İmmünoterapiler ve kombinasyon tedavileri akciğer kanserinin geleceği mi?
Bazı kanserler bağışıklık sistemi ile daha yakın ilişki içindedir ve bu tür kanserlere "immünojenik kanserler" denir. Bu grubun en bilinen üyeleri cilt kanseri malign melanom ve böbrek kanseri idi. Fakat son yıllardaki çalışmalar, önceden immünojenik olmadığı düşünülen akciğer kanserinin de bu gruba dahil olduğunu göstermiştir. Yeni nesil immünoterapi ilaçları olan "immün kontrol noktası inhibitörleri", bir zamanlar zayıf immünogenetik potansiyeli olduğu düşünülen küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisinde yeni yollar sunmaktadır.
Akciğer kanserinde immünoterapilerin son durumu, immünoterapinin mantığı, halen süregelen çalışmalar ve bu alanda izlenebilecek yollar The Oncologist adlı dergide yayımlanan bir raporla sunulmuştur.
Daha önce kemoterapi tedavisi almış olan ileri (4.) evre akciğer kanseri hastaları arasında yapılmış bir dizi çalışmanın verilerine göre, PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin (nivolumab ve pembrolizumab) sağkalım sürelerini arttırdığı artık bilinmektedir.
Hastalardan sadece bir kısmının bu tedavilerle olumlu sonuç elde etmesi, bu tedavilerden fayda sağlayabilecekleri belirleyen biyobelirteçleri saptamak için daha fazla çaba harcamamızı gerektiğini göstermektedir. Böylece hastaları olası ilaç toksisitesinden (yan etki) ve ilaçların yüksek maliyetlerinden koruyabiliriz.
Raporda araştırmacılar, yakın zamanda yürütülen CheckMate-057 çalışmasında PD-L1 göstergelerinin, bir kontrol noktası inhibitörü olan Nivolumab’ın genel sağ kalımı yükselttiğini öngörürken, biyobelirteçlerin immünohistokimyasının “eksik” olduğunu belirtmişlerdir.
PD-L1, bir hücre zarı proteini olup çeşitli immün hücrelerimizde ve bazı kanser hücrelerinde üretilen, bağışıklık sistemini baskılayan bir moleküldür. PD-L1 pozitif tümörler diye bahsettiğimiz tümörlerse bu proteinin yüksek oranda üretildiği tümörlerdir. Bu molekül bağışıklık sistemi hücrelerini susturmak için kullanılır. Her tümörde PD-L1 aynı yoğunlukta bulunmaz. PD-L1'i daha yoğun bulunduran tümörlerin immün kontrol noktası inhibitörlerine daha iyi yanıt verdikleri bilinmektedir.
Araştırmacılara göre, PD-L1 göstergeleri ile ilgili bir diğer tartışma konusu onun zamanla değişebilen bir biyobelirteç olmasıdır. Ancak PD-L1 ile ilgili en büyük tartışma konusu kendisinin ikili (binary) olmamasıdır. Bizler akciğer kanserinde mevcut ya da mevcut olmadığı belli olan ikili biyobelirteçlere alıştık. Bunun tersine PD-L1’nin ifade pozitifliği daha çok bir sürekli değişkendir ve bundan dolayı bizler doğru bitiş noktasının ne olduğunu bilemiyoruz. Kimi çalışmalar %1'den büyük, kimi çalışmalar %5'ten büyük, hatta az sayıdaki çalışma %50'den büyük PD-L1 pozitifliklerini "gerçek pozitif" olarak kabul etmektedir.
Bahsi geçen çalışmada araştırmacılar, anti-PD-1 inhibitörü olan Pembrolizumab’ın etkinliğini analiz eden KEYNOTE-001 ve 010 çalışmalarını ve bir anti-PD-L1 inhibitörü olan Durvalumab’ın tolere seviyesini araştıran çalışmayı da kapsayan çalışmaları ele aldılar. KEYNOTE-024 isimli çalışma, KHDAK hastalarının ilk basamak tedavisi için Pembrolizumab’ın etkinliğini analiz etmektedir.
Araştırmacılar, PD-L1 inhibitörlerini başka kontrol noktası inhibitörleri, kostimülatör kontrol noktaları, immünomodülatör molekülleri, kemoterapi, aşılar ve radyasyon ile birlikte sunan diğer kombine tedavilerin potansiyellerinin de altını çizdiler
Raporda, erken klinik araştırmalarının verilerine göre gelecekte umut vaat eden PD-1/PD-L1 inhibitörleri ile CTLA-4 kombinasyonu da vurgulamaktadır. CheckMate-026 ve KEYNOTE-024’ün de içerisinde bulunduğu hali hazırda süre gelen çalışmaların sonuçları “merakla beklenmektedir”.
Seçilmiş hasta alt gruplarında, örneğin yüksek PD-L1 seviyelerine sahip olanlarda, PD1 inhibitörlerinin ilk basamak akciğer kanseri tedavilerinde bile tedavi standardı olacağı düşünülmekte. Kombinasyon tedavilerin bu durumda nasıl bir rol oynayacağı ise bir başka önemli konudur.
Herzberg B, Campo MJ, Gainor JF.
Immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer.
Oncologist. 2016 Aug 17. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0189 [E-pub ahead of print]