AĞRI: PATAFİZYOLOJİ VE YÖNTEM
Tıp biliminin temel sorumluluğu sağlık halinin devamını sağlamak, sorunları düzenlemek ve hastalık belirtilerini yok etmektir. Bu hedeflere ulaşabilmek için öncelikle ağrının ne olduğu, nasıl olduğunun anlaşılması gerekir çünkü ağrı, herkes tarafından kabul edilen hastalık durumunun ilk belirtilerindendir ve hastayı bu belirtilerden ötürü sağlık kuruluşuna ulaştıran, sağlık hizmetinin talep edilmesine vesile olan en önemli etkendir.
AĞRININ DUYU SİSTEMLERİ
PRİMER AFFERENT NOSİSEPTÖR
Periferik sinirlerin aksonları üç farklı nöron tipi içerir: primer duyu afferentleri, motor nöronlar ve sempatik postgangliyonik nöronlar. Primer afferentlerin hücre gövdeleri vertebral foraminada dorsal kök gangliyalarında yer alır. Primer afferent aksonu bir oluşumu spinal korda diğerini innerve ettiği dokuya göndermek için bifurkasyona uğrar. Primer afferentler çapları, miyelinizasyon dereceleri ve iletim hızlarına göre sınıflandırılırlar. En büyük çaplı lifler A-beta lifleridir, hafif dokunma ve hareketli uyaranlara maksimal yanıt verirler; primer olarak cildi innerve eden sinirlerde bulunurlar. Normal bireylerde bu lifler ağrı üretmezler. Primer afferentlerin diğer iki sınıfı küçük çapa sahip ve miyelinli A-delta ve miyelinsiz (C lifleri) aksonlardır.
Bu lifler cilt sinirlerinde, derin somatik ve visseral yapılarda bulunur. Kornea gibi bazı dokular sadece A-delta ve C afferentler ile innerve olur. Çoğu A-delta ve C afferentler sadece ağrılı uyaranlara maksimal yanıt verirler ve elektriksel uyaranlar olduğu zaman sübjektif ağrı deneyimi oluştururlar, bu onların primer afferent nosiseptörleri (ağrı reseptörleri) olarak tanımlanır, A-delta ve C aksonlar bloke edildiği zaman ağrılı uyaranları algılama yetenekleri tamamen kaybolur.
Faklılaşmış primer afferent nosiseptörler ağrılı uyaranların birkaç farkı tipine yanıt verebilir. Örneğin resiseptörlerin çoğu sıcaklığa, çimdikleme, irritan kimyasalların uygulanması gibi şiddetli mekanik uyaranlara yanıt verir.
Nosiseptör- İnflamasyonca Tetiklenen Son yıllarda ortaya çıkan önemli kabullerden biri de afferent nosiseptörlerin ayrıca nöroefektör işlevlerinin de olduğudur. Çoğu nosiseptör aktive edildiği zaman periferik sinir terminalinden salınan polipeptid mediatörler içerir. Bir 11-amino-asid-peptid olan P maddesi örnek verilebilir. P maddesi primer afferent nosiseptörlerden salınır ve birçok biyolojik aktiviteye sahiptir. Potent vazodilatördür, mast hücrelerini degaranülize eder, lökositler için kemoatraktiftir, inflamatuar mediatörlerin üretimini ve salınımını artırır. İlginç olarak eklemlerde P maddesinin tükenmesi deneysel artritin şiddetini azaltır. Primer afferent nosiseptörler sadece doku hasarına karşı pasif haberciler olmayıp, aynı zamanda doku korunmasında bu nöroeffektör etkileri yoluyla da aktif koruyucu rol oynarlar.
AĞRININ SANTRAL YOLLARI
Spinal Kord ve İletilen (refered) Ağrı Primer afferent nosiseptörlerin aksonları spinal korda dorsal kökler yoluyla girer. Spinal dorsal boynuz gri cevherde sonlanırlar. Primer afferent aksonların terminalleri beyindeki ağrı persepsiyon alanlarına ağrı sinyalini ileten spinal nöronlarla kontakt yapar. Her bir primer afferent akson birçok spinal nöronla kontakt halindedir ve her spinal nöron birçok primer nörondan gelerek birleşen inputları alır.
Klinik bakış açısı için birçok duyusal inputun bir noktada tek bir spinal ağrı iletim nöronu için birleşmesi çok önemlidir, bunun temeli refere edilen ağrı fenomonidir. Visser ve derin muskuloskeletal yapılardan input alan tüm spinal nöronlar aynı zamanda ciltten de input alırlar. Birleşme pattemleri, yapıların afferent innervasyonunu sağlayan dorsal kök gangliyonlannın spinal seğmenderi tarafından kararlaştırılır. Örnek olarak, santral diyafragmaya gelen afferentler üçüncü ve dördüncü servikal kök gangliasından türer. Primer afferentler hücre gövdeleri ile aynı gangliada omuz ve boynun alt kısım cildini de besler. Hem omuz cildi hem de santral diyafragmadan gelen bu duyu inputları üçüncü ve dördüncü servikal spina segmentlerindeki ağrı iletim nöronlarında birleşir. Bu birleşmeden dolayı ve spinal nöronlar sıklıkla ciltten gelen inputlarla uyarıldığı için, derin yapılardan gelen uyarılar spinal nöronları aktive ederek hastanın ağrıyı aynı spinal segmenti innerve eden citt bölgesinde hatalı olarak alıgılamasına neden olur. Santral diyafragma yakınındaki inflamasyon genellikle omuzda rahatsızlık olarak bildirilir. Hasarlı bölgeden gelen ağrı duyusunun bu yanlış lokalizasyonu refere edilen ağrı olarak bilinir.
Ağrının Assendan Yolları
Primer afferent nosiseptörlerle temas eden spinal nöronların büyük bölümü aksonlarını kontralateral talamusa yollar. Kontralateral spinotalamik traktüsten gelen bu aksonlar spinal kordun anterolateral beyaz maddesinde, medullanın lateral kenarında, lateral pons ve orta beyinde uzanır. Spinotalamik yol insanda ağrının algılanmasında çok önemlidir. Bu yolda kesilme ağrıda kalıcı defisite ve ısı algılanmasında bozukluğa yol açar.
Spinothalamik traktüs aksonları somatosensoryal nöronlara ileti yapan talamik nöronlarla bağlanır. Spinal korddan talamusa, talamustan somatosensoryal kortekse olan bu yol, özellikle ağrının boyutu (lokalizasyonu, şiddeti ve kalitesi) açısından önemli görünmektedir. Spinotalamik traktüs aksonları ayrıca emosyonel yanıt için cingulate girus ve frontal lob gibi talamik ve kortikal bölgelere bağlanır. Bu yolun ağrının hoşa gitmeyen veya affektif boyutuna hizmettiği düşünülmektedir.
AĞRI MODÜLASYONU
Birbirine benzeyen hasarlardan doğan ağrı farklı durumlarda ve farklı insanlarda farklı belirtilerle ortaya çıkmaktadır. Örneğin sporcular ve düzenli beslenen insanlar herhangi bir kırıktan hafif bir ağrıyla bahsederken sporcu olmayan ve beslenme sorunları yaşayan insanlar aynı kemiğin kırılması durumunda çok daha fala ağrıdan yakınmaktadırlar.
Tahminen ağrının; bu ağrıyı modüle eden birden çok devresi mevcuttur, bu devrelerden sadece bir tanesi çalışmalara konu olmuş ve geniş bir çerçevede ele alınmıştır. Araştırılan bu devrenin hipotalamus, ortabeyin, medullayla arasında bir iletişim mevcuttur ve seçici olarak spinal ağrı iletimi ile görevli olan nöronları dessenden yol süresince gözler kontrol altına alır.
Opioid reseptörleriyle birlikte ağrı modüle edici devrenin nukleus komponentleri enkefalinler ve β-endorfin gibi endojen opioid peptidleri içerir. Endojen opioid bağımlı modüle edici sistem en güvenilir şekilde uzun süreli ağrı ve korku ile aktive olur. Cerrahi girişimlerden sonra ve ağrı tedavisi için plasebo uygulanan hastalarda ağrının ortadan kalması bir kanıttır.
Ağrı modülasyonu iki yönlüdür. Ağrı modüle edici sistemler sadece analjezi üretmezler aynı zamanda ağrıyı artırıcı niteliği de vardır. Medulladaki hem ağrı inhibe edici hem de ağrıyı kolaylaştırıcı nöronlar spinal ağrı-iletim nöronlarına yansıtır ve bunları kontrol eder. Ağrı iletim nöronları modülatör nöronlar tarafından aktive edilebildikleri için teorik olarak periferik ağrılı uyaran olmaksızın ağrı sinyali üretebilirler. Bu mekanizmalardan bazıları kronik ağrı için hangi fizyolojik etkenlerin katkıda bulunduğunu anlamanın çatılarını oluşturur.
NÖROPATİK AĞRI
Normal sinir sistemi ağrı ile sonuçlanan kodlanmış sinyalleri iletir. Periferik veya santral sinir sistemindeki lezyonlar ağrı duyusunun kaybı ya da yetersizleşmesi ile sonuçlanabilir. Bir paradoks olarak sinir sistemi hasarı veya fonksiyon bozukluğu ağrıya yol açabilir. Örnek olarak, diyabetik nöropatide olduğu gibi periferik sinirlerin hasarı veya herpes zosterdeki gibi primer afferentlerin hasarı hasarlı sinirlerin innerve ettiği vücut bölgesinde tanımlanan ağrı ile sonuçlanır. Nadir olmakla birlikte santral sinir sistemi hasarı, özellikle spinotalamik yol ve talamustakiler ağrıya yol açabilirler. Bu tür nöropatik ağrılar sıklıkla şiddetli ve standart tedavilere yanıt vermeyecek kadar kötü karakterdedir.
Nöropatik ağrı tipik özellikleri alışılmadık yanma, şimşek çakması veya elektrik şok benzeri kalitede ve çok hafif dokunmayla tetiklenebilir. Bu türler diğer ağrı tiplerine göre daha nadirdir. Muayenede, hastanın ağrısının olduğu alanda karakteristik olarak bir duyu defisiti vardır.
Nöropatik ağrıya katılan mekanizmalar değişiktir. Primer afferent nosiseptörler, hasarlı primer afferentler ve nosiseptörler sensitize olurken mekanik uyaranlar için çok hassas hale gelir ve stimülasyon yokluğunda da impulslar üretmeye başlar. Bu artmış sensitivite ve spontan aktivitenin sodyum kanallarındaki artmış konsantrasyon nedeniyle olduğuna dair kanır vardır, Hasarlı primer afferentler norepinefrine de sensitivite geliştirebilirler. İlginç olarak, spinal -transmisyon nöronları normal inputlarını keserek spontan olarak aktif hale gelirler. Hem santral hem de periferik sinir sistemi değişiklikleri nöropatik ağrıya katkıda bulunur.
Sempatik Ağrı Periferik sinir hasarı olan hastaların belli bir kısmında sinirin innerve ettiği alanda şiddetli yanma tarzında bir ağrı (kozalji) gelişir. Ağrı tipik olarak saatler, günler, hatta haftalar sonra ortaya çıkar. Ağrıya ekstremitede şişlik, periartiküler osteoporoz ve distal eklemlerde artritik değişiklikler eşlik eder. Benzer bir sendroma refleks sempatik distrofı denir, sinirde açık bir hasar olmaksızın kemik kırıkları, yumuşak doku travması, miyokard infarktüsü ve strok gibi değişik nedenlerle ortaya çıkar. Bu durumun patofizyolojisi az anlaşılmış olmasına rağmen, ağrı sempatik sinir sisteminin bİoku ile dakikalar içinde ortadan kalkar, Ortada açık bir hasar yokken sempatik aktivitenin nosiseptörleri etkin hale getirmesidir. Bu sonuçlar sempatik sinir sisteminin de bazı durumlarda inflamasyonda aktif rol oynadığını da düşündürmektedir.
TEDAVİ
Mevcut olan bir ağrı için en iyi tedavi ağrı sebeplerinin yok edilmesidir. Bu durum bazen hızlı bazen daha yavaş bir süreçte gerçekleşir. Aspirin, Acetaminophen ve Nonsteroid Anti-İnflamatuar Ajanlar (NSAID)
Burada bahsedilen ajanlar hemen hemen aynı problemlerde kullanıldığı için ve ağrıya etkileri benzer olduğu için aynı grupta incelenirler. Acetaminophen hariç tüm bu bileşikler siklooksijenazı (COX) inhibe ederler, tümünün özellikle yüksek dozlarda antiinflamatuar etkisi vardır. Özellikle hafif ve orta şiddetteki bağ ağrıları ve musküloskeletal kaynaklı ağrılarda etkindirler.
Bu ağrı tiplerinin çoğunda etkin oldukları ve reçetesiz kullanılabildikleri için COX inhibitörleri en yaygın kullanılan analjeziktir. Gastrointestinal sistemden kolayca emilir, yan etkileri minimaldir. Gastrik irritasyon, en şiddetli aspirinledir, aspirin gastrik mukozada irritasyona neden olur, trombositleri irreversibl olarak asetile ; eder, kanın pıhtılaşmasını etkiler ve gastrointestinal kanama bir risktir. Bu durumda NSAID’lar daha az sorun yaratır. Mamafih yüksek dozda alındığı zaman karaciğere toksik olmasına rağmen asetaminofen nadiren gastrik irritasyona yol açar ve trombosit fonksiyonlarını etkilemez.
NSAID’ların ketorolak gibi parenteral formları ile tanışılması bu grup bileşiklerin şiddetli ağrıda kullanım alanını genişletmiştir. Ketorolak yeterince potenttir, etki başlangıcı hızlıdır; şiddetli akut baş ağrısı ve muskuloskeletal ağrıda bir çok hastada opioidlerin yerini almaktadır.
COX’in iki majör sınıfı vardır: COX1 bileşik olarak tanımlanır ve COX2 inflamatuar durumlarda görülür. COX-1 selektif ajanlarla yakın zamanda artrit tedavisinde tanışıldı ve bu önemli gastrik irritasyon azalması le ilişkilidir. COX2-selektif ajanların analjezik etkilerinin diğer NSAID’lara eş olduğu gösterilmiştir.
Opioid Analjezikler Bunlar ağrıları gidermede etkisinin en iyi olduğu bilinen ajanlardır. Diğer türlere göre çok daha etkili ve çok daha hızlı bir şekilde ağrıyı tedavi edebilirler. Solunum yolu depresyonu hariç ciddi bir yan etkisi yoktur. Hekimler ağrı tedavilerinde bu ajanları kullanmakta çekingen davranmamalıdır. Genelde sağlık personeli ve hasta opioid ilaçların kullanımında hastanın ilaca bağımlı bir hale geleceğinden endişelenir fakat uygun dozda kullanımda böyle bir durumun gerçekleşme ihtimali çok düşüktür.
Opioid ve Siklooksijenaz İnhibitör Kombinasyonları
Opioid ve COX inhibitörleri bir kombinasyon olarak kullanıldığı zaman additif etkileri vardır. Aynı analjezi düzeyine ulaşmak için her birinin daha az dozları gerektiği ve yan etkiler additif olmadığı için, bu tür kombinasyonlar dozla ilişkili yan etkilerin şiddetini azaltmak amacıyla kullanılabilir. Asetaminofen ile sabit orandaki bir opioid kombinasyonu özel bir risk taşır. Ağrının şiddetinin artması veya tolerans gelişmesi sonucu opioid etkisinin azalması dozun artırılmasını gerektirir; bu da asetaminofen düzeylerinin toksik karaciğer düzeylerine ulaşmasına önderlik edebilir.
**KRONİK AĞRI **
HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ
Kronik ağrılı hastanın tedavisi entelektüel ve emosyonel hedeflidir. Hastaların problemleri sıklıkla tanıdaki zorluktur: hastalar hekimin zamanını ister, duygusal olarak çoğunlukla çılgına dönmüş gibi görünürler. Geleneksel tıbbi yaklaşım, gizli organik patolojilerin ortaya çıkarılmasını hedefler ve genellikle işe yaramaz. Diğer taraftan psikolojik değerlendirme ve davranış temelinde multidisipliner ağrı-tedavi merkezlerinde yapılan tedavi sıklıkla yararlı olur.
Kronik ağrıya neden olan, sürdüren ve artıran birçok neden vardır. Bunlardan ilki tabii ki hastanın tedavi edilmemiş, karakteristik olarak ağrılı hastalığıdır. Artrit, kanser, migren baş ağrısı, fibromiyalji ve diyabetik nöropati örnek verilebilir. İkincisi, hastalığın başlattığı ve hastalığın ortadan kalkmasından sonra devam eden durumu kötüleştirici faktörler olabilir. Örnekler duyusal nöronlarda hasar, sempatik efferent aktivite ve ağrılı refleks kas kontraksiyonlarını içerir. Son olarak, psikolojik durumdaki değişiklikler ağrıyı artırabilir ve ağrı nedeni olabilir.
Bazı önemli durumlarda anamneze özel bir dikkat harcanmalıdır. Kronik hastalarda en yaygın emosyonel bozukluk depresyon olduğu için hastalara ruh halleri, iştahları, uyku durumları ve günlük aktiviteleri sorulmalıdır. Beck depresyon envanteri gibi bir standardize soru çizelgesi kullanışlı bir tarama aracı olabilir. Majör depresyonun yaygın, tedavi edilebilir ve potansiyel olarak fatal bir hastalık olduğunun hatırlanması önemlidir.
Önemli emosyonel bozukluğu olan kronik ağrı yakınması olan hastalarda bulunan diğer ipuçları: ağrı birbiriyle ilgisiz bir çok alanda ortaya çıkar, tekrarlayan özelliktedir, ağrı problemleri çocukluk ve adölesan çağda başlar, ağrı bir ebeveynin veya eşin kaybedilmesi gibi bir emosyonel travma zamanı başlar, fiziksel veya cinsel istismar öyküsü ve geçmişte ya da süren madde bağımlılığı.
Muayenede, hastanın ağrılı alanı koruyup korumadığı ve ağrıdan kaçınmak için belirli postür veya hareket olup olmadığını belirlemek için özel bir dikkat harcanmalıdır. Ağrının mekanik komponentinin keşfedilmesi hem tanı hem de tedavi için kullanışlıdır. Ağrılı alanlar derin ve yumuşak bir şekilde kas, ligamentöz yapılar ve eklemlerde ağrının lokalize edilip edilmediği kontrol edilerek değerlendirilmelidir. Kronik miyofasyal ağrı çok yaygındır ve bu hastalarda bantlar ve nodüller şeklinde trigger noktalar derin palpasyonla belirlenebilir. Eğer bu trigger noktalara lokal anestezik injeksiyonu ağrıyı ortadan kaldırırsa, bu tanıyı da destekler. Ağrı için bir nöropatik komponent duyu kaybı, ciltte aşırı hassasiyet, kas zayıflığı ve atrofi gibi sinir yaralanması kanıtı varlığında söz konusudur. Sempatik sinir sistemi katılımının kanıtı normal bölgeyle karşılaştırıldığında diffüz şişme, cilt renginde ve sıcaklığında değişme, hipersensitif cilt ve eklem hassasiyeti varlığıdır. Ağrının sempatik blokla ortadan kalkması tanı koydurucudur.
Kronik ağrılı hastanın değerlendirilmesinde rehber ilke, tedaviye başlanmadan önce emosyonel ve organik faktörlerin değerlendirilmesidir. Bu sorunların tümü organik nedenli ağrıda beklemenin kural dışı olduğuna ve hastanın psikolojik değerlendirmesinin hekim için anlamlı olduğuna ikna edilmesine yönlenir. Hastanın ağrısı için bir organik neden bulunduğu zaman bile hala diğer nedenleri araştırmak akıllıcadır. Örneğin ağrılı kemik metastazı olan kanser hastalarında sinir hasarı veya önemli depresyonun ağrıya yol açabileceği hatırlanmalıdır. Optimal tedavi hem etkenlerin bulunmasını hem de tedavi edilmesini gerektirir.
TEDAVİ
Bir kez değerlendirme safhası tamamlanıp, muhtemel nedenler ve artırıcı etkenler belirlenince açık bir tedavi planı geliştirilir. Bu durumun en önemli bölümü tedavi için iyi bir gece uykusu, alışveriş yapabilme ve işe dönebilmek gibi spesifik ve gerçekçi işlevsel hedeflerin saptanmasıdır. Multidisipliner yaklaşım ilaçların kullanımı, fizik tedavi konsültasyonu, sinir blokları ve hastanın yaşam kalitesini artırıcı cerrahi girişimlerdir. Bu ağrı kliniklerine yatışı gerektirir, ancak bu tüm kronik ağrı hastaları için gerekli değildir. Bazıları için, tek başına farmakolojik tedavi önemli yardım sağlayabilir.
Anridepresan İlaçlar
Trisiklik antidepresanlar kronik ağrılı hastanın tedavisi için son derece kullanışlıdır. Depresyon tedavisi için geliştirilen trisiklik antidepresanların değişik klinik durumlarda analjezi oluşturan doz-bağımlı biyolojik aktivite özellikleri vardır. Mamafih bu mekanizma bilinmemesine rağmen, trisiklik antidepresanların analjezik etkileri, antidepresan etkilerinden çok daha çabuk başlar ve daha düşük dozlarda etki görülür. Daha ötesi, depresyonu olmayan kronik ağrı hastalarında antidepresanlarla ağrı tedavisi sağlanır. Trisiklik ajanların opioidlerin analjezik etkilerini potansiyalize etmeleri buna bir kanıt oluşturur, bu nedenle malign tümörle nedeniyle ortaya çıkan ağrıda bu ajanlar çok kullanışlı adjuvanlardır.
Trisikliklerin diyabetik nöropati ve postlıerpetik nevralji gibi diğer tedavi şansının çok az olduğu durumlarda özel bir kullanım değerleri vardır. Trisikliklerin ağrıyı ortadan kaldırdığı ve önemli yan etkileri olduğu gösterilmiştir. Yazık ki fluoxetine (Prozac) gibi bazı serotonin- selektif reuptake inhibitörü ajanların ağrı tedavisi sağlamak için kullanıldıklarında az ya da kabul edilebilir yan etkileri olduğu gösterilememiştir. Diğer yandan, bir nontrisiklik antidepresan olan venlafaxine (Effexor) hem serotonin hem de norepinefrin geri alımını bloke eder, trisikliklerin tolere edilemediği hastalarda kullanışlı olarak görünmektedir.
Antikonvülzanlar ve Antiaritmikler
Bu ajanlar primer olarak nöropatik ağrılı hastalarda kullanışlıdır. İlk olarak Phenytoin (Dilantin) and carbamazepine’in (Tegretol), trigeminal nevraljinin ağrı tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Bu ağrı karakteristik olarak kısa, vurucu, elektrik şoku benzeri kalitededir. Antikonvülzanlar geniş olarak keskin (bıçak saplanır gibi) ağrıda yararlı görünmektedir.
Düşük doz lidokain ve mexiletilene (Mexitil) gibi antiaritmik ajanlar da nöropatik ağrılarda etkindir. Bu ajanlar afferent nosiseptörler yaralandığı zaman bunların spontan spontan aktivitesini bloke etmektedirler.
Kronik Opioid Tedavisi: Opioidlerin uzun süreli kullanımı malign hastalıklara bağlı ağrı hastalarında kabul edilir. Mamafih malign olmayan kronik ağrıda kullanımı tartışmalı olmasına rağmen, birçok hastada ağrı tedavisi için tek şansın opioidler olduğu açıktır. Opioidlerin en potent ve alanı en geniş ajanlar olması bu durumu anlaşılır kılar. Ağrı tedavisinde ilk kez opioid kullanan hastalarda bağımlılık nadirdir; uzun süreli kullanımda tolerans ve fiziksel bağımlılık çıkması muhtemeldir. Bu nedenle opioid tedavisine karar verilmeden önce diğer seçenekler araştırılmalı ve hastaya opioidlerin sınırlamaları ve riskleri anlatılmalıdır. Bazı opioid ajanların (örn: pentazocine and butorphanol) mikst agonist-antagonist özellikleri olduğunun hatırlanması önemli bir noktadır. Bunun klinikteki pratik anlamı, bu ajanların diğer opioidlere bağımlılığı olan hastalarda yoksunluk sendromunun tetiklenerek ağrının artacağıdır.
Uzun süre oral opioid alan hastane dışı olgularda levorphanol, methadone ve yavaş salınındı morfin gibi uzun süreli analjeziklerin kullanımı arzu edilir. Bu ajanların farmakokinetik profili uzun süreli analjezi, sedasyon gibi yan etkilerin az olması ve yüksek plazma düzeyi sağlar; bu da opioid plazma konsantrasyonunun ani düşmesiyle ortaya çıkacak ağrıyı azaltır. Konstipasyon opioid kullanımının kaçınılmaz yan etkisidir ve tedavi edilmelidir.
Sonuç olarak, bir çok hastada özellikle kronik ağrılı hastada yakınmalar, tıbbi dikkat gerektirir ve bu hastalarda sadece klinisyenler ağrı tedavisi için gereken ilaçlan sağlayabilir. Tüm hekimlerin birincil sorumlulukları hastalarının fiziksel ve duygusal rahatsızlıklarını azaltmaktır. Ağrı mekanizmalarının ve analjezik ajanların mekanizmalarının bilinmesi bu amaca ulaşmakta en önemli basamaktır.