Tedaviye dirençli meme kanseri için yeni bir genomik mutasyon hedefli ilaç: Alpelisib
Hormon reseptörü pozitif (HR +) ve HER2 negatif (HER2-), ileri evre meme kanserli hastalarda yeni bir genetik hedef tanımlandı: alfa-spesifik fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) mutasyonunu baskılayan alpelisib adlı ilacın, hormon pozitif, HER2 negatif meme kanserli hastalarda, tümörün büyümesini belirgin bir şekilde azalttığı (progresyonsuz sağkalımı artırdığı) ESMO 2018'de bildirilen faz-3 SOLAR-1 adlı klinik araştırma ile gösterildi.
Meme kanserinde "genetik bir alt gruba" yönelik ilk etkili ilaç
Araştırmanın başyazarı Tıbbi Onkoloji Profesörü Fabrice André'ye göre, "Alpelisib, meme kanseri hastalarının özel bir genomik alt grubuna yönelik fayda gösteren ilk ilaçtır."
Daha önce HER2 proteinini hedef alan HER2 hedefli ilaçlar vardı - ancak bugüne kadar, cilt kanseri malign melanom veya akciğer kanserinde olduğu gibi, tümörün genetik özelliklerine yönelik bir ilaç meme kanseri için geçerli değildi.
Hormon pozitif meme kanseri olan hastaların yaklaşık % 40'ında PIK3CA mutasyonları vardır, bunlar kanserin ilerlemesi ve hormon baskılama tedavisine dirençten sorumlu mekanizmalardan biri olan PI3 kinaz yolunu aktive eder.
Alpelisib, alfaya özgü bir oral (ağızdan hap şeklinde alınan) PI3K inhibitörüdür (baskılayıcı). PI3-kinazın alfa izoformu, meme kanserinde mutasyona uğramış olanıdır.
Çalışmanın detayları
Tümör dokusu test edildiğinde 341 hastada PIK3CA mutasyonları olduğu tespit edildi. Hastalar daha önce bir veya daha fazla basamak hormonal tedavi almıştı, ancak ileri evre meme kanseri için kemoterapi almamıştı. Ayrıca saha önce fulvestrant (Faslodex) veya herhangi bir PI3K, Akt veya mTOR inhibitörü almayan hastalardı.
Rastgele iki kola ayrılan hastaların bir koluna oral alpelisib (300 mg / gün) + fulvestrant verilirken, kontrol koluna plasebo + fulvestrant uygulandı. Çalışmanın ölçmek istediği primer sonlanım noktası, tümör dokusu PIK3CA mutasyonları yönünden pozitif hastalarda, tedavi ile hastalığı kontrol altında tutma süresi (progresyonsuz sağkalım) olarak belirlendi.
Çalışmanın sonuçları
• Hastalar medyan (ortanca) 20 ay takip dildi.
• Fulvestrant + plasebo grubuna kıyasla, fulvestrant + alpelisib kombinasyonu ile tedavi edilen PIK3CA mutasyonu pozitif meme kanserli hastaların ortanca progresyonsuz sağkalım süresinin iki kat daha uzun olduğu bulundu (11 aya karşı 5.7 ay).
• PI3KCA mutasyonu pozitif ileri evre meme kanserli 262 hastanın, üçte birinden fazlasının (% 36) alpelisib artı fulvestranta yanıt vermesine karşın, plasebo + fulvestrant grubundaki toplam yanıt oranı % 16 idi.
• PI3KCA mutasyonları olmayan hastalarda ise anlamlı bir tedavi yanıtı farklı elde edilmedi (ortanca 7.4 aya karşı 5.6 ay).
• Alpelisib ile en sık görülen yan etkiler, metformin ile kontrol edilebilir gibi gözüken hiperglisemi (kan şeker yüksekliği), bulantı, iştah azalması ve döküntü idi. Hiperglisemi yan etkisi, alpelisib alanların %64'ünde gözükürken, plasebo alanların %10'unda gözüktü. Bununla birlikte yaşam kalitesini etkilemesi beklenen veya yaşamı tehdit eden ciddi yan etkileri raporlanmadı. Yan etkilerin ciddi olmaması, alpelisibi kemoterapiden önce verilmesi gereken bir ilaç olabileceğini düşündürmektedir.
Sonuç olarak, alpelisib, hormon pozitif, HER2 negatif ileri evre meme kanserine sahip ve PI3KCA mutasyonları olan hastalarda daha uzun bir yaşam beklentisi potansiyeli sunuyor, ancak şimdilik takip kısa ve genel yaşam sürelerine ulaşılamadı. Bu nedenle, bu genetik hedefe yönelik akıllı ilacın kullanım onayı alması için uzun dönem sonuçları beklenecektir.
SOLAR-1 çalışması, hormon tedavisi ile birlikte bir PI3K inhibitörü ile klinik olarak anlamlı bir yarar gösteren ilk denemedir ve meme kanseri için genomik testlerin kapısını açmaktadır. PI3KCA mutasyonlarının likit (kandan, sıvı) biyopsi ile tespit edilme çalışmaları çoktan başlamıştır.
Son yıllarda nasıl immünoterapiler başta melanom, akciğer kanseri ve mesane kanserinde olmak üzere, tedavi akışlarını belirgin bir şekilde değiştirdi ve hastalara büyük yararlar sağladı ise, meme kanserinde de hücre bölünme döngüsü üzerine etkili CDK4 / 6 inhibitörü (palbosiklib, ribosiklib ve abemasiklib) ile başlayan dikkat çekici gelişmeler PI3K inhibitörleri ile devam edecek gözükmektedir. Bu gelişmeleri hepsi onkoloji adına büyük ve hastalarımız için umut verici adımlardır. Bundan sonraki önemli adımlardan biri de hormon pozitif ileri evre meme kanserinde hormonal ilaçların, CDK4/6 ve PI3K baskılayıcıların hangi sıra ve kombinasyon ile kullanılacağının belirlenmesi olacaktır.
1. Fabrice André ve ark.
Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): results of the Phase 3 SOLAR-1 trial
ESMO 2018, Abstract LBA3_PR
2. Mayer IA, Abramson VG, Formisano L et al.
A phase Ib study of alpelisib (BYL719), a PI3Kα inhibitor, with letrozole in ER+/HER2- metastatic breast cancer.
Clinical Cancer Research 2017.