Çalışmadan elde edilen verileri değerlendiren Prof. Dr. Schierbeck, şu bilgileri verdi: “Bu, sert sonlanma noktası olan en uzun randomize çalışmadır ve HRT uygulanan kadınlarda kardiyovasküler sonlanma noktalarında %50 azalma saptadık. Ayrıca meme kanseri riski artışına rastlanmadık. Çalışma kapsamında, randomize tedavinin bitiminden sonra kadınlar altı ay daha izlendi. Bin kadından elde edilen bulgular ‘zamanlama hipotezi’ni doğruladı. 2002’de, Kadın Sağlığı İnisiyatifi’nden (WHI) alınan primer sonuçlar, HRT’den hiçbir kardiyovasküler yararın (çeşitli gözlemlerin ileri sürdüğü bir bulgu) ve endikasyonun dahi elde edilmediğini göstererek, bu tedavinin geniş çapta bırakılmasına neden olmuştu.”
Ancak daha sonraki WHI analizleri ve diğer çalışmalardan alınan veriler, buradaki kilit noktanın, HRT’nin ilk reçetelendiği zaman olduğunu düşündürmüştü. Bu Danimarka çalışmasındaki kadınlar, WHI çalışmasındaki kadınlardan (ortalama yaş 63) ortalama 13 yaş daha gençti. Prof. Dr. Schierbeck, bu durumla ilgili şu değerlendirmede bulundu:
“Kadınlarda menapozdan 13 yıl sonra, menapozal semptomlar için tedaviye başlanmasının çok anlamlı yoktur. Tedaviye, aradan yıllar geçtikten sonra değil, menapoz zamanında başlanması önemlidir. Bu çalışmada 10 bin insan yılı randomize tedavi verileri mevcut ve 1000 kadında anlamlı sonuçlar elde ettik. Bu yüzden, bu klinik açıdan çok önemli bir gelişmedir.”
Çalışmadan elde edilen yeni bulgulara ilişkin bir analiz yapan Dr. Howard N Hodis, ise “Bu bulgular ortaya çıkana kadar, doğrudan ‘östrojen kardiyoprotektif hipotezi’ni inceleyen bir çalışma yoktu. Bu benzersizdir, çünkü kadınları esasen menapoz zamanında veya menapozdan çok az sonra inceleyen, a priori, randomize tek çalışmadır. Ve bu, gerçekten, karşı çıkan bazı araştırmacıların göz ardı ettiğini düşündüğüm önemli bir noktadır. Kadınların yaş ortalaması, tedavi ettiğimiz menopoz dönemine yaklaşan ve semptom gördükleri için ‘Hormon istiyorum’ diyen kadınlar gibi 50 olarak ayarlanmıştır. Bu nedenle istatistiksel olarak, bu çok önemli bir çalışmadır” dedi.
Çalışmayla ilgili eleştirilere de cevap veren Prof. Dr. Hodis, şu değerlendirmeyi yaptı: “Yeni Danimarka çalışması, anlamlı sonuçlar vermek için çok küçük gibi görülebilir. Ancak numune boyutu küçük olmasına rağmen, 16 yıl ve 20 bin kadın yılı izlem mevcuttur. Bu yüzden, bu klinik açıdan önemlidir.”
Danimarka çalışmasından elde edilen verilerin pek çok acıdan benzersiz olduğunu söyleyen Case Western Reserve Üniversitesi Tıp Fakültesi öğretim üyesi Prof. Dr. James Liu, ise şu değerlendirmede bulundu: “Bu makale, 60 yaş altı kategorisine giren menapoza yeni girmiş kadınlarda HRT için gelişmekte olan verilere eklemektedir. Çalışma sonuçları dikkate almaya değerdir ve istatistiksel olarak anlamlıdır ve 50 ila 60 katılımcılı WHI kohortunun alt gruplara göre sınıflandırılmış analizleri ve Hemşire Sağlığı
Çalışması gibi daha eski gözlem çalışmaları ile uyumludur. Bu nedenle, uyuşan verilere sahip iki randomize çalışma mevcuttur. Şaşırtıcı noktalar arasında, 16 yıllık izlem boyunca meme kanseri riskinde artış olmaması ve inme riskinin artmamasıdır.”
Çalışma kapsamında menopoza yeni giren veya perimenopozal semptomlar yaşayan 45 ila 58 yaşlarındaki 1006 sağlıklı kadın, Danimarka Osteoporoz Önleme Çalışmasına alındı ve HRT (n=502) alacak veya hiç tedavi almayacak (kontrol, n=504) şekilde randomize edildi. Primer sonlanma noktası, kompozit ölüm, kalp yetmezliği nedeniyle hospitalizasyon ve MI’ydı. Sekonder sonlanma noktası, inme nedeniyle hastaneye yatırılma ve primer sonlanma noktasının bireysel komponentleriydi. Güvenilirlik sonlanma noktası, ölüm veya meme kanseri tanısı veya gruplandırılan diğer kanserler ile pulmoner embolizm veya derin venöz trombozu (DVT) nedeniyle hastaneye yatırılmaydı.
Tedavi grubundaki intakt uteruslu kadınlara, 12 gün boyunca 2-mg sentetik 17- estradiol, 10 gün boyunca 2 mg 17- estradiol ile 1 mg noretindron asetat ve 6 gün boyunca 1 mg 17- estradiol verildi. Histerektomi uygulanan kadınlarda, birinci basamak tedavi, günde 2 mg 17- estradioldü. Yan etki yaşayan veya semptomları yeterince hafifletilemeyen kadınlara diğer tedavi modaliteleri önerildi. Çalışmanın planlanan süresi 20 yıldı. Bununla birlikte, 10 yıllık ziyaret döneminde 2002’de elde edilen WHI verileri, HRT kullanımının yarardan çok zarara neden olduğunu gösterdiğinden, katılımcılara tedaviyi bırakmaları önerildi.
Ancak katılımcılar, ölüm, kardiyovasküler hastalık ve kanser için 16 yıla kadar izlenmdi. On yıllık girişimden sonra, ölüm, MI veya kalp yetmezliğinin primer kompozit sonlanma noktasında %52 oranında bir azalma görüldü ve bu herhangi bir kanserdeki artış ile ilişkili değildi. Prof. Dr. Schierbeck, HRT’nin venöz tromboembolizm (VTE) riskini arttırdığını bilmesine karşın, rakamların, VTE için anlamlı bir sonuca varmak için çok küçük olduğunu söyledi ve bunun, CV olayından daha az ciddiyette bir olay olduğuna işaret etti.
Emosyonun, HRT tartışmasında uzun süredir nedeni bastırdığını söyleyen Prof. Dr. Hodis, şu bilgileri veriyor: “Geçen 50 yılda, bu alanda en az 40 adet gözlem çalışması yaptık ve bunların tümü, iki çok önemli sonuçta (Menapoz dönemine girme zamanlarındaki kadınlarda, kardiyovasküler hastalıkta azalma ve mortalitede azalma) uyuşmaktadır ki bu durum tıpta çok karşımıza çıkmaz. Ancak WHI çalışması, 12 yıl veya daha fazladır menopozal durumdaki kadınlarda gerçekleştirilmiştir.
Bunlar tamamen farklı iki kadın popülasyonudur. WHI çalışmasından sonra ‘hormonlar kadınları öldürüyor’ emosyonlarının tümünde – ki bu oldukça gülünçtür- hiç kimse arkasına yaslanıp ‘Bunu destekleyen kanıt var mı?’ demedi. Ne yazık ki WHI sonuçlarından çıkan kılavuz ‘mümkün olan en kısa süre boyunca en düşük doz’ şeklindeydi. Şimdi elimizde, açıkça, bu ürünlerin kısa süreli kullanımının kadınlar için maksimum yararı ortaya çıkaracağını gösteren iyi yürütülmüş, 10 yıllık randomize bir çalışma var. Ayrıca yakın zamanda, KEEPS çalışması da dahil olmak üzere geçtiğimiz hafta bildirilen HRT’yi destekleyici nitelikte başka önemli veriler de ortaya çıktı.”
Prof. Dr. Schierbeck bu durumla ilgili şu analizi yapıyor: “Çok fazla kadının HRT için endişeleniyor olması çok yazık, çünkü HRT, menopoz döneminde yaşam kalitesi için çok önemlidir. Mevcut durum, bir kadının ‘en kısa süre için en düşük dozu’ alacak şekilde HRT kullanmak istemesi üzerine kurulu. Ancak bu çalışmanın önemli bir etkisi olacaktır ve yeni kılavuzlar üzerinde çalışan uluslar arası dernekleri etkileyecektir. HRT’nin optimal süresinin ne kadar olması gerektiği sorusuna gelince; bu tedavi için bir zaman sınırlaması belirleyebileceğimizi düşünmüyorum. En az 10 yıl boyunca ciddi herhangi bir yan etkiye rastlamadık.”
Prof. Dr. Hodis, önerilerde sismik bir geçişin olacağına inanmadığını, çünkü doktor ve kadınların uzun süredir HRT korkusuyla yaşadığını söylüyor. Prof. Dr. Hodis, “Ancak ‘insanlar bu bulguya bakacak ve tedaviyi daha uzun süre alarak rahat hissedebiliriz diyecek’. Kişisel olarak HRT’yi savunmak gibi bir amacım yok. Ancak karşı çıkılmasını da doğru bulmuyorum. Bu ürünleri, kullanmak isteyen kadınlarda, semptomlu veya semptomsuz olarak, uyarılarda bulunarak (örneğin kan pıhtılaşmaları yoksa) kullanın denebilir. Bu ürünlerin riskleri var ancak bu riskler çok düşük ve kuşkusuz, kullandığımız diğer birçok ilaçtan daha yüksek de değil” dedi.
HRT’nin kronik hastalık önlenmesinde de rolü olduğuna inandığını belirten Prof. Dr. Hodis, şu değerlendirmeyi yapıyor: “Veriler, hormonların, kemik kırıkları ve kalp hastalığı gibi kronik hastalıklarda mükemmel bir önleyici faktör olduğunu göstermektedir. Danimarka çalışmasında, ölümlerde meydana gelen azalma anlamlı olmamasına rağmen, kanıtların toplamı, HRT’nin kadın ömrüne neredeyse iki yıl ilave ettiğini ve hormonların, kaliteye göre ayarlanan yaşam yılı [QALY] başına $2300 civarında maliyet getirerek maliyet etkinliğini gösterdi. Bu çalışma HRT’nin sahip olduğu ek yarara dikkat çekiyor. Kadınlarda bu etkiyi gösteren başka hiçbir şey yoktur. Örneğin statinler ömrü uzatmaz ve QALY başına $50 000 $100 000 maliyet getirir.”
KEEPS ve WHI çalışmasını yapan Brigham ve Kadın Hastanesi’nden Prof. Dr. Joann E Manson, HRT’nin yalnızca menopozal semptomların tedavisinde kullanılması gerektiği konusunda uyarıyor. ABD’de ulusal basına bir demeç veren Prof. Dr. Manson, “Biz bu noktada kesinlikle kalp hastalığı veya kognitif fonksiyonda azalmayı önlemek amacıyla hormon tedavisine başlanmasını istemeyiz; kanıt, bu noktaya kadar sunulmamıştır. Ancak menopozal semptomlar yaşayan ve bunları azaltmak ve bu semptomlarla ilişkili yaşam kalitelerini iyileştirmek amacıyla HRT’yi düşünen kadınlar için, dört yıl boyunca HRT alınması ile sağlanan olumlu etkiler olduğu konusunda pek çok kanıt var” diyor.
Danimarka çalışmasında araştırmacılar tarafından gösterilen bazı sınırlamalar olduğunu dile getiren Prof. Dr. James Liu, “Ancak gösterilmeyenler de mevcut. Kullanılan medikasyonun, geleneksel olarak [AB’de] kullanılan 0.625-mg konjuge equine östrojenden daha düşük dozda olduğu konusu var. Bu WHI çalışmasında diğer yandan ‘2-mg estradiol dozunun benzer olduğunu ifade edenler var’ ayrıca kullanılan progestin farklıdır. Ayrıca, dozlam türü de farklıdır.
Danimarka çalışmasında, 28 günlük doz paketi formunda siklus östrojen ve progestin kullanılmış ve östrojen-progestin uygulama paterni, son altı günde 1 mg’lık daha düşük estradiol dozu kullanıldığından, bir şekilde benzersizdir. Bu nedenle östrojen maruziyeti, 28 günde tek formda değildir. Bu doz, sürekli olarak 2-mg estradiol alan histerektomi uygulanmış kadınlarda da farklıdır. Bu da, intakt uteruslu kadınlara sürekli olarak günlük östrojen/progestin kombinasyonu uygulanan WHI çalışması ile çelişmektedir.
Danimarka çalışmasına yönelik veri sonlanım noktaları-küçük boyutu nedeniyle- yalnızca östrojen kullanan (histerektomi nedeniyle) ve siklik östrojen-progestin kullanan kadınlar için birleştirilmiştir. Bu analiz, daha büyük kohort boyutlarına sahip iki ayrı çalışmanın (intakt uteruslu kadınlar, histerektomi uygulanan kadınlardan ayrı bir çalışmadaydı) yer aldığı WHI yaklaşımından farklıdır. Ancak, daha olumlu bir şekilde, şuna dikkati çekmek isterim. Danimarka çalışmasındaki izlem, çalışma ve çalışma sonrası gözetim bazında, WHI çalışmasından daha uzundur.”
KAYNAK: Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmark, Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, Pia Eiken, Leif Mosekilde. BMJ 2012;345:e6409 doi: 10.1136/bmj.e6409
Abstract
Objective To investigate the long term effect of hormone replacement therapy on cardiovascular outcomes in recently postmenopausal women. – Design Open label, randomised controlled trial. Setting Denmark, 1990-93. Participants 1006 healthy women aged 45-58 who were recently postmenopausal or had perimenopausal symptoms in combination with recorded postmenopausal serum follicle stimulating hormone values. 502 women were randomly allocated to receive hormone replacement therapy and 504 to receive no treatment (control). Women who had undergone hysterectomy were included if they were aged 45-52 and had recorded values for postmenopausal serum follicle stimulating hormone.
YAZIYI PAYLAŞ