Lipid metabolizmasının düzensizliği kanser hücrelerinde yaygındır, ancak altta yatan mekanizmalar yeterince anlaşılmamıştır. Sağlıklı insan hücreleri, yağ asitlerinin ve kolesterolün çoğunu alırken, kanser hücrelerinin hücre zarlarını kan dolaşımından aldıkları lipidlerle oluşturmaları gerekir, kanser hücreleri yapı malzemelerinin bu yolla teslim edilmesini bekleyemez. Bunun yerine, kanser hücreleri sıklıkla, hücredeki lipidleri sentezleyen enzimlerin aktivitesini artırırlar. Bu enzim ailelerinden biri, sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinlerdir (SREBP'ler). SREBP'ler lipojenik enzimlerin transkripsiyonel aktivasyonu yoluyla lipid biyosentezini uyarır. SREBP'ler hücre çekirdeği içine girer ve genellikle spesifik sinyallere yanıt olarak lipid üretiminde rol alan genleri etkinleştirir. Bazı karaciğer, kolon ve meme kanserleri dahil olmak üzere bazı kanser hücre hatlarında, SREBP1a adı verilen belirli bir SREBP aşırı aktiftir. SREBP'lerin kanser hücrelerindeki rolleri ve potansiyel etkileşimli ortakları tam olarak tanımlanmamıştır.
Albert Einstein Tıp Fakültesi ve Çin'deki Şanghay Jiao Tong Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden araştırmacılar, kanser hücrelerinin kendilerini lipidlerle nasıl beslediğini araştıran bir çalışma yaptılar. Kanser hücrelerinin hızlı bir şekilde çoğalması için ihtiyaç duydukları yapı malzemelerini yapmalarına yardımcı olan bir enzim tanımladılar.
Araştırmacılar, biyokimyasal bir yaklaşım kullanarak, piruvat kinaz M2'nin (PKM2), nBP1a'da 43-56 amino asitlerine bağlanma yoluyla SREBP-1a'nın (nBP1a) nükleer formu ile fiziksel olarak etkileştiğini gösterdiler. Ayrıca PKM2'nin, nBP1a proteinlerini stabilize ederek SREBP hedef gen ekspresyonunu ve lipid biyosentezini aktive ettiğini de buldular. PKM2'nin aynı zamanda, glikoz metabolizması sırasında piruvat adı verilen küçük bir molekülü kimyasal olarak değiştirmek suretiyle aç kanser hücrelerine fazla enerji sağladığı da bilinmektedir. SREBP-1a / PKM2 kompleksinin oluşumunu engellemek için rekabetçi bir peptid inhibitörü kullanarak, bu blokajın lipogenik gen ekspresyonunu inhibe ettiğini gözlemlediler. Thr-59'daki nBP1a fosforilasyonu, PKM2'ye bağlanmayı ve kanser hücresi büyümesini arttırdı. Dahası, PKM2 Thr-59'u in vitro fosforile etti. Hepatoselüler karsinomlu insan hastalarda Thr-59'da nBP1a fosforilasyonu klinik sonuçlar ile negatif korelasyon gösterdi.
Yeni Bulgular Kanser Tedavisinde Kullanılabilir
Araştırmacılar, sonuçların nBP1a / PKM2 etkileşiminin kanser hücrelerindeki lipid metabolizması genlerini aktive ettiğini ve SREBP-1a'nın Thr-59 fosforilasyonunun kanser hücresi proliferasyonunda önemli bir rol oynadığını ortaya koyduğunu belirttiler. Bu enzimi inhibe etmenin, kanser büyümesini yavaşlatacak ve daha etkili tedavilere yol açacak bir strateji olabileceğine dikkat çektiler. Yaklaşımın sağlıklı hücrelerde yüksek oranda eksprese edilmeyen proteinleri hedeflediğini, kanser hücresi büyümesinin bu yolu bloke ederek yavaşlatılmasının, kanser hücrelerini gerçekten öldüren ve böylece daha az yan etki yaşatacak olan toksik ilaçların daha düşük dozlarını gerektirebileceğini aktardılar.
Xiaoping Zhao, Li Zhao, Hao Yang, Jiajin Li, Xuejie Min, Fajun Yang, Jianjun Liu, Gang Huang. Pyruvate kinase M2 interacts with nuclear sterol regulatory element–binding protein 1a and thereby activates lipogenesis and cell proliferation in hepatocellular carcinoma. Journal of Biological Chemistry, 2018; 293 (17): 6623 DOI: 10.1074/jbc.RA117.000100+ Tüm Referansları Göster