İnsan Sitomegalovirüsünün Hodgkin ve Non-Hodgkin Lenfomalar ile İlişkisi
01 Haziran 2017
İnsan sitomegalovirüsü (HCMV), genellikle asemptomatik primer enfeksiyon ile sonuçlanır ve insanlarda ömür boyu devam edebilir. İmmünsüpresyon evrelerinde sporadik olarak tekrar aktif hale gelebilir. Transplantasyon alıcıları ve AIDS hastaları gibi immünsüpresif hastalarda, sitomegalovirüs sıklıkla ağır hastalıklara neden olur. Batı ülkelerinin yaklaşık %30-90'ı, gelişmekte olan ülkelerin nüfusunun % 90'ından fazlası sitomegalovirüs ile enfektedir. Virüs tükürük, idrar ve anne sütü ya da organ transplantasyonu yoluyla bulaşır. Kuluçka süresi yaklaşık 4-8 haftadır. HCMV enfeksiyonu genellikle asemptomatiktir fakat ateş, lenf nodu şişliği, gastrit, özofajit ve grip benzeri semptomlar gibi mononükleozdakilere benzer semptomlar nadiren görülür. HCMV, kanserojen bir virüs olarak bilinmemektedir fakat latent fazdaki HCMV, gastrik kanser ve T hücreli lenfomalar gibi bazı malignitelerle korelasyon göstermektedir. HCMV'nin Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomaları ile ilişkili olabileceğini gösteren bazı veriler mevcuttur.
Birincil enfeksiyondan sonra, HCMV latent faza girer ve bu fazda genomu epizom haline gelir. HCMV'nin latentleşmesine neden olan bazı faktörler vardır. Bu faktörlerden birisi UL138'dir ve latent faz sırasında eksprese edilen birkaç mRNA geninden biridir. HCMV replikasyonu, latent durumun yeniden aktifleştirilmesinde önemli bir role sahip çok erken genler (immediate early genes - IEI) de dahil olmak üzere gen alt grupları tarafından düzenlenir. UL138'in saptanması latent HCMV enfeksiyonunu ve IE1'in saptanması latent CMV enfeksiyonunun reaktivasyonunu gösterir. İran’dan bir grup araştırmacı, Hodgkin ve Non-Hodgkin lenfomalı hastalardan histolojik doku örneklerinde CMV latent enfeksiyon sıklığının saptamak amacıyla bir çalışma yaptılar.
Araştırmacılar yaptıkları kesitsel çalışmada, Hodgkin lenfoma için 25 ve non-Hodgkin lenfoma için 25 örneği içeren toplam 50 parafin gömülü doku bloğu incelediler. RNA ekstraksiyonu ve cDNA hazırlamasından sonra, IEI mRNA'sının saptanmasında RT (Reverse-Transcription) –PCR’ı ve mRNA UL138'in tanımlanmasında nested PCR kullandılar. Araştırmacılar, non-Hodgkin lenfomalı 25 vakanın 5'inin (% 20) hem IE1 hem de UL 138 için pozitif olduğunu buldular. 25 Hodgkin vakasında yalnızca 1’inin (% 4) UL 138 için pozitif olduğunu ve vakaların hepsinin IE1 için negatif olduğunu gördüler. Araştırmacılar, non-Hodgkin lenfoma hastalarında, UL 138 için, % 20 ile nispeten yüksek bir ekspresyon oranı tespit edildiğini, bu nedenle latent CMV enfeksiyonunun hastalığın gelişiminde rol oynuyor olabileceğini belirttiler.
Referanslar :
Hamide Mehravaran, Manoochehr Makvandi, Alireza Samarbaf Zade, Niloofar Neisi, Hadis Kiani, Hashem Radmehr, Toran Shahani, Seyedeh Zeinab Hoseini, Nastaran Ranjbari, Rahil Nahid Samiei. Association of Human Cytomegalovirus with Hodgkin’s Disease and Non-Hodgkin’s lymphomas, Asian Pac J Cancer Prev, 18 (3), 593-597.
Çocuklar ve Genç Erişkinlerde B Hücreli Lenfoma Tedavisi
20 Haziran 2019
Olgun B hücreli lenfomalar, çocuklar ve ergenlerdeki tüm Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) vakalarının yaklaşık %60'ını oluşturur ve Burkitt lenfoma (BL) da bu vakalara dahildir. Modern rejimlerle tedavi edilen hastalar için sonuç mükemmeldir. Bakımdaki iyileştirmeler, tümör risk yönetimi ve hastaların risk grubuna özel yoğun kemoterapi aldığı kooperatif grup klinik çalışmaları ile artmış kemoterapi omurgalarının rafine edilmesi dahil olmak üzere destekleyici terapi ile sağlanmıştır. Daha yakın tarihli çalışmalar, immünoterapinin güvenliğini ve etkinliğini kanıtlamıştır. Akut tedaviyle ilişkili toksisitenin önemli yükünün yanı sıra, sonuçlarının çok zayıf kaldığı relaps ve refrakter hastalığı olan hastalar için etkili tedavilerin tanımlanması için çalışmaların devamı gereklidir. Çalışmacılar, "Bu derlemede, son terapötik klinik çalışmalardan elde edilen sonuçları özetleyeceğiz, rituksimabın tedavi rejimine dahil edilmesini destekleyen kanıtları açıklayacağız ve çocuklarda ve ergenlerde olgun B hücreli lenfomalar için birkaç yeni ajan kategorisinin araştırılması için gerekçeyi gözden geçireceğiz." şeklinde konuştular. Burkitt lenfoma (BL) ve diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) tedavisi, son 60 yılda önemli ölçüde gelişmiştir ve bu hasta grubu şimdi pediatrik kanserin en yüksek oranda tedavi edilebilir biçimlerini temsil etmektedir. Denis Burkitt'in Ekvator Afrika'da 1950'lerin sonlarında BL ile ilgili ilk açıklaması, 1960'larda ve 70'lerde yapılan çalışmalarla hastalık evresinin önemini ve çapraz dirençli olmayan kemoterapinin kullanımını gösteren erken kemoterapi çalışmalarına (Burkitt, 1967) yol açtı. Kuzey Amerika ve Avrupa'daki sonraki çoklu kemoterapi denemeleri, Afrika'daki erken başarılara dayanarak risk gruplarını iyileştirdi ve tedavi rejimlerini optimize etti.
Çalışmalarda Dikkatler Toksisitenin Azaltılmasına Çevrildi
Çoğu çocuk, ergen ve genç yetişkinde olgun B hücreli NHL tedavisinde mükemmel sonuçlar elde edildi. Şimdi dikkat, tedavi ile ilgili toksisitelerin azaltılmasına, immünoterapinin ve daha çok hedefe yönelik ajanların tedaviye dahil edilmesine ve sonuçların maalesef zayıf kaldığı refrakter veya relaps (r / r) hastalığının üstesinden gelmeye yönelik en iyi yaklaşımın belirlenmesine odaklanmaktadır. Modern rejimlere erişebilen B-NHL'li çocukların ve ergenlerin büyük çoğunluğu tedaviden yarar görmektedir. Ancak, tedavi süreçlerini iyileştirme ihtiyacı devam etmektedir. Tedaviyle ilişkili toksisite ve uzun süreli sekellerin riskleri, mevcut tedavinin önemli negatif bileşenleridir. Relaps hastalığı olanların tedavi yararlanımları çok düşük olmaya devam etmektedir ve PMBCL'li hastaların daha etkili tedaviye ihtiyacı vardır. Biyolojik olarak rasyonel, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi ve kullanımının, tedavisi zor olan hastalar için tedavi şansını arttırmakla kalmayacağı, aynı zamanda geleneksel kemoterapi ajanlarının değiştirilmesine olanak sağlamak için daha yaygın olarak uygulanabileceği tahmin edilmektedir. Yenilikçi deneme tasarımları ve işbirlikçi klinik çalışmalar, B-NHL'li çocuk ve ergenlerin bakımındaki ilerlemeyi sürdürmede kritik olmaya devam edecektir.
Referanslar :
Mature B-NHL in children, adolescents and young adults: current therapeutic approach and emerging treatment strategies Grace Egan,1 Stan Goldman2 and Sarah Alexander1 1 Division of Hematology/Oncology, The Hospital for Sick Children, Department of Pediatrics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada and 2 Department of Pediatrics, Medical City Children’s Hospital and Texas Oncology, Dallas, TX, USA
Orak Hücreli Anemi İçin Yeni Tarama Testi
11 Haziran 2019
Orak hücreli anemi, sahra altı Afrika'da yaygındır. Bazı bölgelerde doğumların %3'ünü etkiler ve çok yüksek mortalite ile ilişkilidir. Sınırlı kaynağın bulunduğu bölgelerde birçok vaka teşhis edilmez, çünkü hastalığın tanısı için standart yöntemler sofistike ekipman ve güvenilir elektrik altyapısı gerektirir.
Orak hücre hastalığı, hastalığın prevalansını belirlemek için araştırılan ilk Afrika ülkelerinden biri olan Uganda'da yıllık çocuk ölümlerinin % 20'sini oluşturmaktadır. Hidroksiüre, antibiyotikler ve immünizasyonlarla tedaviyi içeren profilaktik müdahale programlarının dünyanın gelişmiş bölgelerinde uygulandığı ve orak hücre hastalığından ölümleri büyük ölçüde azalttığı gösterilmiştir.
Bu ölçümler sahra altı Afrika'da da uygun maliyetli bir şekilde kullanılabilir, ancak bu bölgelerdeki sorun hastalığın genellikle teşhis edilmemesidir. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'nde, yeni doğanlar orak hücre hastalığı taramasından geçirilirken, böyle bir tarama Uganda'da veya Afrika'nın başka bir yerinde yaygın olarak uygulanmamaktadır.
Mevcut altın standart tanı yöntemleri, laboratuvar ekipmanı ve testleri yapmak için yüksek eğitimli personel gerektirir. Bu testler çok miktarda kana ihtiyaç duyar, bu yüzden test başına maliyet çoğu ülke için uygun değildir.
Bir Damla Kan ve 10 Dakika ile Tanı Mümkün
Amerikan Hematoloji Derneği (ASH) 2018'de sunulan yeni bir çalışmada, 2 dolardan daha az bir maliyeti olan ve yalnızca küçük bir damla kana ihtiyaç duyan ve yaklaşık 10 dakika içinde yapılabilecek, Afrika'daki orak hücre teşhisinin dinamiklerini dramatik bir şekilde değiştirebilecek yeni bir test tanıtıldı.
HemoTypeSC denilen bu test, 1000 küçük çocuk kohortunda, 1000 fenotipin 998'ini doğru bir şekilde tanımladı. Ucuz bir lateral akış immünoessay testi olan HemoTypeSC için, sadece 1,5 μL tam kan damlasında hemoglobin (Hbs) A, S ve C'yi tespit etmek için monoklonal antikorlar kullanılıyor.
Çalışmadaki çocukların çoğunluğu (%84,5) 5 yaş ya da daha küçüktü. İlk analizde HemoTypeSC, %99,8 genel doğruluk gösterdi. Bunlar, HbAA olarak doğru tanımlanmış 720 örnekten 720‘si (%100), HbAS olarak doğru tanımlanmış 182 örnekten 182'si (%100) ve HbSS olarak doğru tanımlanmış 98'den 96'sından (%98) oluşuyordu. İki uyumsuz numunenin her ikisi de elektroforez ile HbSS iken HemoTypeSC tarafından HbAS olarak tanımlandı. Bununla birlikte, iki hasta tekrar test edildiğinde, zaten orak hücre hastalığı teşhisi konduğu ve yakın zamanda transfüzyon geçirdikleri açıklandı.
İkincil bir analiz yapıldığında, uyumsuz iki örnek HbSS için gerçek pozitif örnekler ve HbAS için gerçek negatif örnekler olarak dahil edildi. Böylece HemoTypeSC'nin, genel duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değeri ve %100 negatif kestirim değeri için taranan tüm hastalar için 1000 fenotipten 1000'inin doğru bir şekilde tanımlandığı tespit edildi.
Referanslar :
Nankanja et al. LBA-3 Implementation of a Sickle Cell Disease Screening Initiative in Uganda with HemoTypeSCTM, American Society of Hematology (ASH) 2018.
Pediatrik Transplantasyon Hastalarında Sık Görülen ve Aşı İle Önlenebilir Enfeksiyonlar
10 Haziran 2019
Pediatrik transplantasyon alıcıları immün baskılama, transplant öncesi ve sonrası aşılara suboptimal yanıt ve transplantasyon yaşamın erken yaşlarında meydana geldiyse, potansiyel inmunizasyon nedeniyle aşı ile önlenebilir enfeksiyonlara karşı risk altındadır. Bununla birlikte, bu popülasyondaki aşı ile önlenebilir enfeksiyonlardan kaynaklanan hastalık insidansı ve yükü bilinmemektedir.
Yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, pediatrik solid organ transplantasyonu alıcılarında, nakilden sonraki ilk 5 yıl içerisinde aşı ile önlenebilir enfeksiyonlar için yatış sayısını ve ilişkili morbidite, mortalite ve maliyetleri belirlemeyi amaçladılar.
Araştırmacılar, katılımcı başına 5 yıllık bir takip süresiyle 1 Ocak 2004'ten 31 Aralık 2011'e kadar geriye dönük bir kohort çalışması gerçekleştirdiler. Pediatrik Sağlık Bilgi Sistemi aracılığıyla yapılan bu çok merkezli araştırmanın katılımcıları, nakil sırasında 18 yaşından daha genç olan solid organ nakli alıcılarıydı. Analiz Temmuz 2017'de başladı.
Nakil sonrası ilk 5 yıl boyunca aşı ile önlenebilir bir enfeksiyon için hastaneye yatışlar, Uluslararası Hastalık Sınıflandırması Dokuzuncu Revizyonu ve Uluslararası Hastalık Sınıflandırması ve İlgili Sağlık Sorunları Onuncu Revizyonu, klinik modifikasyon tanı kodları kullanılarak belirlendi. Bu hastaneye yatışlar sırasında klinik bakım, sonuçlar ve maliyetlerle ilgili veriler toplandı.
Aşılama Tedavi Maliyetini Azaltıyor
Tanımlanan 6.980 transplantasyon alıcısından 3.819’u erkekti (%54,7) ve transplantasyondaki ortalama yaş 8’di. Genel olarak, 1.092 hastada (%15,6) toplam 1.490 aşı ile önlenebilir enfeksiyon vakası vardı. 1.490 vakanın 195'inde (%13,1) enfeksiyon hastanede yatış sırasında meydana geldi. Vaka ölüm oranı tüm enfeksiyonlarda %1,7 idi. Enfeksiyonun hastanede yatış sırasında meydana geldiği transplantasyonlar hariç tutulduğunda (tüm hastalar yoğun bakım ünitesine gittiğinden), 1257 hastanın 213'ü (%17,0) yoğun bakım gerektiren aşı ile önlenebilir bir enfeksiyonla hastaneye yatırıldı. Çok değişkenli analizlerde, nakil sırasında 2 yaşında daha küçük olmak ve akciğer, kalp, bağırsak veya çoklu organ nakli, aşı ile önlenebilir bir enfeksiyondan hastaneye yatma riskinin artmasıyla pozitif olarak ilişkilendirildi. Aşı ile önlenebilir enfeksiyonlar ile komplike olan transplantasyon hastaneye yatışlarda, aşı ile önlenebilir enfeksiyonlar ile komplike olmayan transplantasyon hastaneye yatış işlemlerine kıyasla, ortalama 120.498 dolardan daha fazla maliyet ortaya çıktı.
Araştırmacılar aşı ile önlenebilir enfeksiyonlar için hastaneye yatışın, nakil sonrası ilk 5 yıl içerisinde, solid organ alıcılarının %15'inden fazlasında, genel popülasyondan 87 kat daha yüksek bir oranda meydana geldiğini belirttiler. Bu enfeksiyonlardan kaynaklanan önemli morbidite, mortalite ve maliyetlerin, tüm nakil adaylarını ve alıcılarını immünize etmenin önemini gösterdiğini vurguladılar.
Referanslar :
Amy G. Feldman, Brenda L. Beaty, Donna Curtis et al. Incidence of Hospitalization for Vaccine-Preventable Infections in Children Following Solid Organ Transplant and Associated Morbidity, Mortality, and Costs, JAMA Pediatrics 2019.
Böbrek Transplantasyonu Lupus Nefritinde Sağ Kalımı Arttırıyor
31 Mayıs 2019
Lupus nefritine bağlı son dönem böbrek hastalığı (LN-SDBH) olan hastalarda erken ölüm oranlarının yüksek olduğu bilinmektedir. Yapılan yeni bir çalışmada, Amerika Birleşik Devletleri'nde LN-SDBH hastalarda böbrek naklinin sağ kalım üzerindeki potansiyel etkisi değerlendirildi. Araştırmacılar bu ülke çapındaki kohort çalışmasında, SDBH’li neredeyse tüm hastaların ulusal veri tabanı olan Amerika Birleşik Devletleri Renal Veri Sistemini kullandılar.
İlk böbrek nakli zamanla değişen bir maruziyet olarak analiz edildi. Birincil sonuçlar tüm nedenli ve nedene özgü ölümdü. Primer analizde böbrek nakli ile ilişkili bu sonuçların tehlike oranını tahmin etmek için zamana bağlı Cox regresyon analizi kullanıldı. Ardışık kohort eşleştirmesi, zamanla değişen değişkenlerin değerlendirilmesine izin veren Medicare hastalarıyla sınırlı ikincil bir analizde kullanıldı.
Araştırmacılar çalışmalarına, yeni bir böbrek alan 5.738'i (% 59) dahil olmak üzere, 1995-2015 yılları arasında nakil için bekleyen LN-SDBH'li 9.659 hastayı dahil ettiler. Bekleme listesindeki ortalama yaş 38 ve nakil sırasında 39’du. Transplantasyon bekleyen hastaların %82’si kadın, %48'i Afro-Amerikan ve %21'i İspanyol’du. Hipertansiyon, en sık görülen komorbiditeydi ve beklemedeki hastaların %79'unu etkiledi. 973 nakil alıcısı ve transplantasyon yapılmayan 1.697 hasta takip sırasında öldü. Ölüm oranları, 1000 kişi başına sırasıyla 22,5 ve 56,3’tü (tehlike oranı: 0,29).
Kardiyovasküler Hastalık ve Enfeksiyon Nedenli Ölüm Azalıyor
Transplantasyon, bekleme listesindeki hastalar arasında azalmış tüm nedenlere bağlı ölüm (düzeltilmiş tehlike oranı: 0,30) ile ilişkiliydi. Düzeltmeden sonra, böbrek nakli ölüm riskinde %70 azalma ile ilişkilendirildi. Karşılaştırmalı risklerin hesaplanmasından sonra, böbrek nakli, kardiyovasküler ölüm için %74 daha düşük riskle ilişkilendirildi. Spesifik olarak, nakil yapılan hastalarda koroner kalp hastalığı nedeniyle ölüm riski %70 daha düşük ve inme nedeniyle ölüm riski %61 daha düşüktü. Nedene özgü mortalite için düzeltilmiş tehlike oranları, kardiyovasküler hastalık için 0,26, koroner kalp hastalığı için 0,30, enfeksiyon için 0,41 ve sepsis için 0,41’di.
Araştırmacılar böbrek transplantasyonunun, temel olarak kardiyovasküler hastalık ve enfeksiyon kaynaklı ölümlerin azalması nedeniyle sağ kalım avantajı ile ilişkilendirildiğini belirttiler. Bulguların, bu popülasyondaki sonuçları iyileştirmek adına nakil için zamanında yönlendirmenin faydasını vurguladığını aktardılar.
Referanslar :
Jorge et al. Renal Transplantation and Survival Among Patients With Lupus Nephritis: A Cohort Study, Ann Intern Med 2019.
Çocukluktaki Lenfomadan Sonra Kanser Gelişim Riski İncelendi
21 Mayıs 2019
Pediatrik Hodgkin lenfoma tedavisi görüp hayatta kalanlar, sonraki yıllarda solid tümörler için yüksek risk altındadır. Bu yüksek risk on yıllarca devam eder. Çok uluslu yapılan yeni bir çalışmada uzun süreli takiple bu riskin ne kadar yüksek olduğu değerlendirildi.
Yeni çalışmada, 1979 yılında kurulan çok uluslu “Geç Etkiler Çalışma Grubu” kohortunun uzun süreli bir takibi yapıldı. Bu çalışma, 1955-1979 yılları arasında Hodgkin lenfomalı 1136 hastayı da içeren kanser tanısı almış çocukları ve ergenleri (≤16 yaş) takip etmişti. Bu çalışmada ortanca takip süresi şu an 26.5 yıla ulaşmıştır ve bu, ortanca izleminin 17 yıl olduğu 2001'deki son güncellemeden bu yana çok daha uzun bir süredir.
Çalışmaya göre, Hodgkin lenfoma tanısı konduktan 40 yıl sonra takip eden herhangi bir solid malign neoplazmın kümülatif insidansı %26,4 idi. Hodgkin lenfoma hasta kohortunda 162 hastada toplam 196 solid malign neoplazm geliştiği not edildi. Bu bireylerin genel popülasyona kıyasla katı bir solid malign neoplazm geliştirme riski 14 kat artmıştı.
Radyoterapi, Riski Arttıran Temel Etken
Radyoterapi, en sık görülen dört solid tümör olan meme, akciğer, kolon ve tiroid ile ilişkiliydi. Günümüzde pediatrik Hodgkin lenfoma tedavisi kesinlikle değişti. Örneğin, radyasyon alanı gibi radyasyon dozu da azaltıldı. Ancak çalışmaya dahil edilmiş olan çocuklarda çok daha yüksek dozlarda ve geniş alana yayılan radyoterapi uygulanmıştı.
Çalışma, hastanın yaşının ve radyasyona maruz kalan vücut bölgesinin daha sonra sekonder kanser gelişimi için yüksek risk oluşturduğunu gösterdi. Kadınlardaki meme kanseri için risk faktörleri, 10-16 yaşları arasında Hodgkin lenfoma tanısı ve göğüs radyoterapisi ile tedavi idi. Göğüs radyoterapisi, 10 yaşından küçük olan erkeklerde akciğer kanseri gelişme riskini anlamlı şekilde arttırmıştı. Abdominal ya da pelvik radyoterapi alanlarda ise kolon kanseri gelişme riski yükselmişti. Boyun bölgesinden radyoterapi alan kadınlarda da tiroid kanseri geliştirme riskinin arttığı görüldü.
Araştırmacılar bu sonuçların göz önünde bulundurulması ve çocukluk çağında Hodgkin lenfoma tedavisi alanların uzun dönemde dikkatli bir şekilde izlenmesi gerektiğini önerdiler.
Referanslar :
Holmqvist AS, et al. Risk of solid subsequent malignant neoplasms after childhood Hodgkin lymphoma-identification of high-risk populations to guide surveillance: A report from the Late Effects Study Group. Cancer. 2018 Dec 17. doi: 10.1002/cncr.31807. [Epub ahead of print]
Subkutan Rituksimab Foliküler Lenfoma`da da Etkili Bulundu
03 Mayıs 2019
İntravenöz rituksimab, B hücreli non-Hodgkin lenfomada tedavi standardıdır ve 1 ila 5-6 saat arasında bir uygulama süresi vardır. Rituksimab’ın subkutan formülasyonu ile, hastaların tedavi yükü azaltılıp sağlık hizmetlerinde kaynak kullanımı arttırılabilmektedir. Bu sebeple yapılan SABRINA ismi verilen çalışmada foliküler lenfoma hastalığında, subkutan rituksimabın intravenöz rituksimaba göre farmakokinetik non-inferiorite, etkinlik ve güvenlilik verilerinin gösterilmesi amaçlanmıştır.
SABRINA, 30 ülkedeki 113 merkezde iki aşamalı uygulanan, randomize, açık etiketli bir faz 3 çalışmasıdır. Çalışmaya dahil edilen hastalar 18 yaş ve üzerifir ve histolojik açıdan onaylanmış, daha önce tedavi edilmemiş, CD20 pozitif 1, 2 veya 3a foliküler lenfoma tanısına sahiptir.
Hastalar, 375 mg/m² intravenöz rituksimab veya 1400 mg subkutan rituksimab artı kemoterapi (altı ila sekiz siklus siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [CHOP] veya 8 siklus siklofosfamid, vinkristin ve prednizon [CVP]) kollarına rastgele atanmışlardır (1:1). İndüksiyon sırasında her 3 haftada bir ve ardından 8 haftada bir rituksimab uygulanmıştır. Aşama 2 için birincil sonlanım noktası, indüksiyonun sonunda genel yanıt olarak belirlenmiştir (yani, doğrulanmış tam cevap, doğrulanmamış tam cevap ve kısmi cevap). Çalışmaya dahil edilen tüm popülasyonda etkinlik analizleri yapılmıştır.
Kollar Arasında Benzer Etki
15 Şubat 2011 ve 15 Mayıs 2013 tarihleri arasında, 205 hasta intravenöz rituksimab ve 205 hasta ise subkutan rituksimab kollarına rastgele atanmıştır. Araştırmacılar tarafından değerlendirilen indüksiyonun sonunda verilen toplam yanıt, intravenöz grupta %84,9 (%95 CI 79,2-89,5) ve subkutan grupta %84,4 (78,7-89,1) olarak hesaplanmıştır.
Advers etkilerin görülme sıklığı her iki grupta da benzer bulunmuştur. Derece 3 veya daha yüksek derecelerdeki advers olayların sıklığının da benzer olduğu görülmüştür. En sık görülen derece 3 veya daha yüksek advers olay, intravenöz grupta 44 hastada (%21) ve subkutan grupta 52 hastada (%26) meydana gelen nötropenidir. Ciddi advers olaylar, intravenöz grupta 72 (%34), subkutan grupta 73 (%37) hastada görülmüştür. Uygulamaya bağlı reaksiyonlar intravenöz grupta 73 hastada (%35) ve subkutan grupta 95 hastada (%48) meydana gelmiştir (başlıca derece 1 veya 2 lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları).
SABRINA çalışmasında elde edilen verilere göre intravenöz ve subkutan rituksimabın benzer etkinlik ve güvenlik profilleri vardır ve subkutan kullanımıyla yeni güvenlik kaygıları oluşmamıştır. Subkutan uygulamanın, kemoterapi ile birlikte verildiğinde rituksimabın anti-lenfoma aktivitesini riske atmayacağı görülmüştür.
Referanslar :
Davies A, et al. Efficacy and safety of subcutaneous rituximab versus intravenous rituximab for first-line treatment of follicular lymphoma (SABRINA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2017 Jun;4(6):e272-e282.
Hastaların Tercihi Subkutan Rituksimab
25 Nisan 2019
Daha önce tedavi edilmemiş CD20 + diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) veya foliküler lenfoma (FL) hastalarında rituksimab standart tedavi olarak kullanılmaktadır. İntravenöz (IV) kullanıma alternatif olarak üretilen subkutan (SC) formülasyonun kıyaslandığı PrefMab isimli çalışmada hasta tercihi ve memnuniyeti değerlendirilmiştir.
Çalışmaya katılan hastalarda iki programa göre 8 siklus rituksimab kullanılmıştır: A Koluna 1 siklus rituksimab IV (375 mg/m²) ve 3 siklus rituksimab SC (1400 mg) verildikten sonra 4 siklus rituksimab IV kullanılmıştır. B Koluna ise 4 kez rituksimab IV (375 mg/m²) verildikten sonra 4 siklus rituksimab SC (1400 mg) kullanılmıştır. Rituksimabın yanı sıra her iki kola da 6-8 siklus kemoterapi (merkez pratiğine göre siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon (CHOP), siklofosfamid, vinkristin, prednison (CVP) veya bendamustin) verilmiştir. SC veya IV kullanımı için 6 ve 8. sikluslarda “Hasta Tercih Anketi” (PPQ) kullanılarak hastaların tercihleri değerlendirilmiştir. Hasta memnuniyeti ve uyumu ise, “Kanser Tedavisi Memnuniyet Anketi” (CTSQ) ve “Rituksimab Uygulama Memnuniyeti Anketi” (RASQ) ile 4. ve 8. sikluslarda değerlendirilmiştir.
SC İle Memnuniyet Daha Yüksek
Birincil veri kesimi tarihi itibariyle (19 Ocak 2015) tedavi amaçlı popülasyon 743 hastadan oluşmuştur. Çoğunluğu DBBHL'ye (%63) sahiptir ve hasta karakteristikleri kollar arasında benzerdir. 8. siklusta, PPQ'yu tamamlayan hastaların %1'i SC rituksimab’ı tercih etmiştir. Bu tercih, tedavi sırasından veya hastalık tipinden etkilenmemiştir. RASQ ile ölçülen hasta memnuniyeti de SC için daha yüksek bulunmuştur. CTSQ skorlarının ise kollar arasında benzer olduğu saptanmıştır. Advers olaylar genel olarak uygulama yolları arasında dengeli dağılmış ve yeni güvenlik sinyalleri tespit edilmemiştir.
CD20 + DBBHL veya FL'ı daha önce tedavi edilmemiş hastalarda yapılan bu çalışma, SC rituksimab’ın IV’ye göre daha fazla tercih edildiğini göstermiştir. Rituksimab tedavisi ile hasta memnuniyeti, SC uygulama ile genellikle daha yüksek bulunmuştur.
Referanslar :
Rummel M, et al. Preference for subcutaneous or intravenous administration of rituximab among patients with untreated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma: results from a prospective, randomized, open-label, crossover study (PrefMab). Ann Oncol. 2017 Apr 1;28(4):836-842.
Subkutan ve İntravenöz Rituksimab Kıyaslandı
17 Nisan 2019
İntravenöz (IV) yolla kullanılan rituksimab ve kemoterapi, tek başına kemoterapiye göre daha etkili bir tedavi seçeneği olduğu için, diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) ve foliküler lenfoma (FL) için tedavi standardıdır. Günümüzde yanıt oranı, progresyonsuz ve genel sağkalım gibi birincil tedavi hedeflerine ek olarak, tedaviyi basitleştirmek ve tedavi yükünü azaltmak da hastalar ve sağlık hizmeti sağlayıcıları için önemli amaçlardır. Subkutan ilaç uygulaması da bu amaçları gerçekleştirmeye yönelik olarak uygulamayı basitleştirme, hastalar için tedavi yükünü azaltma ve tedavi tesisinde kaynak kullanımını azaltma potansiyeline sahiptir.
Yapılan uluslararası ve çok merkezli yeni bir çalışmada, rituksimabın subkutan formülasyonunun üretilmesi ile, ilaç hazırlama ve uygulamasının basitleştirilip kısaltılması ve tedavi yükünün azaltılması hedeflenmiştir. MabEase adı verilen çalışmada, DBBHL tedavisi alan naif hastalarda kemoterapi ile birlikte kullanılan subkutan rituksimabın etkinliği, güvenliği ve hasta memnuniyeti incelenmiştir.
Subkutan Rituksimab İle Hasta Memnuniyeti Daha Fazla
Çalışmaya dahil edilen hastalar 2:1 oranında subkutan rituksimab (ilk siklusta intravenöz 375 mg / m2; 2-8. sikluslar arasında subkutan 1.400 mg) veya intravenöz rituksimab (8 siklus boyunca 375 mg / m2) artı siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon kollarına randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası, araştırmacı tarafından değerlendirilen tam yanıt / onaylanmamış tam yanıt olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktaları ise güvenlilik, tedavi memnuniyeti, zaman tasarrufu ve sağkalım olarak belirlenmiştir.
576 randomize hastanın 572'sine (378’ine subkutan; 194’üne intravenöz) tedavi uygulanmıştır. İndüksiyon sonu tam yanıt / onaylanmamış tam yanıt oranları subkutan için %50.6 ve intravenöz için %42.4 olarak hesaplanmıştır. 35 aylık takip sonrasında ortanca genel, olaysız ve progresyonsuz sağkalım görülmemiştir.
Güvenlilik profili de hem subkutan hem de intravenöz rituksimab için benzer bulunmuştur. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, beklendiği üzere subkutan enjeksiyonlarında daha yaygın olmuştur (%5,7'ye karşı %0). Subkutan rituksimab ile günlük yaşam, uygunluk ve memnuniyet skorlarının daha iyi olduğu görülmüştür. “Kanser Tedavisi Memnuniyet Anketi” skorları iki kol için benzer sonuçlar vermiştir. Medyan uygulama süresi (6 dakikaya karşılık 2,6 ila 3,0 saat), sandalye / yatak ve hastanede genel geçirilen zamanlar subkutan rituksimabta daha kısa bulunmuştur.
MabEase çalışması sonucunda elde edilen sonuçlara göre; intravenöz ve subkutan rituksimabın benzer etkinlik ve güvenliliğe sahip olduğu, ancak hasta memnuniyeti ve zaman tasarrufu açısından subkutan rituksimabın daha iyi bir seçenek olabileceği görülmüştür.
Referanslar :
Lugtenburg P, et al. Efficacy and safety of subcutaneous and intravenous rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in first-line diffuse large B-cell lymphoma: the randomized MabEase study. Haematologica. 2017 Nov;102(11):1913-1922.
Obez Transplantasyon Alıcılarında Yağlı Karaciğerler Daha Kötü Sonuçlar Veriyor
20 Mart 2019
Transplantasyon uygulamaları, son 15 yıldan bu yana çok değişmiştir. Günümüzde özellikle genel durumu daha kötü hastaların transplantasyona girdiği izlenimi oluşmuştur. Kullanılan hemen hemen her organın kendisiyle ilişkili bazı riskleri vardır. Hangi organların hangi hastalara nakledileceğinin belirlenmesinde kullanılan veriler ise oldukça eskidir.
Geçmişte, karaciğer nakli uygunluğu için 35 kg/m²'lik bir sınır vücut kitle indeksi (VKİ) kullanılmış ve nakil yapılmadan önce hastalardan kilo vermeleri istenmiştir. Fakat karaciğer nakli için eşik değeri gün geçtikçe bir şekilde yükselmiş ve bu eşiğin bazen 40 kg/m²'ye ulaştığı kayıtlara geçmiştir.
Bir grup araştırmacı klinik çalışmalarında, obez karaciğer alıcılar ve yüksek oranda makrosteatotik karaciğerin, normal ağırlıktaki alıcılar ve normal aralıkta makrosteatozlu karaciğerden daha kötü sonuçlar verdiğini fark etmişlerdir.
Buradan yola çıkarak araştırmacılar, başarılı nakil işleminden önce greft biyopsisi yapılan 23.504 karaciğer donörünü ve alıcısını analiz etmişlerdir. Greftlerde, biyopside steatozun en az %30 olması, yüksek oranda makrosteatotik karaciğer olarak tanımlanmıştır. Obezite, asit hacmine göre ayarlandıktan sonra 35 kg/m²'nin üzerinde bir VKİ olarak tanımlanmıştır.
Vakalar; yüksek VKİ alıcılarında yüksek makrosteatoz greftler, yüksek VKİ alıcılarında normal greftler, normal VKİ alıcılarında yüksek makrosteatoz greftler ve normal VKİ alıcılarında normal greftler olmak üzere dört gruba ayrılmıştır. Gruplarda genel olarak, karaciğer alıcılarının 2675'inin yüksek bir VKİ'ye sahip olduğu ve 2002 karaciğerin yüksek makrosteatotik olduğu görülmüştür
Morbid Obez Hastalarda Organlar Dikkatli Seçilmeli
Kohortlarda yaş, son evre karaciğer hastalığı modeli (MELD) skoru, nakilde serum sodyumu veya bekleme listesine harcanan zaman arasında klinik olarak anlamlı bir fark yoktur. Yüksek VKİ - yüksek makrosteatoz kohortunda greftlerin, makrosteatoz dışında, diğer kohortlara göre biraz daha düşük risk altında olduğu görülmüştür.
Çalışmada, alıcılarda yüksek VKİ; alıcı yaşı, ek donör risk faktörleri, alıcı hastalık etiyolojisi ve transplantasyonda MELD skoru için ayarlamadan sonra, 30. ve 365. günlerdeki transplantasyon sonrası mortalitenin bağımsız bir belirleyicisidir. Bu hastalardaki greftin yüksek makrosteatozu, 30. gündeki mortalitenin en güçlü bağımsız belirleyicisidir. Bulgular, bu etkinin azalarak 365 güne kadar sürdüğünü göstermiştir.
Transplantasyon sonrası tüm zaman noktalarında, mortalite, yüksek makrosteatoz-yüksek VKİ kohortunda en yüksek ve normal greft-düşük VKİ kohortunda en düşük olduğu görülmüştür. Yüksek makrosteatoz- yüksek VKİ kohortu ve diğer kohortlar arasındaki farklar, tüm zaman noktalarında istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Düşük makrosteatoz - yüksek VKİ ve yüksek makrosteatoz - normal VKİ kohortları arasındaki anlamlı fark saptanmamıştır.
Araştırmacılar, çalışmalarında elde ettikleri bulgular ve diğer verilerle birlikte, kimlerde kabul edilebilir bir nakil riski olduğunun yeniden tanımlanabileceğini belirtmişlerdir. Morbid obez olan hastalarda, nakledilecek organlar hakkında çok seçici olunması gerektiğine dikkat çekmişlerdir.
Referanslar :
https://www.medscape.com/viewarticle/904708
ALL’de Doğum Kilosu Riski Artırıyor Mu?
14 Mart 2019
Her yıl yaklaşık 2400 ABD'li çocuk ve ergene akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı konmaktadır. Hastalığın etiyolojisi hala belirsiz olmasına rağmen yüksek doğum kilosunun ALL oluşum riskini arttırdığı düşünülmektedir. Ancak ABD’deki çeşitli eyaletlerde daha önceden yapılmış olan toplum tabanlı çalışmalarda doğum ağırlığının ALL riskini etkilediği tespit edilememiştir.
Yeni tamamlanan bir çalışma ise, veri toplama başlamadan önce Louisville Üniversitesi'ndeki kurumsal inceleme kurulları ve Kentucky, Arizona ve Illinois'deki eyalet sağlık birimleri tarafından onaylandı. Vakalar, kendi eyaletlerinde yaşayan popülasyona dayalı kanser kayıtlarının tespit ettiği, beşinci doğum günlerinden önce ALL tanısı almış çocuklar arasından seçildi. ALL tanısı almış olan 90 vaka (4:1) aynı ilçede ya da yaklaşık aynı gün doğmuş, aynı cinsiyet, ırk ve etnik kökene ait 360 kontrolle eşleştirildi.
Çalışmada elde edilen verilere göre; doğumda 4 kilogramdan daha ağır olan çocuklar, yaşamlarının ilk 5 yılında, bütün ırklar ve her iki cins birleşik bir analizde göz önünde bulundurarak, yüksek oranda ALL riskine sahipti (OR 1.28,% 95 CI 1.01-1.61).
Hispanik Kızlarda Risk Artışı Mevcut
Bu risk artışı Hispanik olmayan beyazlarda (OR 1.77,% 95 CI 1.27-2248), hem erkek çocuklar (OR 1.57,% 95 CI 1.01-2.45) hem de kızlar (OR 2.10,% 95 CI 1.26–3.52) arasında istatistiksel olarak anlamlıydı. Hispanik erkeklerde (OR 1.35,% 95 CI 0.80-2.29) de benzer bir artış vardı (istatistiksel olarak anlamsız), ancak Hispanik kızlar için risk artışı olmadığı görüldü (OR 0.41,% 95 CI 0.12-1.38). Bunun tersine, doğum ağırlığının 2.5 kilogramdan az olması, kızlar arasında (OR 0.56,% 95 CI 0.32-0.99) azalan ALL riski ile ilişkiliydi, ancak erkekler açısından risk azalması yoktu (OR 1.08,% 95 CI 0.68-1.73). Ne yüksek ne de düşük doğum ağırlığı, Hispanik olmayan siyahlar arasında veya cinsiyetten bağımsız olarak diğer ırkların Hispanik olmayan bireyleri arasında ALL riski ile ilişki göstermedi.
Elde edilen veriler, 5 yaşından küçük, ancak sadece Hispanik olmayan beyazlarda, makrozomi ile çocukluk çağı ALL arasında önceden bildirilmiş olan ilişkiyi doğrulamaktadır.
Referanslar :
Groves FD et al. Birth Weight and Risk of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia in Arizona, Illinois, and Kentucky. South Med J. 2018 Oct;111(10):579-584.
Bazı AML Hastaları Kök Hücre Nakli Sonrası Neden Nüks Ediyor?
08 Mart 2019
Günümüzde hematopoetik kök hücre nakli (HSCT), akut miyeloid lösemili (AML) hastalar için büyük oranda yarar sağlayabilmektedir. Ancak bazı hastalarda relaps görülme ihtimali mevcuttur. ABD’de yapılan yeni bir çalışmada elde edilen bulgulara göre, relaps yaşayan hastalarda AML'ye özgü yeni mutasyonlar edinilmez; aksine nüks, adaptif (spesifik) veya doğal (spesifik olmayan) bağışıklık ile ilişkili yolakların düzenlenmesi yoluyla gerçekleşir.
Çalışma sonuçları, AML hücrelerinin tekrarlayan genetik mutasyonların bir sonucu olarak "gizli moda" girmediğini gösterdi ve bağışıklık üzerindeki değişikliklerin bir tetikleyici unsur olabildiği görüldü. Bu sebeple, AML'de yeni bir tedavi yaklaşımı olabilecek olan interferon-gama kullanılarak süreci tersine çevirmenin mümkün olabileceği düşünülmüştür.
Araştırma ekibi; AML ile ilk başvurduklarında alınan ve nüks yaşadıktan sonra alınan toplam 15 hastadan elde edilen eşleştirilmiş numunelerde ekzom dizileme gerçekleştirdi. Ekzom dizilimi ayrıca, kemoterapiyi takiben nüks yaşayan 20 hastanın ikinci bir eşleştirilmiş örnek grubu üzerinde de gerçekleştirildi.
Ekzom diziliminin karşılaştırması, mutasyonel kazanç veya kayıp spektrumunun, iki eşleştirilmiş numune setinde benzer olduğunu gösterdi. Yani transplant sonrası nüksün, AML'ye özgü yeni mutasyonların edinilmesinden veya immün ile ilişkili yapısal değişikliklerden kaynaklanmadığı kanıtlandı.
Bağışıklık ile İlgili Genlerde Bir Düzenlenme Mevcut
Araştırmacılar nakil sonrası nükslerden elde edilen numunelerin RNA analizini yaparken, adaptif veya doğal bağışıklık ile bağlantılı yollarla ilişkili bir dizi genin düzensizliğini gözlemlediler. Bunlar; HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQB1 ve HLA-DRB1 gibi genlerde aşağı regülasyon yollarında tespit edildi. Bu genler MHC sınıf II'ye aittir ve bağışıklık sisteminin kanser hücrelerinin tanıması ile ilişkilidir.
Dizilimde, bu genlerin seviyeleri başlangıçta elde edilen eşleştirilmiş numunelerde görülen seviyelere göre 3 ila 12 kat daha düşük çıktı. Bu gözlemler, kök hücre nakli ile bağlantılı yolun düzensizliğini gösterdi. Transplantta nüks yaşayan 34 hastanın 17'sinde akım sitometrisi ve immünohistokimya, nükste MHC sınıf II ekspresyonunun azaldığını doğruladı.
Çalışmaya göre, kanser bu hastalarda nüks ettiğinde, aslında bir tür gizli modda geri dönmüştür. Bu gizli lösemi hücreleri, donörün T hücrelerinin onları tanımlamak için kullandığı proteinlerden yoksundur. Donörün bağışıklık hücreleri artık lösemi hücrelerini tespit edemediğinde, T hücreleri onları yok edemez.
Araştırmacılar, nüks eden AML'de diğer DNA mutasyonlarının mı yoksa alternatif anahtar mekanizmalarının mı daha baskın olabileceğini belirlemek için daha fazla sayıda hastayı içeren ileri çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu belirttiler.
Referanslar :
Matthew J. Christopher et al, Why Do Some AML Patients Relapse After Stem Cell Transplant?, N Engl J Med. Published October 31, 2018.a
DBBHL’de Kaç Siklus CHOP Verilmeli
27 Şubat 2019
Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), ortalama yaşı 65 olan hastalarda ortaya çıkar ve asıl odaklanılan nokta hastalardaki kür oranlarının artmasıdır. İyi prognoza sahip genç hastalar için standart tedavi, her 21 günde bir verilen altı siklus R-CHOP’tur (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednisolon).
Yeni veriler, bu hastaların iki döngü CHOP'dan kurtarılabileceğini göstermektedir. Rituksimabın altı siklus verilmeye devam ettiği, CHOP’un ise 4 siklus verildiği hastalar, standart altı siklus R-CHOP'den sonra görülenlere benzer klinik sonuçlar vermiştir. Bu yeni veriler Alman FLYER çalışmasıyla elde edilidi.
Düşük Riskli Hastalarda Benzer Klinik Fayda Görüldü
FLYER çalışmasının sonuçları, dört CHOP siklusu uygulananlarda 3 yıllık progresyonsuz sağkalımın (PFS) %96 olduğunu ve bu değerin altı siklus CHOP ile görülen %94'ten farklı olmadığını gösterdi. Olaysız 3 yıllık sağkalım oranları her iki grupta aynı olmuş ve karşılık gelen 3 yıllık sağkalım oranları %99 ve %98 olarak belirlendi.
FLYER çalışması DBBHL hastalarının bir alt grubunda gerçekleştirildi: En düşük risk taşıyan hastalar ( Uluslararası Prognostik İndeks [IPI] 0; yaş ≤ 60 yıl; kalıcı hastalık olmayan grup hastalar). Bu, toplam DBBHL hasta popülasyonunun yaklaşık %10'unu temsil etmektedir. Bu sebeple çalışmaya hasta alımı 10 yıl devam ettirildi. Bu yüzden elde edilen sonuçlar DBBHL hastalarının çoğunluğu için geçerli değildir.
DBBHL'lı hastaların çoğu en düşük risk kategorisinde değildir. Bu sebeple elde edilen sonuçlar bu gruba ekstrapole edilmemelidir. Araştırmada sorgulanmak istenen, agresif lenfomada doğru kemoterapi miktarının ne kadar olduğudur. Tüm hastaların R-CHOP'a ihtiyacı olup olmadığı, yoksa; daha az kemoterapi siklusu ile yeterli hastalık kontrolü sağlanabilen bir grup hastanın olup olmadığıdır.
Çalışma ile düşük riskli hastalarda benzer klinik sonuçlar elde edilirken genel hematolojik olmayan advers olaylar üçte bir oranında azaltılmıştır. Bu, hastalar için önemli ve anlamlı bir faydadır. Araştırmacılar, kemoterapi sikluslarının azaltılmasının uzun vadeli yan etkileri azaltmaya yardımcı olup olmayacağını belirlemek için hastaları 5 yıl daha takip etmeye karar verildi.
Referanslar :
American Society of Hematology (ASH) 2018. Presented December 2, 2018. Abstract 781.
HCV Pozitif Donörlerden Böbrek Transplantasyonu
15 Ekim 2018
MELD (Model For End-Stage Liver Disease) döneminde eşzamanlı karaciğer-böbrek transplantasyonlarının (SLK) sayısında önemli bir artış görülmüştür. Ağustos 2017'den önce, ölen-verici böbreklerinin, diyalize giren ya da böbrek yetmezliğine sahip karaciğer yetmezliği olan hastalara tahsis edilmesine ilişkin özel bir ulusal politika yoktu. Kısa bir süre önce yeni bir SLK politikası uygulandı ve böbreklerin SLK alıcılarına tahsis edilmesi için standartlaştırılmış ulusal kılavuzlar oluşturuldu. SLK adayları, pediatrik hastalar, önceden yaşayan donörler ve yüksek duyarlılıktaki hastalar da dahil olmak üzere, yalnızca böbrek nakli alıcılarına göre öncelik almaya devam etmektedir. Bu durum, yalnızca böbrek transplantasyonu adayları için, mevcut olan havuzdaki yüksek kalitedeki böbreklerin azalmasına yol açmaktadır. Belirgin bir verici böbrek sıkıntısı mevcutken, yeni SLK yönergeleri tartışmalıdır. Çünkü yüksek kaliteli organlar, yalnızca böbrek alıcılarından uzaklaşmaktadır.
Sınırlı organ bulunabilirliğinin etkilerini azaltmaya yönelik atılacak en önemli adım, boşa çıkarılan organ sayılarını en aza indirmektir. ABD'de, aşırı doz uyuşturucu kullanımına bağlı ölümler son 15 yılda neredeyse üç katına çıkmıştır. Aşırı dozdan ölenorgan bağışçıları, 2000'de organ donörlerinin % 1,1'ini oluştururken, 2017'de bu oran % 13,4'e yükselmiştir. Aşırı dozda uyuşturucudan ölen potansiyel donörlerin dörtte biri HCV ile enfektedir. HCV için oldukça etkili ve iyi tolere edilen tedavi ile HCV-pozitif organların kullanımını genişletmek mümkündür.
Amerikalı araştırmacılar yaptıkları yeni bir çalışmada, Ocak 2013 ile Eylül 2017 arasında UNOS veri tabanını kullanarak SLK listeleme modelini analiz ettiler. HCV pozitif SLK bağışçıları için listelenen adayların sayısı 2013'te 398 (% 35,6), 2014'te 366 (% 31,1), 2015 yılında 331 (% 26,1), 2016 yılında 265 (% 21,2) ve Eylül 2017'de 194’tü (% 21,8). Bu düşüş, HCV seropozitif karaciğer transplantasyon adaylarındaki, 2013 yılında 2424'ten (% 38,2) 2016'da 2029'a (% 26,3) düşüşü yansıtıyordu. HCV pozitif SLK donörlerini kabul eden adayların 1009’ü (% 64,9) HCV pozitif iken 545’i (% 35,1) negatifti. Sadece HCV negatif donörlerden SLK'yı kabul eden adayların 461’i (% 11,1) HCV tanısı taşıyordu ve 3688’i (% 88,9) HCV negatifti.
Çok İyi Böbrekler HCV Nedeniyle Kullanılamıyor
Bu süre zarfında, en az bir böbreğin atıldığı HCV pozitif donörlerden yapılan 642 tek karaciğer nakli gerçekleştirildi. Atılma için en yaygın neden, mevcut bir alıcının olmamasıydı (374,% 58). Bu donörlerden alınan HCV pozitif böbreklerin ortalama KDPI'si 61 ± 20’di ve ayarlanmış KDPI ( HCV durumu çıkarılarak) 35,5 ± 18,4’tü. Ortalama donör yaşı 37,5 ± 10,9’du. Genel olarak, 918 HCV pozitif böbrek atıldı.
Araştırmacılar, HCV pozitifliğinden dolayı çok sayıda iyi kalitedeki böbreğin atıldığını belirttiler. Uygun hasta eğitimi ve bilgilendirilmiş onam ile birlikte transplantasyon sonrası HCV enfeksiyonu için son derece etkili ve güvenli doğrudan etkili antiviral (DAA) ajanların mevcudiyeti ile, HCV pozitif ve negatif alıcılar için HCV pozitif organların düşünülebileceğine dikkat çektiler.
Referanslar :
Sibulesky L, Perkins JD, Landis CS, Johnson CK. Can we mitigate the effects of simultaneous liver-kidney transplantation through increased utilization of HCV positive donors?, American Journal of Transplantation 2018.
Zerdeçal Gerçekten Kansere Karşı Etkili mi?
28 Eylül 2018
X-ışını kristalografisi ve kinaz inhibitörü özgüllüğü profili sayesinde, California Üniversitesi San Diego Tıp Fakültesi araştırmacıları, Pekin Üniversitesi ve Zhejiang Üniversitesi araştırmacıları ile birlikte çalışarak, zerdeçal baharatında bulunan doğal bir kimyasal bileşik olan kurkuminin, atomik boyutta kinaz enzimine (dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2; DYRK2) bağlandığını gösterdi. Kurkuminin daha önce bildirilmemiş olan bu biyokimyasal etkileşimi, DYRK2'yi inhibe ederek hücre çoğalmasını bozuyor ve kanser yükünün azalmasını sağlıyor.
Kurkuminin DYRK2'ye bağlanarak bu enzimi inhibe ettiği, hücrelerde istenmeyen ya da hasar görmüş proteinleri yok eden hücresel protein makinesinin yani proteazomun engellenmesine yol açarak farelerde kanseri azaltığı görüldü. Bilindiği üzere DYRK2 tükenmesi, proteazom aktivitesini bozar ve kanser daha yavaş prolifere olur, böylece fare modellerinde tümör yükünü önemli ölçüde azalttığı gözlenmiştir.
Antikanser Etkisi Aydınlatıldı
Pekin Üniversitesi araştırmacıları, kristalografide yaptıkları çalışmalar ile, kurkumin ve DYRK2 arasındaki etkileşimin görselleştirilebilmesini sağlamış. Bu sayede 250 yıldan uzun bir süredir üzerinde çalışılan bir madde olan kurkuminin, anti-kanser özellikleri daha önce bildirilmiş olsa da, çalışma ilk kez bir protein kinaz hedefine bağlı olan kristal yapısı hakkında bilgi veriyor. Şimdiye kadar kurkuminin öncelikli hedefinin IKK ve GSK3 enzim kinazları olduğunu ve buradan yola çıkarak anti-kanser etkisine yol açtığı düşünülmüş olsa da, 140-panel kinaz inhibitör profiliyle birlikte DYRK2 ile kurkuminin kristal yapısı aydınlatılmış, kurkuminin aktif maddeye kuvvetli bir şekilde bağlandığı gösterilmiş. Kurkuminin DYRK2’ye IKK veya GSK3'ten 500 kat daha güçlü bir seviyede bağlanarak bunu yaptığı görülmüş.
Araştırma ekibi, plazma hücrelerinden kaynaklanan multipl myelom gibi kanserlerde ve üçlü negatif meme kanseri (TNBC) gibi proteazom bağımlısı kanserlerde tümör oluşumunu inhibe etmek için proteazom düzenleyicileri incelemek üzerine çalışırken, fare kanseri modelleri ve hücresel modeller kullanmışlar. Kurkuminin DYRK2'nin seçici bir inhibitörü olduğunu ve bu yeni moleküler hedefin sadece kemoduyarlı değil aynı zamanda proteazom inhibitöre dirençli / uyarlanmış kanserler için de ümit vaat eden bir antikanser potansiyeline sahip olduğunu göstermişler. Ancak kurkumin çok hızlı bir şekilde vücuttan atıldığından, etkili bir ilaç haline gelebilmesi için, kan akışına girmesi ve kanseri hedeflemek üzere vücutta kalması amacıyla modifiye edilmesi gerektiğini ve kurkuminin kendi başına kanseri tamamen tersine çevirmek için yeterli olmayabileceğini unutmamamız gerekiyor.
Referanslar :
Banerjee S, et al. Ancient drug curcumin impedes 26S proteasome activity by direct inhibition of dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018; 201806797 DOI: 10.1073/pnas.1806797115
Lenfoid Malignitelerin İnsidans ve Prevalansı İncelendi
11 Eylül 2018
ABD’de yapılan yeni bir çalışmada adolesan ve genç erişkinlerde (15-39 yaşları arasında tanımlanan AYA) ve erişkin hastalarında (> 39 yaş) lenfoma insidansı ve sağkalımı Gözlem, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) verileri kullanılarak değerlendirildi. Elde edilen sonuçlar geçtiğimiz günlerde yayınlandı.
2000 ile 2014 yılları arasında 431 721 lenfoma vakası SEER'e rapor edildi ve bunların % 9'unu AYA hastaları oluşturmaktaydı. AYA grubunda en yüksek yaşa göre insidans oranı klasik Hodgkin lenfoma [HL; 100 000 kişi-yılda 3 · 4; % 95 güven aralığı (CI), 3 · 38-3 · 49] ardından diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL; 1 · 56,% 95 CI, 1 · 53-1 · 60) ve erişkinler için plazma hücreli neoplazmlar (14 · 17, 95% CI, 14 · 07-14 · 27), DLBCL (13 · 86,% 95 CI, 13 · 76-13 · 96) ve kronik lenfositik lösemi (CLL; 13 · 19,% 95) CI, 13 · 09-13 · 29] olarak raporlandı.
Dağılım Yaşa Göre Farklılaşıyor
HL, AYA'lar için lenfoma vakalarının% 42'sini oluşturdu, ancak bu oran yetişkinlerde sadece % 4'dü. AYA'lar ve yetişkinler arasında DLBCL oluşumu sırasıyla % 18 ve % 20 idi. AYA'ların % 28'i, ve yetişkinlerin % 9'u evre II hastalığa sahipti ve AYA'ların % 21'i ile karşılaştırıldığında, yetişkinlerin % 10'unun B semptomları olduğu görülmüştür.
Ekstranodal hastalık AYA'larda (% 33) erişkinlerden (% 59) daha azdı. Genel olarak, lenfoma olan AYA hastaları erişkinlere göre daha iyi 2 ve 5 yıllık görece sağkalım oranlarına (RSR) sahiptir. HL ve DLBCL ile sınırlı olduğunda, AYA hastalarının RSR'si yetişkin RSR'yi aşmaktadır.
Bu çalışma, toplumdaki adölesan ve genç erişkinlerle erişkinler arasındaki hematolojik malignite dağılımını göstermesi açısından önem taşımaktadır.
Referanslar :
Blum KA, et al. Incidence and outcomes of lymphoid malignancies in adolescent and young adult patients in the United States. Br J Haematol. 2018 Aug 10. doi: 10.1111/bjh.15532. [Epub ahead of print]
MELD-Na ve Acil Cerrahide Peri-operatif Sonuçlar
02 Ağustos 2018
Ocak 2016'da, Son Dönem Karaciğer Hastalığı (MELD) skoru, kreatinin, bilirubin ve uluslararası normalize orana ek olarak serum sodyum seviyelerinin eklenmesi için resmi olarak güncellendi (MELD-Na). MELD ve perioperatif morbidite ve mortalitenin bilinen korelasyonuna ek olarak, tipik olarak kabul edilemez sonuçlarla korelasyon gösteren MELD 17’lik skor eşikleri ile, azalan sodyum seviyeleri de, karaciğer transplantasyonundan önce artan bekleme listesi mortalitesi ile kabaca doğrusal olarak ilişkilidir. Etki, MELD skorları daha düşük olan hastalarda özellikle belirgindir. Hiponatremi, karaciğer transplantasyonu ve transplant cerrahisi sonrası sağ kalımın azalmasıyla ilişkilidir. MELD-Na, bu iki ölçümü bekleme listesi mortalite ve karaciğer transplantasyonu sonuçlarını öngörmek için birleştirmektedir. MELD-Na, yeni uygulamaya konulan bir model olduğu için, transplantasyon dışı cerrahide sonuçları tahmin etme kabiliyeti tam olarak değerlendirilmemiştir.
Amerikalı araştırmacılar, transplantasyon dışı acil cerrahi girişim uygulanan sirozlu hastaların potansiyel bir klinik karar verme aracı olarak, MELD-Na skorları ve perioperatif sonuçlarını karşılaştıran bir çalışma yaptılar. Operasyon kayıtlarını ve hasta tablolarını gözden geçirerek, hem intraoperatif olaylar hem de postoperatif komplikasyonlar ve taburcu olduktan sonraki geçiş bakım ihtiyacını değerlendirdiler. Sonuçların belirgin olarak kötüleştiği ayrı bir MELD-Na skor eşiği belirlenebileceğini düşündüler.
Araştırmacılar, 2001-2013 yılları arasında merkezlerinde acil cerrahi girişim uygulanan sirozlu hastaları retrospektif olarak incelediler (n = 85). Tek değişkenli ve çok değişkenli regresyon kullanarak risk eşikleri ve peri-operatif sonuçların ön gördürücülerini belirlediler.
Kesin MELD-Na Skorları için Daha Fazla Veri Gerekli
Morbidite ve mortalite çalışma popülasyonu boyunca yüksekti, ancak 17 (postoperatif komplikasyon), 19 (30-günlük mortalite) ve 12 (taburculuk sonrası geçişe ihtiyaç) skorlarında artmış kötü sonuçlarla ilişkili bazı eşikler tespit edildi. Postoperatif komplikasyonlar, eve taburculuk için bağımsız negatif ön gördürücülerdi.
Araştırmacılar, MELD-Na’nın, hastanın karaciğer hastalık şiddetini sağa kaydırarak hastalığın MELD-Na ile daha hızlı görünmesini sağlayarak klinik olarak soyutlanmış sık skorları belirgin şekilde değiştirdiğini belirttiler. Bu tür hastalar için cerrahi veya daha konservatif yönetim tekniklerinin kullanılıp kullanılmayacağının belirlenmesinde hekimlerin verilen bir MELD-Na skoru ile ilişkili önemli riskleri tartmalarının çok önemli olduğuna dikkat çektiler. Kesin MELD-Na eşiklerinin oluşturulması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu aktardılar.
Referanslar :
Godfrey EL, et al., MELD-Na (the new MELD) and peri-operative outcomes in emergency surgery, The American Journal of Surgery (2018), https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2018.04.017
Adolesanlar ve Genç Erişkinlerde Non-Hodgkin Lenfoma
29 Haziran 2018
Non-Hodgkin lenfoma (NHL), adolesanlarda ve genç erişkinlerde (AYA) yüksek insidansı olan heterojen malign lenfoid maligniteler grubudur. Çocuk ve erişkinlere göre, AYA hastalarının (15-39 yaş arası hastalar) klinik prezentasyonu, biyolojik sınıflandırması ve sonuçları açısından önemli farklılıklar tanımlanmıştır. AYA’lar arasında NHL'ler, zor fark edilen klinik ve biyolojik özelliklere sahip NHL alt tipleri içinde farklı hastalık antiteleri ve yaşa göre farklı sonuçlar sunarlar. Bu özel popülasyonda tutarsız tedavi yaklaşımları, farmakodinamik değişkenlik ve psikososyal engeller de önemlidir.
NHL, AYA’larda bildirilen tüm kanserlerin yaklaşık % 8'ini oluşturur ve erkeklerde biraz daha sık görülür. Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL), AYA’larda en sık görülen histolojik alt türü temsil eder ve bunu anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL) izler. Ek olarak, primer mediastinal büyük B-hücreli lenfoma (PMBL) ve natural killer (NK) / T hücreli lenfoma dahil olmak üzere birçok nadir lenfoma, AYA yaş grubunda en büyük insidansa sahiptir. AYA’lardaki NHL'nin, ırk / etnik köken dağılımındaki en büyük farklılığı, en çok Hispanik ve Asya / Pasifik Adalılarında meydana gelen NK / T hücreli lenfomalardır. Beş yıllık sağ kalım oranları, NHL'li AYA hastalarında histolojik alt tipler arasında farklılık gösterir, en yüksek sağ kalım oranına mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfomaları ve en düşük sağ kalım oranına NK / T hücreli NHL sahiptir.
Gençlerde Alkol, Sigara ve Uyuşturucu Kullanımı Tedaviyi Etkiliyor
NHL'li AYA hastalarında bilinen fizyolojik ve davranışsal değişiklikler tedavi sonuçlarına önemli ölçüde katkıda bulunma potansiyeline sahiptir. İlaçlara uyum özellikle adolesanlar arasında düşüktür. Bu sadece tedaviye yanıtı etkilemekle kalmaz, aynı zamanda sonuç verilerinin analizine de karmaşıklık katar. Adolesan yaş grubunda tedaviye erişim, tanı gecikmesi ve düşük klinik çalışma kaydı da optimal tedaviyi engeller. NHL'li AYA hastalarında kanser ilaçlarının farmakolojisinde önemli varyasyonlar, tedavi yanıtını ve advers olayların insidansını etkileme potansiyeline sahiptir. Kilo artışı ve vücut kompozisyonundaki değişiklikler dağılım hacmini, plazma konsantrasyonunu ve ilaç klirensini etkiler. Karaciğer ve böbreğin büyüklüğünde ve olgunluğundaki değişim, ilaç metabolizmasını ve sekresyon kapasitesini etkiler. Ergenlik döneminde büyüme hormonu salgılanmasında artışların da ilaç metabolizmasını etkilediği gösterilmiştir. Önemli olarak, alkol, tütün ve yasadışı uyuşturucular ve oral kontraseptif kullanımının, beklenen kemoterapötik ve destekleyici ilaç farmakodinamiğini değiştirme potansiyeli vardır.
NHL'li AYA hastalarda prognoz mükemmeldir. NHL ile sağ kalım iyileşmiş olsa da, kür oranları düşük kalmaktadır. Klinik sunum, histoloji ve sonuç spektrumu çocuklar ve yetişkinlere göre farklılık gösterir. Özellikle bu özel popülasyona odaklanan hastalık sınıflandırmasının, tedavi stratejilerinin ve destekleyici bakım önlemlerinin uyarlanması teşvik edilmektedir.
Referanslar :
Hochberg et al. NHL in adolescents and young adults: A unique population, Pediatr Blood Cancer. 2018;e27073.
Karaciğer Transplantasyonunun Bir Sağkalım Fayda Ölçütü Olarak MELD
11 Nisan 2018
Amerikan karaciğer nakli topluluğu, aciliyet temelli (MELD) veya fayda temelli (sağkalım yararı) önceliklendirmenin karaciğer paylaşımı için daha uygun bir sistem olup olmadığını zaman zaman tartışmaktadır. Aciliyet temelli paylaşım, organı olmadan ölmesi muhtemel olan bekleme listesi adayını önceliklendirir. ABD'deki mevcut MELD tabanlı paylaşım sistemi, MELD puanı bekleme listesi mortalitesini öngördüğünden, aciliyet temelli tasarlanır. Bununla birlikte, MELD temelli paylaşım, yüksek riskli adayların sınırlı bir organ arzının genel sağ kalım yararını yeterince maksimize etmeyebileceği endişesi nedeniyle son zamanlarda incelenmiştir.
Oldukça önemli organ kaynağın kullanımını optimize etmek amacıyla, fayda temelli paylaşım şemaları önerilmiştir. Bir fayda tabanlı paylaşım sistemi, karaciğer transplantasyonundan (LT) sonra en iyi sağ kalım faydası sağlayacak olan bekleme listesi adaylarına öncelik tanır. Doğrudan sağ kalım faydası hedefleyen kompleks indeksler mümkündür, ancak mevcut MELD'e kıyasla puanlarda aşırı uyumsuzluk ve daha belirsizlik yaratan riskler üreterek karmaşık olabilir ve günümüzde uygulanan paylaşıma ciddi ve temel bir değişiklik gerektirir. Bu sebeplerden dolayı nakil topluluğu, sağ kalım faydasının doğrudan kullanımını bir paylaşım sistemi olarak kabul etmemiştir. Bunun yerine, sağ kalım göstergesi olarak MELD performansını iyileştirmeye odaklanmıştır. MELD sağ kalım faydasının makul bir ön gördürücü ise, paylaşım sisteminde fayda temelli paylaşım ın yansıtıldığını rahatça hissetmek için hiçbir temel değişiklik yapılmamalıdır. Bu nedenle, LT'deki MELD ile ilişkili sağ kalım fayda miktarının net bir şekilde ölçülmesi, mevcut paylaşım modelinin diğer önerilen ya da tartışılan metriklere kıyasla daha güçlü olduğunu anlamak için gereklidir.
Yüksek MELD Skoru, Yüksek Sağkalım
Amerikalı araştırmacılar, ulusal kayıt verileri ve genelleştirilmiş gama parametrik modelleri kullanarak, LT ile çeşitli MELD skoru ve organ kalitesinde sağ kalım fayda miktarlarını belirlediler. 1 Ocak 2006 ile 31 Aralık 2016 tarihleri arasında 119.055 aktif yetişkin LT adayı tespit ettiler. Çok organlı nakil alan ya da statü 1 olarak sınıflandırılan ya da MELD istisnai puan alan LT adaylarını çalışmaya almadılar. Analizlere 74.196 adayı dahil ettiler. Transplantasyon olmadan beklenen relatif yaşam süresinin zaman oranlarını (TR) ve LT'den sonra kazanılan beklenen yaşam yılını hesapladılar.
MELD> 10 olan hastalarda LT’nin yaşam süresini uzattığını gördüler (TR> 1). En yüksek MELD, en uzun relatif beklenen yaşam süresi ile ilişkiliydi. MELD 11-15 için TR = 1,20, MELD 16-20 için TR: 2,49, MELD 21-25 için TR: 5,72, MELD 26-30 için 16,35, MELD 31-34 için TR: 43,21, MELD 35-40 için 128,25’ti. En yüksek MELD'ye sahip adaylar, MELD 11-15 için 0,2, 16-20 için 1,5, 21-25 için 3,5, 26-30 için 5,8, 31-34 için 6,9, 35-40 için 7,2 yıl olmak üzere daha uzun ömür kazandılar. Bu nedenle, adaylara MELD ile öncelik verilmesi, daha düşük hayatta kalma yararı olanlara göre daha yüksek bir nakil hayatta kalma oranı olan adaylara öncelik verilmesi için basit, etkili bir strateji olmaya devam etmektedir.
Referanslar :
Luo et al. MELD as a Metric for Survival Benefit of Liver Transplantation, Am J Transplant. 2018 Jan 9.
Karaciğer Transplantasyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Kombine Sıcak İskemi Süresi
17 Mart 2018
Karaciğer transplantasyonunda donör sıkıntısının üstesinden gelmek için dolaşım ölümünden sonra bağış (DCD) greftleri giderek artmaktadır. Bununla birlikte, bu marjinal greftlerin kullanımı, primer fonksiyon bozukluğu, erken allogreft disfonksiyonu ve iskemik kolanjiyopati ile ilişkili olup greft sağ kalımı oranları bozulmaktadır. Bu komplikasyonlar, ek donör sıcak iskemi zamanının (DWIT) sonucudur ve hepatik iskemi /reperfüzyon hasarında (IRI) artışa neden olur. Böbrek, hepatik IRI'dan mustarip olduğu bilinen bir organdır ve akut böbrek hasarı (AKI) da DCD greftleri kullanıldığında daha sık görülür. Genel olarak, AKI, karaciğer greft alıcılarının % 75'ini etkiler ve kronik böbrek hastalığı ve sağ kalım oranlarının bozulması ile ilişkilidir.
DCD karaciğerlerinin ilave DWİT'leri, agonal faz (yaşam desteğinin geri çekilmesi - dolaşımın durması) ve asistolik faz (dolaşımın durması - soğuk perfüzyon başlatma) olmak üzere 2 periyoda ayrılabilir. DWIT'nin uzunluğu üzerinde çeşitli faktörler etkilidir. Hayati parametrelerin seyri ve agonel fazın uzunluğu bağışçılar arasında çok değişkendir ve asistolik fazın uzunluğu kurumsal ve ulusal protokollere bağlıdır. Agonal ve asistolik fazın her ikisinin de uzunluğu iskemik kolanjiyopatinin postoperatif gelişimi ve greft sağ kalım oranları ile ilişkilidir.
Farklı WIT'lerin hepatik IRI'ye ve AKI gelişimine etkisi hakkında çok az şey bilinmektedir. Dahası, her bir transplantasyonda ayrı fazların uzunluğu değişir ve daha önce birlikte değerlendirilmemiştir. Uzun dönem sonuçlar üzerine AKI'nın negatif etkisi bu konuda daha fazla araştırmayı gerekli kılmaktadır.
WIT – AKI İlişkisi
Bir grup araştırmacı, bu farklı dönemlerde sıcak iskeminin DCD karaciğer transplantasyonunda postoperatif AKI gelişimine olan etkisini araştırmak amacıyla, 368 DCD greft alıcısı ile 2 merkezli retrospektif bir çalışma yaptılar. Donör sıcak iskemi süresini (DWIT), agonal faz (yaşam desteğinden çekilme - kardiyak arrest) ve asistolik faz (kalp durması - soğuk perfüzyon başlatma) olmak üzere ikiye ayırdılar. DWIT ve alıcı sıcak iskemi zamanı (RWIT) toplamı olarak tanımlanan kombine sıcak iskemi süresi (kombine WIT)olarak adlandırılan yeni bir sıcak iskemi periyodu ortaya çıkardılar.
Alıcıların % 65'inde AKI, % 41'inde şiddetli AKI görüldü (KDIGO evre 2/3). Kombine WIT'in uzunluğu AKI şiddetiyle, AKI olmayan alıcılarda 61 dakika, en şiddetli AKI'ya sahip olan alıcılarda 69 dakika olmak üzere anlamlı derecede arttı. Çok değişkenli analizde, kombine WIT'nin süresinin uzatılması, şiddetli AKI gelişme riski ile ilişkiliydi (her ekstra dakikada 1.032). Soğuk iskemi süresinin şiddetli AKI ile ilişkisi saptanmadı.
Referanslar :
Kalisvaart et al. The impact of combined warm ischemia time on development of acute kidney injury in donation after circulatory death liver transplantation: Stay within the golden hour, Transplantation. 2018 Jan 11.
ILTS’nin Canlı Donör Karaciğer Transplantasyonu Rehberi
24 Şubat 2018
Canlı donor karaciğer transplantasyonu (LDLT), ölen bağışçı karaciğerlerinin yetersizliği nedeniyle önemli bir strateji olarak dünyada artan şekilde uygulanmaktadır. Uluslararası Karaciğer Transplantasyonu Derneği (ILTS), LDLT'yi çevreleyen uzman görüşleri, fikir birliği ve en iyi uygulamalardan oluşan bir koleksiyon sağlamak amacıyla bir kılavuz oluşturmuştur. Öneriler, Ulusal Tıp Kütüphanesi'ndeki donör transplantasyon endeksli literatürün, Öneri Kararlarının Değerlendirilmesi, Geliştirilmesi ve Değerlendirme metodolojisinin derecelendirmesini kullanarak yapılan bir analizden geliştirilmiştir. Doktorlar tarafından kullanılmak üzere hazırlanan bu öneriler, canlı donor karaciğer transplant alıcılarının bakımının tanı, tedavi ve önleyici yönlerine özel yaklaşımları desteklemektedir.
Öneriler:
- Dünyadaki farklı kademelerde kadavra karaciğer greftlerinin bulunabilirliği, LDLT alıcısı seçim kriterlerini etkiler. Yüksek aciliyet LDLT, Asya'da LDLT için birincil endikasyondur ve kabul edilebilir sonuçlar ile gerçekleştirilebilirken, batı ülkelerinde LDLT genellikle daha düşük bir hastalık keskinliği olan hastalar için ayrılmıştır.
- LDLT, HCC'li hastaların bekleme listesinden ayrılmasının önemli ölçüde azaltmaktadır. Milano kriterlerinin ötesinde daha ileri HCC'ye sahip hastalar LDLT'den yarar görebilirlerse de, bu ölçütlerin ne derece uzatılabileceği üzerinde fikir birliği yoktur.
- Retransplantasyon, Budd-Chiari sendromu ve portal ven trombozu, deneyimli LDLT merkezlerinde LDLT için mutlak kontraendikasyon değildir.
- “Small-for-Size Sendromunda (SFSS) greft hasarı ve işlev bozukluğu yalnızca greft boyutunun bir yansıması değil aynı zamanda greft kalitesi ve greft hiperperfüzyonuna neden olan alıcı portal hipertansiyon derecesi ile de ilgilidir.
- SFSS'nin erken tanısı, önlenmesi ve yönetimi için portal ven ve hepatik arter hemodinamikleri izlenmesi önemlidir.
- Splenik arter ligasyonu/embolizasyonu veya diğer portosistemik şantlarla portal in-flow modülasyonu SFSS'nin önlenmesi ve tedavisinde etkilidir.
- Klinik çalışmaların eksikliği nedeniyle portal akışın modülasyonu için farmakolojik ajanların rolü bilinmemektedir.
- Seçilen donör / alıcı kombinasyonlarında sol lob yetişkinden yetişkine LDLT başarıyla uygulanabilir.
- Hepatik venöz out-flow artışı, greft fonksiyonunu optimize etmek için çok önemlidir ve birçok cerrahi tekniklerle başarılabilir.
- Sol lob greft LDLT'sinde kaudat lob tutulumu ve revaskülarizasyon SFSS'yi önlemeye yardımcı olabilir.
- LD greftlerinin çoklu hepatik arterlerinin rekonstrüksiyonunun, vaka bazında mı yoksa bir rutini mi temsil etmesi gerektiği konusunda fikir birliği yoktur.
- Safra kanalı bölünme bölgesine birden fazla safra kanal anastomozu önlemek için özel dikkat gösterilmelidir.
- Sağ karaciğer LDLT’si, verici-alıcı büyüklüğü eşleştirmesinin dayattığı kısıtlamayı aşabilir ve yetişkin LDLT'sinde aktif merkezlerde kullanılan en yaygın grefttir.
- Başarılı bir sonuç için optimal hepatik venöz outflow anahtardır. Sağ karaciğer greftini boşaltmak için 5 mm'den büyük majör venöz dalları korumak ve yeniden yapılandırılması önerilir.
- Karaciğer arter anastomozu için cerrahi alan büyütme (ya ameliyat mikroskopu ya da cerrahi döngüler aracılığıyla) kullanılmalıdır.
- Kanal-kanal anastomozu, safra kanalı rekonstrüksiyonu için tercih edilen bir tekniktir.
- Biliyer komplikasyonları azaltmak için dış veya iç safra stentlerinin rolü belirsizdir.
- Çift-graftlı LDLT, yüksek oranda uzmanlaşmış LDLT merkezlerinde, verici/alıcı uyumsuzluğu engelleyici olduğunda tek sınıf LDLT'ye önemli bir alternatif sunmaktadır.
- Çift-graftlı LDLT, sınırda gelecek karaciğer kalıntısı olan bağışçılar sağ lob alımından kaçınılarak vericinin güvenliğini artırabilir.
- Oldukça uzmanlaşmış merkezlerde uygulandığında, genel sağ kalım oranı ile çift-greft ve tek greft alıcıları arasındaki uzun dönem komplikasyon insidansı ve şiddeti arasında herhangi bir fark yoktur.
- LDLT sonuçlarına hacminin etkisi göz önüne alındığında, LDLT'ye giren nakil programlarının yanı sıra LDLT'yi sporadik olarak uygulayan programlar, öğrenme eğrisinin hasta sonuçları üzerindeki etkisini azaltmak için önlemler almayı düşünmelidir.
- LDLT alıcılarının karın içi kanamaların gelişimi için perioperatif evredeki erken aşamalarda izlem ve HAT önerilir.
- Red oranları LDLT ve DDLT alıcılarında benzerdir ve bu nedenle LD'ye karşı DD'ye dayalı bağışıklık baskılama protokollerinin modifikasyonu önerilir.
- Biliyer sızıntılar, LDLT alıcılarında daha yaygındır. Yönetim, klinik tabloya dayanmaktadır ve gözlem, perkütan dren yerleşimi, safra stentlemesi ve / veya ameliyat müdahalesi içerebilir.
- SFSS sendromu, LDLT'de daha sık görülür. Allogreft seçimi, giriş modifikasyonunun potansiyel kullanımı ve çıkışın optimizasyonu, SFSS insidansını azaltmak için kullanılması gereken stratejilerdir.
- Anastomozlu safra yolları darlıkları LDLT'yi takiben daha sıktır ve endoskopik / perkütan balon dilatasyonu ve stent veya operatif revizyon ile başarıyla idare edilebilir.
- Tekrarlayan hastalık (özellikle HCC, hepatit C virüsü) LDLT'de DDLT'ye kıyasla daha yaygın görülmemektedir
- Canlı karaciğer transplantasyonu, pediatrik popülasyonda karaciğer transplantasyonunun mükemmel bir sonucu olan yerleşmiş bir formudur.
- Pediyatrik LDLT'de yapılan işlerde, aile dinamikleri göz önüne alınmalıdır (örneğin, ailenin birden fazla çocuğu olabileceği veya uygun vericinin ailenin birincil geçim kaynağı olması durumunda).
Referanslar :
Miller et al. The International Liver Transplantation Society Living Donor Liver Transplant Recipient Guideline,Transplantation 2017;101: 938–944.
Karaciğer Transplantasyonundan Sonraki 24 Saatte Ölümle İlişkili Faktörler
18 Ocak 2018
Avrupa Karaciğer Çalışmaları Derneği ve Amerika Karaciğer Hastalıkları Araştırma Birliği'nden gelen raporlar, karaciğer transplantasyonunda son 25 yıldaki sonuçların istikrarlı bir şekilde iyileştiğini gösteriyor. 2014'te, sağ kalım oranları ameliyattan bir yılda % 96'ya, on yılda % 70'e ulaştı. Akut rejeksiyona bağlı greft kaybı azalmaya devam ederken, ilk operatif yılda enfeksiyonlar ve perioperatif cerrahi komplikasyonlar ölümlerin veya greft kayıplarının yaklaşık % 60'ını oluşturmaktadır.
Amerika’dan araştırmacılar, kadavra ortotopik karaciğer transplantasyonu için sunulan son dönem karaciğer hastalığına sahip yetişkin hastalarda 24 saatlik mortalite ve özellikle intrakardiyak ve pulmoner tromboemboli (ICPTE) nedeniyle ölümle ilişkili alıcı risk faktörlerini inceleyen bir çalışma yaptılar. Standart Transplant Analizi ve Araştırma elektronik veri tabanı dosyalarını retrospektif olarak incelediler. 2002-2013 yılları arasında Organ Alımı ve Transplantasyon Ağı'ndan elde edilen 65308 erişkin karaciğer transplant alıcılarının elektronik dosyalarını değerlendirdiler. Mortalite, ICPTE'nin yıkımı nedeniyle 24 saatlik mortalite riskini tahmin etmek için çok değişkenli lojistik regresyon modelinin analizi ve mortalite neden analizini kullandılar. Perioperatif mortalite, verici ve alıcı demografik bilgiler, verici ölüm nedeni, greft iskemi zamanı, alıcı son evre karaciğer hastalığının etiyolojisi, fonksiyonel durum, komorbiditeler ve laboratuar değerlerini incelediler.
Ameliyat Sonrası İlk 24 Saat Mortalite %1,3
Araştırmacılar, 41.324 hastayı dahil ettiler. 38.293 kişi (% 92,6’sı) nakilden 30 gün sonra hayatta kaldı. Postoperatif mortalite 24 saatte 547 (% 1,3) ve sonraki 30 gün içinde 2484’tü (% 6,0). Kontrolsüz kanama (57 hasta,% 0,14), yıkıcı ICPTE (54 hasta,% 0,13) ve primer greft başarısızlığı (49 hasta,% 0,12) 24 saatlik mortaliteye en çok ve eşit oranda katkıda bulundu. ICPTE için çok değişkenli regresyon analizinde alıcıların pulmoner emboli, portal ven trombozu, fonksiyonel durum (Karnofsky skoru) b20, preoperatif ventilatör desteği, diyabet ve Asya etnik kökeni ile ilgili geçmişi, dikkat çekici bağımsız risk faktörleri olarak belirlendi. Bu risk faktörleri, yıkıcı bir ICPTE'nin; c-istatistiği 0.70 genel riskini hesaplamak için bir indeks olarak ifade edildi.
Araştırmacılar, yıkıcı ICPTE’nin, yetişkin kadavra karaciğer transplantasyonundan sonra 24 saatlik ölüm oranına önemli ölçüde katkıda bulunduğunu belirttiler.
Referanslar :
Fukazawa et al. Factors associated with mortality within 24 h of liver transplantation: An updated analysis of 65,308 adult liver transplant recipients between 2002 and 2013, Journal of Clinical Anesthesia 44 (2018) 35–40.
Share 35 Uygulaması ve Karaciğer Transplantasyonu
02 Ocak 2018
2002'de Son Dönem Karaciğer Hastalığı (MELD) puanlama sistemi için model uygulanması, ölü donör karaciğer organ bağışında gerekli yeniden düzenlemede, aday bekleme listesi önceliği, karaciğer nakli (KT) yapılmaması durumunda tahmini 3 aylık ölüm riski ile belirlenmiştir. MELD sisteminin uygulanmasından bu yana, transplantasyonda ortalama MELD puanı, kademeli olarak artan bekleme listesi adaylarının hastalık derecesine paralel olarak, yıllık bazda artmıştır. Birleşmiş Organ Paylaşımı Ağı (UNOS) veri tabanına göre, 2002'de, tüm yetişkin KT alıcılarının %4'ünden biraz daha fazlasında MELD puanı 40 ya da daha yüksek bir seviyeye ulaşmıştır. 2014 yılına gelindiğinde, bu nüfus için nakil sayısı yaklaşık % 12'ye yükselmiştir ve bu karaciğer transplantasyonunu bekleyen çok sayıda aday ve ölü donör organlarının yetersizliği arasındaki artan dengesizliği yansıtmaktadır. Bu dengesizlik, donör spesifik alan (DSA) içindeki adaylara, vericinin DSA'sının dışında bulunan ancak donör bölgesi içinde olan, potansiyel olarak kritik derecede kötü olan adaylardan önce, DSA'larında tedarik edilen ölü donör karaciğerleri için öncelik verilen organ dağıtım sistemi ile daha da güçlenmiştir. Ülkenin yüksek nüfuslu metropol bölgelerinde, alıcıları mümkün olan en yüksek MELD skoru 40 ile nakletmek rutin hale gelmiştir.
2013 yılında, bu krizi hafifletmek ve en zorlu KT adaylarına organ erişimini artırmak için UNOS, bir bölgedeki MELD skoru 35 veya daha yüksek olan tüm hastalara, vericinin DSA'sında 35'in altındaki bir MELD puanına sahip yerel adaylardan daha öncelik verildiği, bir bölgesel Share 35 politikası uygulamıştır. Transplantasyon sırasında Share 35’in, MELD puanı 40 veya daha yüksek olan alıcıların transplantasyonu üzerindeki etkisinin ulusal analizi, sonuçlarda küçük ancak önemli bir genel iyileşme olduğunu ortaya koymuştur. Organ donörü sıkıntısı, özellikle de rekabetin en fazla olduğu ve alıcıların transplantasyon öncesinde Son Dönem Karaciğer Hastalığı (MELD) skoru 40'a ulaşan Birleşik Devletlerin bölgelerinde devam etmektedir. Son derece rekabetçi bölgelerdeki Share 35'in faydaları kolektif ulusal tecrübeyi incelerken küçümsenebilir.
Share 35 Bekleme Sürelerini Azaltıyor
Amerika’dan araştırmacılar yaptıkları tek merkezli analizde, Share 35 uygulamasında sonra MELD 40 ve üzeri alıcılarda karaciğer transplantasyonunun sonuçlarını incelediler. 21 Nisan 2002 tarihinden 15 Mayıs 2015 tarihine kadar MELD skoru 40 veya daha yüksek olan 207 karaciğer nakli alıcılarının retrospektif analizini yaptılar.
Araştırmacılar, çok değişkenli analizde, MELD 40 ya da daha yüksek karaciğer transplantasyonunda greft sağ kalımının en güçlü belirleyicisi olarak Share 35'in uygulanmasını tanımladılar. 1 yıllık greft sağ kalımını Share 35 sonrasın %94 iken Share 35 öncesi % 75 buldular. Alıcılar transplantasyona kadar Share 35 sonrası (10 gün), Share 35 öncesine göre (16 gün) daha az zaman bekledi ve daha az hasta nakilden önce 28 günden fazla hastanede yatırıldı (% 6'ya karşılık % 18). Çok değişkenli analizde, listeye alındığında şeker hastalığı olan alıcılar, nakil sonrası hasta mortalitesinin güçlü öngörücüsü olarak tanımlandı.
Araştırmacılar, Share 35 politikasının uygulanmasının, organ erişimini geliştirerek ve aday bekleme sürelerini en aza indirgeyerek sonuçlar üzerinde belirgin bir etkiye sahip olduğunu belirttiler. Share 35 sonrasında, 40 veya daha yüksek bir MELD skoruna ulaşan alıcıların, 1 yıllık greft sağ kalımında iyileşme sağladıklarını aktardılar.
Referanslar :
Nekrasov et al. Improvement in the Outcomes of MELD ≥ 40 Liver Transplantation: An Analysis of 207 Consecutive Transplants in a Highly Competitive DSA, Transplantation 2017;101: 2360–2367.
Böbrek Transplantasyonunda Hibrid Perfüzyonun Gecikmiş Greft Fonksiyonu Üzerine Etkisi
25 Ekim 2017
Gecikmiş greft fonksiyonu (DGF), transplantasyondan sonra önemli bir prognostik faktördür. Rejeksiyon ve enfeksiyon gibi yüksek komplikasyon oranları, azalmış uzun dönem greft sağ kalım oranı, uzamış hastanede yatış süresi ve yüksek maliyetler ile ilişkilidir. Brezilya'da ölen bağışçılardan alınan böbrek nakillerinin % 50 ila % 80'i DGF ile sonuçlanmaktadır. Brezilya'daki bu sorun çoğunlukla 20 saatten uzun olan statik soğuk iskemi zamanı (CIT) ve beyin ölümünden sonra vericilerin yetersiz bakımından kaynaklanmaktadır. Beyin ölümünden sonra vericinin bakımı genellikle kalabalık olan kamusal yoğun bakım ünitelerinde mümkün değildir ve kalifiye profesyoneller veya vericiler için bakım görevlisi bulunmamaktadır. Buna ek olarak, genişletilmiş ölçütlere sahip bağışçıların kullanımı (UNOS EÇG sistemi kriterleri) artmaktadır. Bunlar halen Brezilya'daki bağışçıların % 20-30'unu oluşturur ve DGF oranının artmasına katkıda bulunmaktadır. Brezilya'da, uzun CIT, organların bağışı ve bunların lojistiğine bağlıdır. CIT'yi azaltmak için, laboratuar uyumluluk testini, alıcıların hazırlığı ve transplantasyon merkezine erken gelişleri optimize etmek gereklidir.
Yapılan çalışmalar, nakil sonrası birinci ve üçüncü yılda DGF'nin azaltılmış riski ve daha iyi greft sağ kalımı gibi sonuçlarda, makine perfüzyonunun (MP) statik soğuk saklama yönteminden (CS) daha iyi sonuçlar verdiğini göstermiştir. Bu bulgular, hem standart donör organlarda hem de donörler tarafından genişletilmiş kriterlere sahip organlarda gözlenmiştir.
Hibrit Perfüzyon Nakil Sonuçlarını İyileştirebilir mi?
Brezilya’dan araştırmacılar, CIT sonrası MP’nin, nakil hastalarının sonuçlarını iyileştirip iyileştirmediğini anlamak için bir çalışma yaptılar. Merkezlerinde DGF oranı %70-80 gibi yüksek oranlardaydı ve böbrekleri nakil için genellikle 22 saatten daha uzun süreli CIT sonrasında alıyorlardı. Böbrekler merkeze gelişlerinden önce uzun süreli statik soğuk depolamadan sonra MP'ye bağlanıyordu.
Araştırmacılar, CIT sonrası MP ile korunmuş (Hybrid Perfusion - HP) böbrek nakli yapılan hastalarda, DGF insidansını, süresini ve hastane kalış süresini analiz ettiler. Şubat 2013 ile Temmuz 2014 arasında nakledilen, HP ile korunmuş 54 ölen bağışçı böbreğini çalışmalarına dahil ettiler ve bunları Kasım 2008'den Mayıs 2012'ye kadar CS ile korunmuş 101 böbrek nakli ile karşılaştırdılar. HP grubunda DGF insidansının %61,1 iken CS grubunda % 79,2, ortalama DGF süresinin HP grubunda 5 gün iken CS grubunda 11 gün ve ortalama hastanede yatış süresinin HP grubunda 13 iken CS grubunda 18 gün olduğunu gördüler. Makine perfüzyonuyla gözlemlenen DGF'deki düşüş, 50 yaşın üzerindeki vericilerde görülmedi. Çok değişkenli analizde CIT için düzeltilmiş DGF için risk faktörleri, donör yaşı ve MP kullanımının yokluğuydu.
Araştırmacılar, HP'nin kullanımının böbrek fonksiyonunun daha hızlı iyileşmesine ve hastanede kalış süresinin kısalmasına katkıda bulunduğunu belirttiler.
Referanslar :
Ana Cristina Carvalho Matos, Lúcio Roberto Requiao Moura, Milton Borrelli Jr, Mario Nogueira Jr, Gabriela Clarizia, Paula Ongaro, Marcelino Souza Durao Jr, and Alvaro Pacheco-Silva. Impact of Machine Perfusion after Long Static Cold Storage on Delayed Graft Function Incidence and Duration and Time to Hospital Discharge, Am J Transplant. 2015; 15 (suppl 3).
Sitomegalovirüs Enfeksiyonunda Bir Gizem Perdesi Daha Aralandı
18 Ekim 2017
Belirli sitomegalovirüs (CMV) epitoplarının kronik CD8+ bellek T hücre enflasyonuna neden oluduğu bilinmektedir. Ancak CD4 bellek T hücre enflasyonunundaki kapsamı iyi incelenmemiştir. İnsan CMV'sine (HCMV) özgü CD4+ T hücreleri, HIV + HCMV + deneklerinde yükselmiştir. HCMV epitopuna spesifik CD4+ T hücre bellek enflasyonunun HIV enfeksiyonu sırasında meydana gelip gelmediğini belirlemek için, bir grup araştırmacı HCMV plazma viremisine sahip, HLA- DR7 + uzun dönem ilerlemesi olmayan HIV deneklerinde dolaşan CD4+ T hüceleri karakterize etmede glikoprotein B DYSNTHSTRYV (DYS) epitopu ile yüklü HLA-DR7 (DRB1 * 07: 01) tetramerlerini kullandılar.
HCYS ile spesifik CD4 + T hücreleri, HCVV fosfoprotein-65, tetanoz toksoid prekürsör, EBV nükleer Ag2 veya HIV gag proteini epitopları için spesifik olan, HIV ile enfekte edilmiş kohorttan alınan bir HIV2 HCMV + HLA-DR7 + kohortundan veya HLA-DR7 ile sınırlandırılmış CD4 + T hücrelerinden elde edilenlerle karşılaştırıldığında, bu HIV + bireyler arasında şişirildi. Şişirilmiş DYS'ye spesifik CD4 + T hücreleri, sınırlı TCRb kullanımı olan efektör bellek veya efektör belleği-RA + alt gruplarından ve yeni korumalı amino asitler içeren neredeyse monoklonal CDR3'den oluşmaktadır. Bir Jurkat hücre-transfeksiyon sisteminde bu monoklonal TCR'nin ekspresyonu, ince DYS özgüllüğünü doğrulamıştır. Şişirilmiş hücreler, yaşlanmadan değil, çok işlevli idi ve yüksek ex vivo granzyme B, CX3CR1, CD38 veya HLA-DR seviyeleri gösteriyordu; ancak daha az co-expresse CD38 + ve HLA-DR + idi. Enflasyon mekanizması, apoptoz baskılanmasını, artan çoğalmayı veya HIV gag çapraz reaktivitesini içermiyordu. Bunun yerine, bulgular, DYS gibi aralıklı veya kronik epitopların ekspresyonunun, endotel hücrelerine ev sahipliği yapan ve sitotoksisiteye ve vasküler hastalığa aracılık etme potansiyeline sahip aktive CD4 + T hücrelerinin enflasyona yönlendirdiğine işaret etmektedir.
CMV CD4+ T Hücrelerini Nasıl Etkiliyor?
DYS spesifik CD4 + T hücreleri, HCVV fosfoprotein-65, tetanoz toksoid prekürsörleri, EBV nükleer Ag2 veya HIV gag proteini epitopları için spesifik olan, HIV ile enfekte edilmiş kohorttan alınan bir HIV2 HCMV + HLA-DR7 + kohortundan veya HLA-DR7 ile sınırlandırılmış CD4 + T hücrelerinden elde edilenlerle karşılaştırıldığında, bu HIV + bireyler arasında şişirildi.
Şişirilmiş DYS'ye spesifik CD4 + T hücreleri, sınırlı TCRb kullanımı olan efektör bellek veya efektör belleği-RA + alt gruplarından ve yeni korumalı amino asitler içeren neredeyse monoklonal CDR3'ten oluşmaktadır. Bir Jurkat hücre-transfeksiyon sisteminde bu monoklonal TCR'nin ekspresyonu, ince DYS özgüllüğünü doğrulamıştır. Şişirilmiş hücreler, yaşlı değil, çok işlevliydiler ve yüksek ex vivo granzim B, CX3CR1, CD38 veya HLA-DR aktivitesine sahiptiler. Öte yandan bu hücreler daha az CD38 + ve HLA-DR + eksprese etmekteydi. Enflasyon mekanizması, apoptoz baskılanmasını, artan çoğalmayı veya HIV gag çapraz reaktivitesini içermiyordu. Bunun yerine, bulgular, DYS gibi aralıklı veya kronik epitopların ekspresyonunun, endotel hücrelerine ev sahipliği yapan ve sitotoksisiteye ve vasküler hastalığa aracılık etme potansiyeline sahip aktive CD4 + T hücrelerinin enflasyona yönlendirdiğini önermektedir.
Referanslar :
Abana et al. Cytomegalovirus (CMV) Epitope–Specific CD4+ T Cells Are Inflated in HIV+ CMV+ Subjects The Journal of Immunology, 2017.
Kore’de Canlı Donör Karaciğer Transplantasyonunda Bağışçı Güvenliği Araştırıldı
03 Ekim 2017
Karaciğer transplantasyonu (LT), son dönem karaciğer hastalığı için tercih edilen bir tedavi yöntemidir fakat kadavra bağışçıların yetersizliği hala sorun teşkil etmektedir. Canlı donör karaciğer transplantasyonu (LDLT), 1988 yılında pediatrik alıcılar ve 1993 yılında yetişkin alıcılar ile yapıldığından beri, LDLT dünya çapında yaygın şekilde kullanılmaya başlanmış ve kadavradan karaciğer transplantasyonuna (DDLT) etkin ve hayat kurtarıcı bir alternatif haline gelmiştir. LDLT, DDLT'ye göre, organın doğrudan bulunabilirliği, düşük alıcı morbiditesi olan elektif cerrahi ve birincil disfonksiyon insidansı gibi belirgin avantajlara sahiptir. LDLT, alıcılar için iyi sonuçlar alınmasına rağmen çok karmaşık bir cerrahi prosedürdür ve verici güvenliği kaygı konusu olmaya devam etmektedir.
Yapılan çalışmalarda, sağlıklı karaciğer vericileri için mortalite ve morbidite oranlarının % 0 ile % 67 arasında değiştiğini bildirilmiştir. Risk faktörlerini daha iyi anlamak ve LDLT için komplikasyon oranlarını doğru bir şekilde belirlemek için büyük ölçekli prospektif kohort araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Kore’den araştırmacılar, Koreli karaciğer vericileri arasındaki morbidite ve komplikasyon risklerini, ulusal olarak temsili bir Koreli hasta kohortundan prospektif olarak toplanan verileri kullanarak araştırdılar. 2014 yılında ülke çapında bir organ nakli kayıt sistemi olan Koreli Organ Transplantasyonu Kayıt Sistemi oluşturuldu. Araştırmacılar, Nisan 2014 ile Aralık 2015 tarihleri arasında 832 yaşayan karaciğer bağışçısının prospektif olarak toplanan verilerini gözden geçirdiler. Bağışçıları 59 kişiden oluşan sol lob grubu ve 773 kişiden oluşan sağ lob grubu olmak üzere ikiye ayırdılar ve greft tipleri ile kalan karaciğer hacimleri ve komplikasyonları arasındaki ilişkileri incelediler. Ortalama takip süresi 19 aydı. Çalışma süresi boyunca, 553 erkek ve 279 kadın karaciğer bağışladı ve karaciğer bağışından dolayı ölümle karşılaşılmadı. Genel, safra ve majör komplikasyon (grade III) oranları sırasıyla % 9,3, % 1,7 ve % 1,9’du. Greft tipleri ve kalan karaciğer hacmi, genel, biliyer ve majör komplikasyon oranları bakımından anlamlı olarak farklıydı. Major komplikasyonları olan 16 hastanın 9'unda (% 56,3) biliyer komplikasyonlar (2 biliyer striktür ve 7 safra kaçağı) mevcuttu. Karaciğer bağışından 6 ay sonra 832 donörden ortalama aspartat transaminaz, alanin aminotransferaz ve toplam bilirubin düzeyleri sırasıyla 23.968.1 IU / L, 20.9611.3 IU / L ve 0.860.4 mg / dL’ydi.
Araştırmacılar, canlı karaciğer vericilerinde biliyer komplikasyonların en sık karşılaşılan morbidite tipleriolduğunu ve canlı donör hepatektominin minimal ve kolaylıkla kontrol edilen komplikasyonlar ile başarıyla uygulanabildiğini belirttiler.
Referanslar :
Lee et al. Donor Safety in Living Donor Liver Transplantation: The Korean Organ Transplantation Registry Study, Liver Transplantation 23 999–1006 2017.
Karaciğer Transplantasyonunda VKİ İle Genel Sağ Kalım İlişkisi Yeniden Araştırıldı
28 Eylül 2017
Karaciğer transplantasyonu (LT) son dönem karaciğer hastalığı olan hastalarda kesin tedavi yöntemidir. Çalışmalar, LT sonrası mortalite için risk faktörlerinin donör yaşı, soğuk iskemi süresi, Birleşmiş Devletler İçin Organ Paylaşımı Acil Durum Ağı (1, 2A, 2B veya 3) (United Network for Organ Sharing Urgency Status) ve alıcı vücut kitle indeksi (VKİ) olduğu gösterilmiştir. Alıcı VKİ’si ve transplantasyon sanrası sonuçlar arasında çelişkili sonuçlar bildiren çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bazı çalışmalar, aşırı düşük VKİ'ye sahip olan LT alıcılarının daha yüksek mortalite riski ile ilişkili olduğunu bulurken, bazıları obez hastaların veya yüksek VKİ'nin yüksek mortalite riski ile ilişkili olduğunu bulmuştur.
Obezite, kronik karaciğer hastalığı da dahil olmak üzere, artan morbidite ve mortalite riski ile ilişkilidir. Yani, yeni LT bekleme listesi kaydedilen nüfustaki obezite prevalansı yüksektir. Bununla birlikte, pek çok nakil programı obez adaya LT'yi düşürür, çünkü perioperatif ve postoperatif komplikasyonlar ve ölüm riskini yüksek olmayan adaylara göre daha yüksektir. Dahası, obez bekleme listesi adaylarının LT için daha uzun bir bekleme süreleri vardır ve Son Aşama Karaciğer Hastalığı (MELD) için bir Model alma ihtimali, normal ağırlıklı adaylardan% 30-% 38 daha düşüktür. Amerika’dan araştırmacılar, MELD sisteminin kurulmasından sonra VKİ ve LT sonrası sağ kalım arasındaki ilişkiyi yeniden incelemek ve MELD kategorisine göre en yüksek LT sonrası sağ kalım şansıyla ilişkili VKİ aralığını belirlemek amacıyla bir çalışma yaptılar.
Araştırmacılar, 27 Şubat 2002 ile 31 Aralık 2013 arasında LT uygulanan Organ Alımı İşlem ve Transplantasyon Ağı veri tabanından 18 yaş ve üzeri hastaların retrospektif bir kohortu belirlediler ve 14 Mart 2014’e kadar takip ettiler. Hastaların MELD puanlarını 10 ya da daha düşük (MELD1), 11-18 arası (MELD2), 19-24 arası (MELD3) ve 25 ya da daha yüksek (MELD4) olarak sınıflandırdılar. Analitik kohortta 48.226 hastanın % 14,8'i MELD1,% 33,7'si MELD2,% 19,6'sı MELD3 ve % 32,0'ı MELD4 olarak sınıflandırıldı. Hastaların % 25'i ortalama 1371 gün izlem sonrası öldü. MELD1 grubu için, 30 ila 33 arasında değişen VKİ’ye sahip hastalar, 30’dan düşük veya 33 ya da daha yüksek olanlardan daha iyi bir sağ kalım sonucu ile ilişkilendirildi. MELD2 grubu için 28'den 37'ye değişen VKİ’ye sahip hastalar, 28’den düşük veya 37 ya da daha yüksek olanlardan daha iyi bir sağ kalıma sahipti. MELD3 için, sağ kalım sonucu artan VKİ ile düzeliyordu. MELD4 için ise, sağ kalım sonuçları hasta VKİ'si ile ilişkili bulunmadı.
Araştırmacılar, LT hastalarında obezitenin, yüksek transplantasyon sonrası mortaliteyle her zaman ilişkili olmadığını ve sağ kalım olasılığını belirlemek için VKİ ve MELD kategorisi arasındaki etkileşimin önemli olduğunu belirttiler.
Referanslar :
Chang et al. Reexamining the Association of Body Mass Index With Overall Survival Outcomes After Liver Transplantation, Transplantation Direct 2017;3: e172.
Eş Zamanlı Böbrek-Karaciğer Transplantasyonuyla Böbrek Reddi Oranı Azalabilir mi?
19 Eylül 2017
Yapılan yeni bir araştırmada, tek başına böbrek transplantasyonu ile karşılaştırıldığında eşzamanlı karaciğer-böbrek transplantasyonunun uzun vadeli yararlar sağlayabileceği tespit edildi. Yüksek ve düşük donör spesifik alloantikor düzeyleri olan hastalar arasında, eşzamanlı karaciğer-böbrek nakli yapılanlarda, böbrek için daha düşük oranda hücresel ve antikor aracılı red ve kronik hasar geliştiği ve transplantasyon sonra ki beş yılda daha iyi genel böbrek fonksiyonları sağlandığı gösterildi. Transplantasyon sonrası organ reddi, birkaç dakika, günler ya da aylar içinde meydana gelebilir. Bazı vakalarda ise, hasarın ortaya çıkması birkaç yıldan fazla sürer ve böbrek fonksiyonlarında azalma meydana gelir ve nakledilen organın reddi gerçekleşir. Buna kronik böbrek hasarı denir. Daha önce yapılmış araştırmalarda, kombine veya eş zamanlı karaciğer-böbrek nakline sahip hastaların hiperakut ve akut rejeksiyondan korunabildiği gösterilmiştir. Yapılan bu çalışmada ise, ilk kez eş zamanlı karaciğer-böbrek naklinin potansiyel uzun vadeli etkileri, böbrek hasarı ve fonksiyonları değerlendirildi.
Araştırmacılar, sağlıklı bir karaciğerin, böbrek transplantasyon alıcılarında nakledilen organın reddedilmesine yol açabilen, dolaşımdaki donör spesifik alloantikor seviyelerini azalttığını bildiklerini, elde ettikleri bulguların, eşzamanlı karaciğer-böbrek naklinde sağlıklı bir karaciğerin bu olumlu yararlarının uzun süre devam edebileceğini ve karaciğerin, hücresel redde karşı koruyucu bir role sahip olabileceğini gösterdiğini belirttiler. Araştırmacılar, 14 tanesi donör spesifik alloantikorlu ve 54 tanesi düşük alloantikorlu ya da hiç verici spesifik alloantikor içermeyen toplam 68 karaciğer-böbrek alıcısının böbrek biyopsilerini incelediler ve sonuçları, yüksek ve düşük verici-spesifik alloantikora sahip olanları da dikkate alarak, tek başına böbrek transplantasyonu yapılan hastaların biyopsileriyle karşılaştırdılar. Değerlendirmeyi yaparken, genel beş yıllık hasta /greft veya transplant sağ kalımı, akut red, kronik böbrek hasarı ve diğer tüm böbrek fonksiyon ölçütlerine baktılar. Araştırmacılar, donör-spesifik alloantikorlara sahip hastalarda, eşzamanlı karaciğer-böbrek nakli yapılanlarda, transplantasyondan beş yıl sonra akut red oranının % 7.1 iken böbrek nakli yapılan benzer hastalarda % 46.4 olduğunu gördüler. Yine bu hastalarda, hiç kronik transplantasyon-ilişkili böbrek hasarına rastlanmazken, sadece böbrek nakli yapılanlarda %53,6 oranında rastlandığını buldular. Donör-spesifik alloantikorlara sahip hastalarda, eşzamanlı karaciğer-böbrek nakli yapılan hastalar, transplantasyondan beş yıl sonra stabil glomerüler filitrasyon hızına sahipken, tek başına böbrek nakli yapılan hastalarda glomerüler filitrasyon hızında yüzde 44'lük bir düşüş mevcuttu. Araştırmacılar, yaptıkları çalışmanın umut verici olduğunu, çünkü eş zamanlı karaciğer-böbrek transplantasyon alıcılarında böbrek transplantasyonunun uzun vadeli sonuçlarını olumlu şekilde etkileyen, konağın bağışıklık yanıtlarını modüle etmede iyi işleyen bir karaciğer allogreftinin gücünü ispatladıklarını belirttiler.
Referanslar :
Timucin Taner, Julie K. Heimbach, Charles B. Rosen, Scott L. Nyberg, Walter D. Park, Mark D. Stegall. Decreased chronic cellular and antibody-mediated injury in the kidney following simultaneous liver-kidney transplantation. Kidney International, 2016; 89 (4): 909.
Saf Laparoskopik Donör Hepatektomi ve Laparoskopi Yardımlı Donör Hepatektomi Sonuçları Karşılaştırıldı
25 Ağustos 2017
Canlı donörden karaciğer transplantasyonu (LDLT), kadavra donörden (DLT) karaciğer transplantasyonuna bir alternatif haline gelmiştir. En azından DLT ile eşdeğer olan sonuçlara sahip olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, LDLT'nin genişlemesi, sağlıklı bir bireyde önemli karaciğer rezeksiyonu ile ilişkili önemli cerrahi risklerle kısıtlanmıştır ve donör morbidite oranı % 20 ila % 40 arasında bildirilmiştir. Açık donör hepatektomi güvenli bir prosedür olarak nitelendirilmesine rağmen, şimdiye kadar yapılan en büyük inceleme, canlı donörlerin % 38'inde komplikasyon bildirmiştir. Özellikle, herni ve paralizi, kronik abdominal rahatsızlık ve uzun süren sosyal iyileşme gibi karın duvar komplikasyonları önemli sayıda canlı donörde tespit edilmiştir. Konvansiyonel açık karaciğer cerrahisiyle karşılaştırıldığında, laparoskopik karaciğer cerrahisinde postoperatif ağrı azaltılarak, iyileşme süresinin kısaltılmış ve cerrahi morbidite azaltılmıştır.
Son dönemde minimal invaziv karaciğer ameliyatı yaygın olarak uygulanmaya başlanmıştır. Laparoskopik major hepatektomi, saf laparoskopi, laparoskopi yardımlı (veya hibrid) teknik ve el yardımlı teknik olmak üzere 3 ana teknik kullanılmaktadır. Bu yaklaşımlardan herhangi birinin diğerlerinden üstün olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur. Laparoskopik Karaciğer Rezeksiyonu için yapılan ikinci Uluslararası Konsensus Konferansı'ndan yapılan açıklamada, 18 erişkin verici laparoskopik cerrahi, gelişimin en erken safhasıydı (IDEAL'in Balliol Sınıflamasına göre, IDEAL evre 2a). Japonya’dan araştırmacılar, saf laparoskopik donör hepatektomi (PLDH) ile hibrid donör hepatektomi arasındaki kısa dönem sonuçlarını karşılaştıran bir çalışma yaptılar ve pnömoperitonyum nedenli kan kaybının azaldığını ispatlamak için ardışık laparoskopik donör hepatektomi ameliyatlarında hibridden safa doğru gelişen aşamalı değişiklikleri gözden geçirdiler.
Araştırmacılar merkezlerinde, 2007'de laparoskopi yardımlı donör hepatektomiyi (LADH) başlattılar ve 2012'de saf laparoskopik verici hepatektomi (PLDH) olarak değiştirdiler. Çalışmaya LADH yapılan 40 canlı donör ve PLDH yapılan 14 canlı donör dahil ettiler. Yardımlıdan saf donör hepatektominin teknik yönlerini ve sonuçlarını ve LADH ve PLDH sonrası alıcıların karaciğer allogreft sonuçlarını incelediler. Araştırmacılar PLDH grubunda 81,07 ± 52,78 g ve LADH grubunda 238,50 ± 177,05 g olacak şekilde anlamlı derecede daha az kan kaybı gözlemlediler ancak ameliyat süresi PLDH grubunda 454,93 ± 85,60 dakika iken LADH grubunda 380,40 ± 44,08 dakika ile göre anlamlı olarak daha uzundu. Postoperatif komplikasyon oranlarında iki grup arasında anlamlı farklılık yoktu. Karaciğer allogrefti sonuçları, açık canlı donör hepatektomi ile uyumlu ve kabul edilebilirdi.
Referanslar :
Takahara et al. The First Comparative Study of the Perioperative Outcomes Between Pure Laparoscopic Donor Hepatectomy and Laparoscopy-Assisted Donor Hepatectomy in a Single Institution, Transplantation 2017;101: 1628–1636.
Karaciğer Nakli Sonrası Olumsuz Kardiyovasküler Sonuçlar İçin Risk Değerlendirmesi
15 Ağustos 2017
Kardiyovasküler olaylar, karaciğer transplantasyonundan sonra önemli bir morbidite ve mortalite sebebidir ve yaşlanan nüfus ile non-alkolik yağlı karaciğer hastalığındaki devam eden artışla birlikte transplantasyon gereksinimdeki artış, kardiyovasküler olayların görülme sıklığını da artıracaktır. Bu giderek artan hasta popülasyonunda, optimal kardiyovasküler risk sınıflandırma yaklaşımı belirsizliğini korumaktadır. Spesifik hasta risk profilleri ve netleştirilmiş tarama yöntemleri daha belirgin olarak karakterize edildiğinde, kardiyak risk sınıflandırması için çok yönlü bir yaklaşım uygulanabilir bu da, transplantasyon sonrası kardiyovasküler olaylarının oranlarını düşürme amacı ile farklı test süreçlerinin risk, yarar ve maliyet etkinliğini dengelemeye yardımcı olabilir.
Amerika’dan araştırmacılar, karaciğer transplantasyonu sonrası kardiyovasküler olayların tanımlanmasını netleştirmek, insidansı karakterize etmek ve risk faktörlerini tanımlamak amacıyla bir çalışma yaptılar. Araştırmacılar bu çalışmada farklı kardiyak test yöntemlerinin performans özelliklerini değerlendirdiler. 2002 ve 2016 yılları arasında konu ile ilgili yayınlanan araştırmalar için MEDLINE, EMBASE, Web of Science ve Scopus veri tabanlarını araştırdılar. Araştırmacılar incelemelerine, 26 benzersiz kohorttan 57.493 hastayı temsil eden 29 çalışmayı dahil ettiler. Bu çalışmaların 23'ünde karaciğer transplantasyonu sonrası kardiyovasküler olayların ön gördürücüleri araştırılırken ve 6’sında öncelikle risk sınıflandırması için kardiyak görüntüleme performans özelliklerine odaklanılmıştı. Araştırmacılar sonuçları incelediklerinde, kardiyovasküler sonuçların tanımlamalarının son derece tutarsız olduğunu gördüler. İnsidans oranları, 6 aydan daha kısa sonuçlar için % 1 ila % 41 ve 6 aydan uzun sonuçlarda % 0 ila % 31 olacak şekilde çok değişkendi. Çok değişkenli analizler, yaşlılık ve kalp hastalığı öyküsünün transplantasyon sonrası kardiyovasküler olayların en tutarlı ön gördürücüleri olduğunu gösteriyordu. Çeşitli kardiyak görüntüleme yöntemlerinin prediktif kapasitesi de farklıydı.
Araştırmacılar, karaciğer transplantasyonu sonrası kardiyovasküler sonuçların gerçek insidansının, sonuç tanımlamasına ilişkin görüş birliğinin bulunmaması nedeniyle büyük oranda bilinmediğini belirttiler. Bununla birlikte, düşük veri kalitesi ve bilgi boşluklarının, sonuçların ön gördürücülerini açıkça tanımlama yeteneğini sınırladığına, ancak mevcut verilerin ileri yaş veya önceden var olan kalp hastalığı olan hastalar için daha agresif bir risk sınıflandırma protokolünü desteklediğine dikkat çektiler.
Referanslar :
Monica A. Konerman, Danielle Fritze, Richard L. Weinberg, Christopher J. Sonnenday, and Pratima Sharma. Incidence of and Risk Assessment for Adverse Cardiovascular Outcomes After Liver Transplantation: A Systematic Review, Transplantation 2017;101: 1645–1657.
Canlı Donörden Sağ Lob Karaciğer Transplantasyonunda Anormal Portal Venöz Dallar İçin Malatya Yaklaşımı
21 Temmuz 2017
Yaşayan donörden karaciğer transplantasyonu (LDLT), özellikle kadavradan greftlerin yetersiz olduğu bölgelerde, son dönem karaciğer hastalığı için etkili bir tedavidir. Sol taraf greftler çocuklar için ve kısa boylu yetişkinler için yaygın olarak kullanılmasına rağmen, çoğu yetişkin için LDLT'de sağ lob grefti kullanılır. Bununla birlikte, sağ lob greftinde 2 portal venöz açıklığa neden olan anormal portal ven dallanması (APVB),% 6-22 oranında görülen yaygın anatomik varyasyonlardan biridir. Transplantasyon sırasında bu damarların rekonstrüksiyonu zor olabilir ve hatta böyle APVB'ye sahip bağışçılar genellikle sağ lob canlı donörler olarak diskalifiye edilmiştir. APVB'li donörlerden sağ lob karaciğer greftlerinin kullanılmasını sağlamak için çeşitli rekonstrüksiyon yöntemleri denenmektedir. Tüm bu cerrahi tekniklerin farklı zorlukları mevcuttur.
Türkiye’de İnönü Üniversitesi Karaciğer Transplantasyonu Kliniği’nden araştırmacılar yaptıkları çalışmada, sağ lob LDLT'sinde APVB'si olan 126 hastada portal ven rekonstrüksiyonu ile ilgili tecrübelerimizi sundular ve Malatya Yaklaşımı olarak adlandırdıkları bir cerrahi tekniği ve klinik sonuçlarını tanımladılar. Bu teknik, APVB'yi birleştirir ve safenöz ven kanalı tarafından çevresel bir çit ile huni şeklinde bir ortak uzantı elde eder. Araştırmacılar merkezlerinde Mart 2002'den Haziran 2016 sonuna kadar, 361’i kadavradan ve 1414’ü canlı donörden olmak üzere toplam 1776 karaciğer transplantasyonu uyguladılar. Canlı donörden karaciğer transplantasyonlardan 1192’sinde sağ lob grefti kullanıldı ve bunların 126'sının (% 10,6) APVB'si mevcuttu. Hastaları uygulanan cerrahi tekniklere göre iki gruba ayırdılar. Malatya Yaklaşım uygulanan grup 91 kişiden ve daha önce tanımlanan diğer tekniklerin uygulandığı grup 35 kişiden oluşuyordu. Her iki grup portal ven trombozu (PVT), postoperatif 90 günlük mortalite ve sağ kalım açısından karşılaştırıldı.
Malatya Yaklaşımı uygulanan grupta 3 hastada (% 3,3) ve diğer yaklaşımların uygulandığı grupta 10 hastada (% 28,6) PVT gelişti. 90 günlük mortaliteye bakıldığında, Malatya Yaklaşımı grubunda biri PVT ile ilişkili 8 ölüm gözlenirken, diğer tekniklerin uygulandığı grupta 9’u PVT ile ilişkili 15 ölüm gözlendi. Malatya Yaklaşım grubunda 999,1 gün ve diğer grup için 1024,7 gün olmak üzere, her iki grupta da ortalama takip süresi benzerdi. Malatya Yaklaşım grubunda uzun dönem sağ kalım %84,6 iken diğer yaklaşımların uygulandığı grupta bu oran % 40’tı.
Araştırmacılar, uyguladıkları bu tekniğin sağ lob LDLT sırasında, APVB vakalarında, PVT ve mortaliteleri önlemede umut vaat ettiğini belirttiler.
Referanslar :
Yilmaz et al. Reconstruction of Anomalous Portal Venous Branching in Right Lobe Living Donor Liver Transplantation: Malatya Approach, Liver Transplantation 23 751–761 2017 AASLD.