

Kimmerler'in estirdiği fırtına sırasında ayakta kalmayı başaran Lidya devleti, fırtınadan sonra (M.Ö. VI. yüzyıl) Frigya'nın önemli bir kısmını zaptederek Kapadokya'ya kadar genişlemiştir. Kapadokya bölgesinde Lidyalılar'in hakimiyeti bu tarihten sonra başlamıştır. M.Ö. 575-546 arasında bölgede Lidya- Pers çatışmaları ön plana çıkar. Lidya kralı Cresus, Pers ataklarını durdurmak için Kızılırmak'ı geçer. Hatta hesaplamaların, Cresus'un Kızılırmak'ı geçmesi için nehrin iki kola bölünmesini sağladığı konusuna Heredot tarihinde yer verilmektedir. Bu savaşta Creus'un Pers Kralı 2. Kıras'a yenilmesiyle Persler hem Lidya devletini hem Frigya prensliklerini ortadan kaldırarak, Kapadokya'yı ele geçirmişlerdir. Ancak, Orta Anadolu'ya yönelen İran (Pers) ve Yunan yayılmaları burada mukavemetle karşılaşmıştır.
Persler'in ilk işi Anadolu'yu İran'daki gibi satraplıklara ayırmak olmuştur. Kapadokya Satraplığı da bunlardan biridir. Genel bilgiler ışığında Persler'in halkı göçe zorlamadıkları, yerel kültür ile Pers kültürünün kaynaştığı söylense de yerli kültür ile kaynaşan unsur Fars değildir. Persler'in daha önce İran'dan sürdüğü, ama aynı zamanda Pers ordusunun kumanda heyetini oluşturan ve Anadolu'ya Pers akınlarının hemen öncesinde gelmiş ve yerleşmiş olan Medya'lı subay ve memurlardır.
Anadolu halkı kendine yabancı gördüğü Pers hakimiyetine ısınamamış, fırsat buldukça isyan etmiştir. Perslere karşı en büyük direnç Kapadokya'dan gelmiştir. Kapadokya Satraplığı, ordu merkezi ve ticaret yolunun güzergahı üzerinde olmasına rağmen, bölgedeki yerel beyler uzun süre Pers hakimiyetine karşı varlıklarını sürdürmüşlerdir. Yerel Beyler'in Persler'e karşı verdikleri bağımsızlık mücadelesi, Pers İmparatorluğu'nun Makedonyalı İskender tarafından ortadan kaldırılmasının yolunu açmıştır.
Ancak, Kapadokya'da Pers hakimiyeti çok kolay sona ermemiştir. Yerel beylerin isyanlarını bastırmakta başarısız kalan Pers hükümdarı, Karyalı Datam'dan yardım almış, bu yardım karşılığında davet edildiği sarayda iftiraya uğradıktan sonra Kapadokya'ya kaçarak bağımsızlığını ilan etmiştir. Persler'in Kapadokya'daki nüfusu Datam'ın ölümünden sonra artmıştır. İskender'in seferleri sırasında satraplıkların önemli bir kısmı Persli’dir.
Heradot tarihinde Persler'in Tanrı heykeli, tapmak, sunak gibi şeyleri yapmayı bilmedikleri; kurbanları dağ başlarında kestikleri ve Zeus'a tanrısal gök kubbe olarak taptıkları, güneşe, aya, toprağa, ateşe, suya ve rüzgara kurban adadıkları anlatılmaktadır. Persler zamanında, Kapadokya'da İran ayinlerinin yaygınlaştığını gösteren deliller M.S. IV. yüzyıla kadar Ateş Tanrısı'na adanmış mabetlerin varlığıdır.
Makedonya Kralı Büyük İskender, M.Ö. 334 ve 331'de Pers ordularını artarda bozguna uğratarak bu büyük imparatorluğu çökertmiştir. Doğu Seferleri sırasında İskender'in Kapadokya'dan geçerken Cabictas adlı komutanını bölge idarecisi olarak bırakmasıyla Kapadokya da Makedonya egemenliğine girmiştir. Ancak Makedonyalılar, Kapadokya'da Batı Anadolu'daki Yunan kolonilerinde olduğu gibi coşkuyla karşılanmamıştır.