Romalılar, İranlılar, Abbasiler, Bizans, Selçuklu, Eyyubiler, Memlükler, Dulkadirliler ve Osmanlı'ya yurt olan İskenderun, Osmanlı zamanında Doğu Akdeniz ticaretinde önemli bir liman görevini üstlenmiş ve Avrupalı sömürgeci devletlerin de ilgi odağı olmuştur.
12 Kasım 1918'den itibaren Fransızlar tarafından işgal edilmiş, Türk Hükümetinin müdahalesi sonucu 02 Eylül 1938'de Bağımsız Hatay Devleti kurulmuş, Türk askeri birliklerinin şehre giriş tarihi olan 5 Temmuz 1938 İskenderun'un kurtuluş günü olarak kabul edilmiştir.