Zodiac'ın ikinci cinayetiyle başlanan filmde aynı zaman diliminde Robert Graysmith San Francisco'da karikatürist olarak çalışmaya başlar. Cinayetler devam eder fakat poliste hiçbir delile ulaşamaz durumdadır. Kurbanlar rastgele seçiliyor ve rastgele yerlerde öldürülüyorlardı. Bir süre sonra gazetelere Zodiac imzası ile mektuplar gelmeye başladı. Şifreler içeren bu mesajların yayınlanmaması halinde yeni cinayetlerin olacağı yazıyordu.
Yıllar ilerledikçe cinayetler azalır ancak zaman zaman tekrar olmakta ve tek tük de mektuplar gelmekteydi. Aradan geçen 10 yılı aşkın sürede katil biraz unutulur ancak Graysmith olayın üzerinde çalışmaya başlar.