1543 Senesinde Fransa Kralı Fransis Dersaadet'e elçi gönderip, İspanya Kralı ile aralında büyük bir savaş olacağından, Osmanlı donanmasından kendisine yardım gönderilmesini rica etmişti. Kış döneminde gemilerin hazır olunması ferman olunup, Hayrettin Paşa'ya yüz parça kadırga donatılmıştır. Yüzü aşkın muazzam bir donanmayla denize açılmışlardı.
Barbaros Hayrettin Fransa'ya gelmeden evvel İtalya kıyısında bulunan Ricyo Kalesi'ne de uğrayarak kumandanlarının kızınıda esir etmişti. Tiber Nehri açığında da görünerek Roma'nın iskelesi olan Civetokya'ya da göz dağı vermişti.
Osmanlı Donanması Marsilya limanında görüldüğü zaman Fransiz kaptanları dünyanın en büyük bahriyelisini deniz merasimi ile selamladılar. Fransız gemilerinin direklerinden Hz.Meryem adına olan sancak indirilip yerine al renkli ve al yıldız süslü Osmanlı sancağı asıldı. O dönemlerde müttefik donanmalarda hangi devletin amirali komutanlık görevini üstlenmişse, mensup olduğu milletin sancağının çekilmesi özel bir kuraldı. Bütün Avrupa ise Fransızların Türklerle olan beraberliğine son derece kızmıştı.
1543 Temmuz'unda Lyon Körfezine geldiğinde Fransa kadırgalarının komutanı olan Dük Denkyen Fransuva de Baryon, Hayrettin Paşa'ya muhteşem bir karşılama töreni hazırladı.Fransuva bin kez tereddüt ettikten sonra nihayet Nis Şehri'nin bombardımanını emretti. Bu durum Barbaros'un canını sıkmıştı. Barbaros hemen demir alarak İtalya'nın kapısı olan bu bölgeye yöneldi. Yanında ki donanma o kadar kötü techiz edilmiş ve o kadar düzensizdi ki, Barbaros'un uyarıları gecikmedi. Az sonra Franszıların barutlarının bittiğini görünce;
"Ne güzel!... Askerler gemilerini şarap fıçıları ile doldurarak barut fıçılarını geride bırakmışlar. " demişti.
Daha sonra Nis Barbaros'un müthiş zekasıyla bombardıman edilmiş ve ele geçirilerek geri dönülüp Tulon Limanı kışlak olarak kullanılmıştır.
Avrupalı tarihçiler şöyle yazar;
"İşte orada Osmanlı Padişahı'nın muazzam donanması yatıyordu. Fransa'nın bu en güzel yalısına daha ne kadar hükmedeceğini kim bilir? Güvertelerde ve kamaralarda sarıklı Türkler rahatça dolaşırlarken gemilerin küreklerinde binlerce Hıristiyan esiri zincire bağlı inliyordu!..."
Barbaros, Salih ve Sinan Reis kumandasında gönderdiği filolarla İspanya sahillerini yakıp yıktığı halde gariptir ki, gerek Fransuva'nın gerekse rakibi Şarlken'in Amirali olan Andrea Doria'nın askeri namusundan şüphe ediyordu. Barbaros Garp sularında olduğu halde onun üzerine hücum etmemesine bir anlam veremiyordu. Diğer yandan Fransuva o zaman esir olan Turgut'u Barbaros'un Cenova'yı tehdit ederek kurtardığına pek inanmıyor, aralarında bir dostluk oluşmuş olmasından ve Barbaros'un Şarlken'e yönelmesinden çekiniyordu. Halbuki bu şüphe ve zanların asla gerçek olamayacağı gün gibi aşikardı. Bu rahatsızlıkların arkasında ki asıl sebep ise donanmamızın masraflarına Fransa maliyesinin tahammül edememeye başlaması ve Fransa'nın kötü yönetilmesiydi.
Nihayet Barbaros geri dönüş yolculağına çıkmıştı.Fransa hükümeti donanma tekar İstanbul'a gidinceye kadar gereken masrafı karşılamış, ellerinde ki 400 İslam kadırga esirini serbest bırakıp takdim etmişti. Bunlar dışında gerek Barbaros'a gerek Padişah'a bolca mücevherat ve hediyeler verilmişti.
Barbaros Hayrettin bu olaydan 3 sene sonra 80 yaşını geçkin şanlı bir ihtiyar, muhteşem Osmanlı İmparatorluğu'nun en büyük kaptanpaşası ve dünyanın en cesur ve en usta gemicisi şerefiyle vefat etti. (Temmuz 1546)
"Öldüğüm zaman beni denizin sesini duyacağım bir yere gömünüz!" dediği için Beşiktaş'ta ki türbesine gömülmüştür.