Osmanlı sultanı Yıldırım Bayezit, Sivas halkının Osmanlı egemenliğine girmek istemesi üzerine Veliaht-Şehzade Süleyman Çelebi'yi 24.000 kişilik bir kuvvetle 1398'in son aylarında Sivas'a göndermiştir. Yıldırım, 1399 baharında, Sivas halkının Osmanlı idaresine katılma âlicenaplığı karşısında duyduğu memnuniyeti belirtmek için Sivas'a gelmiştir.
Sivas'ın Osmanlı egemenliğine girmesinden 2 yıl sonra Timur Sivas'a saldırmış ve şehri yerle bir etmiştir.
Sivas, tarihindeki büyük felaketlerden birini 1400 yılında Timur'un şehre saldırmasıyla yaşamıştır. Kara Yülük Osman Bey ve Erzincan Emiri Mutahharten'in kışkırtmasıyla Sivas'a yönelen Timur ordusu, 1400'de şehri kuşatmıştır. Osmanlı Sultanı I. Bayezit, Sivas'ı kurtarmak için Anadolu Beylerbeyi Timurtaş Paşayı büyük bir orduyla Sivas'a doğru yola çıkarmışsa da, Osmanlı ordusunun Sivas'a geleceği haberini alan Timur, bu orduyu Cihanşah ve Süleymanşah gibi seçkin emirlerinin komuta ettiği bir orduyla Kayseri önlerinde yenilgiye uğratmıştır. Osmanlı ordusunun Kayseri'de yenilmesiyle Sivas, Timur'un saldırılarına ancak 18 gün dayanabilmiştir. Şehri savunan Malkoçoğlu Mustafa Bey, kimsenin canına dokunulmaması koşuluyla Sivas'ı Timur'a teslim etmiştir. Ne var ki, Timur verdiği sözü tutmamış; on binlerce kişiyi, çocuk, yaşlı demeden kılıçtan geçirterek Türk tarihine kara bir leke sürmüştür.
Timur'un Sivas'a, Sivaslıya yaptığı fenalığın boyutunu anlatmak için o günden sonra halk arasında "Sana bir iş edeyim ki, Timurlenk Sivas'a etmemiş ola" sözü söylenegelmiştir.
Sivas'ın böyle bir felakete uğraması, kuşkusuz Yıldırım Bayezit'ı son derece üzmüştür. Yıldırım, Timur'un ordusuyla karşılaşmak üzere Ankara'ya doğru gelirken yolda dertli bir şekilde kaval çalan bir çobanı dinledikten sonra duygulanarak, "Çal çoban çal! Sivas gibi bir ilin, Ertuğrul gibi bir şehzaden mi gitti. " demiştir.
1400'deki Timur felaketinden sonra Sivas'ın idaresi, 1408'e kadar Kadı Burhaneddin'in damadı olan Mezid Beyin elinde kalmıştır. Sultan Bayezit'in Amasya'daki oğlu Şehzade Çelebi Mehmet 1408'de Sivas'ı Mezid Beyin elinden kurtararak şehri yeniden Osmanlı topraklarına katmıştır.
Sivas, 1472 yılında Yusuf Mirza komutasında Akkoyunlu ordusunun saldırısına uğramış ve yağmalanmıştır. Fatih Sultan Mehmet, Erzincan ve Erzurum yöresini ele geçiren Akkoyunluların saltanatına son vermek üzere 1473'te 190.000 kişilik çağın en iyi donanımlı ordusuyla Sivas'tan geçerek Otlukbeli'nde Akkoyunlu ordusunu yenmiştir. Otlukbeli Savaşı'ndan sonra Sivas uzun bir süre huzurlu bir dönem yaşamıştır.
Sivas, önemli yollar kavşağında bulunması sebebiyle bazı Osmanlı padişahları doğu seferlerine giderken şehirden geçmişlerdir. Yavuz Sultan Selim, Çaldıran seferi için 2 Temmuz 1514'te Sivas'a gelmiş; ordusundan 40.000 kişilik bir kuvveti burada bırakarak 100.000 kişilik bir güçle yoluna devam etmiştir. Yavuz, Sivas'tan sonra; Koçhisar, Kazgölü, Şahna Çimeni, Koyulhisar Güzeller Çayırı ve Suşehri güzergâhını izlemiştir
Kanunî Sultan Süleyman, Tebriz seferine giderken 8 Ağustos 1534'te ve 1548'te ikinci İran seferine giderken Sivas'tan geçmiştir. Kanunî, Sivas'tan sonra; Hafik Sofular köyü, Zara Kuşçu Hasan Çayırı, Yapak köyü, Şahna Çimeni, Akşehir Sahrası, Suşehri güzergâhlarını izlemiştir.
Bu dönemde Sivas'tan geçen bir diğer Osmanlı Padişahı IV. Murat'tır. IV. Murat, 1635 yılında Revan seferine giderken Sivas'a gelerek yaklaşık bir hafta şehirde kalmıştır. IV. Murat, Sivas'ta kaldığı bir haftalık sürede, günümüz harp tatbikatlarına benzer şekilde (kırmızı ve mavi kuvvetler) Revan'da düşmana karşı uygulanacak taktikleri belirlemek amacıyla Anadolu ve Rumeli askerleri arasında tatbikat yaptırmış; Sivas'tan sonra; Sofular köyü, Tödürge Gölü, Yapak köyü, Koyulhisar, Suşehri, Çoban Dede Tekkesi güzergâhlarını izlemiştir.
Sivas, XVII. yüzyılın ilk çeyreğine doğru, Celalî ayaklanmalarından sıkıntı çeken yörelerden biri olmuştur. Celalî elebaşılarından Karayazıcı uzun yıllar Sivas'ı haraca bağlamıştır. Hükümet güçleri sayesinde Karayazıcı belası bertaraf edildikten sonra, bu defa Deli Hasan namlı başka bir Celalî 30.000'e yaklaşan askeriyle Sivas'a girmiş ve şehri yağmalamıştır. Dolayısıyla Sivas, XVII. yüzyılın başlarından XVIII. yüzyılın sonlarına kadar huzurunu kaybetmiş; nüfus ve ekonomik gücü giderek gerilemeye başlamıştır.
Sivas, XIX. yüzyılın başlarında yaklaşık 15.000 nüfusuyla küçük bir Anadolu şehri görünümündedir. Bu yüzyılın ilk çeyreğine doğru ülkede sağlanan güven ortamı çerçevesinde nüfusu giderek artmaya başlamıştır. 1834 yılı itibarıyla Sivas merkezde nüfus, 3673 hane ile yaklaşık 20.000'e, aynı yüzyılın sonlarında 40.000’lere ulaşmıştır. XIX. yüzyılda Sivas, vilayet topraklan dışından göç almış; 1855'teki Kırım Savaşı ve "93" Harbi olarak bilinen 1877-78 Osmanlı-Rus Savaşı sonrasında Sivas merkez ve Koçgiri (Zara), Koçhisar (Hafik), Tonus (Şarkışla) ve Yenihan (Yıldızeli) gibi kazalara yaklaşık 10.000 civarında Kafkas göçmeni yerleştirilmiştir. 1890 yılı itibarıyla, göçmen ailelerin yerleştirilmesinden sonra Sivas'ın nüfusu; şehir merkezi 43.122, nahiye ve köylerle birlikte merkez kazanın nüfusu 87.615 olmuştur. Sivas Merkez Sancağı'nın merkez kaza ve yedi kazasının köyleriyle birlikte toplam nüfusu 228.435'tir
XIX. yüzyılın ortalarına doğru, ticaret az da olsa canlanmaya başlamış; İran ve Suriye üzerinden gelen yabancı menşeli malların diğer Anadolu sancaklarına dağıtımının bir kısmı Sivas'taki "hanlar" aracılığıyla yapılmıştır. Bu yüzyılda şehirde bıçakçılık, bakırcılık, çubukçuluk (ağızlıkçılık), dericilik, bez dokumacılığı, halıcılık ve çorapçılık gibi geleneksel el sanatlarına dayalı endüstri kolları varlığını sürdürmüştür. Bunlar içerisinde sadece bez dokumacılığında gerilemeler yaşanmıştır. Bu sanayi kolundaki gerileme, Sanayi Devrimi sonrası Anadolu'ya Avrupalı tüccarların çok ucuza her çeşit dokuma mamulleri getirip satmalarıyla izah edilebilir. Hicrî 1280, Milâdî 1863'te yapılan idari düzenlemeyle, Sivas, "vilâyet" statüsüne geçirilmiştir. Yeni düzenlemeyle Sivas Vilâyeti'ne Amasya, Tokat, Şebinkarahisar ve Sivas Merkez Sancağı olmak üzere dört sancak bağlanmıştır. Bu idarî yapılanma sonrasında; Koçgiri (Zara), Divriği, Koçhisar (Hafik), Tonus (Şarkışla) Aziziye (hâlen Kayseri'ye bağlı Pınarbaşı), Darende (hâlen Malatya'ya bağlı),Yenihan (Yıldızeli) ve Gürün kazaları Sivas Sancağı'na bağlı yerleşim birimleri olmuştur. Hâlen Sivas'ın ilçeleri arasında yer alan Koyulhisar ve Suşehri, o yıllarda Şebinkarahisar Sancağı'na bağlı kazalar idi. Özellikle II. Mahmut döneminde ülke genelinde başlatılan eğitim reformu çerçevesinde Avrupai tarzda yeni öğretim kurumları oluşturulmuştur. Bu okulların Anadolu şehirlerine yayılışı ancak XIX. yüzyılın son çeyreğine doğru gerçekleşmiştir. Bu bağlamda, Sivas'a Avrupai tarzda eğitim veren, ilkokul düzeyinde "iptidaî mektepler", ortaokul düzeyinde "rüştiye", lise düzeyinde "idadî" adlı okullar açılmıştır. 1887'de kurulan Sivas İdadisi o dönemin gerek öğrenci sayısıyla, gerekse verdiği eğitimin kalitesiyle İç Anadolu'daki en önemli eğitim kurumlarından biri olmuştur.
1882-1885 yılları arasında Sivas'ta valilik yapan Halil Rıfat Paşa, şehirde bayındırlık ve yol yapım çalışmaları başlatmış; "Gidemediğin yer senin değildir." ilkesiyle yüzlerce kilometrelik yol ve köprü yaptırmıştır.
Sivas şehir merkezinin nüfusu, XX. yüzyılın başlarında 49.000'e ulaşmıştır. XIX. yüzyılın son çeyreğinde, Amerika, Fransa ve İngiltere gibi üç yabancı ülke, Sivas'ta konsolosluk açmış; 1920'ye kadar faaliyetlerini sürdürmüşlerdir. Aynı dönemde Fransız misyonerleri Sivas'ta "Cizvit Lisesi", Amerikan misyonerleri "Amerikan Koleji" isimli orta öğretim kurumlan ile "Amerikan Hastanesi" adlı bir sağlık kurumunu faaliyete ge-çirmişlerdir.
Sivas, 1914'te başlayan Birinci Dünya Savaşı yıllarında Doğu Cephesi'ne asker göndermek üzere sancaklardan silah altına alınacakların "toplanma merkezi" olmuştur. Sivas'taki birliklere gelen askerler, burada teçhizatlandırılıp görevli subaylar eşliğinde yaya olarak Erzurum'a intikal ettirilmişlerdir. Doğu Cephesi'ndeki savaşlarda, özellikle "Sarıkamış harekâtı" sırasında Allahu Ekber dağlarında çok sayıda Sivaslı şehit olmuştur.