1867'de Sicilya'nın güneyindeki Agrigento şehrinde doğdu.
Varlıklı bir ailenin çocuğu olan Pirandello, Palermo'da okuduktan sonra Bonn Üniversitesi'ni de bitirip Roma'ya yerleşti. Yalnızca edebiyatla uğraşmaktaydı. 1893'te ilk önemli yapıtı "Marta Ajala"yı yazdı. Bu eser, 1901'de L'esclusa adıyla yayımlandı. 1894'te ise ilk kısa hikâye kitabını yayımladı. Aynı yıl evlendi ve evlilik hayatıyla birlikte edebiyat çalışmaları arttı. Bu arada ardı ardına bir oğlan bir kız çocuğu sahibi oldu. 19. yüzyıl sonu ve 20. yüzyıl başı Piradello için büyük bir yazınsal verimlilik dönemiydi. Ne var ki 1903 yılında babasının işinin bozulması üzerine aile bütün varlığını yitirdi. Hem babasının tüm servetini yatırdığı hem de eşinin çeyizini yatırdıkları kükürt yatakları bir sel baskınıyla yok olmuştu. Felaketi öğrendiği anda eşi Antonietta yarı-felç geçirdi ve yaşadığı psikolojik şok nedeniyle akli dengesi tedavi edilemez ölçüde sarsıldı. Pirandello, başlangıçta intiharı bile düşündüyse de zamanla durumu kabullendi ve öğretmenlik yapmaya başladı. İşte geçen günlerin ardından hasta eşinin başında beklediği geceler boyu "Il Fu Mattia Pascal" (Merhum Mattia Pascal) adlı yapıtı yazdı. Bu eser, o günleri anlatan otobiyografik öğeler taşır ve kısa sürede büyük başarı kazanarak Almancaya çevrilmiştir. Gün geçtikçe Pirandello'nun bir yazar olarak ünü ve başarısı artmış, öte yandan özel yaşamı gittikçe aşırı kıskanç ve şüpheci olan, hatta saldırganlaşan karısı yüzünden zorlaşmıştır. İtalya'nın I. Dünya Savaşı'nı girmesi üzerine oğlu da savaşa katıldı ve Avusturyalılar'a esir düştü. 1917'den itibaren önemli tiyatro eserlerini yazmaya başlayan yazar, 1919'da eşini akıl hastanesine yatırmak zorunda kaldı, ancak daha sonra onu hastaneye yatırdığı için büyük acı duyarak evde bakmak istedi, ama Antoniette hem hapishanesi hem sığınağı olan hastaneyi terk etmedi. Pirandello 1925'te Mussolini'nin desteğiyle Roma Sanat Tiyatrosu'nun sanat yönetmeni oldu. Bu destek ona dünya çapında ün ve dünya turu yapma olanağı sağladı. 1925-1926 yılları arasında son ve en önemli romanı olan "Uno, nessuno e centomila" 'yı (Biri, Hiçbiri, Binlercesi) yazdı. 1934 yılında Nobel Edebiyat Ödülü'nü aldıktan iki yıl sonra 10 Aralık 1936 günü Roma'daki evinde tek başına iken hayatını kaybetti.