2 GLİKOLİZGlikolitik yol, glukozun enerji (ATP ve NADH+H) ve diğer metabolik yollara ara ürün sağlamak için pirüvata kadar yıkılmasıdır.Glikoliz tüm dokularda oluşur.Glukoz karbonhidrat (kh) metabolizmasının merkezinde yer alır çünkü hemen hemen tüm şekerler glukoza dönüştürülebilir.Glukozun pirüvata kadar yıkım sürecine glikoliz adı verilir. Pirüvatın bundan sonraki kaderi ortamın oksijenizasyon derecesine, dokunun mitokondrisi olup olmaması gibi faktörlere bağlı olarak belirlenir. Glikoliz hem aerob hem de anaerob şartlarda gerçekleşen bir süreçtir.Mitokondrisi ve yeterli oksijeni olan hücrelerde glikolizin son ürünü pirüvattır (aerobik glikoliz). Glukozun laktat’a dönüşümü ise anaerobik glikolizdir.
3 1. Kolaylaştırılmış difüzyon: GLUT: glukoz transporter kullanılır. GLUT1: RBC, damar endotel hücrelerinde, beyin, böbrek, kolon ve plasentada yer alan ve bu dokularda glukoz yakalanması, bazal glukoz transportundan sorumlu olan taşıyıcıdır.GLUT2: Karaciğer, pankres, incebarsak ve böbrek proksimal tüp hücrelerinde bulunan ve bu dokularda glukozun hızlı yakalanması ve salınmasını sağlayan taşıyıcıdır.
4 GLUT3: Glukoza affinitesi en yüksek olan, temel olarak beyin nöronlarında ve böbrek ve plasentada bulunan ve glukozun nöronlarda yakalanması ve transportunu gerçekleştiren taşıyıcıdır.GLUT4: Yağ, kas hücrelerinde bulunan glukozun insülinle uyarılan yakalanmasını gerçekleştiren taşıyıcıdır. İnsülinle uyarılabilen tek GLUT budur.GLUT5: İnce barsakta ve böbrekte yer alır. Aynı zamanda fruktozunda taşınımını gerçekleştirir.GLUT6: NonfonksiyonelGLUT7: Karaciğerde mikrozomal fraksiyonda yer alır. Endoplazmik retikulumdan glukozun salınımını gerçekleştirir.
5 2. Kotransport: Konsantrasyon farkına karşı taşıma söz konusudur 2. Kotransport: Konsantrasyon farkına karşı taşıma söz konusudur. Glukoz Na ile beraber taşınır. Bu tip taşıma işlemi barsak epitel hücreleri, böbrek tübülüslerinde ve coroid pleksusda oluşur.SGLT1: İnce barsaklarda ve böbrekte yer alır. Glukozun ince barsakta Na’a bağlı kotransport sistemi ile hücreye alınmasını ve böbrek proksimal tübülünde konsantrasyon gradiyentine karşı emilimini sağlar.
9 Karaciğer, Beyin ve eritrositlerde Glukoz Transportu İnsülinden Bağımsızdır. Glikoliz:C6H12O6 + 6H2O 6CO2 + 6H2O + enerji (ısı-ATP-NADH) şeklinde reaksiyon özetlenebilir.Sitoplazmada sitoplazmik enzimlerle gerçekleşirTemel amaç enerji elde etmektir.Aerobik ve anaerobik olarak ikiye ayrılır. Aerobikde pirüvat TCA siklusuna girer CO2 ve H2O’ya kadar yıkılır. Bu işlemde NAD ve FAD hidrojenle birleştirilir ve indirgenmiş NADH+H ve FADH2 elde edilir. Bu moleküller solunum zincirine H taşırlar. Anaerobik glikolizde ise pirüvat laktata çevrilir ve son ürün laktattır. Mitokondrisi olmayan hücrelerde anaerobik glikoliz görülür çünkü aerobik glikoliz için gereken enzim sistemleri mitokondride yerleşmiştir.
13 PFK-1’in en güçlü aktivatörü Fruktoz ,6-bifosfatazFruktoz 2,6 bifosfatFruktoz-6-fosfatPFK-2ATPSitratPFK-1’in en güçlü aktivatörü+Fosfofruktokinaz-1PFK-1+AMPFruktoz-1,6-bifosfat
14 PFK-1’in en güçlü aktivatörü glukoz-6-fosfatFruktoz 2,6 bifosfatFruktoz-6-fosfatPPFK-1PFK-2PPFK-1Fruktoz 1,6-bifosfatazPFK-1PPPPFK-1PFK-1PPFK-1’in en güçlü aktivatörüFruktoz 1,6-bifosfatazPPPFK-1PFK-1PFruktoz 1,6-bifosfatazPPPFK-1PPFK-1Fruktoz 1,6-bifosfatazPFK-1PPPFK-1PPPFK-1Fruktoz 1,6-bifosfat
15 Tirozin spesifik protein kinaz İnsülinTirozin spesifik protein kinazProtein fosfatazFruktoz 2,6-bifosfatazFruktoz 2,6 bifosfatFruktoz-6-fosfatPPFK-1PFK-2PPFK-1Fruktoz 1,6-bifosfatazPFK-1PPPPFK-1PFK-1PFruktoz 1,6-bifosfatazPPPFK-1PFK-1PFruktoz 1,6-bifosfatazPPPFK-1PPFK-1Fruktoz 1,6-bifosfatazPFK-1PPPFK-1PPPFK-1Fruktoz 1,6-bifosfat
16 GLİKOLİZ HIZLI OLARAK ÇALIŞIR GLUKONEOGENEZ İNHİBE OLUR GLUKAGONİNSÜLİNProtein fosfatazPFruktoz bifosfataz-2F-2,6BPFruktoz 6-fosfatFosfofruktokinaz-2PPPFruktoz 1,6-bifosfatazFosfofruktokinaz-1Fruktoz 1,6-bifosfatGLİKOLİZ HIZLI OLARAK ÇALIŞIRGLUKONEOGENEZ İNHİBE OLUR
17 GLUKONEOGENEZ HIZLI OLARAK ÇALIŞIR GLUKAGONİNSÜLİNProtein kinaz APFruktoz bifosfataz-2Fruktoz 6-fosfatF-2,6BPFosfofruktokinaz-2PPPFruktoz 1,6-bifosfatazFosfofruktokinaz-1Fruktoz 1,6-bifosfatGLİKOLİZ İNHİBE OLURGLUKONEOGENEZ HIZLI OLARAK ÇALIŞIR
18 PFK-1’in en güçlü aktivatörü Fruktoz ,6-bifosfatazFruktoz 2,6 bifosfatFruktoz-6-fosfatPFK-2ATPSitratPFK-1’in en güçlü aktivatörü+Fosfofruktokinaz-1PFK-1+AMPFruktoz-1,6-bifosfat
19 İNSÜLİN HAKİMİYETİNDE ÇALIŞAN METABOLİK YOLLARDAKİ TÜM HIZKISITLAYICI ENZİMLER DEFOSFORİLE AKTİFTİR: İstisnası:SİTRAT LİYAZFOSFODİESTERAZPROTEİN FOSFATAZBu üç enzim insülin hakimiyetinde çalışır fakat fosforile halleri aktiftir
23 Eritrositlerde, aşağıdakilerden hangisi glikolizin yan ürünü olarak oluşur? Gliseraldehit-3-fosfat2-fosfogliserat3-fosfogliserat1,3-difosfogliserat2,3-bifosfogliserat
24 Aldolaz B ise fruktoz metabolizmasında yer alır ve fruktoz-1-fosfatı DHAP ve gliserol olmak üzere iki 3 karbonlu metabolite çevirir.%100 VERİM ARTIŞIFruktoz-1,6-bifosfatALDOLAZ ADihidroksiasetonfosfatGliseraldehit 3 fosfatTrioz fosfat izomeraz
25 Glikolizin ilk üretim basamağı 2 x Gliseraldehit 3 fosfat2 x NAD+Gliseraldehit 3 fosfatdehidrogenaz2 x NADH+H+İODOASETAT2 x 1,3 bifosfogliserat
26 Glikolizin ilk substrat düzeyinde fosforilasyon basamağı 1,3 bifosfogliserat2 x ADPFosfogliserat kinaz2 x ATP3 fosfogliserat
28 Fosfoglikolik asit Sitrat EDTA Florür Klorid Akut myeloblastik lösemisi olan bir hastada glukoz yükleme testi yapılmak istenmektedir. Bu hastada ölçülecek kan glukoz düzeylerinin doğru olarak ölçülebilmesi için kan alınacak tüplere aşağıdaki maddelerden hangisi konmalıdır?Fosfoglikolik asitSitratEDTAFlorürKlorid
29 Uzun zincirli yağ asitleri Glikolizin 2. substrat düzeyinde fosforilasyon basamağıFosfoenol pirüvat2 x ADPATP+AMP/ADPPirüvat kinaz+Fruktoz 1,6-bifosfatUzun zincirli yağ asitleriAsetil KoAAlanin2 x ATPPirüvat
30 Glikolizde hangisinin işlevi yoktur? Nisan 2002 Ribuloz-1,5-difosfatGlukoz-6-fosfatFruktoz-1,6 bifosfat3-fosfogliserat1,3-bifosfogliserat
31 Sitozolde gerçekleşir Reversible reaksiyondur. Laktat dehidrogenazSitozolde gerçekleşirReversible reaksiyondur.RBC ve WBC benzeri hiç mitokondrisi olmayan veya az olan ve yoğun egzersizdeki iskelet kasında önemlidir.KC ve kalp kası gibi düşük NADH/NAD olan dokularda fizyolojik olarak reversibledır.NADNADH+HLaktatPirüvat
33 Pirüvat dehidrogenaz kompleksi İrreversible reaksiyondurMitokondride yer alırTCA ve yağ asidi sentezi için AKoA kaynağıdır.Aktivite için TPP, lipoik asit, FAD, NAD ve CoA gereklidirPirüvatNADCO2NADH+HAsetil KoA
34 İrreversible reaksiyondur Mitokondride yer alır. Pirüvat karboksilazİrreversible reaksiyondurMitokondride yer alır.AKoA tarafından uyarılırTCA ara ürünlerini yenilerGlukoneogenez için substrat sağlarProstetik grup olarak biotin gereklidir.PirüvatCO2ADPATPOksaloasetat
35 Sitozolde gerçekleşir Etanol senteziMaya mantarı ve barsak florası bakterileri gibi bazı bakterilerde gerçekleşir.TPP gereklidirSitozolde gerçekleşirCO2NADNADH+HTiamin + PPPirüvatAsetaldehitEtanol
36 NADH+H/NAD oranı yüksek doku KasSistemik dolaşımGlukozPirüvatLaktatNADH+H/NAD oranı yüksek dokuKaraciğer ve kalpNADH+HNADGlukozPirüvatLaktatNADH+H/NAD oranı düşük doku
42 Glikolizin doğumsal enzim eksiklikleri: PK eksikliği:Normalde RBC’de mitokondri yoktur ve enerji tamamen glikolize bağlıdır.Hastaların RBC’leri PK aktivitesinin %5-25’ini taşırlar ve glikoliz hızı oldukça düşmüştür. Genç eritrositlerde PK düzeyi yüksektir. RBC’nin yaşı arttıkça düzeyleri azalır.ATP hücre gereksinimini sağlayamayınca hücreler zar bütünlüğünü sağlayamaz ve konjenital nonsferositik hemolitik anemi oluşur.PK ve G6PD eksikliği konjenital nonsferositik konjenital anemilerin en sık rastlanan formlarıdır.PK eksikliği OR olarak kalıtılırİntravasküler hemoliz enfeksiyon, gebelik veya oral kontraseptif kullanımı ile ortaya çıkarKazanılmış PK eksikliği, Akut lösemi, anemiler, aplazide ortaya çıkar ve hastalığın tedavisi ile geri döner.
43 PK eksikliğinde:RBC 2,3 BPG düzeyleri artmıştır.Osmotik frajilite testi: osmotik frajilite artmış olarak izlenir.Osmotik frajilite testinde sferositler artmış osmotik frajilite gösterirken, hipokromik eritrositler ve target hücreleri azalmış osmotik frajilite göstermektedir.Artmış osmotik frajilite:Herediter sfreositozKazanılmış immün hemolitik anemilerle ilgili sferositozHerediter stomatositoz’da izlenir.Herediter aliptositoz ve PK eksikliğinde artmış olabilir.Azalmış osmotik frajilite:Hipokrom mikrositer anemiler (Demir eksikliği ve talasemi)Aspleni veya KC hastalığına bağlı leptositozOsmotik frajilite PNH, G6PD eksikliğinde normal olarak izlenir.
44 Acil ATP kaynağı: Anaerobik glikoliz: Plazma laktik asitLaktik asidoz (MI, pulmoner emboli, kanama) dolaşım kollapsıDokulara yetersiz oksijenOksidatif fosforilasyon bozulur ATP üretimi azalırHücreler ATP üretmek amacı ile anaerobik glikolizi kullanır
45 Laktat ve pirüvatLaktik asit iskelet kası, beyin, RBC, renal medulla ve deri gibi dokularda karbonhidrat metabolizması onucu oluşur. Kan laktat düzeyi bu dokularda oluşum ve KC ile böbrekteki metabolizma oranlarına bağlıdır. Yaklaşık olarak oluşan laktatın %65’I (75 gr) KC’de özellikle glukoneogenezde kullanılır. Kori siklusu periferde glukozu laktata, KC’de laktatı glukoza çevirmektedir. Laktatın ekstrahepatik uzaklaştırılması iskelet kası ve renal korteksde olmaktadır. Orta derecede laktat artışı KC’de ki laktat klirensini artırır. KC’in laktat alma kapasitesi laktat konsantrasyonu 2 mmol/L’yi geçince doyurulmaktadır. Kan laktat düzeyi 5 mmol/L’nin üzerinde ve pH<7.25 ise HCO3- tamponsisteminin etkisi aşılmıştır ve laktik asidoz ortaya çıkar.
46 Laktik asidoz iki klinik durumda ortaya çıkar: Tip A (hipoksik): Şok, sol kalp yetmezliği, hipovolemi gibi azalmış doku oksijenizasyonunda görülür. Daha sık olarak izlenen tipdir.Tip B (metabolik):Hastalık: Dibetes Mellitus, neoplaziler ve karaciğer hastalıklarında ortaya çıkarİlaç/toksin: Etanol, metanol, salisilatlarla oluşabilir.Yenidoğan defektleri: Metil malonik asidemi, propiyonik asidemi ve yağ asit oksidasyon defektiOrta derecede hiperlaktatemi tiamin eksikliğinde de olabilir. Çünkü pirüvat dehidrogenaz enzim aktivitesi için tiamin gereklidir. Tiamin eksikliğinde pirüvat dehidrogenaz aktivitesi azalır ve pirüvatlar laktat dehidrogenazla laktata çevrilir.