Araştırmalar, enflamatuar protein “LIGHT”ın hava yolunun yeniden şekillenmesine neden olan mekanizmayı ortaya çıkardı ve kronik solunum sorunları.
La Jolla İmmünoloji Enstitüsü’ndeki (LJI) bilim adamları, astımlı hastalarda ciddi ve yaşamı tehdit eden hava yolu hasarına neden olan bir inflamatuar molekül olan LIGHT’ın sorumlu olduğunu bulmuşlardır. Araştırma, tümör nekroz faktörü ile ilişkili olan LIGHT’ı hedefleyen terapötiklerin astımın neden olduğu hava yolu ve akciğer hasarını tersine çevirebileceğini ve potansiyel olarak hastalık için uzun vadeli bir tedavi sağlayabileceğini öne sürüyor.
“Bu LJI Otoimmünite ve Enflamasyon Merkezi üyesi ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı Ph.D. LJI Profesörü Michael Croft, çok, çok önemli bir bulgu” diyor. “Bu araştırma, LIGHT’ın terapötik hedefleme potansiyelini ve şiddetli astımı olan hastalarda görülen bazı semptomları ve bazı enflamatuar özellikleri hafifletmek için neler yapabileceğimizi daha iyi anlamamızı sağlıyor.”
Bu araştırma Yakın zamanda Journal of Allergy and Clinical Immunology’de yayınlandı. Çalışma hem fare hem de insan dokuları ile yapılan deneyleri içeriyordu ve LJI Eğitmeni Haruka Miki, M.D., Ph.D. tarafından yönetildi.
Croft’un ekibi on yıldan fazla bir süredir LIGHT üzerinde çalışıyor. LIGHT proteini, bağışıklık sisteminin T hücreleri tarafından üretilen bir tür inflamatuar “sitokin”dir. T hücreleri normalde hastalıkla savaşır, ancak astımda T hücreleri çevresel tetikleyicilere aşırı tepki verir ve hava yollarını LIGHT ve diğer enflamatuar sitokinlerle doldurur. Araştırmacılar, T hücreleri tarafından yapılan diğer bazı zararlı sitokinlerin aktivitesini bloke etmek için tedaviler geliştirdiler, ancak bu tedaviler şiddetli astımı olan pek çok kişi için etkili değil.
IŞIK, astımlı hastaların balgamında yükselmiş olarak bulunabilir. Croft’un önceki çalışması, bir astım atağından sonra akciğerlerin ve hava yollarının kalınlaştığı, doku “yeniden şekillenmesi” adı verilen bir süreçte IŞIĞIN gerekli olduğunu gösterdi. Bu daha kalın hava yolları, bir kişide uzun süreli solunum sorunları yaşamasına neden olabilir.
“Mevcut astım tedavileri, esas olarak semptomları bastırmaya ve alerjik iltihabı hafifletmeye yöneliktir. Astımı temelden tedavi edecek hiçbir tedavi geliştirilmemiştir” diyor Miki. “Enflamasyon mevcut tedavilerle baskılandığında bile, özellikle şiddetli astımda, altta yatan hava yolu aşırı duyarlılığı ve hava yolu dokusu değişiklikleri (hava yolu yeniden şekillenmesi) genellikle devam eder.”
Araştırmacılar, LIGHT’ın bu yeniden şekillenmeye dahil olduğunu bilmelerine rağmen, bunu yaptılar. LIGHT’ın akciğerlerin ana hava yollarını kaplayan düz kas dokusunu doğrudan etkileyip etkilemediğini bilmiyorum. Bu hücrelerin sayısı ve boyutu, akciğer fonksiyon kaybının birincil nedeni olduğu düşünülen orta ve şiddetli astımlılarda artar.
Yaptıkları araştırma, LIGHT için iki reseptörden biri olan LTβR’nin güçlü bir şekilde etkilendiğini gösterdi. hava yolu düz kas hücrelerinde eksprese edilir. Daha sonra farelerde bir reseptör veya diğerinin genlerini “yok eden” Miki, LIGHT’ın LTβR ile bağlanmasının hava yolu düz kaslarında doku yeniden şekillenmesini tetikleyen şey olduğunu gösterebildi. Araştırmacılar, insan örneklerinden alınan bronşiyal düz kas dokusunu kullanarak bu bulguyu daha da doğruladılar.
“Akciğerlerdeki bu hücreler LTβR’yi ifade edemediğinde, ciddi astımla ilişkili düz kas yanıtının temel özelliklerinin tümü ortadan kalkar. veya son derece sınırlılar,” diyor Croft.
Tabii ki, bir astım krizi sırasında karışımdaki tek sitokin LIGHT değil, ancak yeni çalışma, LIGHT’ın en büyük etkiyi yaptığını gösteriyor. LIGHT, doğrudan hava yolu düz kas hücrelerine etki ederek, yeniden şekillenme sürecini koordine eder. LIGHT ve LTβR aktivitesi olmadan, diğer sitokinler boşluğu kaldıramaz. Aslında yeni çalışma, tek bir reseptörün silinmesinin veya tek bir sitokinin yokluğunun hava yolu düz kas dokusunda yeniden şekillenmeyi sınırlayabildiğini gösteren ilk çalışmadır.
“Diğer enflamatuar sitokinlerin aksine, LIGHT gecikmiş ve hava yolu düz kasındaki kontraktilite ve kütledeki sürekli artıştan sorumlu olabilecek reseptörü LTβR aracılığıyla kalıcı sinyal,” diyor Miki.
“Bu, LIGHT’ı herhangi birinden esasen ayıran çok çarpıcı ve önemli bir sonuçtur. Şiddetli astım hastalarında sürece karışan diğer enflamatuar sitokinlerin çoğu,” diye ekliyor Croft.
Şu anda, ilaç şirketi ve LJI araştırma ortağı Kiowa Kirin, Croft’un bulgusuna dayalı potansiyel bir terapötik geliştiriyor. Croft için çalışma, yıllarca süren araştırmaların uzun zamandır beklenen sonucu. “Yıllar önce LIGHT’ı akciğer iltihaplanmasıyla ilişkilendirerek başladığımız döngüyü tamamladığını düşünüyorum” diyor.
Referans: “Lenfotoksin beta reseptör sinyali, hava yolu düz kas düzensizliğini ve astımlı akciğer işlev bozukluğunu doğrudan kontrol eder” Haruka Miki, MD, Ph.D., William B. Kiosses, Ph.D., Mario C. Manresa, Ph.D., Rinkesh K. Gupta, Ph.D., Gurupreet S. Sethi, Ph.D., Rana Herro, Ph.D., Ricardo Da Silva Antunes, Ph.D., Paramita Dutta, BSc, Marina Miller, MD, Ph.D., Kai Fung, MSc, Ashu Chawla, BSc, Katarzyna Dobaczewska, BSc, Ferhat Ay , Ph.D., David H. Broide, MB, ChB, Alexei V. Tumanov and Ph.D., Michael Croft, Ph.D, 3 Aralık 2022, Journal of Allergy and Clinical Immunology.
DOI : 10.1016/j.jaci.2022.11.016
Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Japonya Bilimi Teşvik Derneği tarafından finanse edilmiştir.