"Kanser araştırmalarının tarihi, farelerde kanseri kür (tam şifa) etme çabasının tarihi oldu. Onlarca yıl önce farelerde kanseri tedavi ettik, ama bu insanlarda işe yaramadı." ABD Ulusal Kanser Enstitüsü 11. Başkanı Dr. Richard Klausner bu sözü 1998 yılında Los Angeles Times adlı gazeteye verdiği röportajda söylemişti.
Bilimdeki her adım değerlidir, bununla birlikte her adım bizi ileriye götürmez. Başarısızlıklarımızdan çok şey öğreniriz, fakat bu, başarısızlıkları inatla tekrarlamama sorumluluğunu bizlere yükler. Başlıca olarak fareler ve sıçanların kullanıldığı hayvan çalışmalarından çok şey öğrendik, hala da öğrenmeye devam ediyoruz; fakat farelerde çeşitli kanseri tedavi edeli gerçekten on yıllar oldu, ama bu, haberlerde veya sosyal medyada sansasyonel bir şekilde paylaşıldığının aksine, çoğu zaman insan kanserlerinde işe yaramadı. Bu nedenle kanserde ilaç keşiflerinde bilim dünyası artık hayvan çalışmalarında ziyade daha gerçekçi ve 3 boyutlu doku-organ modelleri denemeye başladı...
2004 yılında Roep ve ekibi, farede tip 2 diyabet gelişimini engelleyen ya da geciktiren 195 yöntem yayımladıklarını bildirdi. Ancak bu "atılımların" hiçbiri insan tıbbına çevrilmedi.
Diyabet örneğinden hareketle, farelerde başarılan kürlerin, insan tedavileri haline gelmesini engelleyen nedenleri açıklayalım:
Tip 2 diyabet (diabetes mellitus), kan şekeri dengesinde yıllarca (genellikle onlarca yıl) sıralı bozulmalarla karakterize karmaşık ve çok faktörlü bir hastalıktır. Prediyabet (diyabet öncesi aşama), genellikle karın bölgesinde yağlanma, kan yağlarından dengesizlik / yükseklik, hipertansiyon ve yüksek açlık kan glukozu içeren spesifik bir metabolik sendroma dönüşen açlık glikoz ve glikoz toleransının bozulmasını içerir. Tip 2 diyabetin nihai gelişimi, insülin direnci ve insülin üreten pankreatik beta hücrelerinin işlevsizliğinin bir kombinasyonundan kaynaklanan aşikar bir hiperglisemi (kan şekeri yüksekliği) ile bildirilir. Başka bir deyişle, tip 2 diyabet, vücudun çeşitli bölgelerinde meydana gelen sistemik bir hastalıktır.
Bu karmaşıklığın aksine, insan diyabetinin fare modelleri biyolojik olarak daha basittir. Hastalık hızlı bir şekilde ortaya çıkar ve tipik olarak insan diyabetiyle ilişkili faktörlerin ve belirtilerin yalnızca birini veya birkaçını gösterir. Örneğin, bir fare modeli kategorisi, pankreas tarafından insülin üretimini engeller veya ortadan kaldırır. Bu, pankreasın kısmen veya tamamen cerrahi olarak çıkarılmasıyla veya streptozotosin veya alloksan gibi sitotoksik (hücre öldürücü) ilaçlarla pankreas ß-hücre fonksiyonunun kimyasal olarak imha edilmesi ile elde edilir.
Ancak Dupius ve ekibinin 2010 yılında gösterdiği gibi bu modeller, diyabetin risk faktörlerini, uzun sürede hastalığın oluşmasını, kronik inflamasyonu, ilgili patolojileri, ko-morbiditeleri (ek hastalıkları) ve genetik etkileri hesaba katmadıkları için insan tip 2 diyabetini kopyalayamaz. Aynı eleştiri, beslenme müdahaleleri, spontan genetik mutasyonlar ve transgenik manipülasyonlar kullanan diğer fare modellerinden de yapılabilir. Hiçbiri, karmaşık insan hastalığınının biyolojik veya fenotipik (görünüm) olarak aynısı değildir.
Kanser araştırmalarında fare modelleri
Bu durum, diyabettten çok daha kompleks / karmaşık olan kanser için de böyledir. Kanserlerin 100'den fazla sayıda ana çeşidi vardır. Çevresel (sigara, obezite, alkol, güneş ışınları, mikroorganizmalar, kimyasal karsinojenler), ailesel ve kalıtsal olmak üzere çok fazla sayıda ve farklı çeşitte kanser nedeni vardır. Oluşması için genetik (DNA düzeyinde) hasarların yıllarca birikmesi gerekir.
Onlarca yıldır insan ksenogreft fare modelleri (insan kanser hücrelerinin farelere nakledilmesi), kanser alanında temel bilim araştırmalarının dayanak noktası olmuştur. Oysa bu araştırmalar için translasyonel - yani laboratuvar ve hayvan deneylerinden insan klinik çalışmalara geçişte - başarı oranı, insan hastalıkları ile ilgili diğer tüm hayvan araştırma alanlarına göre daha düşüktür; bu da kanserin kompleksitesini dolaylı olarak gösteren başka bir bulgudur (Kola 2004; Roberts 2004; Hutchinson 2011). Fare araştırmalarının çok az bir yüzdesi, insanlarda tekrarlanabilir durumdadır. Kaldı ki, umut vaad eden yeni bir anti-kanser ajan, faz I klinik araştırma ile denenmeye başlanmış olsun, bu çalışmanın faz III'te başarı gösterme ihtimali sadece %10 kadardır. Aşağıda, klinik araştırmaya giren bir molekülün FDA onayı alma oranları görülebilir.
Hem ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (Shoemaker 2006; NCI 2014) hem de Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü (Voskoglou-Nomikos 2003), faydalı kanser tedavilerin geliştirilmesi için fare modellerinden ziyade, insan kanseri hücre serilerinin, 3 boyutlu doku ve organ modellerinin üstünlüğünü göstermiştir.
Fare kanser modellerini insan kanserlerine uyarlamada 3 ana zorluk şöyle özetlenebilir:
1. Bu hastalıklar grubunun, henüz bir kısmı netleşmeyen, binlerce sayı ve çeşitte moleküler ve genetik mekanizmalar barındırması. Hayvanlara nakledilen kanser hücreleri ise bu kadar çeşitliliğe sahip değildir.
2. Kanserlerin insan vücudunda kompleks bir tümör mikroçevresi içinde organize olması. Günümüzde artık çok iyi bir şekilde biliyoruz ki, tümör mikroçevresini hesaba katmayan kanser araştırmaları, tedavi başarısını etkileyen en önemli faktörlerden birini gözden kaçırmaktadır.
3. Kanserli hücrelerin, neredeyse akıllı bir organizma gibi davranarak, kendilerini çevresel koşullara hızlıca adapte etmeleri ve buna bağlı olarak ilaçlara direnç geliştirmeleri.
50 yılı bulan başarısız bir araştırma paradigması
ABD Başkanlarından Richard Nixon tarafından 1971 yılında Kanser Savaşının başlatılmasından bu yana, bu savaş fare deneyleri yapılan laboratuvarlarda hala kaybedilmektedir. Fareleri kullanan hemen her tıbbi araştırma alanını seçin ve çoğu zaman on yıllara yayılan başarısız bir paradigma göreceksiniz. Paradigma, "değerler dizisi", "düşünce kalıpları", "model" veya "kuramsal çerçeve" anlamlarına gelmektedir. Kanserde fare deneylerinin, insan kanserlerinde işe yarayacağını düşünmek, artık birçok bilim insanı tarafından başarısız bir araştırma paradigması olarak görülmektedir. Bu tür itibarsız araştırmaların devam etmesinin nedenleri karmaşık ve çoğu zaman bilimsel değer ile ilgisizdir, ancak tıbbi araştırmacılara derin bir çukurda olduğunuzda yapılacak ilk işin kazmayı bırakmak olduğunu hatırlamak akıllıca olacaktır.
Diğer hastalıklara yönelik fare araştırmaları da aynı derecede başarısız
Örneğin, Tator ve ekibi 2006 yılında yaptıkları incelemede, farelerde başarılı olan tedavileri uygulayarak, omurilik yaralanması tedavilerini test eden 2.700'den fazla hastayı içeren randomize prospektif klinik çalışmaların tümünün başarısız olduğunu gösterdi. Bu çalışmanın yazarı Tator, 2012 yılında incelemesini güncelledi ve "bugüne kadar büyük fayda sağlayan hiçbir ajanın kanıtlanmadığını" bildirdi. 2008 yılında yayımlanan omurilik hasarı için hayvan modellerinin ayrıntılı bir incelemesi, farelerin modeller olarak eksikliklerini ve insan omurilik yaralanmasına çevirinin bulunmadığını da açıklamaktadır.
Maas ve ekibi 2010 yılında yayımladıkları raporda, fare araştırmalarının travmatik beyin hasarı için insan yararına çevrilmesi konusunda başarısız olan 22 faz III klinik çalışmaya vurgu yapmıştır.
Amiyotrofik lateral skleroz (ALS veya Lou Gehrig hastalığı) hastalığına tedavi bulmak için süperoksit dismutaz 1 (SOD1) fare modelleri, insanlarda süperoksit radikallerini yok eden bir protein olan SOD1 kodlayan gende transgenik fareler kullanır. Mutasyona uğramış SOD1, ALS ile güçlü bir şekilde ilişkilidir, ancak bu fare mutantlarında denenen ilaçların, 40 yıl boyunca hiçbir faz III insan denemesinde, hastalar için inandırıcı yarar göstermediği görüldü (Rothstein 2004; Traynor 2006; Benatar 2007). Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü'nün kabul etmesine neden olacak şekilde, motor nöron hastalıkları için faydalı tedavilere katkıda bulunmadılar.
Fareler ayrıca Alzheimer hastalığı için standart modellerdir, özellikle Alzheimer hastalığında beyin patolojileri ile ilişkili mutasyona uğramış proteinleri ifade etmek için tasarlanmış transgenik fare modelleri vardır. 2014 yılında Cavanaugh ve ekibinin gerçekleştirdiği bir incelemede, Alzheimer hastalığı klinik çalışmalarında test edildiklerinde iki düzine transgenik fare ve sıçan modelinin ve üç düzineden fazla ilacın başarısızlığını detaylı olarak bildirmiştir. Cavanaugh ayrıca, yaşam tarzı faktörlerinin nedensel rolünü ve insancıl araştırmaların potansiyelini vurgulayarak Alzheimer hastalığı araştırmalarının güvenilirliğini ve uygulanabilirliğini geliştirmeyi önermiştir.
Sonuç
Bilimdeki her adımın değerli olduğunu ve en çok başarısızlıklarımızdan öğrendiğimizi hatırlatalım. Fakat bu, yazının başında da belirttiğimiz üzere, başarısızlıkları inatla tekrarlamama sorumluluğunu bizlere yükler... Kanser ilaç keşfi araştırmaları için hayvan deneyleri, elbette bir müddet daha bizler için önemli yol göstericiler olacaktır, çünkü hayvan deneylerinin bilimsel gerekliliğini ortadan kaldırabilecek alternatifler henüz tam olarak olgunlaşmamıştır. Bununla birlikte hayvanlarda başarılı olan tedavilerin çok azının insanda karşılığını bulabildiğini unutmamak gerekir.
Bilimsel çalışmaların sonuçlarını toplum ile paylaşırken, yanlış anlaşılmaları önlemek için oldukça titiz davranmak gerekir. Bu konuda en sık yapılan hata, hayvan deneylerinde işe yarıyor gözüken yeni geliştirilen bir anti-kanser molekül hakkında, sanki insanlarda da faydalı olacak şekilde "sansasyonel haber" yapmaktır. Bu doğru değildir, hatta hayvanlarda faydalı olan tedavilerin çok çok az bir kısmı insanlara uyarlanabilmiştir. Fakat yeni tedavilerin geliştirilmesi böyle bir süreçtir, sayısız deneme yapmalısınız ve insan deneylerine başlamadan önce preklinik (laboratuvar ve hayvan deneyleri) ortamda testlerinize başlamalısınız.