İNVAZYON
Bir tümörün gelişmesi ve davranışı, tümörün niteliğine ve yaşama yetilerine bağlıdır. Tek ya da çok hücreli tüm canlılar gibi tümörler de türünü sürdürmek ister; belki de ötekilerden çok daha fazla. Bir tümörün büyüyebilmesi için otonomi kazanan tümör hücrelerinin sayısının artması ve yayılması gerekir (bkz METASTAZ, YAYILMA).
Malign tümörler yayılmacıdırlar ve amaçlarına er ya da geç ulaşırlar. Yayılmalarında iki yöntem kullanırlar: invazyon ve metastaz.
Yakın çevrelerine infiltre olurlar (invazyon), uzaklara ulaşmak için genellikle damarları kullanırlar (METASTAZ).
Dokular arasına girmek için lökositlerdekine benzer yöntemleri uygularlar. Bir tümörün invazyon ve metastaz yapabilmesi için hücreler arasındaki bağlantıların (adezyon) yitirilmesi ve tümör damarlanmasının (angiogenezis) gerçekleşmesi gerekir.
Tümörlerin invazyon ve metastaz yapma güçleri farklı nitelikler gösterir.
Bir kanserin başladığı yerde meydana getirdiği kitleye primer tümör denir. Selim tümörleri kuşatan bir zırh (kapsül) vardır ve tümör hücreleri bu zırhı aşamaz. Kanserlerde böyle bir kapsül yoktur, tümör hücreleri çevre dokulara kolayca yayılabilir. Bu olguya “invazyon” denir.
Selim tümörler büyürken kendi çevrelerindeki dokuları ittikleri halde (ekspansif büyüme) kanserler sınır tanımaz ve önlerine gelen dokuların içine girerler (invazif ya da infiltratif büyüme).
İnvazyon kanserlerin tümünde görülür ancak hızı farklıdır. İnvazyonda primer tümör ile yayıldığı yer arasında anatomik bağlantı vardır (örneğin, gingiva karsinomu yakın komşuluk nedeniyle çene kemiğini kolayca infiltre eder).
Primer tümörle anatomik bağlantısı olmayan yerlerde tümör odaklarının oluşmasına metastaz denir. Meme karsinomunda kafa kemiklerinde aynı tipte karsinom odağı meydana gelebilir.
Sarkomların ve karsinomların invazif davranışları arasında fark yoktur. Önce sağlıklı dokular ile kendi kitlesi arasında bulunan engelleri aşarlar. Bu engellerin çoğu bazal membran niteliğindedir.
İnvazyon sırasında kanser hücrelerinin lenf ve kan damarlarına girebilir. Dolaşıma girebilmek için damarların bazal membranlarına aşmaları gerekir. Dolaşıma giren kanser hücrelerinin %0,1’den daha azının canlı kalabileceği varsayılır.
In situ (intra-epitelyal) karsinomlar epitel bazal membranını aşarak çevre dokulara ulaşırlar. Memedeki skiröz karsinom invazyonun niteliklerini gösteren en iyi örnektir ortadaki: tümörün çevre dokulara ışınsal yayılımı çıplak gözle bile kolayca görülebilir. Skiröz nitelemesinin göstergesi olan fibröz doku artışı ise organizmanın kanseri sınırlama çabasını yansıtır.
Kemik tümörlerindeki tepkilerin radyolojik izlenimleri benzer nitelikler taşır. Osteolitik lezyonlar tümör hücrelerinin ve osteoklastik aktivitenin etkisiyle, osteoplastik lezyonlar ise osteoblastik işlevlerin yoğunlaşmasıyla gelişirler.
Bazı dokular kanser hücrelerinin infiltrasyonundan etkilenmezler. Hyalin kıkırdak ve arter çeperleri invazyona dirençlidir. Larinks karsinomlarında tümör hücrelerinin kıkırdak dokusunu aşamadığı izlenir. Kıkırdağım kemik dokusuna dönüştüğü (metaplazi) yaşlı hastalarda tümör hücreleri larinks dışına kolaylıkla ulaşırlar.
v
Kanser invazyonunun sınırlarını belirleyebilmek tedavi açısından çok önemlidir. İnfiltratif nitelikteki bir mide kanserine uygulanan rezeksiyon sınırındaki tümör hücrelerini belirleyebilmek çok güçtür, frozen uygulanan girişimlerde bile tümör hücreleri mikroskopik gözden kaçabilir. Malign bir kemik tümörüne uygulanan cerrahi girişimde amputasyon çizgisi ile tümör arasında sağlam bir eklemin bulunması öngörülür. Sarkomların ve karsinomların kemik yerleşimi sonrasında yerel kemik yıkımları oluşur.
Tümör yayılmasında önemli başlıca faktörleri sıralarsak:
1. Tümör hücrelerinin ana kitleden ayrılması: hücrelerin birbirlerine yapışmasında ve tutunmasında hücre membranındaki özgün moleküllerin (cadherin ve catenin) önemli rolü vardır. Tümörlerdeki gen mutasyonları hücreleri birbirlerine yapıştıran özgün moleküllerin yitirilmesine neden olur. Deneysel deri karsinomunda tümör hücrelerinin kalsiyum içeriğinin de azaldığı belirlenmiştir. Tümörlerin fazlaca “mıncıklanması” hücrelerin dağılmasını kolaylaştırabilir.
2. Tümör hücrelerinin göçü: bulunduğu kitleden ayrılan bir kanser hücresi çevre dokulara ameboid hareketlerle ilerler. Kanser hücrelerinin ameboid hareketleri ilk kez 1883’te Virchow tarafından gösterilmiştir. Selim tümörler invazif büyümedikleri halde bunlardan izole edilmiş hücrelerin de ameboid hareketleri görülmüştür. Kimi tümörlerin hücreleri polimorf lökositleri taklit ederek ana kitleden ya da kan dolaşımından çevre dokulara kemotaksis benzeri göç eylemi yapabilirler.
Kimi tümör hücrelerinde belirgin kemotaksis saptanır. Örneğin meme kanseri hücreleri “CXCR4” reseptörleri içerir. Bu reseptör “CXCL 12” olarak nitelendiren kemokine duyarlıdır. Bu kemokin lenf düğümleri, akciğer ve kemik iliğinde doğal olarak bulunur. Bu ilişki meme kanseri metastazlarının neden lenf düğümlerini, akciğerleri ve kemik iliğini seçtiğini açıklar.
3. Engellerin aşılması: tümör hücreleri önlerine çıkan engelleri (bazal membranlar, dokuları ve organları kuşatan zarlar ve kapsüller, kemik, vb) aşabilmek için çok sayıda proteolitik enzimler ve litik faktörler salgılarlar. Proteazeler (matrixin ya da matrix metalloproteinase) bu maddelerin en önemlisidir. Heparanaze ve kollagenaze enzimleri kollagen dokuları ve bazal membranları etkileyerek invazyonu kolaylaştırırlar. Tümör hücreleri çevrelerindeki normal hücre engellerini iterek ya da parçalayarak yol açarlar. Parçalanan hücrelerin artıkları makrofajlar ve tümör hücreleri tarafından fagosite edilir.
Multipl myeloma olgularındaki kemik dokusu yıkımında tümör hücrelerinin ürettiği osteoklast stimulan faktör etkilidir. Bu madde kemik erozyonunu kamçılar ve tümörün kemik infiltrasyonunu kolaylaştırır.
Primer tümörler ve metastazları az dirençle karşılaştıkları yerlere doğru daha kolay büyür ve yayılırlar. Kimi dokular tümör hücreleri tarafından üretilen birçok maddeye karşı dayanıklı ve invazyona dirençlidir. Örnekler: kalp kası ve iskelet kası, kıkırdak dokusu, ligamanlar, periost ye tendonlar. Kalp ve iskelet kası metastazlarının azlığı tümör hücrelerinin biyomekanik travmayla parçalanmasının sonucudur. Çoğu tümör kıkırdak dokusunu aşamaz, kıkırdak dokusundaki proteinler angiogenezisi ve kollagenaze türü enzimlerin aktivitesini engeller.
İnvazyon sırasında lenf damarlarına giren kanser hücreleri lenfatikler boyunca dizilir ve bir süre sonra da lenf damarlarını doldurur. Buna lymphangiitis carcinomatosa denir. Kanser hücreleri sinir kılıflarındaki lenf yollarına da girerek (perinöral invazyon) güçlü ağrılara neden olurlar.
Kanserin büyük venalara ve arterlere invazyonu sık görülmez. Kan akımına girişleri kapiller damarlardan ve angiogenezis ile sonradan gelişen zayıf çeperli damarlardan olur.
Damar çeperine ulaşan tümör hücrelerinin kan akımına girmesi üç aşamada gerçekleşir (EM bulguları):
-
Bazal membrana yapışma,
-
Bazal membranı eriterek parçalama (lizis),
-
Damar lümenine ulaşma (invazyon).
Damarın çevresini kuşatarak bazal membrana dek ulaşan tümör hücresi buradaki “laminin” reseptörlerine yapışır. Yapışma gerçekleştikten sonra bazal membranı oluşturan Tip IV kollageni eritebilecek enzimleri üretir. Bazal membranında defektler olan damar çeperlerinin aşılması daha kolaydır. Endotel dizisi dirençli olan damarların aşılmasında zor kullanan tümör hücreleri endotel hücresini yararak geçer.
Damarlara giren kanser hücreleri kan akımıyla tek tek ya da grup halinde sürüklenir ve vücudun çeşitli yerlerine dağılırlar. Bu hücrelerin %0,1’den daha azının yaşama şansı olabileceği varsayılır. Kan akımına girebilen kanser hücrelerinin bir bölümü bağışıklık sistemi tarafından algılanarak yok edilir. Bağışıklık sisteminden kaçabilenlerin büyük çoğunluğu ise kalp ve damar çeperlerine çarpma ya da birbirleriyle ve kan hücreleriyle çarpışma gibi biyomekanik etkilerle parçalanırlar. Hareketli organların (kalp, iskelet kası) işlevleri sırasında oluşan biyomekanik travmalar tümör hücrelerinin parçalanmasına ve metastaz olasılığının düşmesine neden olur. Hareketli bir organ olan akciğerdeki metastaz sıklığını akciğer kapillerindeki endotel-bazal membran yapısına bağlı yüksek geçirgenlik niteliğiyle açıklayabiliriz.
Önemli:
-
Virüslerin neden olduğu kanserlerdeki multipl kitlelerin çoğunun primer tümör olabileceği unutulmamalıdır (papillomatozis).
-
Bazı kanserler yalnız invazif büyüme gösterir, metastaz yapmazlar (bazal hücreli karsinom).
-
Bazı kanserlerde yaygın metastazlar olmasına karşın primer tümör gözden kaçabilecek kadar küçük olabilir (malign melanom).
-
Kıkırdak dokusunu aşabilen tek tümör vardır: kemiğin Ewing sarkomu.