Kan damarlarında bulunan yağdan zengin yapıya sahip plaklar, parçalandıklarında felce ya da kalp krizine neden olabilirler. Bugünlerde, trombosit adı verilen kan hücresi fragmentlerinin bağışıklık hücrelerinin işlevini plak oluşumunu hızlandırıcı şekilde değiştirdiği görülmektedir.
Kalp krizi ya da felç ani olaylar gibi görünebilir fakat bu olaylar oluşumu 10 yıl sürebilen ateroskleroz adı verilen durumun sonuçlarıdır. Ateroskleroz, kan damar duvarında bulunan plak adı verilen yapılarda yağların ve bağışıklık hücrelerinin birikmesi durumudur. Eğer bu plaklar stabil olmayan hale gelirse parçalanabilirler, kan akışını engelleyerek kalp ve beyni oksijenden mahrum bırakıp kalp krizi ve felci tetikleyebilirler. Plakların hücresel ve moleküler düzeyde nasıl büyüdüğünü açıkça belirlemek aterosklerozu anlamak ve tedavi etmek açısından çok önemlidir. Barret ve arkadaşları1 aterosklerozun nasıl geliştiği hakkındaki düşüncemizi zenginleştirmektedir, kandaki trombositlerin bağışıklık hücrelerinin işlevini şekillendirerek daha büyük, daha tehlikeli plakların oluşumunu teşvik ettiğine dair kanıt sağlamaktadırlar.
Monositler, savunma için çok önemli olan fakat kısa ömürlü bağışıklık hücresi sınıfıdır. Bulundukları çevreyi araştırır, damarı dolaşır ve sürekli olarak hücre içine ve dışına göç ederler. Bu harekete, kan ve doku arasındaki sınırı ayıran, monositlerinin gözetimini ve göçünü sağlayan endotel hücreleri yardımcı olur. Trombositler aynı şekilde monosit oluşturmak için hücrelere yapışarak monositlerin damar duvarına sızmasına yardımcı olur. Bu tür agregatların göçü nasıl teşvik ettiği tam olarak bilinmemektedir. Ancak trombositlerin, monositlerin cevap verebileceği çeşitli aracılar sağlayabildiği bilinmektedir2.
Damar düzeninin izlenmesindeki rolleri nedeniyle monositler, ateroskleroz gelişiminin anahtarıdır. Monositler makrofajlara dönüşmeden önce plaklarda biriken lipitleri içlerine çekerler. Bu dönüşüm gerçekleştikçe, hücreler enflamatuar hasara yol açabilir ve daha büyük, yırtılmaya eğilimli plaklar üreten bir ileri besleme döngüsüne katkıda bulunabilir3. Ancak monositler konak savunması için çok önemli olduğundan, bunları tamamen ortadan kaldırmak terapötik olarak uygun değildir. Bununla birlikte, plaklara monosit takviyesinde rol oynayan faktörlerin belirlenmesi ve bloke edilmesi alternatif bir strateji olabilir.
Barrett ve arkadaşları, anormal derecede yüksek kolesterol seviyelerine sahip farelerde trombositler, monositler ve bunların oluşturduğu makrofajlar arasındaki etkileşimleri araştırdı. Fareler yüksek kolesterol seviyelerine sahip olduklarında trombositlerin kandaki monositlere daha kolay yapıştığını ve monosit fikrini desteklediğini gözlemlediler- trombosit agregatları büyüyen plaklara monosit alımını arttırır. Buna paralel olarak, yazarlar plaklardan alınan bağışıklık hücrelerinin tek hücreli RNA dizilemesini gerçekleştirmiş ve makrofajlar üzerinde trombosit spesifik faktörü Pf4’te bir artış bulmuşlardır, bu da trombosit yapışmasının monosit alımının ötesinde devam ettiğini göstermektedir. Trombositlerde makrofajlarla toplanıyor gibiydi.
Grup, ateroskleroza duyarlı genetik olarak tasarlanmış bir fare modelinde trombositleri tüketmek için spesifik antikorlar kullandı ve bu hayvanların makrofajlarını, trombosit tüketen antikorları almayan muadilleriyle karşılaştırdı. Tek hücreli RNA dizilimi, trombositlere maruz kalmanın, makrofajlar tarafından plak güçlendirici enflamatuar moleküllerin üretimini ve salınımını arttırdığını ortaya koymuştur. İnterlökin-1β böyle bir ortamdır- ve aslında, bu proteinin insanlarda terapötik olarak bloke edilmesi kardiyovasküler hastalığı zayıflatır4.
Daha sonra Barrett ve arkadaşları trombosit varlığının plak büyümesini hızlandırdığına dair daha fazla kanıt sağladı. Enflamatuar molekül üretimini indüklemeye ek olarak, trombositler makrofajların ölmekte olan hücreleri efferositoz yoluyla içine alma kapasitesini bozarak plaklardaki sindirilmemiş ölmekte olan hücre sayısını arttırır- plak parçalanmasını arttıran bir olgu. Bu nedenle trombositler, plaklara monosit alımını teşvik ederek ve makrofaj fonksiyonunu yeniden programlayarak aterosklerozu destekler(Şekil 1).
Yazarlar daha sonra makrofaj fonksiyonundaki geçişi yöneten faktörleri araştırmışlardır. İki transkripsiyon faktörünün, sitokin sinyallemesi 1’in (SOCS1) ve SOCS3’ün baskılayıcısının makrofaj davranışını etkilediği bilinmektedir5. Spesifik olarak, SOCS1’in SOCS3’e düşük bir oranı, enflamatuar özelliklere yol açan gen ekspresyon modellerini tetiklerken, yüksek bir oran doku onarım özelliklerini tetikler. Ekip, trombosit tükenmiş farelerde plaklardan alınan makrofajların, tedavi edilmemiş hayvanlardan alınan makrofajlardan daha yüksek SOCS1: SOCS3 oranına sahip olduğunu ve trombositlerin enflamatuar özellikleri tetiklemek için makrofajlarda bir şekilde bu yolu değiştirdiğini gösterdi. Son olarak, Barrett ve ark. bulgularının insanlar için geçerli olup olmadığını sordu. Buldular ki, bir grup kadında trombosit sayısı ve SOCS3 ve interlökin-1β kodlayan genlerin ekspresyonu kalp krizi geçirenlerde, kalp krizi geçirmeyenlerden daha yüksekti. Dahası, yazarlar SOCS1: SOCS3 oranı ile periferik arter hastalığı olan kişilerde trombosit aktivasyon belirteçleri arasında ters bir ilişki olduğunu bildirmektedir. Dolayısıyla bu mekanizma potansiyel olarak insan hastalıklarıyla ilgilidir.
Barrett ve arkadaşlarının sonuçları ilgi çekicidir. Trombosit kan pıhtılaşma yeteneği yara iyileşmesinde önemli bir işlev görür, ancak yanlış bağlamda zararlı olabilir. Kan inceltici, klopidogrel veya aspirin gibi pıhtılaşma önleyici ilaçlar, kan pıhtılarını önlemede iyi belgelenmiş terapötik etkilere sahiptir. Mevcut çalışma, trombositleri bloke etmenin, daha önceki çalışmalarla uyumlu olan kollateral antiaterosklerotik faydaları olabileceğini düşündürmektedir6.
Tabi ki akıllarda bazı sorular var. Örneğin, trombositlerin monosit takviyesini nasıl teşvik ettiği ve makrofajları nasıl yeniden programladıkları tam olarak bilinmemektedir. Trombositlerin çeşitli bağışıklık aracılarının kaynağı olduğu göz önüne alındığında, diğer çalışmalarda bulunacak ipuçları vardır2,7. Barrett ve arkadaşları trombositlerin makrofajlardaki enflamatuar TLR sinyal yolunu tetikleyen S100A9 proteinini serbest bırakarak makrofajları uyardığını gösterir, ancak bu olasılık daha fazla araştırma gerektirir. Başka bir soru, özel hücre iletişimi için farklı trombosit tiplerinin gelişip gelişmediğidir. Bu fikri desteklemek için araştırmalar8, farklı yerlerde bulunan megakaryosit adı verilen büyük trombosit üreten hücrelerin farklı işlevlere sahip olduğunu göstermektedir. Son olarak, tüm makrofajların trombosit talimatından eşit derecede etkilenip etkilenmediğini veya ortaklığın belirli gelişim aşamalarına, anatomik yerlere veya zamanlara özgü olup olmadığını bilmek önemli olacaktır.
Yazarlar, kapsamlı sonuçlar çıkarmaya karşı uyarıyorlar ve gerçekten de araştırmaya dikkat edilmesi gereken ikazlar var. Örneğin, burada kullanılan anti-CD42b antikoru dışındaki yaklaşımlarla trombosit seviyelerinin düşürülmesi yararlı olacaktır. Bu antikorun trombositleri sadece geçici olarak tüketmesi beklenir ve teminat, öngörülemeyen bir etkiye sahip olabilir. Ek olarak, bir makrofajın ve trombositin gerçekte nasıl göründüğünün net bir resmini elde etmek için agregatları in vivo, belki de elektron mikroskobu kullanarak görselleştirmek değerli olacaktır. Son olarak, gelecekteki çalışmaların, bu olgunun monosit alımı ve bunun sonucunda ortaya çıkan makrofaj aktivitesini içeren diğer durumlarda, örneğin enfekte veya yaralı dokuda geniş çapta meydana gelip gelmediğini belirlemesi gerekecektir.
Çalışma, ateroskleroza önemli katkıda bulunan, trombositler, monositler ve makrofajlar içeren uzun bir çalışma hattı üzerine kurulmuştur. Bağışıklık ve kan pıhtılaşma yollarının nasıl kesiştiğini keşfetmenin kavramsal gücü, monosit ve makrofaj fonksiyonuna ilişkin içgörüler ve destekleyici insan verileri, daha fazla araştırmaya değerdir.
Çeviren ve yazan: Aybüke Elif US
Kaynakta bulunan makaleler:
- Barrett, T. J. et al. Transl. Med. 11, eaax0481 (2019).
- Morrell, C. N., Aggrey, A. A., Chapman, L. M. & Modjeski, K. L. Blood123, 2759–2767 (2014).
- Swirski, F. K. & Nahrendorf, M. Science339, 161–166 (2013).
- Ridker, P. M. et al. Engl. J. Med. 377, 1119–1131 (2017).
- Wilson, H. M. Immunol.5, 357 (2014).
- Heim, C. et al.Heart Vessels 31, 783–794 (2016).
- Hilt, Z. T. et al.JCI Insight 4, e122943 (2019).
- Lefrançais, E. et al.Nature 544, 105–109 (2017).