk dört ayında kan NfL seviyelerindeki düşüşlerin, 6.5 aya kadar ALSFRS-R skorlarında daha yavaş düşüşler öngördüğünü gösterdi. Bu tür erken düşüşler, diğer işlev ve hastalık şiddeti ölçütlerinde daha yavaş düşüşlerle de bağlantılıydı.
Bulgular, FDA danışma komitesinin oybirliğiyle kan NfL düzeylerindeki azalmasını, Qalsody’nin ALS hastalarındaki etkinliğinin iyi bir göstergesi olarak kabul etmesine yol açtı.
ATLAS (NCT04856982) olarak adlandırılan devam eden bir Faz 3 denemesi, hızla ilerleyen ALS ile ilişkili SOD1 mutasyonları olan kişilerde Qalsody’nin klinik faydasını şimdi değerlendiriyor. Bu katılımcılar henüz hastalığa ait semptomları göstermeyen (asemptomatik), ancak yüksek NfL seviyeleri ile tanımlanan nöronal hasar belirtileri göstermektedir.
Toplam 150 yetişkinin dünya çapında yaklaşık 30 merkeze kaydolması bekleniyor. Onaylanan programa göre Qalsody (100 mg) veya plasebo almak üzere rastgele atanacaklar. İlk ay boyunca üç intratekal enjeksiyon, ardından iki yıla kadar aylık enjeksiyonlar devam edecek.
Ana hedef, tedavinin hastaların ALS semptomları geliştirmesini önleyip önleyemeyeceğini belirlemektir. En önemli verilerin 2026’da olması bekleniyor.
Türkiye’de durum nedir?
Türkiye’de yaklaşık olarak 200 civarında SOD1 gen mutasyonu taşıyan Ailesel ALS hastası olduğu tahmin edilmektedir.
Koşullu onay verilmiş ilaçlara satış ve pazarlama izni verilmektedir. Ancak şu anda ilacın fiyatı hakkında bir bilgi yoktur.
Koşullu onay verilmiş ilaçların, tedavi sırasında ve sonrasında takip edilmesi ve ilacın etkinliği, yan etkileri, biyobelirteç ölçümü (Nfl), ALSFRS-R takibi gibi koşulların yerine getirmesi gerekmektedir.
Tofersen’i geliştiren ilaç şirketi Biogen, SOD1 ALS ile yaşayan insanların klinik bir deneyde bulunmadan ve onaylanmadan önce Tofersen’e erişmesine izin vermek için bir Erken Erişim Programı (EAP) oluşturdu. Bu süreç karmaşık olabilir ve bir nöroloğun tedavi programındayer alması için Biogen ile onay sürecinden geçmesi gerekir.
İlaç, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından da incelenme aşamasındadır.
Dünyada yeni bir tedavinin yasal olarak onaylanması, Türkiye’de otomatik olarak ilacın eczanelerde mevcut olacağı anlamına gelmez. Tedavinin Türkiye’de ve SGK kapsamında mevcut olup olmayacağını belirlemek için Türkiye İlaç tıbbi cihaz ve eczacılık kurumu tarafından değerlendirilmesi gerekir. Sağlık bakanlığı uzmanları yeni bir tedavinin uygun maliyetli olup olmadığı konusunda tavsiyelerde bulunur. Değerlendirmeleri sırasında klinik çalışmalardan elde edilen kanıtları gözden geçirirler, tedavinin sağlayacağı yararları ve yaşam kalitesini değerlendirirler ve bunları tedavinin maliyetiyle karşılaştırırlar. Ayrıca, bu kararı vermelerine yardımcı olmak için uzmanlardan ve hastalıktan etkilenenlerden de görüş alırlar. Şu anda bildiğimiz kadarıyla FDA, SOD1 mutasyonlu ALS hastaları için bir ilaca, koşullu olarak hızlı onay verdi.
Tofersen, ancak hem düzenleyicilerden hem de Türkiye İlaç Tıbbi Cihaz ve Eczacılık Kurumu olumlu kararlar aldıktan sonra Türkiye’de sağlık sisteminde kullanılabilir hale gelecektir.
SOD1 gen mutasyonum olup olmadığını nasıl öğrenebilirim?
Tofersen, SOD1 geninde hata olan ALS ile yaşayan kişiler için özel olarak tasarlanmıştır. Bir kişinin bu hataya sahip olup olmadığını anlamak için genetik test yapılabilir.
Genetik bir test yaptırmak için Nöroloji uzmanınızla konuşun. Genetik test yaptırmanın kişisel bir karar olduğunu ve birey ve aile için olası sonuçların uygun genetik danışmanlıkla birlikte dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini kabul etmek önemlidir.
Nöroloji uzmanı gerekli gördüğü takdirde SOD1 testi Sgk kapsamında ödenmektedir.
Tofersen’i test eden bir klinik deneye katılabilir miyim?
Şu anda belirli SOD1 gen mutasyonlarına sahip olan ancak ALS semptomları göstermeyen ve semptom öncesi olarak kabul edilen kişiler inceliyor.
VALOR’dan elde edilen deneme verileri, potansiyel bir terapi ne kadar erken verilirse, tedavinin o kadar faydalı olabileceğini gösteriyor. Bu Faz 3 denemesi, Tofersen ile tedaviye başlamak için en uygun zamanlamayı belirlemeye çalışıyor. Semptom (hastalık belirtileri) öncesi tedavinin semptomların başlamasını geciktirip geciktiremeyeceğini ve semptomlar geliştiğinde hastalığın ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatamayacağını araştırmayı amaçlıyor.
Türkiye’de bu çalışmayı Akdeniz Üniversitesi Nöroloji kliniğinde Prof Dr Hilmi Uysal yönetmektedir. (PremodiALS)
Kaynaklar
- https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04856982
- https://alsnewstoday.com/news/fda-expected-decide-tofersen-approval-sod1-als-january/
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03070119
- https://alsnewstoday.com/news/early-tofersen-treatment-may-slow-sod1-progression-valor-study/
- https://alsnewstoday.com/news/panel-favors-tofersen-biomarker-data-mixed-on-efficacy-sod1-als/
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04856982#contactlocation
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03764488?term=BIIB067&draw=2&rank=1
- https://als.org.tr/premodials-projemiz-basladi/
- https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene
Konu ile ilgili bilgiler ulaştıkça hastalarımıza duyurmaya devam edeceğiz.
Ülkemizde kullanılabilmesi için ALS-MNH Derneği yarından itibaren gerekli bilgilendirme ve başvuruları yapacaktır.
Hayırlı olsun.
ALS-MNH DERNEĞİ