Tiroid Sitopatolojisi Raporlaması İçin Bethesda Sistemi
TANISAL TERMİNOLOJİ VE RAPORLAMAYA GENEL BAKIŞ
Tiroid nodülü olan ötiroid hastayı değerlendirmede ince iğne aspirasyonu önemli bir rol oynar: benign nodülü olan hastada gereksiz cerrahiyi engeller ve zamanında klinik müdahaleye imkanı ile malign nodülü bulunan hastaların triajını sağlar. Kritiktir, bu yüzden tiroid İİAB’e yaklaşımında, sitopatologlar klinisyen ile kısa, açık ve klinik olarak yararlı terimlerle iletişim kurmalıdır.
RAPOR FORMATI
İletişimin anlaşılabilir olması için Bethesda her tiroid İİAB raporunun genel tanısal kategori ile başlamasını önermektedir. Bethesda tanısal kategorileri Tablo 1.1’de gösterilmiştir. Her kategori, ”benign”de %0-%3 ve “malign”de %100 olmak üzere bir kanser riskini işaret eder. Bu risk ilişkilerinin bir fonksiyonu olarak, Tablo 1.2’de gösterildiği üzere ve sonraki konularda anlatılacağı gibi, her kategori kanıta dayalı klinik yönetim kılavuzları ile ilişkilidir.
Bazı kategoriler için NCI konferansında tek bir isim üzerinde konsensus sağlanamamıştır (Tablo 1.1); farklı terimler kabul edilebilir.
Genel kategorilerin bazıları için, bir dereceye kadar alt kategorizasyon bilgilendirici ve sıklıkla uygun olabilir; tavsiye edilen terminoloji Tablo1.1’de verilmiştir. Ek betimleyici yorumlar (alt kategorizasyonun ötesinde) tercihe bağlıdır ve sitopatoloğun takdirine bırakılmıştır.
Notlar ve öneriler gerekli değildir, ancak bazı durumlarda yararlı olabilir. Örneğin bazı laboratuvarlar genel kategori ile ilişkili malignite riskini belirtmek isteyebilir (Tablo 1.2). Yararlı olacağını umduğumuz bazı örnek raporlar ilerideki konularda sunulmuştur.
TABLO1.1. Tiroid Sitopatolojisi Raporlanmasında Bethesda Sistemi; önerilen tanısal kategoriler
- 1. Nondiagnostik ya da Yetersiz
Sadece kist sıvısı
Asellüler örnek
Diğer (zemini kaplayan kanama, artefakt vs)
- 2. Benign
Benign folliküler nodül ile uyumlu (adenomatoid nodül, koloidal nodül vs)
Klinik uyumluluk durumunda lenfositik (Hashimoto) tiroidit ile uyumlu
Granülomatöz (subakut) tiroidit ile uyumlu
Diğer
- 3. Önemi Belirlenemeyen A tipi veya Önemi Belirlenemeyen Folliküler Lezyon
- 4. Folliküler Neoplazi ya da Folliküler Neoplazi Şüphesi
Hürthle hücreli (onkositik) tip belirtilmeli
- 5. Malignite Şüphesi
Papiller karsinom şüphesi
Medüller karsinom şüphesi
Metastatik karsinom şüphesi
Lenfoma şüphesi
Diğer
- 6. Malign
Papiller tiroid karsinomu
Az diferansiye karsinom
Medüller tiroid karsinomu
Andiferansiye (anaplastik) karsinom
Skuamöz hücreli karsinom
Mikst özellikli karsinom (belirt)
Metastatik karsinom
Non-Hodgkin lenfoma
Diğer
TABLO1.2. Tiroid Sitopatoloji Raporlaması İçin Bethesda Sistemi; atfedilen malignite riski ve önerilen klinik yaklaşım


Tanısal kategori


Malignite riski (%)


Genel yaklaşım*


Nondiagnostik ya da Yetersiz


**


US eşliğinde İİAB’yi tekrarla


Benign


0-3


Klinik takip


Önemi belirlenemeyen A tipi ya da önemi belirlenemeyen folliküler lezyon


~5-15***


İİAB’yi tekrarla


Folliküler neoplazi ya da folliküler neoplazi şüphesi


15-30


Cerrahi lobektomi


Malignite şüphesi


60-75


Totale yakın tiroidektomi yada cerrahi lobektomi****


Malign


97-99


Totale yakın tiroidektomi****
* gerçek yaklaşım İİAB’nin ötesinde başka faktörlere de bağlı olabilir (ör. klinik, sonografik) ** 2. Konuya bak *** “tekrarlayan atipikler”i olan hastaların histopatolojik verilerinden tahmin edilerek (Yang J et al. Fine-Needle Aspiration of Thyroid Nodules: A Study of 4703 Patientd with Histologic and Clinical Correlations. Cancer 2007;111:306-15; Yassa L et al. Long-Term Assessment of a Multi-disciplinary Approach to Thyroid Nodule Diagnostic Evaluation. Cancer 2007;111:508-16.) **** metastatik tümör şüphesi yada metastatik bir tümörü düşündüren “malign” yaklaşımı durumunda cerrahi gerekli olmayabilir.
NONDİAGNOSTİK/YETERSİZ
Uygun klinik yaklaşım için yararlı tanısal bilgiyi verebilmek için bir tiroid nodülü İİAB örneği alttaki lezyonu temsil eder nitelikte olmalıdır. Yeterlilik için iyi bir kriter uygun şekilde uygulandığında düşük bir yanlış negatif oranını garantiler. Ancak belirtmek gerekir ki sellülarite/yeterlilik yalnızca aspirasyonu yapanın tekniğine değil ayrıca lezyonun doğasına (ör, solid ya da kistik) da bağlıdır. Genel olarak tiroid İİAB’nin yeterliliği sellüler ve kolloid komponentin nitelik ve niceliği olarak tarif edilir.
Örneğin yeterliliğinin değerlendirilmesi bir İİAB’nin değerlendirilmesinin bir parçasıdır çünkü sonuca güvenebilmeyi sağlayan kesinliğin derecesini bildirir. Tiroid İİAB örneğinin yeterliliğinin tarifi subjektif ve tartışmalıdır. Spesmenin niteliği uygun değerlendirme için su götürmez şekilde kritik olduğu için, hücre niceliği için kesin sayısal kriterler konduğunda tartışma ortaya çıkar. Hiçbir çalışma tüm vakalar için (benign ve malign, kistik ve solid) yüksek tanısal kesinlikle, uygulanabilir spesifik folliküler sellülariteyi desteklememektedir. Ayrıca, uygun örneğin alınabilmesi için gerekli minimum iğne girişi gerektiği konusunda da konsensus yoktur. İyi kalitede bir örnek inceleyenin güvenle bir yaklaşım geliştirmesine izin verecek ölçüde lezyonu temsil eden hücre içermelidir. Yüksek kalite becerikli bir derleme yanı sıra, mükemmel cam hazırlığı, takip ve boyama gerektirir.
Geçmişte “nondiagnostik” ve “yetersiz/tatmin edici olmayan” terimleri sitopatologlara ve endokrinologlara farklı şeyler ifade etti. Yetersiz bir örnek her zaman nondiagnostiktir fakat bazı teknik olarak tatmin edici örnekler nondiagnostik olarak kabul edilebilir. NCI konferansında “Nondiagnostik” ve “Tatmin edici olmayan” terimlerinin yetersiz/uygun olmayan örnekler için kullanılması tavsiye edilmiştir. Basitçe nondiagnostik, bu atlas boyunca aşağıda sıralanan yeterlilik kriterlerini karşılamayan örnekler için kullanılmıştır.
TANIM
Bir örnek, aşağıda sıralanan yeterlilik kriterlerini karşılamıyorsa “Nondiagnostik” ya da “Yetersiz” olarak kabul edilir.
YETERLİLİK KRİTERLERİ
Bir tiroid İİAB’si tercihen tek bir camda, en az 10 hücre içeren iyi görülebilen (iyi boyanmış, biçimi bozulmamış ve üzeri kapanmamış) en az 6 folliküler hücre grubu içerdiğinde değerlendirme için yeterli kabul edilir. Bunun istisnaları aşağıdaki durumlarda uygulanır:
- Sitolojik atipi içeren solid nodüller: belirgin sitolojik A tipi içeren bir örnek asla nondiagnostik/yetersiz kabul edilmez. Belirgin A tipiyi raporlamak zorunludur; minimum folliküler hücre sayısı aranmaz.
- İnflamasyonlu solid nodüller: lenfositik tiroidit (Hashimoto), tiroid absesi ve ya granülomatöz tiroiditi bulunan hastaların nodülleri yalnızca sayısız inflamatuar hücre içerebilir. Nu tür vakalar Nondiagnostik değil, benign olarak kabul edilir. Minimum folliküler hücre sayısı aranmaz.
- Kolloid nodüller: belirgin, kalın kolloidden ibaret örnekler benign ve değerlendirme için tatmin edici olarak değerlendirilir. Eğer kolayca tanınabilen kolloid mevcutsa minimum folliküler hücre sayısı aranmaz.
Nondiagnostik/Yetersiz
Şu senaryolar nondiagnostik olarak kabul edilir:
- Her biri iyi korunmuş, iyi boyanmış on hücre içeren altıdan daha az sayıda grup
- Kötü hazırlanmış, kötü boyanmış ve ya üzeri örtülmüş folliküler hücreler
- Histiosit içeren ya da içermeyen kist sıvısından ibaret, on hücrelik altıdan az grup içeren materyal
YAKLAŞIM
Nondiagnostik tanısı alan nodüller 3 aydan daha erken olmamak kaydıyla yeniden aspire edilmelidir. Reaktif/reperatif değişikliklere bağlı yanlış pozitif değerlendirmeleri önlemek için 3 aylık bir interval önerilmektedir. Tekrar aspirasyonlarda özellikle solid nodüllerde USĞ eşliğinde yapılması önerilmektedir. Vakaların %60’ında tekrarlayan aspirasyonlarda tanı verilebilmektedir. Bunların bir çoğunun benign olduğu görülmektedir. Ard arda iki kez nondiagnostik tanısı alan vakalarda klinik bulgulara dayanarak yakın klinik takip ya da cerrahi önerilmektedir. Çoğu kistik lezyonda malignite riski düşük olduğundan nondiagnostik tanısı alan bu tür lezyonlarda ancak USG bulguları şüpheli ise tekrar aspirasyon yapılmalıdır.
BENİGN
Tiroid nodüllerinin çoğu benign olduğundan İİAB’lerde en sık verilen sonuç (yaklaşık %65) benigndir. Benign sitopatoloji çok düşük malignite potansiyeli ile ilişkilidir ve hastalar genellikle periyodik klinik ve radyolojik incelemelerle takip edilir. Benign sonuçlar daha sonra, benign folliküler nodül, tiroidit ya da daha az sık görülen antiteler ile alt sınıflamaya ayrılır. Nodüler guatr İİAB ile en sık örneklenen lezyon, lenfositik tiroidit en sık karşılaşılan tiroidit formudur.
BENİGN FOLLİKÜLER NODÜL
Histolojik olarak nodüler guatr (NG), hiperplastik (adenomatoid) nodül, kolloid nodül, Graves nodülü ve folliküler adenomların bir alt kümesi (makrofolliküler tip) olarak sınıflandırılır. Bunların İİAB ile ayırt edilmesi mümkün değildir; ancak hepsi benign olduğundan ve aynı şekilde konservatif olarak yaklaşıldığından ayırt edilmesinin bir önemi yoktur. Benign folliküler nodüler değişken miktarda kolloid, benign görünümlü folliküler hücreler, Hürthle hücreleri ve makrofajlar içerir.
Kriter
Örnekler nadirden orta düzeye kadar sellülerdir.
Kolloid makroskobik olarak akışkan, parlak ve açık sarı ya da altın rengindedir (bal gibi). Romanowsky tip boyalarda koyu mavi-mor-magenta boyanırken, Pap ile yeşil ya da turuncu-pembe boyanır. Doku olarak kalın yada ince olabilir.
İnce, su gibi kolloid katlantılar oluşturarak cam üzerini ince membran/selofan gibi kaplar ve “çılgın döşeme”, “tavuk teli” ve ya mozaik görünümü verir.
Kalın kolloid hyalin kalitesindedir ve sıklıkla çatlaklar izlenir.
Folliküler hücreler çoğunlukla tek sıralı tabakalar ve bal peteği şeklinde düzenlenim gösterir.
Nadiren folliküler hücreler bütünlüğü bozulmamış 3 boyutlu değişen boyutlarda toplar/küreler şeklindedir.
Nadir mikrofolliküller bulunabilir.
Folliküler hücreler az yada orta miktarda ince sitoplazma içerir. Nükleusları koyu, oval-yuvarlak, yaklaşık eritrosit boyutundadır (7-10) mikron). Uniform granüler kromatin paterni gösterir.
Bazı vakalarda anizositoz görülebilse de belirgin pleomorfizm yada nükleer A tipi bulunmaz.
Minimal nükleer üst üste binme ve yığılma görülebilir.
Siyah-yeşil sitoplazmik granüller izlenebilir, lipofusin yada hemosiderin pigmentini yansıtır.
Folliküler hücreler bol kolloid eşlik ettiğinde büzüşmüş ve dejenere görülebilir.
Düz tabakalar yada izole hücreler halinde Hürthle hücreleri (onkositler) bulunabilir.
Makrofajlar sıklıkla vardır ve hemosiderin pigmenti içerir.
Özellikle kistik lezyonlarda kisti döşeyen epitelde irermiş nükleus, ince granüler kromatin, skuamoid yada iğsi görünüm gibi fokal tamir bulguları izlenebilir.
Açıklamalar
Orta derecede sellüler benign folliküler nodüller folliküler neoplazm şüphesi doğurabilir, ancak sellülarite tek başına “Folliküler neoplazm/Folliküler neoplazm şüphesi” tanısı vermeye yetmez. Folliküler hücrelerin çoğunda izlenen yığılmalar, üst üste binmeler ve mikrofollikül formasyonu folliküler neoplazi süphesi taşıyan örneklerde bulunması gereken önemli özelliklerdir. Bazı benign folliküler nodüller mikrofolliküllerden oluşan bir minör komponent içerebilir. Bunlar az bir kısmını oluşturuyor, çoğu makrofollikül fragmanlarından oluşuyorsa bu lezyon hala benign folliküler nodüldür.
Küçük bir Hürthle hücre popülasyonu benign folliküler nodüllerde görülebilir. Daha az sıklıkla belirgin ya da dominant olabilir. Ancak “Folliküler neoplazi, Hürtle hücreli tip/Folliküler neoplazi şüphesi, Hürthle hücreli tip” tanısı yalnızca sadece Hüthle hücrelerinden oluşan vakalarda kullanılmalıdır.
GRAVES HASTALIĞI
Sıklıkla orta yaşlı kadınlarda görülen, hipertiroidizm nedeniyle genellikle tanısı klinik olarak konan otoimmun bir diffüz hiperplastik tiroid hastalığıdır. Çoğu hastada nodüler değil diffüz tiroid büyümesi olur ve İİAB’ye ihtiyaç duyulmaz. Ancak nadiren gelişen geniş ve/veya soğuk nodül eşlik eden malignite şüphesi doğurur ve İİAB gerektirir. GH’nın sitolojik bulguları spesifik değildir ve tanı için klinik korelasyona ihtiyaç vardır. Aspiratlar genellikle sellülerdir, diğer benign folliküler nodüllere benzer, bol kolloid,değişen sayıda folliküler hücre gibi özellikler içerir.
Zeminde lenfositler ve onkositler görülebilir. Folliküler hücreler düz tabakalar ve gevşek koheziv gruplar şeklinde düzenlenir ve ince köpüksü bir sitoplazma içerir. Nükleuslar genellikle irileşmiş ve vezikülerdir, belirgin nükleol içerir. Alev hücreleri belirgin olabilir, (en iyi Romanowsky tip boyalarla görülebilen)kırmızı-pembe aşınmış kenarları ve marjinal sitoplazmik vakuolleriyle tanınır. Ancak alev hücreleri Graves hastalığına spesifik değildir, nonneoplastik tiroid hastalıkları, folliküler neoplaziler ve papiller karsinomlarda da görülebilir. Nadiren folliküler hücreler fokal kromatin berraklaşması ve intranükleer çentiklenme gösterebilir. Ancak bu değişiklikler diffüz değildir ve papiller karsinomun diğer tanısal nükleer özellikleri bulunmaz. Nadiren tedavi edilmiş Graves mikrofolliküler yapı, belirgin nükleer üst üste binme ve yığılma ve düşündürücü A tipi içerebilir. Bu değişiklikleri malign ya da neoplastik olarak değerlendirilmemesine dikkat edilmeli ve olgunun daha önce radyoaktif iyot alıp almadığı sorgulanmalıdır.
LENFOSİTİK (HASHİMOTO) TİROİDİT
En sık orta yaşlı kadınları etkiler ancak adölesanda da sıktır. Sıklıkla diffüz tiroid büyümesine neden olur ancak hastalar yalnızca nodüller geliştiğinde İİAB adayı olurlar. Serumda artmış tiroglobulin, tiroperoksidaz (mikrozomal antijen), kolloid antijen ve tiroid hormonları saptanır.
Sitolojik örneklerde birçok polimorfik lenfoid hücre ve Hürthle hücresi görülür.
Kriterler
Örnekler genellikle sellülerdir, ancak fibrozis yada kan ile dilüsyon hücreselliği düşürebilir. Lenfositik tiroidit tanısı için minimum folliküler/Hürthle hücre sayısı aranmaz.
Lenfoid popülasyon polimorfiktir; küçük matür lenfositler, geniş reaktif lenfoid hücreler ve nadir plazma hücreleri görülebilir. Bunlar zeminde bulunabilir ya da epitelyal hücre gruplarını infiltre ederler. İntakt lenfoid folliküller ve lenfohistiositik agregatlar görülebilir.
Hürthle hücreleri tabakalar oluşturur ve ya tek tek izole hücreler şeklinde bulunur. Geniş granüler sitoplazma, geniş nükleus ve belirgin nükleolü bulunur.
Hürthle hücrelerinde anizonükleoz belirgin olabilir. Bazen nükleer berraklaşma ve çentiklenmeler gibi ılımlı nükleer A tipi görülebilir.
GRANÜLOMATÖZ (SUBAKUT, de QUERVAİN) TİROİDİT
Genellikle kendi kendini sınırlayan, klinik olarak tanı alan inflamatuar bir durumdur. İİAB ancak eşlik eden kanser şüphesi doğuran nodülarite söz konusuysa yapılır. Granülomlar yoksa sitolojik bulgular nonspesifiktir. Ancak prosedür hasta için oldukça ağrılı olabilir ve yeterli örneklemeyi engeleyebilir.
Kriterler
Sellülarite değişkendir ve hastalığın evresine bağlıdır.
Granülom gibi epiteloid histiosit kümeleri ve pek çok multinükleer dev hücre görülür.
Erken evrede akut tiroidit de olduğu gibi pek çok nötrofil ve eosinofil saptanır.
Daha sonraki evrelerde yaymalar hiposellülerdir. Koloidi çevreleyen ve yutan dev hücreler, epiteloid hücreler, lenfositler, makrofajlar ve nadir dejenere folliküler hücreler izlenir.
İnvolüsyon evresinde dev hücreler ve inflamatuar hücreler görülmeyebilir, bazı örnekler değerlendirme için yetersizdir.
AKUT TİROİDİT
Çoğunlukla immunkompromize hastalarda rastlanan tiroidin nadir enfeksiyöz durumudur.
Kriterler
Nekroz, fibrin, makrofaj ve kanın eşlik ettiği sayısız nötrofil görülür.
Çok az reaktif folliküler hücre ve kolloid vardır.
Özellikle immun yetmezlikli hastalarda zeminde bakteriler ya da mantarlar görülebilir. Kültür ve organizmaya yönelik özel boyamalar bu durumda yardımcı olabilir
RİEDEL TİROİDİTİ/HASTALIĞI
Bu tiroidin en nadir tiroidit formudur ve boyunun yumuşak dokularına ilerleyen tiroid dokusunun ilerleyici fibrozisi ile sonuçlanır.
Kriterler
Tiroid bezi palpasyonda oldukça sert hissedilir.
Preperatlar sıklıkla asellülerdir kollajen bantlar ve iğsi hücreler görülür.
Nadir kronik inflamatuar hücre izlenir.
Kolloid ve folliküler hücreler bulunmaz.
TEDAVİ YAKLAŞIMI
Benign tiroid sitolojisi olan hastalar USG ile desteklenen periyodik fizik muayene ile takip edilir. Takipler her 6-18 ayda bir yapılır ve ilk tanıdan itibaren 3-5 yıl sürmelidir. Nodülünde belirgin büyüme saptanan yada düzensiz kenarlar, mikrokalsifikasyonlar, intranodüler damarlanma artışı ve solid alanlarda hipoekojenite gibi USG anormallikleri görüldüğünde İİAB tekrarı önerilir.
Cerrahi yalnızca geniş, semptomatik, kötü klinik ve/veya sonografik özellikleri olan ve ya kontrlateral maligniteye eşlik eden nodüllerde düşünülmelidir.
ÖNEMİ BELİRLENEMEYEN ATİPİ/ÖNEMİ BELİRLENEMEYEN FOLLİKÜLER LEZYON
Tiroid sitopatolojisinde “Belirsiz” lezyon sınıflaması (net olarak benign ya da malign denemeyenler) uzun süredir hem sitopatologların hem de klinisyenlerin aklını karıştırmaktadır. Klinisyenler “folliküler lezyon”, “atipik”, “folliküler neoplazi”, “neoplazi için intermedier”, ve “malignite şüpheli” kategorilerinin hepsini hem kavramsal hem de tedavi yaklaşımı açısından “malignite için belirsiz” kategorisinde toplama eğilimindedir. Bu nedenle “folliküler neoplazi şüphesi” ile “malignite açısından şüpheli” gibi farklı malignite riskleri olan kategorileri ayırmak ve tanımlamak gerekir. Vakaların küçük bir kısmında izlenen sitolojik ve/veya yapısal A tipi önemi belirlenemeyendir: şüpheli kategorilerinin hiçbiri için yeterli olarak değerlendirilemez. Böyle vakalar düşük malignite riski taşır ve şüpheli kategorilerinden ayrılmayı hak eder.
Tanım
“Önemi belirlenemeyen A tipi” kategorisi, folliküler neoplazi şüphesi, malignite açısından şüphelive ya malign olarak sınıflandırılmaya yetmeyecek kadar arşitektürel ve/veya nükleer A tipi içeren hücrelere (folliküler, lenfoid, diğer) sahip örneklerde kullanılmalıdır. Öte yandan A tipi benign değişikliklerde görülebilenden daha belirgin olmalıdır. Belirsizliğe eşlik eden faktör sıklıkla (fakat her zaman değil) örneğin riskli olmasıdır (az hücreli ya da kan ile kaplanmış vb). “Önemi belirlenemeyen folliküler lezyon” A tipinin folliküler orijinli (örneğin lenfoid hücrelerde değil) olduğu, vakaların büyük çoğunluğu için kullanılabilir. Genel olarak ilk tanısı “ÖBA/ÖBFL” olan nodülde mantıklı bir süre sonunda İİAB tekrarı yapılır.
Kriter
Bu kategorinin heterojenitesi, ÖBA yaklaşımının uygun olduğu bütün senaryoların ana hatlarını belirlemeyi imkansız kılar. Yine de en sık görülen durumlar şu şekilde sıralanabilir:
- “Follikülerneoplazi/folliküler neoplazi şüphesi” kriterlerini tam olarak karşılamayan aspiratta belirgin mikrofollikül popülasyonu vardır. Bu durum az kolloid bulunan zeminde az hücreli aspiratta mikrofolliküllerin dominant olduğunda ortaya çıkar. Alternatif olarak orta derecede ya da belirgin sellüler bir preperatta olağan mikrofollikül popülasyonundan daha fazla mikrofollikül olabilir, ancak yine de “folliküler neoplazi/folliküler neoplazi şüphesi” tanısı için yeterli değildir.
- Az koloidin olduğu az hücreli bir aspiratta Hürthle hücre dominansı
- Preperattaki artefakt nedeniyle folliküler hücre atipisinin değerlendirilmesinin engellenmesi
- Parlak ve hafifçe kirli kromatin ve/veya irregüler nükleer kontürler, hafif nükleer ve sitoplazmik genişleme ile kuruma artefaktı
- Belirgin hücresel yığılmalar nedeniyle maskelenme artefakt
- Klinik olarak benign Hürthle hücreli bir nodül düşünüldüğünde orta derece ya da belirgin sellüler bir örnekte belirgin Hürthle hücre popülasyonu
- Lenfositik (Hashimoto) tiroidit
- Multinodüler guatr (MNG)
- Çoğu alanda benign görünümlü bir örnekte nükleer çentiklenme, parlak kromatin içeren irermiş nükleus ve nükleer kontür ve şekil değişiklikleri gibi fokal, papiller karsinom düşündüren özellikler (özellikle Hashimotolu hastalarda veya belirgin kolloid ve diğer benign görünümlü folliküler hücreler)
- Dominant olarak benign görünümlü örnekte nükleer çentiklenme, belirgin nükleol, elonge nükleus ve sitoplazma ve/veya intranükleer inklüzyon varlığına bağlı atipik görünen kist döşeyen hücreler
- Belirgin nükleol ve nükleer irerme gösteren folliküler hücrelerin minör popülasyonu
- Kistik dejenerasyon ve/veya hemoraji gibi involüsyonel değişikliklere bağlı tamir
- Atipik lenfoid infiltrasyon (flow sitometri için aspirasyon tekrarı arzu edilir), ancak A tipi “Malignite açısından şüpheli” kategorisi için yetersizdir.
- Diğer türlü kategorize edilemeyen
Açıklamalar
Tiroid İİAB’lerde ÖBA tanısının oranı %3-18 olarak bildirilmektedir. Buradaki tüm kriterlere ve tanımlamalara rağmen, bu kategorinin patologlar arası kullanımı farklılık gösterecek ve sınırlı bir tekrarlanabilirliği olacaktır. ÖBA tanımının sıklığı tüm İİAB’lerin %7’si civarında olmalıdır.
Bu tanı son çare olarak lalettayin kullanılmamalıdır. Örneğin benign folliküler hücreler ve bol koloide dair yeterince kanıt varken yalnızca alışılagelmiş hafif nüler değişiklik (örneğin nükleer çentiklenme, ince granüler ya da berrak kromatin) içeren birkaç Hüthle hücresi veya kist döşeyen hücrelerin varlığı ÖBA tanısını garanti etmez. Minimal değişiklik içeren (izole nükleer irerme, berrak kromatin veya nükleer çentiklenme gibi) izole folliküler hücreler ya da nadir mikrofolliküller de ÖBA kategorisine yaraşmaz.
Sıklıkla az hücresellik yüzünden daha açıklayıcı bir tanımın yapılamadığı durumlarda ÖBA tanısı verilebilir. En sık örnek az hücreli aspiratta mikrofolliküler ya da trabeküler aranjmanda (yapısal atipi) yığılmış folliküler hücre baskınlığıdır. Orta-belirgin sellüler örnekte, yığılmış mikrofolliküler ve ya trabeküler gruplar şeklindeki folliküler hücre baskınlığı “Folliküler neoplazi/folliküler neoplazi şüphesi” tanısını hak eder. Genellikle sitologlar az sellülarite içeren örneklere, lezyonu yeterince yansıtmadığını düşündüklerinden tanısal yaklaşımda bulunmak istemezler. Benzer bir örnek sellülaritesi düşük bir örnekte Hürthle hücre baskınlığıdır. Orta-belirgin sellüler bir yaymada neredeyse tamamı Hürthle hücrelerinden oluştuğunda bu “Folliküler neoplazi Hürthle hücreli tip/Folliküler neoplazi, Hürthle hücreli tip şüphesi” tanısını hak eder.
Alkol fiske, Pap (ya da hematoksilen-eosin) boyalı yaymaların dikkatsizce havada kurutulması folliküler hücrelerde berrak fakat hafifçe kirli kromatin içeren irermiş nükleusa ve nükleer kontür düzensizliğine neden olur. Bu özellikler papiller karsinom olasılığını yükseltir. Aşırı kan ile kaplanma folliküler hücrelerin prezentasyonunu bozar; pıhtı içinde sıkışmaya bağlı arşitektürel yığılma yanılgısı ya da fibrin iplikçiklerine bağlı nükleer çentiklenme görünümü yaratabilir. Tariflenen bu artefaktlar fokal ise ve diğer alanlarda benign materyale eşlik ediyorlarsa benign olarak rapor edilmelidir. Tam tersine bu artefaktlar iyi korunmuş folliküler hücreler için yeterlilik kriterlerini tam karşılamayacak şekilde yaygın ise değerlendirme için yetersiz olarak rapor edilmelidir. Ancak bazen sitolojik değişiklikler gerçekten artifisiyel mi, böyle vakalar için ÖBA tanısı uygun mu, karar vermek zor olabilir. Böyle vakalarda değişikliklerin artifisiyel olma ihtimallerini raporda belirtmek gerekir.
Solid bir nodülden alınmış tamama yakını Hürthle hücrelerinden oluşan orta-belirgin sellüler bir aspiratta tanı FNHHT/FNHHTŞ’dir. Hashimoto tiroiditinde ve MNG’de bu paternin (Hüthle hücreli bir neoplaziden ziyade) hiperplastik bir Hürthle hücreli nodülün göstergesi olduğuna inanılır. Bu yüzden MNG’li bir hastada tamama yakını Hürthle hücrelerinden oluşan bir örneğin ÖBA olarak tanı alması kabul edilebilirdir. Eğer ÖBA tanısı verilirse Hürthle hücre hiperplazisi olma olasılığı raporda belirtilmelidir. Benzer şekilde lenfositik tiroiditi olduğu bilinen bir hastada tamama yakını Hürthleli bir örnek ÖBA tanısı alabilir. Eğer ÖBA tanısı verilirse raporda benign Hüthle hücre hiperplazisi düşünüldüğüne dair bir not düşülmesi yararlı olacaktır. Böyle bir durumda bu notun düşülmesi malignite riskini daha kesin olarak yansıtacaktır, zira tam belirlenemese de ÖBA’de risk FNHHT/FNHHTŞ’den daha düşüktür. Burada amaç klinisyene gereksiz lobektomi yapmaktan kaçınma fırsatını sağlamaktır. Bu durumda hastayı lobektomi yerine klinik olarak takip etme kararı klinik ve sonografik korelasyona dayandırılacaktır.
Papiller karsinomun fokal özelliklerini taşıyan aspiratlarda ÖBA kategorisini malignite şüphesinden ayırmak güçtür. Bazı sitologlar tarafından papiller karsinom ekarte edilemez nitelemesi ile atipik olarak tanı verilen patern vakaların yaklaşık %30-40’ında papiller karsinom ile ilişkilidir. Tanımlandığı üzere bu patern irermiş, parlak kromatinli, sıklıkla yığılmalar gösteren nükleuslu, , irregüler nükleer kontürlere ve nükleer çentiklenmelere sahip az sayıda hücre (tipik olarak 20’den az) içerir. Bu bulgular az da olsa nükleer iyi izlenebilen nükleer inklüzyon ve/veya psammom cismi de eşlik ediyorsa papiller karsinom ile daha ilişkilidir. Papiller karsinom folliküler varyant ile yakından ilişkili bir diğer patern ise bazen mikrofolliküler yapıya eşlik eden yaygın fakat hemen göze çarpmayan nükleer irerme, nükleer düzensizlik ve nadir intranükleer çentiklenmedir. Bu paternlerin ikisi de yüksek oranda papiller karsinom ile ilişkili olduğundan bu tür aspiratlarda malignite açısından şüpheli ya da folliküler neoplazi şüphesi olarak tanı verilmesi daha iyi olacaktır. ÖBA tanımı bazı Hashimoto tiroiditi vakalarında ve makrofolliküler papiller karsinomlarda görülebilen birkaç hücrede belirgin fakat hafif atipik nükleer özellikler içeren nadir vakalar için saklanmalıdır. Bu ayırımın kolay olmadığını belirtmek gerekir. Patoloğun deneyimi bu vakaların tanınabilmesini ve doğru sınıflama yapılmasını etkiler. Zorlu vakalarda uzman konsültasyonu gerekebilir.
Kist döşeyen hücreler tiroid nodülünde kistik dejenerasyon ile ilişkili reaktif folliküler/mezenkimal hücrelerdir. Oldukça karakteristik özellikleri vardır ve çoğu vakada benign olarak tanı alırlar. Bu hücreler tipik olarak elonge, açık kromatinli, nadir intranükleer çentiklenme ve görece iri nükleol içeren ve neredeyse her zaman hemosiderin yüklü makrofajların eşlik ettiği hücrelerdir. Hücre ve nükleusun, servikal, bronkial ve gastrointestinal sistemdeki reperatif epiteli anımsatan iğsi şekli bu hücreleri papiller karsinomdan ayırmaya yardımcı olur. Ancak bazı vakalarda bu hücreler daha sıkı paketlenmiş ve daha az elongedir, bu nedenle papiller karsinomdan ayırt etmek daha güç olabilir. Bu tür vakalarda ÖBA tanısı daha uygundur.
Benign tiroid nodüllerinde tipik olarak nükleol belirginliği gösteren izole nükleer irileşme sıktır, maligniteyi göstermez. Radyoaktif iyot, karbimazol ve diğer farmasötik ajanlarla tedavi gören hastalarda nükleer irileşme özellikle belirgin olabilir. Klinik olarak böyle bir tedavi öyküsü varsa ve değişiklikler hafif ve karakteristik ise benign yorumu tercih edilmelidir. Ancak bazı hastalarda değişiklikler aşırı olabilir ve papiller karsinom yada başka bir malignite olasılığını düşündürür. Böyle vakalarda ÖBA tanısı uygundur.
Çoğu ÖBA vakası folliküler hücre atipisine dayanır fakat nadir olguda ÖBA tanısı nonfolliküler ve nonepitelyal atipi için uygun olabilir. ÖBA tanısını hak eden nonepitelyal atipiye bir örnek, özellikle uzun süren Hashimoto zemininde atipik ve ya monomorfik lenfoid infiltrasyon olabilir. Bazı vakalarda bulgular, malign ya da malignite açısından şüpheli tanısını garanti ettirmeye yetmez. Belirgin, polimorfik lenfoid komponent ekstranodal marjinal zon B hücreli lenfomayı akla getirebilir. Eğer klonalite çalışmaları yapılamıyorsa, özellikle flow sitometri için tekrar aspirasyon önerisini de ekleyerek ÖBA tanısı vermek uygun olacaktır.
Tedavi Yaklaşımı
İlk tanısı ÖBA olan vakalarda tavsiye edilen yaklaşım klinik korelasyon ve uygun interval sonrası aspirasyon tekrarı olacaktır. Tekrar İİAB ‘leri genellikle daha açıklayıcı bir raporla sonuçlanır; vakaların yalnızca %20-25 kadarı yeniden ÖBA tanısı alır. ÖBA tanısı için malignite riskini belirlemek güçtür, çünkü vakaların yalnızca bir kısmında cerrahi takip söz konusudur. Rezeksiyon yapılan hastalar tekrar aspirasyonlarında yine ÖBA tanısı alan ya da kaygı verici klinikoradyolojik bulguları olan seçilmiş bir hasta popülasyonudur. Bu seçilmiş popülasyonda hastaların %20-25’inde cerrahide kanser saptanmaktadır ancak bunu tüm ÖBA vakalarına uyarlamak fazla ileri gitmek olacaktır. Tüm ÖBA nodülleri için tahminde bulunulursa malignite riski %5-15 civarındadır.
FOLLİKÜLER NEOPLAZİ/FOLLİKÜLER NEOPLAZİ ŞÜPHESİ
Bu kategoride yıllardır pek çok terim kullanılmaktadır. Bunun olası nedeni “Folliküler lezyon” un nodüler guatr (nodüler hiperplazi), folliküler adenom ve folliküler karsinomu kapsaması, hepsinin örtüşen sitomorfolojik bulgularının olması ve yalnızca İİAB ile birbirlerinden ayrılamamasıdır. Yine de bazı sitolojik özellikler özellikle folliküler karsinom olmak üzere neoplazi olasılığını artırmada oldukça yararlıdır.
Bethesda sisteminde “Folliküler neoplazi” ya da “Folliküler neoplazi şüphesi” bu kategori için eşit oranda uygundur. Bazı laboratuarlar burada tanımlanan kriterleri tam karşılayan vakaların %35 kadarının gerçek neoplazi değil hiperplastik nodüler guatr olduğu kanıtlandığı için “Folliküler neoplazi şüphesi (FNŞ)” tanımını tercih etmektedir.
Bu kategorinin amacı tüm potansiyel folliküler karsinomları saptamak ve onları lobektomiye yönlendirmektir. Tüm folliküler neoplazileri belirlemek İİAB’sinin amacı değildir, çünkü folliküler adenomlar klinik olarak masum lezyonlardır ve adenomdan karsinoma dönüşüm olduğunu dair kanıt pek azdır. Yine de FN ya da FNŞ terimleri birkaç nedenden dolayı “folliküler karsinom şüphesi” terimine tercih edilmektedir. Hem FN hem de FNŞ pek çok laboratuarda geleneksel hale gelmiştir, bu terimler İİAB ile adenomun karsinomdan ayrımının mümkün olmadığını ifade eder. Ayrıca her iki terim de FN/FNŞ tanısı alan vakaların çoğunluğunun folliküler adenomlardan oluştuğunu çünkü basitçe popülasyonda folliküler adenomların folliküler karsinomlardan kat kat fazla olduğunu onaylar.
Folliküler paternli tiroid nodüllerinin sitolojik-histolojik korelasyonunun, nodüler hiperplazi, folliküler adenom, folliküler karsinom ve papiller karsinom, folliküler varyant tanısında histopatologların hatalı tekrarlanabilirliği tarafından engellendiğini belirtmek gerekir.
Tanım
Birçoğu hücre yığılması ve/veya mikrofollikül formasyonu ile karakterize arşitektürel paternde düzenlenmiş folliküler hücrelerin oluşturduğu sellüler aspiratlar için kullanılır. Papiller karsinomun nükleer özelliklerini gösteren vakalar bu kategorinin dışındadır.
Kriterler
Sitolojik yaymalar orta-belirgin sellülerdir.
Folliküler hücre arşitektüründe, hücre yığılması, mikrofolliküller ve tek izole hücreler ile karakterli belirgin değişiklikler görülür.
Folliküler hücreler normal boyutta ya da hafifçe irermiştir; göreceli olarak uniformdur; az-orta miktarda sitoplazma içerir.
Nükleus yuvarlaktır, hafifçe hiperkromatiktir ve belli belirsiz nükleol içererir.
İrileşme, boyut değişiklikleri ve nükleol belirginliği ile karakterli hafif nükleer atipi görülebilir.
Kolloid azdır ya da yoktur.
Açıklamalar
FN/FNŞ’nin alameti farikası folliküler hücrelerin çoğunda belirgin arşitektürel değişikliklerin varlığıdır. Arşitektür bazıları mikrofolliküler şeklinde düzenlenim gösteren yığılmış, üst üste binen folliküler hücreler şeklindedir. Mikrofolliküller, 15’den az, en az 2/3’ü tamamlanan bir daire etrafına dizilmiş yığılmış, üst üste binmiş hücre grupları için kullanılmalıdır. Mikrofollikülün içinde az miktarda koyu kolloid bulunabilir. Mikrofolliküler yaklaşık aynı boyuttadır. Bazı vakalarda mikrofolliküllerden daha belirgin üst üste binmiş hücrelerden oluşan şeritler (trabeküller) oluşturabilir.
FN/FNŞ örneklerinde nadir makrofollikül fragmanları ve zeminde bir miktar kolloidin bulunabileceği unutulmamalıdır. Her küçük hücre fragmanı mikrofollikül değildir; mikrofollikülün önemli bir tanıtıcı özelliği follikül hücrelerinde yığılma ve üst üste binmelerdir.
Neoplazi büyük değilse kistik değişiklik beklenmez; bu noktada santral dejeneratif değişiklikler ve eşlik eden bulgular ( köpüksü ve hemosiderin yüklü makrofaj) bulunabilir.
Her ne kadar neredeyse tüm FN/FNŞ olan yaymalar sellüler olsa da yalnızca sellülarite bu tanıyı vermek için yeterli değildir. Eğer folliküler hücrelerin çoğunluğu makrofollikül fragmanları şeklinde düzenlenim gösteriyorsa (üst üste binme ya da yığılma göstermeyen farklı boyutlarda fragmanlar) örnek benign olarak değerlendirilmelidir. Hiperplastik nodüller ve folliküler adenomlarda da nükleer irerme ve hiperkromazi görülebileceğinden benzer şekilde yalnızca nükleer atipi tek başına tanısal değildir.
Nadir bir sorun baskın olarak mikrofolliküllerden oluşan az sellüler örneklerdir. Bu tür vakaları “önemi belirlenemeyen atipi” olarak değerlendirmek daha uygun olacaktır. Sitologların çoğu az hücreli örneklerde sellülarite ve hücre paterni arasındaki bu çelişkiden dolayı FN/FNŞ tanısı vermekte tereddüt ederler. Bu tür vakalarda aspirasyon tekrarı mantıklı olan yaklaşımdır ve çelişkinin ortadan kalkmasını sağlar.
Paratiroid adenomlarının İİAB’leri yığılmış ve üst üste binmiş folliküler hücrelere benzer hücrelerden oluşurlar. Tiroid İİAB’si olarak değerlendirilen paratiroid adenomları sıklıkla FN/FNŞ olarak tanı alırlar.
FN/FNŞ yaklaşımının prediktif değeri hakkında kesin veriler vardır, çünkü bu vakalar cerrahiye gider. Nodülün neoplastik olma olasılığı %65-85’dir. Melignite riski daha az olup %12-32 civarındadır.
Tedavi Yaklaşımı
FN/FNŞ tanısı alan vakalarda önerilen yaklaşım lezyonun, sıklıkla hemitiroidektomi ya da lobektomi şeklinde eksizyonudur.
FOLLİKÜLER NEOPLAZİ, HÜTHLE HÜCRELİ TİP/FOLLİKÜLER NEOPLAZİ, HÜTHLE HÜCRELİ TİP ŞÜPHESİ
Hürthle hücresi (Askanazy hücresi, oksifilik hücre ya da onkosit de denir) bol, ince granüler sitoplazmalı follikül hücresidir. Çoğu Hürthle hücresi iri, oval-yuvarlak nükleusludur, bazılarında belirgin nükleol bulunur.
Hürthle hücreleri lenfositik tiroidit ve multinodüler guatr gibi reaktif/hiperplastik durumlarda sık görülür, metaplastik, nonneoplastik olarak değerlendirilebilir, ancak neoplastik de olabilirler (Hürthle hücreli adenom ve Hürthle hücreli karsinom). WHO Hürthle hücreli adenomu ve karsinomu, folliküler adenom ve carsinomun varyantı olarak kabul eder. Bethesda sisteminde Hürthle hücreli neoplazi şüphesi folliküler neoplazi şüphesinden iki nedenden dolayı ayırılmıştır: 1. Bu iki sitolojik patern arasında farklı tanısal düşünce yaratan belirgin morfolojik farklılıklar vardır 2. Folliküler ve Hüthle hücreli neoplazi karsinomların genetik olarak farklı neoplaziler olabileceğine dair yeni gelişen veriler vardır. Örneğin PAX8-PPARɣ rearanjmanı folliküler karsinomları %26-53’ünde görülürken Hürthle hücreli karsinomların hiçbirinde saptanmaz.
Bazı laboratuarlar FNHHTŞ tanımını FNHHT tanısına tercih ederler çünkü vakaların belirgin bir oranının (%16-25) neoplastik değil nodüler guatr ya da lenfositik tiroidit gibi hiperplastik durumlar olduğu kanıtlanmıştır.
Hürthle hücreli karsinomlar nadirdir, tüm folliküler karsinomların %15-20 kadarını oluşturur. Onkositik olmayan folliküler adenom ve karsinomda olduğu gibi, Hürthle hücreli adenom ve karsinomun da ayrımı transkapsüler ve/veya vasküler invazyonun histolojik olarak kanıtlanmasına dayanır. Bu nedenle bunların ayrımı İİAB ile değil cerrahi sonrası histolojik incelemeye dayanır.
Tanım
“Folliküler neoplazi, hürthle hücreli tip” ya da “folliküler neoplazi, hürthle hücreli tip şüphesi” neredeyse tamamı hürthle hücrelerinden oluşan sellüler bir aspiratı tanımlar. Papiller karsinom nükleusları taşıyan onkositik hücreler bu kategoriye girmez.
Kriter
Örnekler orta-belirgin derecede sellülerdir.
Örnek neredeyse tamamen hürthle hücrelerinden oluşan örnek:
- Belirgin, ince granüler sitoplazma (Romanowsky boyalarda mavi ve ya gri-pembe, Pap ile yeşil, hematoksilen-eosin ile pembe)
- İrermiş, santral ya da ekzantrik yerleşimli yuvarlak nükleus
- Belirgin nükleol
- Yüksek nükleus/sitoplazma oranı ile küçük hücreler (Küçük hücreli displazi)
- Nükleusu en az iki kat büyüklük farkı gösteren geniş hücreler (büyük hücreli displazi
Hürthle hücreleri genellikle izole hücreler halinde dağılmıştır ancak bazen yığılmış, sinistyal benzeri düzenlemeler görülebilir.
Kolloid genellikle azdır ya da yoktur.
Kan elemanları hariç neredeyse hiç lenfosit ya da plazma hücresi görülmez.
Bazı vakalarda küçük damarlar görülebilir.
Açıklamalar
Aspirat çok sellülerdir ve neredeyse tamamen Hürthle hücrelerinden oluşur. Az sayıda benign folliküler hücre görülebilir. Çoğu vakada hüthle hücreleri izole hücreler halinde dağılmıştır. Geniş, bolca granüler sitoplazmasıyla çok büyük hücreler (büyük hücreli displazi) ya da görece küçük hürthle hücreleri (küçük hücreli displazi) olabilir. Kolloid az ya da yoktur.
Neredeyse tamamı, atipi içermeyen hürthle hücrelerinden oluşan sellüler aspiratlarda zeminde belirgin kolloid varsa tanı benign olmalıdır. Eğer kolloid yoksa iki farklı yaklaşım söz konusu olabilir. Pek çok sitopatolog bu tür vakarlarda FNHHT/FNHHTŞ olarak tanı verir. Son yıllarda yapılan iki çalışma göstermiştir ki, küçük hücreli ya da büyük hücreli displazi içermeyen hürthle hücreli aspiratlar neredeyse asla malign değildir. Sonuç olarak bazı sitopatologlar atipi içermeyen saf hürthle hücreli bir vakayı benign olarak kabul etmekte, ancak “her ne kadar hürthle hücre baskınlığı Hürthle hücreli bir neoplazi olasılığını düşündürse de, atipinin olmaması benign olduğunu düşündürmüştür” şeklinde yorumda bulunmaktadır. Bu hastalara klinik ve radyolojik olarak takip edilir. Benzer şekilde minimal atipi içeren, tipik folliküler hücrelerdekinden daha fazla ancak normal hürthle hücresindekinden daha az granüler sitoplazmalı, hürthle-oid hücrelerden oluşan görece sakin bir aspiratla da sık karşılaşılır. Bu tip örnekler de genellikle benign tanısı alır ve benzer bir yorum ile raporlanır. Son olarak açıkça anormal olan (hücrelerde yığılma ve üst üste binmeler içeren belirgin sellüler örnekler), hürthle hücrelerinin diffüz değil fokal olduğu ya da çoğu hürthle hücreli neoplazide beklendiği kadar olmayan vakalar vardır. Böyle vakalarda tanısal tercih “FNHHT/FNHHTŞ” yerine “FN/FNŞ”dir. Hürthle hücre diferansiasyonu fokal net ancak olduğunda, %75’den fazlası hürthle hücrelerinden oluşan folliküler neoplazilerin hürthle hücreli neoplazi sayılabileceğini söyleyen WHO’nun kılavuzluğu esas alınmalıdır. Bu nedenle anormal hücrelerin %75’inden azı iyi gelişmiş hüthle hücresi olmayan şüpheli aspiratlar FNHHT/FNHHTŞ değil, FN/FNŞ tanısı almalıdır.
Klasik FNHHT/FNHHTŞ paterni, özellikle fokal hürthle hücreli diferansiasyon gösteren MNG ve hürthle hücre hiperplazisi gösteren lenfositik tiroidit başta olmak üzere başka durumlarda da görülebilir. Belirgin hürthle hücre metaplazisi MNG’da görülebilir. Tipik olarak düz koheziv hürthle hücre tabakalarına normal folliküler hücreler ve orta-belirgin kolloid varlığı eşlik eder. Bu nedenle çoğu HHN saf hürthle hücre popülasyonu içerdiğinden, hürthle hücreleri ve nononkositik folliküler hücrelerin karışımının hiperplastik bir nodülü işaret etmesi daha olasıdır.
Lenfositik tiroiditli pek çok hastanın aspiratında lenfositler hürthle hücrelerine baskın olduğundan bunlar kolaylıkla HHN’ den ayrılabilir. Ancak bazı hastalarda hürthle hücre diferansiasyonu, lenfositik infiltrat içermeyen 1 cm’ i aşabilen nodüller oluşturabilir. Lenfosit popülasyonu az olduğunda ya da olmadığında HHN’yi dışlamak çok zor olabilir. Doğru yaklaşımda bulunabilmek için bazı ipuçları bulunabilir: LT nodüllerinde hürthle hücreleri basmakalıp bir atipi gösterir: geniş nükleus, çamurlu bazen camsı kromatin içeren 3-10 hücrelik küçük, koheziv gruplar oluştururlar. Bu nükleer atipi papiller karsinomda görüleni taklit edebilir ancak HHN için tipik değildir.
FNHHN/FNHHTŞ ayırıcı tanısına başka neoplaziler girer. HHN, mikropapiller gruplar, fibrovasküler korlar, açık kromatin, çentiklenmeler, intranükleer inklüzyonlar ve nadiren psammom benzeri taşlar gibi papiller karsinoma ait yapısal ve nükleer özellikler gösterebilir. Tam tersi pek çok klasik papiller karsinom hücresifokal onkositik diferansiasyon içerebilir. Bu özellikle papiller karsinomun onkositik varyantında belirgindir. Bu neoplazide granüler sitoplazmanın bolluğu HHN’dekini taklit edebilir. Nükleer detaylara dikkat edilmesi genellikle ayırıma izin verir, ancak bazı vakalarda aspiratın papiller karsinom mu yoksa FNHHT/FNHHTŞ mi olduğuna karar vermek mümkün olmayabilir. Bu tür aspiratlara papiller karsinom-HHN ayırıcı tanısı yapıldığına dair yorum da eklenerek FNHHT/FNHHTŞ ya da malignite açısından şüpheli olarak tanı verilebilir. Bu tür sınır vakaların çoğuyapısal özelliklerine dayanılarak frozenda tanı alır, bu yüzden bu hastalar frozen eşliğinde lobektomi için adaydırlar.
HHN’ lerin bazı özellikler medüller karsinom ile örtüşebilir. Pek çok medüller karsinom belirgin granüler sitoplazmalı hücrelerden oluşur. Romanowski tipi boyamalarda hürthle hücrelerinin granüler sitoplazması mavi, medüller karsinomun, kırmızıdır. Hürthle hücresi, medüller karsinom ayırımında immunhistokimya özellikle yardımcıdır: hürthle hücreleri tiroglobulin pozitif, kalsitonin negatifken, medüller karsinom hücreleri tiroglobulin negatif, kalsitonin ve kromogranin pozitiftir.
Paratiroid adenomları folliküler neoplazileri taklit eder, ancak bazılarında belirgin granüler sitoplazma olur ve HHN’ yi taklit edebilir. HHN’ lerin aksine belirgin granüler sitoplazmalı paratiroid adenomunun hücreleri monomorfik, küçük yuvarlak nükleusludur ve “tuz-biber” kromatin içerir. Paratiroid adenomunun hücreleri immunhistokimyasal olarak kromogranin, sinaptofizin ve paratiroid hormon pozitif iken tiroglobulin ve TTF-1 negatiftir. Tersine HHN’ lerde ince dokulu kromatin, daha fazla anizonukleoz ve daha düzensiz nükleer özellikler izlenir. Ayrıca kist sıvısından bakılacak PTH seviyesinin yüksekliği de faydalı olacaktır.
MALİGNİTE AÇISINDAN ŞÜPHELİ
Çoğu primer papiller tiroid malignitesinin belirgin sitolojik özellikler vardır ve İİAB’de kolaylıkla tanınabilir. Bunun istisnaları folliküler ve Hürthle hücreli karsinomdur. Her ne kadar papiller karsinom, medüller tiroid karsinomu ve lenfomanın sitolojik özellikleri iyi belirlenmiş olsa da herhangi bir örnekte tanı için kantitatif ya da kalitatif olarak yetersiz olabilir. Bu tür vakalarda bu diagnostik belirsizliğin nedenleri, suboptimal örnekleme ve koruma, PTK ya da MTK’ nun sıra dışı bir varyantı ve sitomorfolojik (özellikle nükleer) özelliklerin diğer tiroid durumları ile üst üste binmesini içerir. Bazı Hashimoto tiroiditi vakalarında benign folliküler hücreleri PTK’ nunkilerden ya da lenfositik tiroiditin lenfoid hücrelerini MALT lenfomanınkilerden ayırt etmek güç olabilir.Bu nedenlerle İİAB’ de ve Bethesda sistemde güçlü bir malignite şüphesi taşıyan bir kategori ihtiyacı vardır ve “Malignite açısından şüpheli” olarak adlandırılır. MAŞ heterojen bir gruptur çünkü pek çok farklı maligniteyi içerir. Çoğu MAŞ vakası PTK açısından şüphelidir, ancak çoğu seride şüphelenen malignitenin tipi belirtilmemiştir.
MAŞ yaklaşımı klinisyene tanının kesin natüründen daha azını işaret eder ve kesin cerrahi (total tiroidektomi) yapılmadan önce alternatif yaklaşımlara (intraoperatif frozen inceleme eşliğinde cerrahi lobektomi gibi) izin verir. Malign ve malignite açısından şüpheli arasındaki (ve malignite açısından şüpheli ve atipik arasındaki) fark herkesin kabul edilebileceği gibi subjektiftir. Malign tanısı, antite için yeterli hücresellik ve tanısal özellikleri gösteren vakalar için saklanmalıdır. MAŞ yaklaşımı, bazı tanısal özelliklerin bulunmadığı ya da belirsiz olduğu olgularda kullanılmalıdır.
Tanım
Bir örnek bazı özelliklerinin malignite açısından güçlü bir şüphe uyandırdığı ancak bulguların kesin tanı verebilmek için yeterli olmadığında malignite açısından şüphelidir. Folliküler ya da Hürthle hücreli neoplaziler açısından şüpheli örnekler bu kategoriden ayrı tutulmuştur. Bu kategorinin prediktif değeri %55-85’ dir.
Kriterler
PAPİLLER KARSİNOM AÇISINDAN ŞÜPHELİ
Patern A (Yama Tarzında Nükleer Değişiklikler): Örnek orta-yüksek derecede sellülerdir.
Benign folliküler hücreler (baskın olarak makrofolliküler frangmanlar halinde), nükleer irerme, nükleer solukluk, nükleer çentiklenme, nükleer membran düzensizliği ve/veya nükleer molding içeren hücrelerle birliktedir.
İntranükleer psödoinklüzyonlar nadirdir ya da yoktur.
Patern B (inkomplet Nükleer Değişiklikler): Örnek az, orta derecede ya da yüksek sellülerdir.
Yaygın ılımlı-orta nükleer irerme ve hafif nükleer solukluk görülür.
Nükleer çentiklenmeler belirgindir ancak nükleer membran düzensizliği ve nükleer molding minimaldir ya da görülmez.
İntranükleer inklüzyonlar nadirdir ya da yoktur.
Patern C (Sellülaritesi Düşük Hücre Paterni): Papiller karsinomun birçok özelliği mevcuttur ancak sellülarite çok düşüktür.
Patern D (Kistik Dejenerasyon Paterni): hemosiderin yüklü makrofajların varlığına dayanan kistik dejenerasyon kanıtları vardır.
Folliküler hücre grupları ve tabakaları irermiş parlak nükleus içerir, bazılarında nükleer çentiklenme görülür ancak intranükleer inklüzyon nadirdir ya da yoktur.
Nadiren iri nükleuslu ve belirgin vokullü sitoplazmalı, geniş, atipik, histiositoid hücreler vardır.
Nadiren Psammom cisimlerini andıran kalsifikasyonlar görülür.
MEDÜLLER KARSİNOM AÇISINDAN ŞÜPHELİ
Örnek az ya da orta derecede sellülerdir.
Nonkoheziv küçük ya da orta boy, yüksek nükleus/sitoplazma oranına sahip hücrelerin oluşturduğu monomorfik bir popülasyon izlenir. (Lenfoid lezyon? Medüller karsinom?)
Nükleuslar ekzantrik yerleşimlidir, suboptimal tespit nedeniyle dumanlı kromatin görülür, sitoplazmik granüller bulunmaz.
Küçük fragmanlar halinde amorf materyal bulunur- kolloid/amiloid?
LENFOMA AÇISINDAN ŞÜPHELİ
Sellüler yayma, sayısız monomorfik küçük-orta boy lenfoid hücreden oluşur.
Ya da örneğin sellülaritesi düşüktür ve atipik lenfoid hücreler içerir.
Açıklamalar
Papiller karsinomun folliküler, onkositik, kolumnar hücreli ve kistik varyant gibi varyantlarında morfolojik değişiklikler İİAB’ ne yansır ve tanıda belirsizliğe neden olabilir. Tipik papiller karsinom özelliklerinin yarım yamalak olması durumu görülebilir ve malignden ziyade malignite açısından şüpheli tanısı verilebilir.
Hyalinize trabeküler tümör nükleer çentiklenme ve çok sayıda nükleer psödoinklüzyon gibi birçok özellik bakımından PTK’ a benzer ve İİAB’ de ayırt etmek zor olabilir. Bu vakalar İİAB’ de malign ve ya MAŞ tanısı alır.
Kistik PTK , klasik PTK’ dan farklı, beklenmedik özellikler gösterir. Bu özellikler kan ve makrofajlar tarafından gizlenebilir. Bazıları belirgin yoğun, vakuolize sitoplazmalı ve pleomorfik nükleuslu (histiositoid) geniş hücreler içerir. Bu tür vakalarda malign tanısı vermek zor olabilir.
Tiroid İİAB’ lerin medüller tiroid karsinomunu belirleme sensitivitesi PTK’ dan yüksektir.
Kesin diffüz büyük B hücreli lenfoma tanısı vermek teknik sınırlar nedeniyle (Ör, suboptimal örnekleme ve tespit) zor olabilir ancak düşük dereceli lenfoma (Ör, MALT ya da düşük dereceli follikler lenfoma) tanısı vermek iyice zorlayıcıdır. Tiroidin MALT lenfomasını lenfositik tiroiditten immunfenotipleme yapılmadan ayırmak zordur, bunlarda MAŞ tanısı vermek akıllıca olur. Küçük-orta boy hücrelerin baskın olduğu monomorfik bir popülasyon görüldüğünde düşük- orta dereceli bir lenfoma şüphesi doğmalıdır.
Tedavi Yaklaşımı
MAŞ, tiroidin papiller karsinomu açısından şüpheli tanısı cerrahi endikasyonudur. İntraoperatif frozen inceleme ya da imprint yapılabilir. Bazı cerrahlar lobektomi, tanı sonrası tamamlama tiroidektomisi yaparken bir kısmı direkt total tiroidektomi yapmaktadır. Total tiroidektomi 4 cm’ den büyük tümörü olan (bu boyuttaki tümörlerde malignite riski artmaktadır) hastalarda tercih edilmektedir.
PAPİLLER TİROİD KARSİNOMU VE VARYANTLARI
Zemin
Papiller tiorid karsinomu tiroidin en sık malign tümörüdür ve bu bölgedeki kanserlerin %80’ini oluşturur. Pik insidansını 3-4. dekadda yapar ve kadın erkek oranı 3/1’ dir. Papiller tiroid karsinomu lenfatikler vasıtasıyla bölgesel lenf nodlarına ve daha az sıklıkla akciğerlere yayılır. Genellikle iyi prognozludur, PTK bağlı ölüm nadirdir.
Malign tiroid İİAB tanısı tüm İİAB’lerin %4-8’ini oluşturur. İİAB ile kesin PTK tanısı verildiğinde %96-100 vakada histolojik takipte bunun doğruluğu kanıtlanır.
Papiller Tiroid Karsinomu
Tanım
PTK, tiroidin folliküler hücrelerinden gelişen ve belirgin nükleer değişiklikler gösteren malign epitelyal tümördür. Papiller arşitektür bulunabilir ancak tanı için şart değildir.
Kriterler (Tüm PTK tipleri, konvansiyonel ve varyantları için)
Follliküler hücreler papilla ya da sinsityal-benzeri tek tabakalı yapılar oluşturur.
Bazen girdaplanan tabakalar (“soğan zarı” ya da “araba tekerleği” paterni) görülür.
Değişikliğe uğramış folliküler hücrelerde karakteristik nükleer özellikler görülür:
İrermiş nükleus
Oval ya da düzensiz şekilli, bazen molding gösteren nükleus
Longitudinal nükleer çentiklenmeler
İntranükleer sitoplazmik psödoinklüzyonlar
Tozsu kromatin içeren berrak nükleus (“Yetim Annie” nükleus)
Marjinal yerleşmiş mikronükleol, tek ya da multiple
Bazen psammom cisimleri izlenir.
Multinükleer dev hücreler sıktır.
Kolloid miktarı değişkendir ve ip gibi, tel tel ya da balon gibi olabilir.
Bazen skuamöz metaplazi görülebilir.
Açıklamalar
Yaymalarda PTK hücreleri yığılmış ve üst üste binmiş nükleuslu sinsityal-benzeri düz tabakalar (tek tabakalı) şeklinde dizilim gösterir. PTK’ nun nükleer yığılma ve üst üste binmeleri çarpıcıdır, nükleer molding barizdir. Yığılma, üst üste binme ve molding bunları benign folliküler hücrelerden ayırmada yardımcı en önemli tanısal özelliklerdir. Arşitektürel patern PTK’ nun varyantına göre değişiklik gösterebilir ve bir takım paternleri içerir: gerçek papiller fragmanlar (fibrovaskuler kor içeren), papiller-benzeri fragmanlar (papiller yapıda ancak fibrovasküler kor içermeyen, mikrofolliküller, girdaplar (bazen “soğan zarı” ya da “araba tekerleği” olarak da adlandırılır) ya da daha önce bahsedilen tek katlı tabakalar. Baskın olarak tek izole hücrelerin görüldüğü patern oldukça nadirdir. Tek katlı tabakalar PTK için tipiktir ancak nodüler hiperplazide sıkça görülen benign folliküler nodüllerdeki makrofolliküllere has düz tabakaları taklit edebilir. Böyle durumlarda ayırım tabakadaki hücrelerin düzenlenimi (düzenli boşluklarla yerleşmiş, yani “bal peteği görünümü” ya da yığılmış) ve nükleer özelliklerine göre yapılır.
PTK’ nun hücreleri boyut (ortadan genişe kadar) ya da şekil (küboidal, kolumnar, poligonal, bazen iğsi ve nadiren histiositoid) farkı gösterirler. Hücre sınırları genellikle belirgindir. Sitoplazma miktarı ve dokusu da oldukça değişkenlik gösterir. Belirgin onkositik (granüler) sitoplazma sık görülen bir fokal bulgudur. Yaygın olduğunda onkositik varyantı düşündürür. Skuamöz metaplaziyi anımsatan (orta-belirgin yoğun sitoplazma, hücrelerin döşeme taşı gibi yan yana gelmesi) değişiklikler de diğer bir fokal bulgudur. Ancak hiperkeratinize skuamöz hücreler (PAP ile oranjofilik boyanan sitoplazma) ve keratin incileri nadirdir.
PTK’ nun tanımlayıcı özellikleri nükleusta görülenlerdir. Nükleus yuvarlak-oval olabilir fakat sıklıkla kontur düzensizliği gösterir, bu ilk ipucudur. Kromatin berrak-tozsudur, benign folliküler lezyonlarda ise genellikle koyu, kaba dokuludur. Solukluk en belirgin olarak formalin fiske dokularda görülür, nükleusa boş bir görünüm kazandırır. İntranükleer inklüzyon PTK aspiratlarının %50-100’ ünde görülür. Bunlar medüller tiroid karsinomu, az diferansiye tiroid karsinomu, anaplastik tiroid karsinomu ve çok nadiren benign nodüllerde (nodüler guatr, folliküler adenom, lenfositik tiroidit) da görülebildiğinden PTK için spesifik değildir. Bu nedenle intranükleer inklüzyon (İNPİ) her zaman diğer arşitektürel ve nükleer özelliklerin ışığında değerlendirilmelidir. Gerçek intranükleer psödoinklüzyon sitoplazmanın nükleus içene protrude olmasıyla oluşur ve sitoplazma ile aynı renk ve dokuda görünür, çevresinde kondanse kromatin izlenir. Bu özellikler intranükleer psödo inklüzyonun taklitçilerinden ayrımında yararlıdır; dejeneratif ve artifisiyel vakuoller, tespit artefaktları ve süperempoze eritrositler.
Nükleer çentiklenme PTK’ nun bir diğer alamet-i farikasıdır. En iyi alkol fikse PAP boyalı preperatlarda görülür, havada kurumuş preperatlarda belirsizdir. İNPİ ve NÇ PTK nükleusunun artmış nükleer deformitesinin göstergeleridir. Bir nükleer çentik nükleusun kendi üzerine katlanması ile oluşur. Her ne kadar PTK’ nun karakteristiği olsa da nükleer çentiklenmeler diğer tiroid neoplazilerinde ve nonneoplastik durumlarda da görülebilir. Bu nedenle tek başına PTK tanısı için yetersizdir.
Kistik dejenerasyon bulunmasa da multinükleer dev hücreler PTK aspiratlarında sıklıkla görülür. Sık görülseler de spesifik değillerdir. Bunlar malign değil, maligniteye karşı gelişen bir immun yanıtın sonucudur. Pasammom cisimleri PTK aspiratlarında histolojik kesitlerdekinden daha az görülür. Soliter ya da multiple, izple ya da bir hücreye tutunmuş olabilir. Tek başına spesifik değildir ve medüller karsinom, lenfositik tiroidit, Graves hastalığı ve hatta nodüler guatr da bile görülebilir. PC’ lerini andıran kalsifikasyonlar benign hürthle hücreli nodüllerde ve adenomlarda izlenir ve koloidin kalsifikasyonudur.
Zemin genellikle temizdir, nekroz çok beklenmediktir. Hemoraji ve kistik değişiklikleri işaret eden hemosiderin yüklü makrofajlar sık görülür. Zeminde lenfositler baskınsa Warthin-benzeri varyant söz konusu olabilir.
Varyantlar:
PTK varyantları PTK’nun klasik nükleer özelliklerini içerir, ancak arşitektürel paterni, sitoplazmik özellikleri, zemin özellikleri farklılık gösterir.
Bazı varyantlar klasik PTK’a göre farklı prognoz gösterir, ancak hepsinde başlangıç tedavisi (tiroidektomi) aynı olduğundan bunların İİAB’de belirtilmesi çok gerekli değildir.
Folliküler Varyant: Tümör tamamen ya da neredeyse tamamen küçük-orta boy folliküllerden oluşur. Follikülleri oluşturan hücreler PTK’nun klasik nükleer özelliklerini gösterir. En sık PTK varyantıdır (yaklaşık %30).
Kriterler:
Örnekler genellikle hipersellülerdir, mikrofolliküller (rozetler) içeren sinsityal-benzeri fragmanlar içerir. Ayrıca dağınık mikrofollikül kümeleri, izole neoplastik folliküller, irregüler kontürlü dallanmış tabakalar bulunabilir.
Tipik olarak koyu boyanan, kalın ve bazen neoplastik folliküllerin içinde kolloid bulunabilir.
Konvansiyonel PTK’nun aksine nükleer özellikler hemen göze çarpmaz.
Şu özellikler ya hiç yoktur ya da belli belirsizdir: papiller ve papiller-benzeri parçalar, multinükleer dev hücreler, İNPİ’lar, psammom cisimleri, belirgin kistik değişiklik.
Açıklamalar
Folliküler varyant hücreleri nükleer irerme ve kromatin berraklaşması içerir ancak nükleer çentiklenme İNPİ’lar Konvansiyonel PTK’dan çok daha az görülür. Çoğu bu nedenle MAŞ tanısı alır. Aynı sebeplerden ötürü bu varyantı diğer sellüler folliküler aspiratlardan ayırt etmek zordur ve bir kısmı “FN/FNŞ” tanısı alır.
Makrofolliküler Varyant: Bu varyantta folliküllerin %50’den fazlası makrofolliküller olarak düzenlenmiştir.
Kriterler:
Örnek tek sıralı (iki boyutlu) atipik epitelyum tabakaları ve/ve ya çeşitli boyutlarda folliküller içerir.
Kesin malign tanısı için ikna edici nükleer özellikler bulunmalıdır.
Konvansiyonel PTK’nun aksine Folliküler varyantta olduğu gibi nükleer özellikler belli belirsiz olabilir.
Belirgin ince kolloid ve ya kalın kolloid fragmanları olabilir.
Açıklamalar:
Ayırıcı tanıda nodüler guatrda görülen benign folliküler nodül ve makrofolliküler tip folliküler adenom bulunmalıdır. Küçük büyütmede ince kolloid varlığı, düşük sellülarite ve belirsiz ve fokal nükleer atipi nedeniyle göz ardı edilebilir. Bu nedenle tüm benign görünümlü tiroid aspiratlarının nükleer özellikler açısından dikkatle incelenmesi önemlidir.
Kistik Varyant: baskın olarak kistiktir, ince, su gibi sıvı, belirgin histiositler ve hipervokuoliza tümör hücreleri içerir.
Kriterler
Neoplastik hücreler, tipik olarak düzensiz kenarlı küçük gruplar halindedir: tabakalar, papillalar ve ya folliküller görülebilir.
Tümör hücreleri histiositoid görünür (hipervokuolize).
Sıklıkla hemosiderin içeren makrofajlar vardır.
Değişen oranda ince, su gibi kolloid bulunur.
Kesin malignite tanısı için ikna edici PTK nükleer değişiklikleri bulunmalıdır.
Genellikle konvansiyonel papiller karsinomun aksine muhtemelen hücresel dejenerasyon nedeniyle ince pudramsı kromatin daha az belirgindir ve folliküler hücrelerde hücresel girdaplar/soğan zarı görünümü ve araba tekerleği görünümü daha sıktır.
Açıklamalar
PTK tiroidin en sık kistik değişikliğe uğrayan neoplazisidir. Oranı değişebilir ve yaklaşık PTK’larının %10’u neredeyse tamamen kistiktir. Histolojik olarak çoğu kistik PTK papiller yapıyı korur.
Kistik PTK’u aspiretları değişen oranlarda makrofaj, kolloid ve neoplastik hücre içerir. Konvansiyonel PTK’a göre neoplastik hücreler daha bol, granüler ya da vakuolize sitoplazma içerir. Tümör hücreleri, normal folliküler hücrelere oranla daha sert, poligonaldir ve irermiş, oval ya da düzensiz kenarlı nükleus ve belirgin nükleer çentiklenmeler ve İNPİ’lar gösterir.
Onkositik Varyant: Baskın olarak onkositik hücrelerden (belirgin granüler sitoplazmalı poligonal hücreler) oluşan,karakteristik PTK nükleer değişikliklerini gösteren tiroid tümörüdür.
Kriterler
Örnek papiller yapılar, tabakalar oluşturan ya da izole halde onkositik hücre baskınlığı gösterir.
Kesin PTK tanısı için ikna edici nükleer değişikliklerin bulunması gerekir.
Lenfositler bulunmamalıdır.
Açıklamalar:
Fokal onkositik (Hürthle hücresi ya da oksifilik hücre olarak da adlandırılır) değişiklikler pek çok PTK’da görülebilir, ancak değişiklikler yaygın olduğunda onkositik varyant denebilir.
Çeviri: Patoloji Uzmanı Dr. Fatma Nur Yurum İpek, Ege Patoloji Laboratuvarı, İzmir
Kategori: Testler