2 Antibiyotik Keşfi 19. Yüzyıl Louis Pasteur Bakteriyi hastaIık etkeni olarak tanımladı Robert Koch (Germ teorisi)Hastalığa neyin neden olduğu bilindikten sonra nasıl durdurulacağını bulmak gereksinimi1877 Pasteur Toprak bakterilerini hayvanlara enjekte ederek şarbon hastalığını zararsız hale getirdi.1888 de Freudenreich Antibakteriyel özellikleri olan bakteri ürünleri izole edildi. Toksik ve stabil olmayan.
3 20. Yüzyıl İlk antibakteriyel, sadece sifiliz tedavisinde. Erhlich Tripanozomlara karşı boya ve arsenikle çalıştı, çok toksik.İlk antibakteriyel, sadece sifiliz tedavisinde.Domagk Boyalar üzerine araştırma.Klinik kullanımdaki ilk sentetik antibakteriyel Prontosil hayvanlardaki streptokok hastalıklarının tedavisinde Aktif komponent: boyaya tutunmuş sülfonamid grubuToksik.Sülfonamid türevleri hala kullanımda. Daha az toksik.
4 Fleming Hafta sonu laboratuvarda bırakılan plaklar 20. YüzyılFleming Hafta sonu laboratuvarda bırakılan plaklar(1928) Lizis olan/ölen Staphylococcus kolonileriStafilokokların yanındaki mantarlar.Hipotez: Funguslar Staph lizise uğrattı.Fazla miktarlarda saflaştırılamadı.Hayvan veya insan testi yapılmadı.
5 1929 - Sir Alexander Fleming’in penisilini keşfetmesi (Penicillium notatum)
7 Florey, Chain Funguslardan penisilini saflaştırdı. 20. YüzyılFlorey, Chain Funguslardan penisilini saflaştırdı.Heatley (1939)1940lar (World War II) Avrupa ve Amerika fazla miktarda penisilin üretimine izin verdi.
9 1945 - Fleming, Florey ve Chain Nobel Ödülünü kazanması
10 20. YüzyılWaksman (1943) Toprak bakterisi Streptomyces’den streptomisini izole etti.Mycobacterium tuberculosis ve gram negatiflere etkili.Toksik antibiyotik. Kısa dönemli tedavide isoniazid kullanımına kadar, 1950lerde kullanıldı.
15 TanımlarAntibiyotik, bakterileri inhibe eden veya öldüren doğal olarak bulunan maddedir.Antibakteriyel, bakterileri inhibe eden doğal, semi-sentetik veya sentetik olarak bulunan maddedir.Antimikrobiyal, mikroorganizmaları inhibe eden doğal, semi-sentetik veya sentetik olarak bulunan maddedir.Kemoterapi, ilaçların bir hastalığın tedavisinde kullanılmasıAntimikrobiyal kemoterapötik madde
16 TanımlarSeçici toksisite İlaç mikroorganizmayı insanlarda oluşturacağı toksik etkilerden daha düşük bir düzeyde etkilemelidir.Geniş dar spektrumEnfekte eden organizma henüz tanımlanmamışsa geniş spektrum tercih edilir.Organizma tanımlandıysa dar spektrum tercih edilir.Bakteriyostatik Bakteri hücrelerinin gelişmesinin ve üremesinin durdurulmasıdır. Bakteriyostatik etki gücünün göstergesi minimum inhibitör konsantrasyondur [MİK].Bakterisidal Bakteri hücresinin direkt olarak öldürülüp yok edilmesidir. Bakterisid etki gücünün göstergesi minumum bakterisid konsantrasyondur [MBK].
17 Antibiyotiklerin etki mekanizmaları Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve otolitik enzimlerini aktive ederekSitoplazma membran permeabilitesini bozarakBakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe ederekDNA ve RNA sentezini [nükleik asit sentezini] bozarakAntimetabolit etki
18 Antibiyotiklerin etki mekanizmaları Figure 20.2
19 1.Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve otolitik enzimlerini aktive ederek Beta-laktam antibiyotiklerHücre duvar yapılanmasını bozan diğer antibiyotiklerPenisilinlerSefalosporinlerSefamisinMonobaktamlarKarbapenemler (Meropenem, imipenem, ertapenem)Beta laktamaz inhibitörleriVankomisinTeikoplaninİkinci kuşak lipoglikopeptidlerRistosetinSikloserinBasitrasin
25 3. Bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe ederek Aminoglikozidler (30S)Tetrasiklinler (30S)Tigesiklin (30S) YeniEritromisin (50S)Klindamisin (50S)Kloramfenikol (50S)Quinopristin+Dalfopristin (50S) YeniOxazolidinone: Linezolid (50S) YeniTelitromisin (50S) Yeni
26 Yeni antibiyotikler Quinopristin+ Dalfopristin 30:70 w/w oranı Sınıf: Streptogramin, Jenerik adı: Synercid50S alt ünitede sinerjistik etki ile protein sentezini inhibe ederlerDalfopristin ribozoma bağlanarak aminoasid bağlanmasını inhibe eder, 50S alt üniteyi modifiye ederQuinopristin peptidil transferaz ve peptid zincir uzamasını inhibe eder ve tamamlanmamış zincirlerin salınımına neden olur.
27 Linezolide Sınıf: Oxazolidinone , Jenerik adı: Zyvox 50S ribozomal alt ünitenin 23S ribozomal RNA (rRNA) kısmına bağlanarak protein sentezi başlama komplekslerinin oluşumunu geri dönüşümlü olarak bloke eder
28 Telitromisin Sınıf: Ketolid , Jenerik adı: Ketek 50S alt ünitesinin 23S ribozomal RNA kısmına bağlanır, protein sentezini translasyon ve ribozom akümülasyonunu önleyerek inhibe eder.Bakteriostatik veya bakterisidalEritromisinden daha sıkı bağlanır.
29 Tigesiklin Sınıf: Tetrasiklin- Glisilsiklin, Jenerik adı: Tigacil Tetrasiklinlere benzer etki30S ribozomal bölgeye bağlanır.t-RNA’nın ribozomal A bölgesine girişini engeller.
30 4. DNA ve RNA sentezini [nükleik asid sentezini] bozarak Çoğu memeli hücresine de etkili (sitotoksik) olup antineoplastik olarak kullanılırlar. Memeli hücresine etkili olmayan kinolonlar ve rifamisinler antibiyotik olarak kullanılırlar.KinolonlarRifampisinMitomisinAktinomisinDoksorubisinDaunorubisin
31 5. Antimetabolit etki Sülfonamidler Trimetoprim PAS (paraamino salisilik asit)SulfonlarİzoniazidEtambutolKlorokin
34 Direnç neden önemli ? Bakteriler er ya da geç direnç kazanır Hem hasta hem de hekim için önemliHastanede yatış süresi uzarÖlüm oranı en az iki kat artarAntibiyotik direnci demek !Daha geniş spektrumluDaha toksikDaha pahalı antibiyotik
35 “2000 YILI İTİBARİYLE, HEMEN HEMEN BÜTÜN UZMANLAR BAKTERİYEL VE VİRAL HASTALIKLARIN NEREDEYSE ORTADAN KALKACAĞI KONUSUNDA AYNI FİKİRDEYDİLER …”THE FUTURISTS: LOOKING TOWARD A.D. 2000(TIME MAGAZINE, FEBRUARY 25, 1966)
39 Biyokimyasal mekanizmalar İlacın hedefinde değişiklikReseptörün afinitesinde azalmaİlaçtan etkilenmeyen farklı bir metabolik yol kullanımıSentezlenen enzimle ilacın inaktive edilmesi Enzimatik inaktivasyonHücreye giren ilaç miktarının azaltılması Bakteriyel membran değişiklikleriPermeabilitenin azaltılmasıAktif pompalama ile ilacın dışarı atılması
43 DİRENÇLİ STAPHYLOCOCCUS AUREUS TARİHİNDE DÖNÜM NOKTALARI durumPenisilinaz üreten S. aureus19421942 penisilinin klinik kullanıma girişiMRSA ortaya çıkışı19611961 metisilinin onaylanmasıVISA (GISA) ortaya çıkışı19961958 vankomisinin onaylanmasıVRSA ortaya çıkışı20023 kez bildirildi
44 Antibiyotik Farkındalığı Antibiyotik Direnciyle SavaşmaAntibiyotik Farkındalığı• Antibiyotik reçetelerinin azaltılmasıUygun endikasyondaUygun doz ve süredeGereksiz kullanımından kaçınmaDirenç konusunda gelişmelerin takibiViral enfeksiyonlar ve tıp dışı amaçlarla antibiyotik kullanımının durdurulmasıFarmasötikal şirketlerin antibiyotik geliştirmek için yeni ve daha ucuz stratejiler geliştirmesi•Antibiyotiklerin tarımda, hastalar ve tıp ve veterinerlik alanlarında çalışanlar tarafından yanlış olarak yaygın kullanılması (Çiftlik hayvanlarının büyümesini arttırmak için antibiyotiklerin gıda katkısı olarak kullanılması)
49 Clinical and Laboratory Standards Institute Hastadan, uygun zamanda, uygun vücut bölgesinden, uygun örnek alınmalıdır. Örnek ilaç kullanılmadan alınmalıdır. Laboratuvarda standart yöntemler uygulanmalıdır.CLSIClinical and Laboratory Standards Institute
57 Disk difüzyon yöntemi (Yayılım yöntemi) MH Agar ve DST Agar kullanılır.Petrilere, Mc Farland Stand. göre hazırlanmışbakteri yöntemine göre ekilir.Diskler 90 mm lik petriye, çevrede 6 disk,ortada 1 disk olacak şekilde dizilmelidir.
58 Her disk birbirinden 2. 5-3 cm, plak kenarından 1 Her disk birbirinden cm, plak kenarından 1.5 cm uzakta olmalıdır.35C’de 24 saat enkübasyonAntibiyotik etkili ise üremenin engellendiği bir inhibisyon zonu oluşur.İnhibisyon zon çapları milimetrik cetvelle ölçülür.Laboratuvarlarda en yaygın kullanılan ve en ucuz yöntemdir.
62 E testi Kantitatif ölçüm yapar. Gittikçe artan konsantrasyonlarda antibiyotik içeren inert plastik şeritler kullanılır.35 oC de saat enkübasyonElips şeklindeki inhibisyon alanının stripi kestiği nokta MİK değerini verir.
64 Antimikrobikler temel amaçlar İnfeksiyonların, saptanan ajan patojenin duyarlı olduğu bilinen antibiyotiklerle tedavi edilmesi.İnfeksiyon etkeninin antibiyotiklere duyarlılığının bilinmediği veya etkenin henüz izole edilmediği durumlarda, önceden yapılan çalışmalardan edinilmiş deneyimlere dayanılarak ampirik tedavi yapılması,Hastalık riskinin olduğu durumlarda, muhtemel etkenle karşılaşmadan önce proflaksi amacıyla kullanılması.
65 Bilinen bir infeksiyonun tedavisi için uygun antimikrobiyal ajanın seçiminde, mikroorganizmakonağa ait faktörler ve infeksiyonun yeriantimikrobiyal ajanın özellikleri
67 Enfeksiyon hastalıkları tedavisini denetim altına almak En sık karşılaşılan patojenlerin sırasını bilmekİlgili patojenlerin direnç yollarını bilmekKlasik bir tabloya sahip hastadaki ilaç seçeneklerini bilmekSeçilen antibiyotiği alamayacak olan hasta için alternatif ilacı bilmekGebelikte ilaç seçeneğini bilmek
68 OLGU yaşında erkek hasta, ateş, pürülan tonsiller eksüda ve servikal lenfadenopatisi bulunmakta. Döküntü yok.Tanı: Tonsillofarenjit
69 OLGU 1: m.o. ve ilaçlar En sık rastlanan patojenler: İlaç seçeneği VirusStreptococcus pyogenes (Grup A ß-hemolytic Streptococcus)İlaç seçeneğiPenicillin VK
70 Tanı: Akut otitis media OLGU aylık kız bebek öksürük burun akıntısı ile baş vuruyor. Çok huzursuz ve sol kulağını sürekli çekiştiriyor. Ateşi 38.8, otoskopik incelemede sol kulak kızarık.Tanı: Akut otitis mediaEn sık rastlanan patojenler: Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis
71 OLGU 2: m.o. ve ilaçlar En sık rastlanan patojenler: İlaç seçeneği Streptococcus pneumoniaeHemophilus influenzaeMoraxella catarrhalisİlaç seçeneğiAmoksisilin
72 OLGU 3. Aynı 20-aylık-kız bebek, 48 saat sonra, hiçbir gelişme yok Tanı: tedaviye dirençli AOM
73 OLGU 3: m.o. ve ilaçlar En sık rastlanan patojenler: İlaç seçeneği Hemophilus influenzaeMoraxella catarrhalisİlaç seçeneğiAmoksisilin/klavulanat(Augmentin)
74 OLGU yaşında erkek hasta başı öne eğmekle artan baş ve yüz ağrısı ve sürekli nazal akıntı. Hasta 10 gün önce soğuk algınlığı geçirdiğini ve o günden beri bu belirtileri taşıdığını söylemekte. Dekonjestanlar çok az rahatlama sağlamakta.Tanı: Akut bakteriyel sinüzit
75 OLGU 4: m.o. ve ilaçlar En sık rastlanan patojenler : İlaç seçeneği Streptococcus pneumoniaeHemophilus influenzaeMoraxella catarrhalisİlaç seçeneğiAmoksisilinAmoksisilin/klavulanat(Augmentin)
76 Olgu yaşında inşaat işçisinin şikayeti sağ kolunda hassasiyet ve şişlik. Kol eritemli ve dokununca sıcak.Tanı: SelülitEn sık rastlanan patojenler : Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes
81 OLGU 6: m.o. ve ilaçlar En sık rastlanan patojenler: İlaç seçeneği Viridans grup StreptococcusZor üreyen Gram-negatif basiller (oral flora elemanı)İlaç seçeneğiPenisilin G (± gentamisin)Seftriakson
82 OLGU yaşında kadın hasta ateş, titreme, böğür ve karın ağrısı, bulantı ve kusma. Yataktan zorlukla kalkmakta. Kızarmış ve terlemiş.Tanı: akut piyelonefritEn sık karşılaşılan patojenler: E. coli, veya başka bir Gram-negatif basil
83 OLGU 7: m.o. ve ilaçlar En sık rastlanan patojenler: İlaç seçeneği E. coliEnterik Gram-negatif basillerden herhangi başka biriİlaç seçeneğiSeftriaksonLevofloksasin daha ucuz
84 OLGU yaşında, kalp cerrahisi sonrası yoğun bakım ünitesinde entübe edilmiş ve ateş 39.9 C. BK 25,900, nötrofiller predominant ve röntgen filminde yaygın infiltratlar. Balgam Gram boyama 4+ BK, 4+ GNR, 2+ GPC.Tanı: Nosokomiyal- pnömoni
86 OLGU 8: m.o. ve ilaçlar En sık rastlanan patojenler: İlaç seçeneği Enterik Gram-negatif basiller, özellikle dirençli suşlarPseudomonas aeruginosaStaphylococcus aureus, MRSAİlaç seçeneğiImipenem/silastatin veya meropenemVankomisin eklenebilir
87 OLGU 9. 55 yaşında diyabetik erkek hasta, 38 OLGU yaşında diyabetik erkek hasta, 38.3ateş, ayağındaki kronik ülserden pürülan akıntı ve eritem artışı. BK 14,800 ve % 83 nötrofil. sedim 76 mm/saat.Tanı: Diabetik ayak ülseri, osteomiyelit olasılığı