İnsan vücudundaki hücreler sürekli olarak birbirleriyle iletişim halindedir. Bu iletişimin ana yollarından biri, gebelikten bağışıklık tepkilerine, kalp sağlığından böbrek fonksiyonlarına kadar her şeyi düzenlemeye yardımcı olan yağlar, proteinler ve genetik materyal taşıyan eksozom adı verilen küçük kürelerin serbest bırakılmasıdır.
Solunabilir Kanser İlaçlarının Doğuşu
Nature Nanotechnology dergisinde 11 Ocak 2024'te yayımlanan Columbia Üniversitesi'nin yeni bir çalışması, bu "nanokabarcıkların", tedavisi zor olan akciğer kanseri tümörlerine, güçlü immünoterapinin doğrudan inhalasyon yoluyla taşınabileceğini gösterdi.
Araştırmanın başındaki Biyomedikal Mühendisliği Profesörü Ke Cheng, şöyle söylüyor:
"Eksozomlar hücreler arasında kısa mesajlar gibi çalışır, bilgi gönderip alır. Bu çalışmanın önemi, eksozomların, vücutta yan etkilere neden olabilen sistemik kemoterapiden farklı olarak, mRNA bazlı tedaviyi akciğer kanseri hücrelerine lokal olarak getirebilmesidir. Ve inhalasyon tamamen girişimsel-olmayan bir yöntemdir. Serum için cilidinizi bir iğne ile delecek bir hemşireye ihtiyacınız yok."
Cheng, insan deneylerinin 5 yıl içinde başlamasını bekliyor. Şu an için çalışma, hem araştırmacıların hem de biyoteknoloji firmalarının yoğun ilgi gösterdiği üç alanda ilerlemeyi işaret ettiği için dikkat çekiyor:
- Eksozomların tedavi amaçlı kullanımları
- Akciğer rahatsızlıkları için solunabilir tedaviler
- Güçlü interlökin-12 (IL-12) immünoterapisinin güvenli bir şekilde sağlanması
Çalışmanın Detayları
15 yılı aşkın bir süredir eksozom ve kök hücre tedavileri geliştiren Cheng ve laboratuvar ekibi, genellikle daha ileri aşamalarda tespit edilebilebildiği için akciğer kanserine odaklandıklarını söylüyor.
“Bu hastalıkta, yaşamı kaybetme oranı yüksek. Tedaviler yetersiz ve organa çok hasar veriyor.”
Ekip, sistemik tedavilere yeni alternatifler araştırmak istediklerini ifade ediyor. Tedavilerin çoğu intravenöz olarak veriliyor, ancak Cheng, eksozomların – ayrıca hücre dışı veziküller (EV’ler) olarak da adlandırılır – bu durumu değiştirebileceğini düşünüyor.
"Eksozomların avantajlarından biri de vücut veya kültür hücreleri tarafından doğal olarak salgılanmalarıdır. Toksisiteleri düşük ve mesajlarını hücrelere iletmenin birden fazla yolu var."
Bilim insanları, pandemi sırasında halkın dikkatini çeken bir yaklaşımı ele aldılar: Hücreleri, bağışıklık tepkisini artırmak da dahil olmak üzere görevler için protein üretmeye yönlendiren mesajcı RNA'yı (mRNA) kullanmak.
IL-12 yıllardır kansere karşı umut vaat eden bir terapötik olmuştur, ancak erken insan deneyleri ciddi yan etkilere, birkaç yaşam kaybına neden olmuştur. Araştırmacılar şimdi, sağlıklı dokuyu az etkilerken tümör hücrelerini hedef alan yeni iletim yöntemleri denemektedirler. Cheng'in ekibi ise yeni bir yaklaşım benimseyerek, IL-12 için mRNA'yı eksozomlara yerleştirdi. Çalışmanın bir amacı da solunan eksozomların ve lipozomların (aynı zamanda ilaç taşıyıcıları olarak da araştırılmakta olan tasarlanmış yağ damlacıklarının) etkinliğini karşılaştırmaktı.
Ekibin sorusu: "Hangisi yan etkilere neden olmadan kanseri etkilemek için akciğerlere IL-12 iletmede daha iyi çalışacak"
Laboratuar fareleri parçacıkları burun yoluyla soluduktan sonra araştırmacılar, eksozomların akciğerlerdeki kanser hücrelerine daha fazla mRNA ilettiğini ve daha az yan etkiyle akciğer kanseriyle savaştığını gözlemledi.
Tedaviden üç gün sonra araştırmacılar, tümörlerin içine kanserle savaşan T hücrelerinin akın ettiğini gördüler; eksozom bazlı tedavide bu seviye daha yüksekti. Ayrıca eksozomlar, kanseri yok eden doğal öldürücü hücrelerin (nature killer cells – NKCs) ve monositlerin daha fazla oluşmasına yol açtı; bu da bağışıklık sistemi aktivasyonunun bir işaretiydi.
Araştırmacılar ayrıca, tedavinin bir aşı gibi davrandığını ve bağışıklık sistemini yeni tanıtılan kanserlerle mücadele etmeye çalıştığını buldular. Eksozomla taşınan ilacın çok azı kana sızdı ve çalışma minimal yan etkilere neden oldu. Ayrıca Cheng, inhalasyonun normal solunumu etkilemediğini söyledi.
MD Anderson Kanser Merkezi Kanser Biyolojisi Bölümü Başkanı ve aynı zamanda bir eksozom araştırmacısı olan Prof. Raghu Kalluri, çalışmayı önemli kılan şeyin, solunan eksozomların kullanılmış olduğu söyledi.
"Bu, akciğer kanserinin tedavisi için tasarlanmış EV'lerin solunum ile iletimini araştıran ve EV bazlı ilaçların odaklanmış iletimi hakkında görüşler sunan ve akciğer kanser dışındaki hastalıklar için de çıkarımlar sunan ilginç bir çalışmadır."
Çalışmanın Araladığı Kapılar
Bir zamanlar "garip bir biyolojik olgu" olarak görülen veya sadece hücresel atık olarak kabul edilen eksozomlar, ilaç taşıyıcı olma, yara iyileşmesi ve zatürreden kalp krizi ve bağırsak bozukluklarına kadar her şeyin tedavisi ve kanser için yeni testlere yol açabilecek ölçülebilir biyolojik belirteçler olma potansiyelleri nedeniyle artık yoğun tıbbi araştırmalara konu oluyor. Eksozom bazlı prostat kanseri testi olan ExoDx Prostat Testi halihazırda piyasada bulunmaktadır.
Eksozom araştırmalarındaki patlama – yayınlanan çalışma sayısı sadece 1980'lerin başında bir avuçken şimdi 9000'in üzerine çıkmıştır – özellikle kansere odaklanılmış bir ilgiyi göstermektedir. Annals of Oncology dergisinde yayınlanan 2021 tarihli bir makaleye göre, kanser testleri ve tedavilerinde eksozomlar ile yapılan klinik deneyler, diyabet, kalp hastalıkları veya nörolojik durumlar için yapılanlardan çok daha fazla. clinicaltrials.gov'a göre şu anda kanser teşhisinde veya tedavisinde eksozomların kullanıldığı 52 klinik çalışma tamamlanmış, devam ediyor veya katılımcı arıyor durumda.
Cheng'in yaklaşımı, başka ilaçların da inhalasyon yoluyla akciğerlere ve diğer organlara taşınmasında kullanılabilir olduğu yönünde.
Ekip, farklı bir akciğer hastalığı türü olan akut akciğer hasarı için inhalasyonu test ettiğini ifade ediyor.
Diğer potansiyel hedefler arasında akciğer hipertansiyonu gibi akciğer sorunları bulunmaktadır. İnhalasyonla alınan ekzozomlar muhtemelen koku soğancığı aracılığıyla beyne veya akciğerlerden oksijenlenmiş kan alan kalbe ulaşabilir.
İlacı Soluyarak Alma
Belçika, Brüksel’deki Université libre de Bruxelles'de öğretim görevlisi ve şiddetli solunum yolu hastalıkları için kendi inhale tedavilerini geliştiren InhaTarget Therapeutics şirketinin baş bilim sorumlusu olan Remi Rosiere, şu ana kadar ABD veya Avrupa'daki araştırma çalışmaları dışında solunabilir kanser tedavilerinin mevcut olmadığını söylüyor.
"Onkologlar çok ilgileniyor. İlacı tümör bölgesine yoğunlaştırırsanız vücuda yayılmasını önleyebilirsiniz."
Solunabilir kemoterapiye yönelik ilk araştırmalar 1960'larda başladı ancak solunum cihazlarının toksik kanser ilaçlarını havaya dağıtması veya akciğerlere yalnızca küçük miktarlarda iletebilmesi nedeniyle başarısız olduğu görüldü. Yeni ilaç iletim teknikleri bunu değiştirmeyi amaçlıyor.
Rosiere'in şirketi, akciğer kanseri için kemoterapi ilacı sisplatin içeren kuru toz inhaler üzerinde insan deneylerine başlıyor. Ayrıca akciğer kanserine yönelik, lipozomlara benzeyen küçük yağ parçacıkları olan lipit nanopartiküllerine yerleştirilen bir immünoterapi tedavisi de planlanıyor.
Rosiere, Cheng'in çalışması için de eksozomları göndermenin avantajlarını gösterdiğini söylüyor: "Veriler oldukça ikna edici. Eksozomlar iyi bir güvenlik profiline sahiptir ve akciğerde oldukça uzun süre kalabilmektedir. Bu, toksisiteye neden olmadan, daha fazla etkinlik için ilaca maruz kalma süresini uzatır.”
Farelerden insan deneylerine geçmek zaman alacak.
“Bunun çok erken bir aşama olduğunu anlamalısınız. Üstesinden gelinmesi gereken birçok zorluk olacak.”
Bunlardan biri tamamen pratiktir: İlacın insan deneylerine yaklaşması durumunda düzenleyicilerin, yeni akciğer kanseri tedavilerine yönelik büyük talebi karşılamak için eksozomların büyük miktarlarda üretilip üretilemeyeceğini soracağını söyledi.
"Güçlü" Kanser Tedavisinde Yeni Bir Rota
Columbia Üniversitesi'ndeki çalışma, solunabilir eksozomların IL-12 için benzersiz bir iletim yöntemi olduğunu ve bu umut verici kanser tedavisini onlarca yıldır rahatsız eden büyük bir sorunun çözülmesine yardımcı olabileceğini gösterdi.
2022 tarihli bir literatür incelemesinde "şimdiye kadar keşfedilen en güçlü immünoterapi ajanlarından biri" olarak adlandırılan IL-12, 1980'lerde araştırmaları durduran ciddi yan etkiler gösterdi. Devam eden arayış bugün ise yeni iletim yöntemleri ile ateşledi. 2022 ve 2023'te AstraZenca, Moderna ve Bristol Myers Squib gibi büyük ilaç firmaları, IL-12 tedavi araştırmalarına katılımlarını azaltarak alanı, IL-12'yi insanlarda güvenli ve etkili kılabilecek çeşitli ilaç iletim yaklaşımları üzerinde çalışan daha küçük biyoteknoloji şirketlerine bıraktı.
Bunlar arasında ilacın doğrudan tümörlere enjekte edilmesi, çeşitli parçacık türleriyle kaplanması, ilacın yalnızca kanser hücrelerinde etkinleştirilmesi için maskelenmesi ve tümör hücrelerini esasen IL-12 üreten fabrikalara dönüştüren IL-12 mRNA'nın kullanılması yer alıyor.
Pittsburgh merkezli Krystal Biotech'ten başka bir IL-12 mRNA ilacı, tasarlanmış bir virüsün içinde IL-12 ve IL-2 için mRNA'yı paketleyen inhale akciğer kanseri tedavisi için Şubat 2024'te ABD FDA’den (Gıda ve İlaç İdaresi) hızlı bir takip tasarımı aldı.
Ve tabii ki, Cheng'in gelişen üç alanda onlarca yıllık çalışmanın sonucunda ortaya çıkan solunabilir tedavisi de var.